PL86934B1 - Derivatives of dibenzo(b,f) pyrrolo (3,4-d)azepine as cns - depressants[us3783161a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Rx i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa ó m&jwyzej 4 artomach wegla ailbo grupe allilowa, Xt oznacza aitom wodoru, chloru albo gru¬ pe trójfhlbrometylowa, a X2 oznacza atom chloru gdy X4 oznacza wodór lub oznacza atom wodoru gdy Xj oznacza atom chUoru ¦ lulb grupe torójfluoro- rtietyiowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami nie- oii^miaznymi lub organicznymi. Zwiazki te dotych¬ czas nie byly znane, a stosowane sa jako leki.

Stwierdzono, ze rte mowe zwiazki, a zwlaszcza 2-metylo-5~chloiro-lA^B-czterowodorodwubeinzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepima, 2,8Hdwumetylo-5-chloro-l,2,3,8- -czteatowodorodwufbenizo) (b,(f) pirolo (3,4-d) azepina* 2-etylo-6^1oir©-lj2,3,8K^e«)wodor^ (b,f) pirolo (3,4-d) azepima i 2-etylo-6Hchiloro-8^metylo- -1,2,3,8-czterowodofrodwubemizo (b,f) piirolo (3,4^d) azepina oraz sole addycyjne tych zwiazków posia¬ daja interesujace wlasciwoscd fermaOMagiiczne i wy¬ soki wskaznik [terapeutyczny. Zwiazki te stosowane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dzialaja przy- tlumaajaco na uklad cenitrainy, ma pmzykiad zmniej¬ szaja ruchliwosc, poteguja dzialanie nairkotyków, przeciwdzialaja amfetaminie i tetraJbenaziinie, dalej wyteazuja dzialanie adiremolityczne i przecdw-hista- minowe. Te rodzaje dzialania potwierdzone odpo¬ wiednimi badamiaimi stamdardowyimi i(R. Domenjoz i W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald i inni, Arzneimittelforsch. 17, 5GI (1967) i W. Theobald i R. Domenjoz, Arzneimit¬ telforsch. 8, 18 (1958) predestynuja te zwiazki jako odpowiednie do stosowania w stanach napiecia i podniecenia i jako srodki .przeciwdepresyjme.

W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, Rx i R, jako grupy alkilowe oznaczaja gnupe metylowa, etylowa, propylowa, -rzopiropylowa, butyilowa, izobutylowa i Il-rzed. bultytowa.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie na drodze redukcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rs oznacza grupe alkanoilowa o najwyzej 4 atomach wegla, a R2, Xt i X2 maja znaczenie podane przy wzorze 1, za pomoca boro- aijanu w cieczy typu eterowego, a otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicz¬ nym kwasem.

Jako srodowisko reakcyjne stosuje sie czterowo- dorofuiran, dioksan, eter dwumetrowy glikolu ety¬ lenowego lub eter dwumetylowy glikolu dwuetyle- nowego. Temperatura reakcji wynosi korzystnie od temperatury pokojowej do okolo 100°C, a czas Vwiainia reakcji miesci sie w zafaresie od 30 minut do (25 godzin. Boroetan wywiazuje sie ze zwiazku kompleksowego eteru i trójchlorku boru i borowo¬ dorku sodowego w oddzieflmej aparaturze i wpro¬ wadza go do mieszaniny reakcyjnej ailbo wytwarza sie go in situ.

Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2, w którym Rs jako grupe alka- 86 93486 934 3 noilowa oznacza grupe fonmylowa, acetylowa, pro- pionylowa, butyrylowa lub izobutyrylowa polega na tym, ze izwiazek o wzorze ogólnym 3, w (którym R5, X± i X2 posiadaja znaczenie podane powyzej, pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R2 ima wyzej podane znaczenie.

Zwiazki dwubromometylowe o wzorze ogólnym 3, poddaje sie reakcji z wolnymi zasadami o wzorze ogólnym 4 w obecnosci rozpuszczalnika. Jako od¬ powiednie rozpuszczalniki stosuje sie te, które w warunkach reakcji pozostaja obojetne, na przy¬ klad weglowodory, jak benzen i toluen, chlorowco¬ pochodne weglowodorów, jak chloroform, nizsze alikanole jak metanol i etanol, ciecze typu eterów jak eter etylowy i dioksan oraz nizsze alkanony, jak , aceton, metyloet^ojketon i dwuetyloketon.

