PL86935B1 - Derivatives of dibenzo(b,f) pyrrolo (3,4-d)azepine as cns - depressants[us3783161a] - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.10.1977 86935 MKP C07d 57/02 int. a.2 C07D 403/04 Twórca wynalazku: hi.

...M mai»»e(»'*L Uprawniony z patentu: Ciba — Gedgy AG., Bazyilea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny Przedimiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny o waorze ogólnym 1,. w którym Rt i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla albo grupe allilowa, Xx oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grujpe trójfluorometylowa, a X2 ozmacza atom chloru gdy Xt oznacza wodór lub oznacza atom wo¬ doru gdy Xt oznacza atom chloru lub grupe trój- fluorometylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi. Zwiazki te dotychczas nlie byly znane, a stosowane sa jako leki.

Stwierdzono, ze te nowe zwiiazM, a zwlaszcza 2-.metylo-5-chloro-l,2,3,8-czterowodorodwubenzo-(b,f) pirolo i(3,4-d) azepina, 2,8-dwumetylo-5-chloro- -l,!2,3,8Hczterowodorodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepina, 2-etylo-6^chloro-l, 2,3,8-czterowodorodwu- benzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepina i 2-etylo-6-chloro- -8nmetylo-l,2,3,8^czteix)wodorodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepina oraz siole addycyjne tych zwiazków posiadaja interesujace wlasciwosci farmakologiczne i wysoki wskaznik •terapeutyczny. Zwiazki te sto¬ sowane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dzia¬ laja iprzytlumiajaco na uklad centralny, na przyklad zmniejszaja ruchliwosc, poteguja dzialanie narko¬ tyków, przeciwdzialaja amfetaminie i tetrabenazi- nie, 'dalej wykazuja dzialanie adrenolityczne i prze- ciw-hiiistaminiowe. Te rodzaje dzialania potwierdzone odpowiednimi badaniami standardowymi (R. Do- menjoz i W. Theobald, Aren. Int. Pharmacodyn. 120, * 450 (1959), W. Theobald i inni, Arzneimititelforsch. 2 17, 561 (1967) i W. Theobald i R. Domenjoz, Arzne- imrttelfonsdh. 8, 18 (1958) predysponuja te zwiazki jako odpowiednie do stosowania w stanach napie¬ cia i podniecenia i jako srodki przeaiwdepresyjne.

W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 Rt i R2 jako grupy alkilowe oznaczaja grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa i Il-trzed. butylowa.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, polega na tym, ze zwiazek o wzonze ogólnym 2, w kitórytm R2, XL i X2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, alkiluje sie, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika i zasa¬ dowego srodka koodensuijacego, za pomoca zdolnego do reakcji esforu alkanoli o wzorze ogólnym R"i—OH, w którym R"i ma znaczenie podane dla Rx z wyjat¬ kiem wodoru i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza isie w sól addycyjna z kwasem nie¬ organicznym lub organicznym.

Reakcje wedlug wynalazku mozna prowadzac w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organiczne¬ go lub bez TOzpuszjozalniina. Odjpowiednioii obojet¬ nymi rozpusziczataikami sa na przyklad weglowo¬ dory, jak benzen, toluen, ksylen, kumen i tetralina, ciecze typu eterów jak dioksan, alkanony jak ace¬ ton lub metyloetyloketon, amidy 'kwasu karbokisy- lowego, jak dwumetyloforimamid, amidy kwasu fo¬ sforowego, jak trójamid kwasu szesciometylofosfo- rowego, lub sulfotlenki, jak sulfotlenek metylu lub sulffiotlenek etylu. Jako zasadowe srodki kondensu- 86 93586 935 3 4 jace nadaja sie metale alkaliczne, jak sód, potas lub lit, wodorotlenki metali alkalicznych jak wodorotle¬ nek sodowy lufb potasowy, weglany metali alkalicz¬ nych, jak weglan potasowy, amidM metali alkalicz¬ nych, jak amidek sodowy, potasowy lub litowy, wodorki metali alkalicznych, jak wodorek sodowy lulb litowy, alkanolany metali alkaiKcznych, jak me- tanolan sodowy, etanolan sodowy lub Ill-rzed. bu- tanodan sodowy albo zwiazki alkilo- i arylolitowe; takie jak butylolit lub fenylolit. Temperatura re¬ akcji wynosi korzystnie 0°^-fl.00°C.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wizorze ogól¬ nym 3, w którym Rx oznacza grupe dajaca sie prze¬ prowadzic przez hydrolize w wodór, a XL i Xg maja wyzej podane znaczenie, z amina o wzorze ogólnym 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i hy¬ drolize otrzymanego zwiazku, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, przepro- waidza sie w sól addycyjna z kwasem organicznym lub nieorganicznym.

