SU507237A3 - Способ получени производных азепина или их солей - Google Patents

Description

силикагель фирмы Мерк с размером зерен 0,05-0,2 мм. Пример. 4,30 г (0,0127 моль) полученного, как указано инже в примере 1 е, соедкнени  раствор ют в 20 мл тетрагидрофурана и 120 мл абсолютного эфира, раствор охлаждают льдом и затем под азотом добавл ют 50 мл 1 М диборансжого раствора в тетрагидрофуране. Затем смесь в течение 1 ч разржпштают при комнатной температуре , разбавл ют 50 sci эфира и ост(чх)жно добавл ют воду, пока дальнейна  добавка не вызьшает больше вспеннванк . После добавки 30 мл 2 н. сол ной кислоты и nocJKZQKHUero встр Зошани  отдел нгг (фганический слой, промьшают его несколько раз водой и выпаривают досуха в вакууме. К полученному комплексу бефана добавл ют 100мл 2 н. сол ной кислоты и 10 мл этанола н в течение 2,5 ч под азотом кип т т с обратным холодильником. После охлаждегш  прозрачный реакционный рАствор экстрагируют эфиром и с помощью (жкарбоката устанавливают. зна% иЁ рН$. Образующуюс   юлтую эмульсию 3kc1|tainpyHJt по 50мл хлористого метилена, соединенные экстракты сушат над карбонатом каЛ   и в вакууме выпаривают досуха. Оставшеес  масло раствор ют в хлороформе и хроматсграфируют над дес тикратным количеством силикагел . Элнв роваш1е провод т содержащим 0,5% метанола хлороформом, который после выпаривани  дает шстый 2 - этил - 5 - хлор - 8 - этил - 1, 2, 3, 8 тетрападродибензо {b,f) п 1рроло 3, 4 - d a3enHH в виде желтого масла. Если элюирование провод т хлороформом, содержащим 1% етанола, то после выпаривани  в качестве побочного продукта можно изолировать 2- этил - 5 - хлор - 1,2,3,8 - тетрагидродкбензо d,fl пирроле (3,4 - d азепин с т.пл. 202-204° С. . 3,05 г пол гченного в качестве главного продукта основани  раствор ют в 100 мл хлористм-о метилена и добавл ют 1,86 мл 19,5%-ного раствора хлористого водорюда в этаноле. Раствор выпаривают дакуха в вакуупк и остаток растирают с эфиром и таким сйразом кристаллизируют его. Соль под азотом перекристашгазовьшают из изопропанола; её получают в виде змг тых кристаллов с .Ш1. 238-242° С, Употребл емый в качестве исходного продукта 2 - этил - 5 - хлор - 8 - ацетил - I, 2, 3, 8 -тетрагидродибензо Ь,1)пнрроло (3, 4 б аэепин получают следующим образом: . а) 22,8 г (0,100 мол ) 2 - хлор - 9 - метилакридана в 35 мл 2 и. сол нск) кислоты и 65 мл лед ной воды подвергают взаимодействию с 7,2мл (0,128люл ) ацетальдегида,- 15мл (0,114 мол ) 75%-HWO трег-бутнлгищхтероксида и 36 г (0,130 мол ) ферросульфата - гептагидфата в водном растворе 120 мл воды, причем получают 13,20 г мвтил (2 хлор - 9 - метилакридан - 9 - ил) « (кетона с т.пл. 134-135 С (из эфира-гексана); выХОД 51% теории из расчета на 21,8 г прореагировавшего исходного продукта, б) 3,11 г (0,0114 моль) полученного согласно пункту а кетона раствор ют в 40 мл метанола. К раствору добавл ют 0,50 г (0,13 мол ) боргидрида w&ipKH и в течение 1 ч размешивают при комнатной текшературе. Ргакционную смесь осторожно вьтаривают в вакууме и остаток поглощают 100мл хлористого метилена. К раствору хлористого метилена прибавл ют немного безводного сульфата магни , фильтруют и вьтаривают фильтрат в вакууме. Получают 3,18 г сырого 2 - хлор - а, 9 - диметил - 9-акр динметанола и его перерабатывают как сырой продукт. Если полученное соединение не примен етс  сейчас же, его следует хранить при 0° С ,., S) J5,lr (0,055 мол ) полученного согласно rtyftKiy б гидроксисоединени  размешивают в 300 мЛ сшей концентрированной серной кислоты и воды (10:3 по объему) при комнатной температуре , пока не образуетс  раствор. Затем реакционную смесь продолжают развешивать еще 30 мин при . этой же температуре и, размешива , ее внос т в смесь 700мл 50%-ного раствора гидроокиси кали  и 2 кг льда. Полученную суспен 1ю разбавл ют водой, чтобы выделившийс  сульфат кали  растворилс , и экстрагируют раствор эфиром. Эфирный раствор промьшают водой, сушат над сульфатом магни  и вьпаривают в вакууме. Перектристаплизовьшают остаток из эфира - гексана и получают 11,47 г 2 хлор - 10, 11 - диметил - 5Н - дибензо b,f азепина СТ.Ш1. 137-138°CJ . г)13,11 г (0,051 мол ) полученного согласно пункту в соединени  в течение 15 мин кип т т с обратным холодильником со 100 мл ацетангидрида, вьтаривают избыток его в вакууме при 80° С и полученный сырой продукт подвергают очистке над гашикагелем. Получают 14,66 г 2 - хлор - 5 - ацетил-10 , 11 - диметнл - 5Н - дибензо b,f азепина, который примен ют в качестве сырого продукта д)13,50 г (0,045 мол ) полученного согласно пункту г сырого прюдукта в 110 мл четыреххлористого углерода подвергают взаимодействию с 17,7 г (0,09 мол ) N - бромсукцинимида. Взвесь освещают двум  лампами по 200 Вт и кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником. После охлаждени  реакционную смесь фильтруют и фальтрат сгущают в вакууме. Полученный сырец очищают над колоннш 150 г силикагел . В качестве элюента сперва прил1ен ют абсолютный бензол, который злкжрует побочный продукт, и затем примен ют смесь абсолютного бензола - этилового ацетата (10; 1). Элюат бензола - этилацетата выпаривают в вакууме, получают 20,74 г чистого желтоватого аморфного 2 хлор - 5 - ацетил - 10, 11 - бнсбромметшт - 5Ндибензо b,f) азепина: е)14,6 г (0,0307 мол ) полученного соединени  раствор ют в 200 мл бензола и при охлаж/дении в азотной атмосфере, разменжва , по капл м добавл ют 93 мл 21%-ноге раствора ата амина в