Reakcja zachófctó koiraystnie w zakresie tempe- : natur 20^100°C. W celu zwiazania hromowodoru odszczepionego w czasiie reakcji wedlug wynalazku, dodaje sie duzego nadmiaru zasady o wzorze ogól¬ nym 4.

Grupe zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 3, stanowia zwiazki [podstawione w pozycji -5 rod¬ nikiem kwasowym. Zwiazkiem nalezacym do tej grupy jest 2-cMolX)-5^acetylo-10,ll^wutoromometylo- -5H^dwuibanzo ^(b,f) azepina. Zwiazek ten mozna wy¬ tworzyc przyMadowo w sposób nastepujacy: Wy¬ chodzi sde z 2-oh,loro-9-metylo-akrydyiny (A. Camp¬ bell i inni, J. Ohem. Soc. (London) 1958, 1145), któ¬ ra z aldehydem octowym w obecnosci wodorotlen¬ ku Ill-rzed. butylu i sliedmiowodnego siarczanu ze¬ lazawego daje keton metylo-(2^chloiro-9-imetyloakry- den-9-ilowy). Keton ten redukuje sie za pomoca bo¬ rowodorku sodowego do -chloro-a, 9-dwumetylo-9- ^akrydanometanolu. Otrzymany produkt redukcji przegrupowuje sie w "rozcienczonym kwasie siarko¬ wym wedlug metody Wagner—Meerwein na 2-chlo- ro-10,ll-dwiimetylo-5H-dwaibenz (b,f) azepine i od¬ wadnia. Otrzymana pochodna azepiny acyluje sie bezwodnikiem octowym na 2-chloro-5-acetylo-10,ll- -dwumetylo-5H-dwubenz (b,f) azepine, która na¬ stepnie bromuje sie za pomoca N-bromoimidu kwa¬ su bursztynowego. Dalsze zwiazki o wzorze ogól¬ nym 3, podstawione w pozycji -5 rodnikiem kwa¬ sowym mozna wytworzyc w analogiczny sposób.

Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki p wzorze ogólnym 1, w razie potrzeby .przeprowadza sie nastepnie zwyklym sposobem w sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Na przyklad roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1, w [rozpuszczalniku organicznym zadaje sde kwasem pozadanym jako skladnik soli lub roztworem tego kwasu. Korzystnie, do reakcji dobiera sie organicz¬ ny rozpuszczalnik, w którym powstajaca sól jest trudno rozpuszczalna, aby mozna ja bylo oddzielic przez odsaczenie. TaMmd (rozpuszczalnikami sa np. metanol, eter, aceton, metyloetyloketon, mieszaniny: aceton-etanol, metanol-eter, etanol-eter i chlorek metylenu-etanol.

Jako leki, zamiast wolnych zasad mozna stosowac farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, to jest sole z kwasami, których aniony w stosowanych dawkach sa nietoksyczne. Dalej korzystnym jest, aby sole stosowane jako leki dobrze krystalizowaly i nie byly higroskopijne lub tylko w malym stop- 4 . L< niu. Do wylwarzania soli zwiazków ó wzorze ogól¬ nym 1, mozna stosowac nastepujace kwasy: solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosuifo- nowy, etanosulfonowy, p-hydroksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i amonowy.

Nowe substancje biologiczne jak juz wspomniano io podawane sa doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo.

Dawka zalezy od sposobu podawania, rodzaju, wie¬ ku i indywidualnego stanu pacjenta. Dawki dzienne wolnych 'zasad lub ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli wahaja sie w granicach 0,1 mg/kg— 10,5 mg/kg dla organizmów stalo caeplnycfi.1 Odpo¬ wiednie postacie dawek jednostkowych, takie jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja ko¬ rzystnie 5—200 mg substancji biologicznie czynnej wedlug wynalazku lub jej farmaceutycznie dopusz- czalnej soli.

Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i do¬ tychczas nie opisanych zwiazków /posrednich nie ograniczajac zadna miara zakresu wynalazku. Tem- peratury ipodano w stopniach Celsjusza, a jako sub¬ stancje adsorbujaca zastosowano zel krzemionkowy firmy Merck R. o wielkosci ziarna 0,05—0,2 mm.

Przyklad I. 4,30 g (0,0127 mola) 2-etylo-5-chlo- ro-8-acetylo-l,2,3,8-czterowodorodwuibenzo (b,f) pi- rolo (3,4^d) azepiny rozpuszcza sie w 20 ml cztero- wodorofuranu i 120 ml bezwodnego eteru, otrzy¬ many roztwór oziebia sie lodem, a nastepnie w at¬ mosferze azotu dodaje sie do niego 50 ml 1 m roz- tworu boroetanu w czterowodoroffuranie. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny, rozciencza ja 50 ml eteru i powoli dodaje wody, az dodatek jej przestanie powodowac powsta¬ wanie piany. Po dodaniu 30 ml 2n kwasu solnego 40 i nastepnym wytrzasnieciu, oddziela sde warstwe or¬ ganiczna, przemywa ja kilkakrotnie woda i odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.

Powstaly zwiazek kompleksowy boroalkanu zadaje sie 1Ó0 ml 2n kwasu solnego i 10 ml etanolu i ogrze- 48 wa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 2,5 godziny. Po ostygnieciu przezro¬ czysty roztwór reakcyjny ekstrahuje sie eterem i do¬ prowadza do odczynu pH = 8 za pomoca wodoro^ weglanu. Powstala zólta emulsje ekstrahuje sie 60 trzykrotnie stosujac po 50 ml chlorku metylenu, po¬ laczone ekstrakty suszy sie nad weglanem potaso¬ wym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly zólty olej rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na dziesieciokrot- 55 nej ilosci zelu krzemionkowego (Merck, 0,05— 0,2 mm). Eluowanie prowadzi sie cMoroformem za¬ wierajacym 0,5% metanolu, z którego po odparowa¬ niu otrzymuje sie czysta 2-etylo-5^chloiro-8-etylo- -1,2,3,8-czterowodorodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) 00 azepine w 'postaci zóltego oleju.

Jezeli eluowanie przeprowadzono chloroformem zawierajacym 1% metanolu, wówczas jako produkt uboczny mozna wydzielic po odparowaniu 2-etylo-5- -ohloro-l,2,3,8Hczterowodorodwu!benzo (b,f) pirolo <35 (3,4-d) azepine o temperaturze topnienia 202—204°.86 934 3,05 g wytworzonej jako produkt glówny zasady przeprowadza «ie w chlorowodorek, rozpuszczajac w 100 tml chlorku metylenu i zadajac 1,86 ml 19,5% roztworu 'Chlorowodoru w etanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozciera sie z eterem i w ten sposób otrzymuje w postaci krystalicznej.

Sól te przekrystalizowuje sie w izopropanolu w at¬ mosferze azotu, po czym ma ona postac zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 238—242°.

Zastosowana jako produkt wyjsciowy 2-etylo-5- -chloro-8-acetylo-l,2,3,8-czterowodoro-dwuibeniZo (b,f) pirolo (3,4-d) azepiine otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: a) 22,8 (0,100 mola) 2K^oro-9Hmetyloaikrydyny (A. Campbell i inni, J. Chem. Soc. (London) 1958, 1145) w 35 ml 2n kwasu siarkowgo i 65 ml wody lodowatej rozpuszczone z 7,2 ml (0,128 mola) alde¬ hydu octowgo, 15 ml (0,114 mola) 75% wodoronad- tlenku III-rzed. butylu i 36 g (0,130 mola) siedmio- wodnego siarczanu zelazawego w 120 ml wody ana¬ logicznie jak w przykladzie I punkt b) przereago- wuje sde na 13,20 g ketonu metylo-(2Krhloro-9jme- tyloakrydan-9Hilowego) o temperaturze topnienia 134—135° (z mieszaniny eter-heksan); wydajnosc 51% wartosci teoretycznej w przeliczeniu na 21,8 g przereagowanego zwiazku wyjsciowego. b) 3,11 g (0,01114 mola) ketonu otrzymanego w punkcie a) rozpuszcza sie w 40 ml metanolu.