Zwiazki dwubiromometylowe o wizorze ogólnym 3, poddaje sie reakcji z wolnymi zasadami o wzorze 4, w obecnosci rozpuszczalnika. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie te, które w warunkach reakcji pozostaja obojetne, ma przyklad weglowodo¬ ry, j"ak ibenzen i toluen, chlorowcopochodne weglo¬ wodorów, jak iChloroform, nizsze alkanole, jak me¬ tanol i etanol, ciecze typu eterów, jak eter etylowy i dioksan oraz nizsze altonony, jak aceton, metylo- etyftokelton i dwuetytloketon.

Reakcja zachodzi korzystnie w zakresie tempera¬ tur 20°L-i100°iC. W celu zwiazania toromowodoru odszczepionego w czasie laeafccji wedlug wynalazku, dodaje sie duzego .nadmiaru zasady o wzorze ogól¬ nym 4.

Resztami Rx zdolnymi do przechodzenia przez hy¬ drolize w atom wodoru sa na przyklad rodniki kwasowe, jak nizsze grupy alkanoilowe, korzystnie o 1—4 atenach wegla, np. grupa acetylowa, grupy arylokarbonylowe, jak fbenzoilowa, reszty jedmo- funkcyjnych pochodnych kwasu weglowego, jak np. grupa metoksykarbonylowa, etoksyfcarbonylowa i fenoksykarfoonylowa. Hydrolize mozna przeprowa¬ dzic za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku potasowego lub sodowego, ko¬ rzystnie w itetmperatuttize wrzania mieszaniny reak-, cyjnej albo w wyzej wrzacym, zawierajacymi grupy wodorotlenowe rozpuazczaMku organicznym, takim jak glikol etylenowy lub glikol dwuetyienowy albo w cndzszym eterze jednoaMSowym takiego glikolu, a zwlaszcza w nizszym alkanolu, jak metanol lub etanol. Mozna tez przeprowadzic hydrolize w sro¬ dowisku kwasnym, np. w alkanolowym roztworze kwasu solnego lub za pomoca brotmowodoru w wo¬ dzie lub w lodowatym Hpwasie octowym.

Grupe zwiazków wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 2, stanowia zwiazki podstawione w pozycji -5 rodinikiem kwasowym. Zwiazkiem nalezacym do tej grupy jest 2^chlo«)-5Macetylo-1041-dwubiromomety- loJ5H-ndwubenz i wytworzyc przykladowo w sposób nastepujacy: Wy¬ chodzi sie z 2-ehloro-9-metylo-akrydyny (A. Camp¬ bell i inni, J. CSiem. Soc. (London) 1958, 1145), któ¬ ra z aldehydem octowym w obecnosci wodorotlenku Ill-rzed. butylu i siedmiowodnego siarczanu zelaza¬ wego daje keton metylo-(2-chloro^-me^^ó1tkrydan- -9-ilowy). Keton ten redukuje sie za pomoca boro¬ wodorku sodowego do 2^chloro-a, 9Hdwumetylo-9- ^akrydafliometanolu. Otrzymany produkt redukcji przegrupowuje sie w rozcienczonym kwasie siarko¬ wym wedlug metody Waigner-Neerwetin na 2-chloro- -10,llHdwumetylo-5iHHdwubenz (b,f) iaze&fotfe i od- waichnia. Otrzymana pochodna azepatfiy ateyluje sie bezwodnikiem octowym na 2-chloro-5;4acetylo-10,ll- -idwumetylO-SH-dwuibenz (b,f) azepine, która na¬ stepnie bromuje sie za pomoca N-toromoiimidu kwa¬ su bursztynowego. Dalsze zwiazki o wzorze ogól¬ nym 3, podstawione w pozycji -5 irodnilMelm kwa¬ sowym mozna wytworzyc w analogiczny spcsSo.

Jako drugi skladnik reakcji wprowadza sie zdol¬ ne do reakcji estry alkanoli o wzorze ogólnym T&"±—OH. Moga to byc na przyklad halogenki, jak chlorki, bromki luib jodki, estry kwasów sulfono¬ wych, jak kwasu metanosulfonowego, benzenosulfo- nowego, o- i p^toluenosuMonowego lub 2,4-dwuni- tróbenzeno sulfonowego, a takze estry kwasu siar¬ kowego, takie jak siarczan metylu lub siarczan etylu.

Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza sie nastepnie zwyklym sposobem w sole addycyjne z kwaJsem nieorganicznym lub organicznym. Na przyklad roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1, w rozpuszczalniku organicznym zadaje sie kwasem pozadanym jako skladnik soli lub roztworem tego kwasu. Korzystnie do reakcji dobiera sie organiczny rozpuszczalnik, w którym powstajaca sól jest trud¬ no rozpuszczalna, aby mozna ja bylo oddzielic przez odsaczenie. Takimi rozpuszczafliriikainii sa np. metanol, eter, aceton, metyfloetylofceton, mieszaniny: aceton-etanol, metanol-eter, etanol-Heter i chlorek metylenu^itenol.

