JPS61130284A - ハロゲノヒドロキシフラボン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中Ｒは１〜３個のＣ原子を有するアルキルであり；
ＸはＦ、Ｃ４，Ｂｒまたは工であり：そしてｍ、ｎおよ
びｐはそれぞれ１．２または３である） で示される新規なハロゲンヒドロキシフラボン誘導体お
よびそれらの硫酸およびリン酸によるエステル並びにこ
れらの化合物の塩に関する。

以後の記載において、前記硫酸エステルを「Ｉ−スルフ
ェート」と称し、およびリン酸エステルをｒＩ−ホスフ
ェート」と称スル。

本発明の目的は有用な性質を有する新規化合物、特に医
薬品の製造に使用できる化合物を見い出すことにあった
。

式Ｉの化合物、それらの硫酸エステル、リン酸エステル
およびこれらの化合物の塩が有用な薬理学的性質を有す
ることか見い出された。すなわち、これらの化合物は、
たとえばチロキシン−５７−ゾアイオダーゼを阻害する
ことかでき、そしてこれらの化合物は甲状腺機能亢進症
の処置に格別の効力を示す。これらの化合物はチロイド
ホルモンの発熱活性に対して選択的作用を示すことがで
きる。さらにまた、これらの化合物は抗細菌作用および
抗トリコモナス作用、並びに抗突然変異要因作用、すな
わち抗発癌性作用を示す。さらにまた、これらの化合物
は心臓細胞の活動能力を延長させ、従って抗不整脈作用
を示す。

式■の化合物、それらの硫酸エステル、リン酸エステル
およびこれらの化合物の塩はヒトおよび動物医療におけ
る医薬の活性化合物として使用できる。式Ｉの化合物そ
れら自体およびＩ−スルフェートおよびＩ−ホスフェー
トはまた中間体、特にこれらの塩の製造用の中間体とし
て使用できる。

式１において、Ｒは好ましくはメチルであるが、またエ
チル、プロピルまたはインプロピルであることかできる
。Ｘは好ましくはＢｒであるが、ＣＬまたは工あるいは
Ｆであることかできる。

ｍおよびｐは両方ともに好ましくは１であるが、２また
は３であることもできる。ｎは好ましくは２であり、■
も好ましく、また３であることもできる。従って、式Ｉ
の化合物は一般に、モノ−、ジーまたはトリーハロゲノ
−ジー、−トリー、−テトラ−１−ペンタ−または−へ
キサ−ヒドロキシフラボン化合物、好ましくはジハロゲ
ノジヒドロキンフラボン化合物、特にジブロモジヒドロ
キシフラボン化合物であり、さらにジブロモジヒドロキ
シフラボン化合物、ジクロルジヒドロキシフラボン化合
物、ショートジヒドロキシフラボン化合物、モノブロモ
モノクロルジヒドロキシフラボン化合物、モノブロモモ
ノヨードジヒドロキシフラボン化合物、モノブロモモノ
フルオルジヒドロキシフラボン化合物、モノクロルモノ
ヨードジヒドロキシフラボン化合物あるいはモノクロル
モノフルオルジヒドロキシフラボン化合物であることか
できる。クロモン系のベンゾ環中のヒドロキシ基は好ま
しくは６位置に存在するが、５−１７−および（ｔたは
）８−位置に存在することもでき、そしてフェニル環の
ヒドロキシ基は好ましくは４′位置に存−在するが、２
′−および（または）３′−位置に存在することもでき
る。詳細には、式Ｉの３７、Ｓ　／−ジハロゲノ−６，
４’−１−５，４’−１−７，４’−および−８，ｌｌ
’−ジヒドロキシフラボン、たとえば３／　、Ｓ／−ジ
ブロモ−１および３′、５′−クロルオルー、３′、５
′−ジクロル−１３′、５′−ショート−６，４′−１
−５，４’−１−７，４’−および−８，４′−ジヒド
ロキシフラボ／、並びに３′−ノ・ロブ／−６，４’−
１−５，４’−１−７，４’−および−８，４′−ジヒ
ドロキシフラボン、たとえば３′−ブロモ−１および３
′−フルオルー、３′−クロル−１３′−ヨード−６，
４′−１−５，４’−１−７，４’−および−８，４′
−ジヒドロキシフラボン化合物か特に好ましい化合物で
ある（これら全ての化合物において、Ｒがメチルである
化合物が特に好ましい）。

従って、本発明は特に、存在する基および（または）数
値の少なくとも一つが゛前記の好ましい意味の一つを有
し、そして好適であるとして前記した位置の一つに存在
している式Ｉの化合物並びにそれらのスルフェート、そ
れらのホスフェート並びにこれらの化合物の塩に関する
。