Roztwór zadaje sie 0,50 g (0,018 mola) borowodorku sodowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie ostroznie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu.

Roztwór chlorku metylenu zadaje sie mala iloscia bezwodnego siarczanu magnezowego, przesacza, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 3,18 g surowego 2^chloro-cc, 9-dwaimetylo-9Ha(krydanometanolu, który przeraibia sie dalej w postaci surowego produktu.

Jezeli otrzymany zwiazek nie jest natychmiast stosowany, nalezy go przechowywac w tempera- turze 0°. c) 15,1 g (0,055 mola) otrzymanego w punkcie b) zwiazku zawierajacego grupe wodorotlenowa mie¬ sza sie w 300 ml mieszaniny stezonego 'kwasu siar¬ kowego i wody (stosunek objetosciowy 10 :3) w temperaturze pokojowej az do powstania roz¬ tworu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze, po czym mieszajac dodaje sie mieszanine 700 ml 50% roztworu wodorotlenku potasowego i 2 kg lodu.

Otrzymana zawiesine rozciencza sie woda w celu rozpuszczenia wytraconego siarczanu potasowego i powlstaly roztwór ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny eteru i heksanu otrzymujac 11,47 g 2^chloro- -10,ll^dwunietylo^5(H^dwuIbenz (b,f) azepiny o tem¬ peraturze topnienia 137—1138°. d) Analogicznie jak w punkcie c) ogrzewa sde do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut 13,11 g (0,051 mola) zwiazku otrzymanego w punk- cie c) z 100 ml bezwodnika octowego i otrzymany produkt surowy oczyszcza sie na zelu krzemionko- 6 wym. Otrzymuje sie 14,66 g 2-chloro-5-acetylo- -10,ll-dwumetylo-5H-dwiufbenz (b,f) azepiny, która stosuje sie w postaci surowego produktu. e) 13,50 g (0,045 mola) surowego piroduktu otrzy- manego w punkcie d) poddaje sie reakcji z 17,7 g (0,091 mola) N-(bromoimidu kwasu buirsztynowego.

Zawiesine naswietlla sie dwiema lampami 200 wa¬ towymi w ciagu godziny i ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu osad odsacza sde, a przesacz odparowuje pod próznia. Otrzymany surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w benzenie i oczyszcza na ko¬ lumnie 150 g zelu krzemionkowego. Jako srodek eluujacy stosuje sie najpierw bezwodny Ibenzen, któ¬ ry eluuje produkt uboczny, a nastepnie wprowadza sie mieszanine bezwodnego -benzenu i octanu etylu (10 :1). Ekiat 'benzenu i octanu etylu odparowuje sde pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 20,74 g czystej, zóltawej, bezpostaciowej 2-chloro-5-acetylo- -10,lil^dwuibronionietylo-5H^dwulbenzo (b,f) azepiny. f) 14,6 g (0,0307 mola) otrzymanego zwiazku roz¬ puszczonego w 200 ml benzenu dodaje sie po kropili, mieszajac 93 ml 21%-owego roztworu etyloaminy w benzenie i ochladza w atmosferze azotu. Otrzy¬ muje sie 2-erylon5^chloro^nacetyQo-I;2,3j8^czterowo- dorodwubenzo (b,f) pirolo '(3,4-d) azepine w postaci bezbarwnej plany. , Produkt ten jest wrazliwy na dzialanie powietrza i nalezy go przechowywac w zimnie w atmosferze azotu.