Jako leM, zamiast wolnych zasad mozna stoso¬ wac faamaaeeutycznie dopuszczalne sole addycyjne, to jest sole z kwasaimii, których aniony w stosowa¬ nych dawkach sa nietoksyczne. Dalej korzystnym jest, aby sole stosowane jako leki dobrze krystali¬ zowaly i nie byly ihigroskopijne lub tylko w ma¬ lym stopniu. Do wytwarzania soli zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, mozna srt/osowac hafct^puijace kwa¬ sy: solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-hydrokteyetano- sulfionowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, fezczawiowy, bursztynowy, fumarowy, ma¬ leinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, mig¬ dalowy i embonowy. iNowe substancje biologiczne, jak juz wapomniainb podawane sa doustnie, doodbytniczo i pozajelitowb: Dawka zalezy od sposobu podawania, rodzaju, wie¬ ku i indywidualnego stanu pacjenta. Dawki dzienne wolnych zasad lub ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych sofli wahalja sie w gnanicach 0,1 mg/kg— ,5 mg/kg dla organizmów stalo-cieplnych. Odpo¬ wiednie postacie dawek jednostkowych, tafcie jak drazetki, 'taMettd, czopki lub ampulki zawieraja ko¬ rzystnie 5-^00 mg substancji biologicznie czynnej wedlug wynalazku lub jej fainmaceutycznie dopusz¬ czalnejsoli. \ Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wytwa* 40 45 50 55 €086 935 6 rzania mowyeh zwiazków o wzorze ogólnym 1, i do¬ tychczas nie opisanych zwiazków posrednich nie ograniczajac zadna miara zakresu wynalazku. Tem¬ peratury podano w stopniach Celsjusza, a jako substancje adsorbujaca zastosowano zel krzemion¬ kowy firmy Merck R, o wielkosci ziarna 0,05— 0,2 mim.

Przyklad I. 4,33 g (0,014 mola) 2-etylo-6-chlo- ro-l,2,3,8-czterowodo]X)dwubeinzo (b,f) pirolo (3,4^d) azepiny rozpuszcza sie w 50 ml trójamidu kwasu szescionietylofosforowego i do otrzymanego roztwo¬ ru dodaje sie 3,70 ml (0,028 mola) 30% zawiesiny aimiidku sodowego w toluenie. Ciemno zielony roz¬ twór miesza sie w ciagu 30 minut na lazni o tem¬ peraturze 50°, po czym ochladza go i pod obnizonym cisnieniem uwalnia od wytworzonego gazu. Nastep¬ nie w ciagu 5 minut dodaje sie po kropli mieszajac roztwór 0,95 ml (0,015 mola) jodku metylu w 5 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforowego i mie¬ sza w ciagu dalszych 15 minut. BrunatnoHczerwony roztwór reakcyjny wlewa sie do lodu, rozciencza duza iloscia wody i doprowadza do odczynu alka¬ licznego stezonym lugiem sodowym. Wytraca sie su¬ rowa zasada, która ekstrahuje sie octanem etylu, po czym roztwór octanowy przemywa sie woda i eks¬ trahuje «go 2n kwasem solnym.

Ekstrakt kwasu solnego traktuje sie weglanem aktywowanym, nastepnie doprowadza do odczynu alkalicznego stezonym lugiem potasowym i wytra¬ cona zasade ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt etero¬ wy przemywa sie woda, suszy nad weglanem po¬ tasowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 3,46 g surowej 2neltyflo-6-chlo- ro^Hmatylo-l,2,3,8Hcztera^^ (ib,f) pi- rylo (3,4-d) azepiny. Stosowana jako material wyj¬ sciowy 2-etylo-6-chloro-l,2,3,8-czterowodorodwuben- zo (b,f) pirolo (3,4-d) azepine otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób: 6-chloax)-l,2,3,8-czterowodorodwuben- zo (b,f) pirolo (3,4-d) azepiny, 3,0 g (0,0096 mola) su¬ rowej zasady rozpuszcza sie w eterze. Roztwór ete¬ rowy wytrzasa sie z 2n eterowym roztworem kwa¬ su solnego, wytracony, zólty chlorowodorek odsacza sie na filtrze prózniowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Ma on temperature topnienia 169—17;1° i zawiera jeden równoznacznik wody fcrytahzacyj- nej. a) 20 g (0,088 mola) drobno zmielonej 3-chloro- -5H-dwuibenz (b,f) azepiny i(J. R. Gedgy A. G., fran¬ cuski opis patentowy nr 1,274,413) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 600 ml 48% kwasu bromowodorowego w ciagu 90 minut. Na¬ stepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna lodem, przy czym wytraca sie czesc powstalego bromowo- dorku 3Hchloro-0Hmetyloaikrydyny. Do otrzymanej zawiesiny, ochladzajac ja lodem dodaje sie porcja¬ mi 450 ml stezonego roztworu amoniaku i ekstrahu¬ je sie mieszanine eterem. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie woda i ekstrahuje 300 ml In kwasu sol¬ nego. W przypadlku, 'gdy surowy produkt wytraca sie w postaci siarczanu, rozpuszcza sie go przez dodanie wody. Roztwór eterowy przemywa sie trzy¬ krotnie woda, a wody z przemycia laczy sie z kwa¬ snym ekstraktem. Kwasny, wodny roztwór traktuje sie weglanem aktywowanym, przesacza i jasno-zól- ty przesacz doprowadza sie do odczynu alkaliczne¬ go za pomoca stezonego amoniaku. Wytracona za¬ sade rozpuszcza sie w eterze. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem magnezowym, przesacza i odpa- rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym heksanie, roztwór heksa- nowy oczyszcza sie weglem aktywowanym, przesa¬ cza i przesacz zageszcza sie. Wykryistalózowuje. Wy- krystalizowuje otrzymana 3^1oro-9-metyloakrydy- na o temperaturze topnienia 117—118°. b) 22,7 g (0,100 mola) pochodnej akryctyny, otrzy¬ manej w punkcie a) rozpuszcza sie przez ogrzanie w 120 ml 2n kwasu siarkowego. Roztwór ochladza sie, rozciencza 120 ml wody z lodem, umieszcza w kapieli z lodu i chlorku sodowego i zadaje w tem¬ peraturze 9° 29 ml (0,512 mola) lodowatego zimnego aldehydu octowego. Temperatura mieszaniny pod¬ nosi sie do 15°. Ochladza sie ja mieszajac do tem¬ peratury 8° i jednoczesnie dodaje sie po kropli ochlodzony do temperatury 4° roztwór 144 g (0,520 mola) siedmiowodnego siarczanu zelazawego w 480 ml wody i 60 ml (0,450 mola) ochlodzonego do temperatury 2°, 75% wodoronadtlenku Illnrz^d. butylu (Fluks R.). W czasie dodawania miesza sie energicznie roztwór reakcyjny, a szybkosc wkrapla- nia reguluje sie w ten sposób, aby temperatura na¬ czynia reakcyjnego wahala sie w zakresie 10—13°.