いくつかの群の好ましい化合物は下記の部分式Ｉａ、Ｂ
で表わすことができ、これらの式は式■に相当し、下記
に詳細に示す基以外は式Ｉについて前記した意味を有す
る： １ａ：ｍおよびｐはそれぞれ１であシ、そしてｎは１ま
たは２である； ｌｂ：ｍおよびｐはそれぞれ１であり、そしてｎは２で
ある； Ｉｃ：ｍおよびｐはそれぞれｌであり、ｎは２であり、
そしてＲはメチルである； ■ｄ：ｍおよびｐはそれぞれ１であり、ｎは２であり、
Ｒはメチルであり、そしてＸはＢｒまたは工である； Ｉｅ：ｍおよびｐはそれぞれ１であり、そしてｎは２で
あり、フェニル環のＯＨ基は４′−位置にあり、および
２個のＸ原子は３′−および、５′−位置にある； ）ｆ：ｍおよびｐはそれぞれ１であり、ｎは２であり、
Ｒはメチルであり、そしてＸはＢｒまたは工であり、フ
ェニル環のＯＨ基は４′−位置にあり、および２個のＸ
原子は３′−および５′−位置にある。

本発明はまた前記化合物の製造方法に関する。

式Ｉの化合物はまた、それ自体既知であり、文献〔たと
えばホーベンーヴアイルによるメソ−テン・デル　オル
ガニツシエン・ヘミ−・（ゲオルグーチーメ出版社出版
、シュトットガルト市）；オルガニック・リアクション
ズ（ジョン　ワイリイ・アンド・サンズ出版社出版、ニ
ューヨーク市）のような標準的文献〕に記載されている
方法により、詳細には既知であって、列記されている方
法に適する反応条件下に製造することもできる。製造方
法について、それ自体既知であって、ここには詳細には
記載しない反応の変法もまた使用できる。

「脱水素剤」の用語は本発明に従い、比較的広い意味を
有するものとして理解されるべきである。適当な脱水素
剤の例には、塩素、臭素またはヨー素のようなハロゲン
、Ｎ−ハロアミド、二酸化セレン、過酸化水素、ノｑラ
ジウムのような脱水素触媒（これは好ましくは水素受容
体の存在下に使用する）、クロラニルおよび２，３−ジ
クロル−５，６−）シアノキノンのようなハロゲン化キ
ノン、ピリジニウムプロミド／Ｒ−プロミドおよび活性
ハロゲンを発生するその他の物質がある。脱水素は一段
階であるいは数段階で実施できる。

弐Ｉのフラボン誘導体は式■のフラバノン化合物それら
自体を脱水素剤で処理することにより製造できる。しか
しながら、式■のフラバノン化合物は純粋な物質として
単離することなく、その場で単に生成させることもでき
る。たとえば、この反応に式■の７ラバノン化合物の代
りに、弐■ （式中Ｒ，Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは前記の意味を有シ、フ
ェノール性ヒドロキシ基は保護されている。形であるこ
ともできる）のケトン（カルコン）化合物を使用するこ
ともできる。この方法は式■のフラバノン化合物が中間
体として生成されることを包含する。

これらのカルコンまたはフラバノン化合物は好ましくは
適当なアルキルフェニルケトン化合物全適当なハロデノ
ヒドロキシアルデヒド化合物と縮合させることにより、
または適当な多価アルコールおよびハロゲノヒドロキシ
ケイ皮酸の反応性誘導体からフリーデル−クラフッある
いはヘラシュ合成法により得ることができる。

さらにまた、式■のケトン化合物を単離しないで、その
場で生成させるだけにするような方法でこの方法を実施
することもできる。たとえば、アルキルフェニルケトン
化合物をハロデノヒドロキシアルデヒド化合物と反応さ
せ、この反応混合物に脱水素剤の一種を作用させること
ができる。脱水素は、たとえば式■のフラバノン化合物
をハロゲン、好ましくは塩素または臭素で処理し、次い
でハロゲン化水素を分離することによシ実施できる。こ
の方法を弐■のケトン化合物から始める場合には、中間
体としてカルコンシバライドが生成さ九る。この生成物
は塩基性反応剤、好ましくはメタノール性またはエタノ
ール性の水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの作
用により、２モルのハロゲン化水素を失うと同時に環化
して、フラボ／化合物を形成する。この反応で、弐■の
ケトン化合物の２位置のフェノール性ＯＨ基は保護され
ている形であることができ、たとえばエステル基として
まだはテトラヒドロピラニルエーテル基トシて存在させ
ることもできる。水酸基は酸またはアルカリの作用によ
り遊離させることができる。

この方法を７ラバノン■から始める場合には、反応工程
が３−ハロフラバノン段階を包含できる。たとえば、フ
ラ・之ノン誘導体■の２−または３−位置にハロゲン原
子を、光の作用下における臭素化により導入できる。生
成する２−または３−ハロフラバノン化合物の脱ノ・ロ
ダン化水素は、たとえば水性／エタノール性の水酸化カ
リウムのようなアルコール性アルカリを用いて、または
コリジン、ルチジン、ピリジンまたはピコリンのような
３級アミンの作用により、あるいはジメチルホルムアミ
ド中で炭酸リチウムおよび塩化リチウムまたは臭化リチ
ウムを用いて、約Ｏ〜約１００°の温度で実施できる。