Przyklad II. 6,31 g (0,0196 mola) 2-metylo-5- -chloro-8-acetylo-l,2,3,8Hczteix)wodoirx>Hdwuibenzo (b,f) pirolo (3,4^d) azepiny rozpuszcza sie w 30 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu i 150 ml bezwodnego 39 eteru i w ciagu 2 (minut w atmosferze azotu, ochla¬ dzajac jednoczesnie lodem' dodaje sie 78,5 ml In roztworu boroetanu w czterowodorofuranie. Po minutach usuwa sie kapiel z lodu i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w tempe- 40 raturze pokojowej. Po dodaniu 50 ml eteru wkra- pla sie ostroznie 5 ml wody i po ustaniu pienienia sie dodaje sie dalsze 50 ml wody i 10 ml 2n kwasu solnego. Oddziela sie faze organiczna, przemywa ja woda i calkowicie zageszcza pod zmniejszonym 45 cisnieniem. Pozostaly zwiazek kompleksowy boro- alkanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w aitmosferze azotu z 150 ml* 2n kwasu solnego i 15 ml etanolu w ciagu 4 godzin. Ochlodzony prze¬ zroczysty roztwór ekstrahuje sie eterem, wodna so warstwe traktuje sie weglem laktywowanym i do¬ prowadza do odczynu pH = 8 stezonym lugiem po¬ tasowym i nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego. Wytworzona emulsje ekstrahuje sie trzy¬ krotnie stosujac po 100 ml chlorku metylenu, po- 55 laczone eksitralkty organiczne suszy sie nad wegla¬ nem potasowym i odparowuje je do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Surowa zasade otrzyma¬ na w postaci zóltego oleju rozpuszcza sie w chloro¬ formie i chromatografuje sie na dziesieciokrotnej on ilosci zelu krzemionkowego i(Merck, 0,05—0,2 mm).

Eluowanie przeprowadza sde chloroformem zawie¬ rajacym 1% metanolu, z którego po odparowaniu otrzymuje sie czysta 2Hmetylo-5^chloro-8-etylo- -1,2,3,8-czterowodorodwuIbenzo (b,f) pirolo (3,4-d) 65 azepine w postaci zóltego oleju.86 934 7 Z 3,43 g izasady wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 218—222°.

Stosowana jako produkt wyjsciowy 2nmetylo-5- ^chloro-8^acetyao-l,2,3,8K2teirowodoro-dwUil3enzo (b,f) pirolo <3,4-d) azepine otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 100 ml (0,32 mola) 10%-owego roztworu metylo- aminy w benzenie wfcrapla sie w ciagu 10 minut podczas mieszania, do 19,0 g (0,040 mola) zwiazku otrzymanego wedlug przykladu I [rozpuszczonego w 200 ml absolutnego benzenu i oziebia na lazni z lodem. Szybkosc wikraptania reguluje sie tak, by temperatura reakcjli lezala w poblizu 20°. Nastep¬ nie miesza sde w ciagu 30 minuit, odsacza na nuczy wytracona sól, a przesacz odparowuje pod próznia.

Pozosltalosc przenosi sde do eteru i eterowy (roz¬ twór ekstrahuje In kwasem solnym. Kwasny eks¬ trakt alfcalizuje sie stezonym lugiem potasowym i wytracona surowa zasade ekstrahuje eterem. Roz¬ twór eterowy suszy sie nad weglanem potasu i od¬ parowuje ixxi próznia. Otrzymuje sie 10,0 g amor¬ ficznej, zóltawej 2Hmetyllo-5^Qhloro-8-acetylo-l,2,3,8- -czterowootoro^wufoenzo (b,f) piirolo (3,4-d) azepiny.

Produkt ten jest wrazliwy na dzialanie powietrza i inalezy go przechowywac w zimnie w atmosferze azotu.

Przyklad HI. a) 5,50 g (0,0177 mola) 2-mety- lo-5^hloio-8-foiTnylo-l,2,3,^ (b,f) pdirolo i(3,4nd) azepiny redukuje sie analogicznie jak w pirzykladzie I. Po odparowaniu ekstraktu chlorku metylenu otrzymuje sie krystaliczna pozo¬ stalosc, która przekrystalizowuje sie z izopropanolu.