Po dodaniu polowy obydwóch reagentów tworzy sie na sciankach naczynia skorupa, która odrywa sie.

Po zakonczeniu wfcraplania kontynuuje sie miesza¬ nie w ciagu dalszych 15 minut, przy czym tempe¬ ratura wewnatrz naczynia reakcyjnego obniza sie do 3°. Otrzymana brazowa zawiesine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 72 ml cieplego, bezwodnego benzenu, roz¬ twór ochladza sie, przesacza przez kolumne 52 g zelu krzemionkowego, przemywa go 320 ml bez¬ wodnego benzenu i eluat benzenowy odparowuje.

Pozostalosc przekryistalizowuje sie z mieszaniny ete¬ ru i heksanu, po czym czysty keton metylo-(3-chlo- ro-9-metyloakirydan-9kilowy) ma temperature top¬ nienia 116—118°. ¦c) 27,4 g (0,100 mola) ketonu otrzymanego w punk¬ cie b) rozpuszcza isie w 500 ml metanolu. Roztwór ochladza sie do temperatury 10° i w trakcie mie¬ szania w kapieli z lodu dodaje sie porcjami w cia¬ gu 10 minut 19,1 g 40,500 mola) borowodorku so¬ dowego. Roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 5°, po czym zageszcza go pod zmniejszonym cisnieniem do ciezaru 70 g. Do¬ danie 6,6 ml wody i kilka krysztalów zaszczepiaja¬ cych wywoluje po ochlodzeniu w kapieli z lodu rozpoczecie krystalizacji. Ochladza sie inadal lodem, dodaje powoli 100 ml wody i odstawia na 1 go¬ dzine w temperaturze 0°. Nastepnie odsacza sie krysztaly na filtrze prózniowym, przemywa je wo¬ da do zobojetnienia i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad wodorotlenkiem potasowym. Otrzy¬ muje sie 27,4 g surowego 3-chloro-a, 9-dwumety- lo-9-akrydanometanollu. d) 27,4 g (0,100 mola) otrzymanego w punkcie c) zwiazku zawierajacego grupe wodorotlenowa wpro¬ wadza sie energicznie mieszajac w ciagu kwadran- 4Q 45 50 55 GO86 935 7 sa do ochlodzonej do temperatury pokojowej mie¬ szaniny 200 ml stezonego kwasu siarkowego i wo¬ dy (10 :1 w stosunku objetosciowym).

Zwiazek ten stopniowo przechodzi do roztworu, który ogrzewa sie do tempenatury 30°. W 90 minut po rozpoczeciu 'dodawania powstaje przezroczysty roztwór, który miesza sie przez dalsze 45 minut.