Бензоле. После переработки полупан  2 - этил - 5 хлор - 8 - ацетил 1, 2, 3, 8 тетрагидродабензо b,f пирроле 3, 4 - d) аэепин, который хран т под азотом в виде бесцветной пены.

П р и м е р 2. 6,31 г (0,0195 мол ) 2 - метил - 5- хлор 8 - ацетил - 1, 2, 3, 8 - тетрагидродибензо b ,f 1тшрроло 3, 4 - djaaenHHa раствор ют в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и 150мл абсолютного эфира и в течение 2 мин под азотом н при одновременном охлаждении льдом добавл ют 78,5мл 1 М днборансйвого раствора в тетрагидрофуране . Через 5 мин удал ют лед ную ванну и реакционную смесь размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавлени  50мл эфира прибавл ют по капл м 5 мл вох1Ь1 н после прекращени  вспенивани  добавл ют еще 50 мл воды и 10 мл 2 н. сол ной кислоты. Органическую фазу отдел ют, промьшают водой и полностью сгущают в вакууме. Остаюидайс  комплекс борана кип т т с обратным холодильником под азотом со 150 мл 2 н. сол ной кислоты н 15 мл этанола, в течение 4ч. Охлажденный прозрачный раствор экстрагируют эфиром, водный слой обрабатьшают активным углем и устанавливают значение рН 8 с помощью концентрированного раствора едкого кал  и насыщенного раствора бикарбоната натри . Образовавшуюс  эмульсию т{ж раза экстрагаруют (100 мл хлористого метилена каждый раэ), соединенные органические экстракты сушат над карбонатом кали  и выпаривают в вакууме досуха. Получаемое в виде желтого масла неочищенное основание раствор ют в хлороформе и хроматографируют над иес тик ратным количеством силикагел .

Элюированне провод т содержащим 1% метанола хлороформом, из которого после выпаривани  получают чистый 2 - метил - 5 - хлор - 8 - этил - 1,2, 3, 8 - тетрагидроднбеНзо (ЬЛгшрроло 3,4 - d азепин в виде желтого масла.

Гищюхлорид получают аналогично примеру 1 из 3,43 г основани , Т.Ш1. 218-222° С„ .

Употребл емый в качестве исходного продукта 2 - метил - 5 - хлор - 8 - ацетил 1, 2, 3, 8 тетрагидродибензо b,flпиpjюлo 3, 4 dl азепин получают следующим образом.

100мл (0,32 мол ) 10%-ного метиламинового раствора в бензоле в течение 10 мин прикапьюают, размешива , в 19,0 г (0,040 мол ) полученного согласно примеру 1д соеданени , которск растворено в 200 мл абсолютного бензола и охлаждаетс  лед ной ванной. Быстроту прикапьюани  регулируют таким образом, чтобы температура реакции составл ла 20° С, Затем размешивают еще 30 мин, вьщеливп1у с  соль фильтруют на нутче и выпаривают фильтрат в вакууме. Остат(ж поглощаетс  эфиром, и эфирный раствор экстрагируют 1 н. сол ной кислотой. О л н жислый экстракт нейтращзуют и устанавливают щелочное рН, прибавл   концентрированный раствор едкого кали, экстрагируют выде;шв1иеес  неочищенное основание эфиром. Эфирный раствор высушиваю над карбонатом кали  и вьшарнвангт в вакууме. Получают аморфный желтоватый 2 метил - 5 - хлор -8 - ацетил - 1, 2, 3, 8 - тетрагидродибензо |Ь,f пирроло 13,4-d азепин.