Stanowi ona 2,8-dwumetylo-5^Moro-l,2,3,8-cztero- wodorodiwubenzo (b,f) pdirolo (3,4^d) azepdne w po¬ staci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 175—-190°. Z 4,48 g tej zasady, analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie chlorowodorek w po¬ staci jasno-zóltych krysztalów o temperaturze top- nieniia 206^14° (subl.). (b) Stosowana jak zwiazek wyjsciowy 2-metylo-5- -chlOix)-8-foiimylo-l,2,3,8-czte3X)wodorodwuibenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepine wytwairza sie w sposób na¬ stepujacy: 1,0 g (0,00392 mola) 10,11-dJwunietylo-2- ^chloro-dwulbenzo (b,f) azepiny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 5 ml bezwodnego kwasu mrówkowego w ciagu 1 godziny. Otrzymana, po odparowaniu do sucha oleista pozostalosc chro- matograifuje sie za pomoca 10 g zelu krzemionko¬ wego (Merck, wielkosc ziarna 0,05—0,2 mm) pirzy czym jako rozpuszczalnik, a takze jako srodek wy¬ mywajacy stosuje sie mieszanine benzenu i octanu etylu (3:1). Po odparowaniu eluatu do sucha otrzy¬ muje sde 10,11^dwumetylo^-ichloro-^S-formylodwu- benzo (b,f) azepine w postaci zóltej piany. c) 0,853 g (0,00301 mola) tego zwiazku rozpuszcza sie w 10 ml czterochlorku wegla i naswietlajac 8 dwoma 200-watowymi lampami, bromuje za po¬ moca 1,17 g (0,00662 mola) N-^bromoimidu kwasu bursztynowego ogrzewajac do wrzenia. Po ostudze¬ niu odsacza sie limid kwasu bursztynowego, a prze- sacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem.

Nastepnie 1,42 g surowego produktu w postaci bra¬ zowej piany chromatografuj sie na kolumnie z 10 g zelu krzemionowego (Merck, wielkosc ziairna 0,05— 0,2 •mm). Jako rozpuszczalnik i srodek wymywajacy 1Q stosuje sie benzen. Po odparowaniu do sucha otrzy¬ muje sie 10,11-dwubax)mometylo-2-chloax>-5-formylo- dwuibenzo (b,f) azepine w postaci zóltej pdany. d) 1,0 g (0,00226 mola) tego zwiazku rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu i w atmosferze azotu w temperaturze —80° dodiaje sie po kiropli 6,9 ml %-owego roztworu melaminy w benzenie. Na¬ stepnie miesza sie mieszanine w temperaiturze poko¬ jowej w ciagu 30 minut, wytrzasa ja z nasyconym roztworem wodoroweglanu, oddziela faze organicz- ao na, suszy ja nad siarczanem magnezowym i zagesz¬ cza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 ml eteru, roztwór przesacza sie, a przesacz ekstrahuje dwukrotnie stosujac .po 100 ml 2n kwasu solnego. Kwasne ekstrakty doprowadza sie do wartosci pH = 8 za pomoca lugu sodowego i roztworu wodoroweglanu, po czym ekstrahuje dwukrotnie stosujac po 50 ml chlorku metylenu. Fa¬ ze organiczna suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy produkt w postaci bezbarwnej pdany. Oczyszczenie przeprowadza sie przez chro- matografowanie roztworu zasady w benzenie na kolumnie z 10 g zelu krzemionkowego (Merck, wiel¬ kosc ziarna 0,005—0,2 mm), jako eluat stosuje sie .35 maeszainiine chloroformu i metanolu (100 :1). Po odparowaniu eluatu do sucha otrzymuje sie 2-mety- lo-5-chloro-8-formylo-l,2,3,8-czterowodorodwubenzo (b,f) pirolo (3,4-d) azepdne w postaci bezbarwnej piany. 40

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o najwyzej 4 atomach 45 wegla lub grupe allilowa, Xt oznacza atom wodoru lub chloru albo grupe trójfluorometylowa, a X2 oznacza atom chloru gdy Xt oznacza wodór, lub oznacza atom wodoru gdy 'Xj oznacza atom chloru lub grupe trójfluorometylowa oraz ich soli addycyj¬ no nych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe alkanodlowa zawieraja¬ ca co najwyzej 4 atomy wegla, zas R2, Xx i X2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji za 55 pomoca boroetanu w cieczy typu eterowego i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza slie w sól addycyjna z kwasem nieor¬ ganicznym lub organicznym.86 934 Wzór 1 Br Br., NX (/ \. »i-d» 0O04 I R3 Wzór 3 R2 N-H NH Wzor 4