Potem roztwór wlewa sie do mieszaniny 800 g lodu, 1 litra wody i 500 ml chlorku metylenu. Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpa/rowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodnym ben¬ zenie i roztwór benzenowy dodaje sie do 55 g zelu krzemionkowego'. Substancje adsorbujaca odsacza sie na filtrze prózniowym, wymywa mieszanina bez¬ wodnego benzenu i octanu etylu (10 :1) i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i heksanu, po czym otrzymuje sie czysta 3-chloro- -lÓ,ll-.dwumetylo-5HHdwubenz (b,f) azepine o tem¬ peraturze topnienia 137^130°. e) 10,0 g i(O,O30 mola) pochodnej azepiny otrzyma¬ nej w punkcie d) ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w 100 ml bezwodnika octowego w cia¬ gu 10 minut. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar bezwodnika octowego pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 809, pozostaly czerwony olej roz¬ puszcza sie w bezwodnym benzenie i otrzymany 30 roztwór chromatografuje sie na kolumnie 120 g ze¬ lu krzemionkowego. Kolumne wymywa sie bezwod¬ nym benzenem i eluuje mieszanine benzenu i octa¬ nu etylu (10 :1). Pio odparowaniu eluatu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 11,3 g 35 3-chloro-5-acetylo-10,l!l^wumetylo-5HHdwu;benzo (b,f) azepiny, która stosuje sie w postaci surowej. f) 11,3 g i(0,038 mola) zwiazku otrzymanego w punkcie e) rozpuszcza sie w 110 ml czterochlor¬ ku wegla. Otrzymany roztwór zadaje sie 13,7 g 40 (0,77 mola) N-bromoimiidu kwasu bursztynowego, powstala zawiesine naswietla sie dwoma 200-wato- wymi lampami i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, przesacza* a przesacz odparowuje pod 45 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, odsacza male ilosci nierozpuszczonego iirriidu kwasu bursztynowego, a przesacz odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze, roztwór eterowy traktuje sie 50 weglem aktywowanym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 16,0 g bez¬ postaciowej S-chloro-SHacetylo-lOjililHdwubromoniety- lo-5H^dwdbenz (b,f) azepiny. g) 17,4 g (0,036 mola) zwiazku otrzymanego 55 w punkcie f) rozpuszcza sie w 350 ml 'bezwodnego benzenu. Otrzymany roztwór ochladza sie i doda¬ je do niego po kropli w ciagu 20 minut, mieszajac 110 ml (0,5(1 mola) 21% roztworu etyloaminy w ben¬ zenie. Z roztworu reakcyjnego wytraca sie bromo- 60 wodorek etyloaminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze 10 minut i nastepnie przesacza przez oczyszczona ziemie okirzemkowa. Niadmiar etylo¬ aminy w przesaczu odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostaly roztwór beznenowy 65 8 ekstrahuje sie In kwasem solnym. Ekstrakt kwasu solnego traktuje sie weglanem aktywowanym, prze¬ sacza i doprowadza do odczynu alkalicznego stezo¬ nym lugiem potasowym. Surowa zasada wytraca sie w postaci oleju. Ekstrahuje sie ja eterem, eks¬ trakt eterowy przemywa sie woda do zobojetnienia, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 10,9 g su¬ rowej 2-etylo-6-chloro-8-acetylo-l,2,3,8-czterowodo- rodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepiny. h) 10,9 g (0,032 mola) zwiazku otrzymanego w punkcie g) rozpuszcza sie w 50 iml bezwodnego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 40 ml % etanolowego lugu potasowego, ogrzewa miesza¬ nine do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym ochladza ja. Po odsaczeniu na fil¬ trze prózniowym otrzymuje sie 6,16 g pomaranczo¬ wego, krystalicznego produktu reakcji. Do 'przesa¬ czu dodaje sie 1 g sproszkowanego wodorotlenku potasowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny oddestylowujac z niej 70 ml eta¬ nolu, po czym ochladza ja. Wytraca sie druga czesc w ilosci 1,53 g surowego produktu reakcji, która od¬ ciaga sie na filtrze prózniowym.

Lug macierzysty rozciencza sie woda, wyciaga eterem, a roztwór eterowy ekstrahuje sie 2n kwa¬ sem solnym. Ekstrakt kwasu solnego traktuje sie weglem aktywowanym, przesacza i przesacz dopro¬ wadza do odczynu alkalicznego za pomoca stezone¬ go lugu potasowego. Wytracona zasade irozpuszcza sie w eterze, oddziela sie faze organiczna, suszy ja nad weglanem potasowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc, która przekrystali¬ zowuje sie z malej ilosci eteru stanowi trzecia partie produktu reakcji w ilosci 1,25 g. Polaczone zwiazki wykrystalizowane przekrystalizowuje sie z benzenu otrzymujac 7,57 g czystej 2-etylo-6^chloro-l,2,3,8- -czterowodorodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepiny, o temperaturze topnienia 193^-tl95°.