Продукт чувствитетн к въздуху, и его следует хранить на холоде под азотом. При ме р 3.

а)5,50 г (0,0177 мол ) 2 - метил - 5 - хлор - 8 форидал - 1, 2, 3, 8- тетрагидродибензо 1ЬД)пирроло 3, 4 - о азепина восстанавливают аналогично примеру 1. После вьтаривани  экстракта хлористого жтнлена получают кристаллический остаток, который перекристаллизовьюан  из изопропанола. Получают 2, 8 - даметил - 5 - хлор - 1, 2, 3, 8 тетрагидродибензо 1ЬД1пнрроло (3, 4 - d азепин в

виде желтых кристаллов, т.пл. 175-190°С, Гидрохлорид получают аналогично примеру 1 из 4,48 г ocHOBatffiH: светло-желтые кристаллы, т.пл 20& 214°С (сублимаци );

б)Примен емый в качестве исходного материала 2 - метил - 5 - хлор - 8 - - 1, 2, 3, 8

-тетрагидродибензо b,f пирроло 3, 4 - d)a3enHH получают следующим образом. 1,0г (0,0039 мол )

10,11- диметил 2 - хлор - дибензо Ь,(азепина с 5 мл безводной муравьиной кислоты в течение 1 ч кип т т с обратным холодилььшком. После суш ч до сухого состо ни  полученный масл нистый о таток хроматографируют Юг силикагел ,причемв

качестве растворител  и также элюента примен ют смесь бензола и этилойого уксусного эфира (3:1) После выпаривани  злюата досуха получают 10,J 1 - 2 - хлор - 5 - формилднбензо b,f) азепин в виде желтой пены

в). Oj853 г (0,00301 мол ) этого согдинеим 

раствор ют Б 0 мл четыреххлористого углерода н при освещении двум  лампами 200 Вт при кипении бромируют 1,17 г (0,00662 мол ) N - бромсукцинимида . После охлажде1ш  отфильтровывают от

сукаинимида и фильтрат сгущают в вакууме; затем полученньт в виде коричневой пены сырой продукт (1,42 г) хроматографируют нал 10 г силнкагел ), В.качестве растворител  и элюента служит бензол. После вьтаривани  до сухого состо ни  получают 10, П - бисЗромметил - 2 - хлор - 5 -формилдибензо b.f аэепин в виде желтой пены;

г) 1,0 г (0,00226 мол ) этого ссйдинени  раствор ют Б 10 мл хлористого метилена и под азотом при -20° С по капл м добавл ют 6,9 МГ|

раствора метиламина в бензоле. Затем смесь при комнатной те№1ературе в течение 30 мин разменивают дополнительно и затем встр хивают насыщенным раствором бикарбоната, отдел ют органическую фазу, сушат над сульфатом магни  и

сгущают в вакууме. Остаток поглмлают 100 мл эфира, раствор фильтруют и фильтрат дважды экстрагируют по 100мл 2 н. сол ной кислоты. К сльГе экстракты устанавливают на значе ше рП 8 посредством натриевой щелочи и бикарбонатнога

раствора и дважды экстрагируют по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу сушат над сульфатом магнй  и. сгущают в вакууме, получают сьфой продукт в виде бесцветной пены. Очистка осуществл етс  путем хроматографии- раствора основани  в бензоле над колонной 10 г силикагел ; в качестве элюепта служит смесь хлороформ-метанол (100:1). ПоЪле вьшарнвани  элюата досуха получают 2 - метил - 5 хлор - 8 формил - 1, 2,3, 8 тетрагидродибензо fb.f )1трроло 3,4 - d}a3emnt в виде бесцветной пены.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Оюсоб палученн  аро зызц ьа азепнна общей формулы I

   S

   Ч рь

   .i,-.x.

   где RI и RJ означают водород, алкильные группы с числом атомов углерода не более четьфех или аллильную группу,

   Xi - водород, хлор или трифторметильную группу и Xi - хлор,если Xi означает водород, или водород, если Xi означает хлор или трифтс метильную группу;

   или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II

   «

   н,С Сн,

   где Rj оаиачает ацильную группу не более, чем с «тырьм  атомами углерода, а Rj, Xi   Xj им1мот указанные значени ,

   восстававливакгг дибораном в присутстви  простого эфира, например тетрагидрофурана, с последующим вьщелением целевого продукта в виде основани  или переведением его в соль известными приемами.