Przyklad II. 1,84 g (0,0066 mola) 2nmetylo-5- -chloro-l,2,3,8-czterowodarxxlwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepiny rozpuszcza sie w 50 ml trójaimidu kwasu szesciometylofosforowego i dodaje 1,67 ml (0,0125 mola) 30% zawiesiny amidtou sodowego w toluenie. Mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 30 minut w temperaturze 30°, po czym ochladza ja i pod Obnizonym cisnieniem uwalnia od wytwo¬ rzonego gazu. Nastepnie ochladzajac woda i mie¬ szajac dodaje sie po kropli 0,43 ml (0,007 mola) jodku metylu rozpuszczonego w 5 ml trójamidku kwasu szesciometylofosforowego. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu dalszych 15 minut, jeszcze raz dodaje taka sama ilosc zawiesiny amidku sodo¬ wego, uwalnia sie mieszanine od wytworzonego ga¬ zu pod zmniejszonym cisnieniem, ponawia dodanie takiej samej ilosci jodku metylu i miesza ponow¬ nie przez 15 minut. Nastepnie wylewa sie mieszani¬ ne na lód i ekstrahuje eterem. Warstwa wodna za¬ barwia sie na zólto od wytworzonych czwartorze¬ dowych soli. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 2n kwasem solnym, ekstrakt kwasu solnego doprowa¬ dza sie do odczynu alkalicznego stezonym lugiem potasowym, a wytracona zasade ekstrahuje sie ete¬ rem. Roztwór eterowy suszy sie nad weglanem po-86 935 9 tasowym i odparowuje. Pozostalosc chromatografu- je sie na kolumnie przygotowanej z 50 g zelu krze¬ mionkowego i bezwodnego benzenu, a surowy pro¬ dukt zawierajacy 1% etanolu eluuje sie chlorofor¬ mem. Eluat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu otrzymujac 103 mg zóltej 2,8-dwume- tylo-5^MOro-l,2,3,8-cz^e!rowodoirodiwulbenzo (b,f) pi¬ rolo (3,4-d) lazepiny o temperaturze topnienia 178— 190°. Stosowana jako material wyjsciowy 2nmetylo- -5-cMoro-l,2,3,8--czteix)wodorodswaxbenzo (ib,f) pirolo (3,4-d) azepine wybwarza sie w nastepujacy sposób: a) 22,8 (0,100 mola) 2-ohloro-9-metyloakrydyny (A. Oamball i inni, J. Chem. Soc. (London) 1958, 1145) w 35 ani 2n kwasu siarkowego i 65 ml wody lodowatej rozpuszczone z 7,2 ml <(0,128 mola) alde¬ hydu octowego, 15 ml (0,114 mola) 75% wodoro- nadtlenku Ill-rzed. butylu i 36 g (0,130 mola) sied- miowodnegio siarczainu zelazawego w 120 ml wody analogicznie jak w przykladzie I punkt b) przere- agowuje sie na 13,20 g ketonu metylo-(2^ohloro-9- Hmertyloakrydan-9-ilofwego) o temperaturze topnienia 134—135° (z mieszaniny eter-heksan); wydajnosc 51% wartosci teoretycznej iw przeliczeniu na 21,8 g przereagowanegio zwiazku wyjsciowego. ib) 3,11 g (0,0114 mola) ketonu otrzymanego w punkcie a) rozpuszcza sie w 40 ml metanolu. Roz¬ twór zadaje sie 0,50 g (0,013 mola) borowodorku sodowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie ostroznie pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metyle¬ nu. Roztwór chlorku metylenu zadaje sie mala iloscia (bezwodnego siarczanu magnezowego, prze¬ sacza, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,18 g surowego 2-chlo- ro-a, 9-dwumetylo-9-akrydynometanolu, który prze¬ rabia sie dalej w postaci surowego produktu.

Jezeli otrzymany zwiazek nie jest natychmiast stosowany, nalezy go przechowywac w temperatu¬ rze 0°. c) 15,1 g (0,055 mola) otrzymanego w punkcie b) zwiazku zawierajacego grupe wodorotlenowa mie¬ sza sie w 300 ml mieszaniny 'stezonego kwasu siar¬ kowego i wody (stosunek Objetosciowy 10:3) w temperaturze pokojowej az do powstania roztwo¬ ru. Nastepnie mieszanine reakcyjna mdesza sie przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze, po czym mieszajac dodaje sie mieszanine 700 ml 50% roztworu wodorotlenku potasowego i 2 kg lodu.

Otrzymana zawiesine rozciencza sie woda w celu rozpuszczenia wytraconego siarczanu potasowego i powstaly roztwór ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc praekrystaldzowuije sie z mie¬ szaniny eteru i heksanu otrzymujac 11,47 g 2-chloro- -10,11-diwumetylo-5H-idwu;benz tfb,f) azepiny o tem¬ peraturze topnienia 13?—138°. d) Analogicznie jak w przykladzie I punkt e) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 'Ciagu 15 minut 13,11 g (0,051 mola) zwiazku otrzymanego w punkcie c) z 100 ml bezwodnika octowego i otrzymany produkt surowy oczyszcza sie na zelu krzemionkowym.

ID Otrzymuje sie 14,66 g 2-chloro-5-acetylo-10,ll- -dwumetylo-SH-dwubenz (b,f) azepiny, która stosu¬ je sie w postaci surowego produktu. e) 13,50 g (0,045 mola) surowego produktu otrzy- manego w punkcie d) poddaje sie reakcji analo¬ gicznie jak w przykladizie I punkt f) z 17,7 g (0,091 mola) N^bromoimidu kwasu bursztynowego.

Otrzymany surowy produkt oczyszcza sie na kolum¬ nie 150 g zelu krzemionkowego. Jako srodek wymy- wajacy stosuje sie najpierw bezwodny benzen, któ¬ ry eluuje produkt uboczny, a nastepnie wprowadza sie mieszanine bezwodnego benzenu i etylu (10 :1).

Eluat benzenu i octanu odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 20,74 g czystej, zól¬ tawej, bezpostaciowej 2-chloro-5Hacetylo-,10,ll-dwu- brorhometylo-5H^dwubenz (b,f) azepiny. f) Do 19,0 g (0,040 mola) zwiazku otrzymanego w punkcie e) rozpuszczonego w 200 ml bezwodnego benzenu dodaje sie po kropli w ciagu 10 minut, mieszajac 100 ml (0,32 mola) 10% roztworu metylo- amilny w benzenie i ochladza w kapieli z lodu.

Szybkosc wkraplania reguluje sie tak, alby tempe¬ ratura reakcji wynosila 20°. Nastepnie miesza sie przez dalsze 30 minut, odsacza na filtrze próznio- wym wytracona sól i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i roztwór eterowy ekstrahuje sie In kwa¬ sem 'solnym. Ekstrakt /kwasu solnego doprowadza sie stezonym lugiem potasowym do odczynu alkalicz¬ nego, a wytracona surowa zasade ekstrahuje sie ete¬ rem. Roztwór eterowy suszy sie nad weglanem po¬ tasowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 10,0 g bezpostaciowej, zólta¬ wej 2-metylo-5-chloro-8-acetylo-l,2,3,8K^terowodo- rodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepiny.

Produkt ten jest wrazliwy na dzialanie powietrza i nalezy go przechowywac w zimnie w atmosferze azotu. g) 6,63 g (0,020 mola) zwiazku otrzymanego 40 w punkcie f) rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 4,60 g wodorotlenku potasowego, ogrzewa miieszanine do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin, po czym ochladza ja do tempe¬ ratury 0°. Wytracone pomaranczowe krysztaly od¬ sacza sie na filtrze prózniowym (4,61 g), przemywa mala iloscia lodowato-zimnego etanolu i suszy.

Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, roztwór 50 eterowy ekstrahuje sie 2n kwasem solnym, a eks¬ trakt kwasu solnego doprowadza sie do odczynu za¬ sadowego za pomoca stezonego lugu potasowego.

Wytracona wolna zasade rozpuszcza sie w chlorku metylenu, rozwtór chlorku metylenu suszy sie nad „ weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc krystaliczna w ilosci 0,66 g laczy sie z pierwsza frakcja krysztalów, rozpuszcza je w benzenie, trak¬ tuje weglanem aktywowanym, przesacza i zageszcza.

Otrzymuje sie 5,03 g 2-metylo-5-chloro-l,2,3,8-cztero- 60 wodorodwiubenzo (b,f) pirolo (3,4nd) azepiny o tem¬ peraturze 'topnienia 210—212°.

Przyklad III. 4,50 g (0,0152 mola) 2-etylo-5- -chloro-l,2,3,8-czterowodorodwubenzo (b,f) pirolo 65 (3,4-d) azepiny rozpuszcza sie w 100 ml trójamidu86 935 li kwasu szescdometylofosforowego i dodaje w atmo¬ sferze azotu 6,25 ml zawiesiny 0,0322 imola amidku sodowego iw toluenie. Mieszanine miesza sie przez minut w temperaturze 50°, a wytworzony amo¬ niak doprowadza sie przez wytworzenie prózni. Na¬ stepnie oziebiajac lodem dodaje sie po kropli w cia¬ gu 5 minut roztwór 2,94 g jodku n-propylu w 5 ml trójamidu kwasu szesciometylofosforoiwego i miesza miiesizanine w ciagu 15 minut w temperaturze poko¬ jowej. Po ostroznyim dodaniu 500 ml wody ekstra¬ huje sie mieszanine trzykrotnie stosujac po 250 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemywa sie trzyfkrotnie stosujac po 300 nrl wody, .susizy nad siar¬ czanem 'magnezowym i zageszcza je pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly czerwony olej roz- puiszoza sie w chloroformie i chromatografuje na kolumnie z zelem krzemionkowym (Merck 0,05— 0,2 mm). Przez eluowanie chloroformem, nastepnie chloroformem zawierajacym 1% metanolu i kolejne odparowanie otrzymuje sie zólty olej, który pozo¬ stawiony w spokoju krystalizuje i stanowi 2-etylo- -5-chloro-8-n-propylo-l,2,3,8Hczterowodorodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepine o temperaturze topnie¬ nia 90—92°. 4,85 g tej zasady rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu, po czym dodaje sie 2,90 ml 19,5% roz¬ tworu chlorowodoru w etanolu. Otrzymany roztwórj odstawia sie na 10 minut, po czym odparowuje ojÓ sucha pod zmniejiszonym cisnieniem, a pozostalosc miesza sie z 40 ml octanu w ciagu 2 godzin. Na fil¬ trze prózniowym odsacza sie ikryisztaly i suszy je pod zimniejiszonyim cisnieniem. Stanowia one chloro¬ wodorek zasady. Temperatura topnienia 212—217°.

Stosowana jako material wyjsciowy 2-etyilo-5- chloroJl,2,3,8-czterowodorodwu:benizo (b,f) piroloaize- pine otrzymuje sie w nastepujacy sposób: a) 14,6 g (0,0307 mola) zwiazku otrzymanego we¬ dlug przykladu II punkt e) rozpuszcza sie w 200 ml benzenu, po czym do otrzymanego roztworu, ochla¬ dzajac go w atmosferize aizotu dodaje sie po kropli mieszajac 93 ml 21% roztworu etyloamiiny w ben¬ zenie. Postepujac wedlug przykladu I punkt g) otrzymuje sie 2-etylo-5-Chloro^8-acetylo-l,2,3,8-czte- rowodorodwubenzo (b,f) pirolo (3,4^d) azepine w po¬ staci bezbarwnej piany, która przechowuje sie w at¬ mosferze azotu. b) 5,0 g (0,01475 mola) otrzymanego zwiazku ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmo¬ sferze azotu z 3,28 wodorotlenku potasowego w 50 ml etanolu w czasie 2,5 godziny. Po ochlodzeniu od¬ sacza sie na filtrze prózniowym wytracone kryszta¬ ly, lug krystaliczny zadaje isie jeszcze raz taka sama iloscia wodorotlenku potasowego i etanolu i w po¬ dobny sposób zmydla sie, po czym otrzymuje sie dalsza ilosc krysztalów. Polaczone zwiazki wykry¬ stalizowane przekrystalizowuje sie z benzenu otrzy- 12 mujac czysta 2-etylo-5-chloro-l,2,3,8-czterowodoro- dwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepine w postaci zól¬ tych krysztalów o temperaturze topnienia 202—204°.

Przyklad IV. 5,0 g (0,0169 mola) zwiazku otrzymanego wedlug przykladu I punkt h) poddaje sie reakcji z jodkiem nnpropylu analogicznie jak w przykladzie III punkt a). Po przeróbce otrzymuje sie surowy produkt, który w postaci roztworu w chloroformie oczyszcza sie na kolumnie z dzie¬ sieciokrotna iloscia zelu krzemionkowego (Merck, wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm). W celu usuniecia produktów ubocznych kolumne przemywa sie chlo¬ roformem, a nastepnie eluuje chloroformem zawie- rajacym 1% metanolu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika i przekrystalizowaniu pozostalosci z heksanu otrzymuje sie czysta 2-etylo-6Hchloro-8-n-propylo- -1,2,3,8-czterowodorodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepine w postaci zóltych plytek o temperaturze topnienia 127—'129°.

Z 3,65 g tej zasady otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie III chlorowodorek w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 235— 236°.

Przyklad V. Zgodnie z przykladem III z 4,135 g (0,01395 mola) zwiazku otrzymanego we¬ dlug przykladu I punkt h) i bromku allilu otrzy¬ muje sie 2-etylo-6^cMoro-8Hallilo-l,2,3|,8-'Czterowodo- rodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepine w postaci czerwonawego, lepkiego oleju, który po oczyszczeniu na zelu krzemionkowym daje czysta zasade w po¬ staci jasno-zóltego oleju.

Analogicznie jak w przykladzie III z 3,60 g zasa¬ dy wytwarza sie chlorowodorek w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 208—211°.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiiny 40 o wzorze ogólnym 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla lub grupe allilowa, Xx oznacza atom wodoru lub chloru albo grupe trójfluorometylowa, a Xj oznacza atom chloru gdy XL oznacza wodór, lub 45 oznacza atom chloru, gdy XL oznacza wodór, lub lub grupe (trójfluorometylowa oraz ich soli addy¬ cyjnych z (kwasami nieonganicznymi lub organicz¬ nymi, znamienny tym, ze alkiluje sie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R2, Xt i X2 maja wyzej 50 podane znaczenie, korzystnie w obecnosci rozpusz¬ czalnika i zasadowego srodka kondenisujacego, za pomoca zdolnego do reakcji esitru aikanolu o wzorze ogólnym R"L—OH, w którym Hl\ ma znaczenie poda¬ ne dla U± z wyjatkiem wodoru i otrzymany zwiazek b5 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.86 935 R2 H2C CH2 c=SfYX2 I R,, Wzór 1 H2C CH2 "C=CTVX2 u , Br Br H\i i /H Wzór 2 m/| i \m n r-^r n .c=c R2 N—H H Wzór 4 ooc«: N- I Ri W2dr 3