別の脱水素方法はケトン化合物■またはフラバノン化合
物■と二酸化セレンとを、好ましくはキシレン、アミル
アルコールまたは無水酢酸のような高沸点溶剤中におい
て上昇温度で反応させることを包含する。無水酢酸を使
用する場合には、フェノール性水酸基の中間的保護は不
必要である。しかしながら、エステル化されている水酸
基のように保護した状態で反応を行なう方が好ましい。

別の脱水素剤はアルカリ性溶液中の過酸化水素である。

原料化合物としてカルコン化合物を使用する場合には、
反応はエポキシドおよび３−ヒドロキシフラパノンを経
て生起する。この反応は、水性、水性／アルコール性ま
たはアルコール性の溶液、たとえばメタノール性溶液中
で室温において実施すると好ましいが、反応の開始時に
冷却させることもできる。

さらに別の方法はクラ／セノン化合物を水素受容体の存
在下にパラジウムにより脱水素させる方法である。好適
な水素受容体はケイ皮酸、無水マレイン酸または同様の
化合物のような不飽和酸誘導体である。この反応は、た
とえば水のような不活性溶剤の存在下に５０〜１２０′
の温度で行なうと好ましい。

２が前記（ａ）の基である式■のケトン化合物を環化す
ることにより式Ｉのフラボン化合物を得ることもできる
。この場合に、式■の化合物は相当するジケト形である
こともできる。この環化け、たとえばグリセロールとと
もに、数時間、好ましくは窒素雰囲気下に、酸、たとえ
ば濃塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、
酢酸、ギ酸またはその混合物を作用させて、・好ましく
は約加〜１５０’の温度で実施できる。

原料化合物として使用するケトン化合物はこの反一応中
に単離する必要はない。これらの化合物は、たとえば適
当なポリヒドロキシアシロフェノン化合物とハロデノヒ
ドロキシ安息香酸エステル化合物とをエステル縮合に慣
用の条件下（反応させることにより得ることができる。

弐Ｉのフラボン化合物はまた、２が前記（ｂ）基である
式■のカルボン酸化合物の環化によシ得ることができる
。この方法は、たとえばアセチルクロリド／硫酸、オキ
シ塩化リンまたはポリリン酸を作用させることにより、
あるいは、たとえば塩化チオニルにより適当な酸ハライ
ド化合物に変換し、次いで、たとえば塩化アルミニウム
の存在下に、分子内フリーデル−クラフッ・アシル化す
ることにより実施できる。環化には相当するエステル化
合物を加水分解条件下に使用することもできる。

前記カルボン酸化合物は、たとえば適当なフェノール化
合物トα−（ハロゲノヒドロキシベンゾイル）−脂肪酸
エステル化合物との反応により得ることができる（シモ
ニス反応）。この場合に、カルボン酸化合物を単離する
必要はない。

式■の化合物はまた、１個または２個以上のＨ原子の代
りに１個または２個以上の加溶媒分解できる基または水
素添加分解できる基を有する以外は式ＩＫ相当する化合
物を加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理すること
によシ得ることもできる。

適当な加溶媒分解できる基、好ましくは加水分解できる
基の例には、０−アルカノイル（たトエばアセトキシ）
；０−アロイル（たとえばベンゾイルオキシ）−〇−ア
ルキル（たとえばメトキシまたはエトキシ）；あるいは
テトラヒドロピラニルオキシのようなエステルまたはエ
ーテル基がある。−例として、エステル化またはエーテ
ル化されている水酸基は塩基性、中性または酸性媒質中
で加水分解できる。０−アルキル基は、たとえば酢酸中
でＨＢｒまたはＨ工と加熱することにより開裂できる。

ベンジルオキシ基の開裂は、たとえばＰｄ−木炭のよう
な貴金属触媒上で水素を用いて、０〜１００°の温度お
よび約１〜１００バールのカム圧下に、不活性溶剤中で
水素添加分解することにより実施できる。

■−スルフェートおよびｔ−ホスフェート化合物は、好
ましくは式Ｉの化合物を硫酸、リン酸またはエステル化
に適当なこれらの酸の誘導体でエステル化することＫよ
シ得ることができる。式Ｉの化合物中に存在するＯＨ基
の状態および数に応じて、■−モノー１−ジー、−トリ
ー、−テトラ−１−啄ンターまたは−ヘキサ−スルフニ
ー）６るいは一ホスフェートを得ることができる。

この反応には遊離の硫酸およびリン酸に加えて、この反
応に適する酸誘導体、特にスルファミノ酸、クロルスル
ホン酸、三酸化イオウおよびそのジオキサン、ピリジン
、ジメチルアニリンまたはジエチルアニリンあるいはそ
の他の３級塩基付加物；ピロリン酸、ホリリン酸、五酸
化リン、オキシ塩化リン、モノクロルリン酸（正リン酸
とオキシ塩化リンとの混合物）、モノベンジルホスフェ
ート、ジベンジルリン酸クロリド、モノ（２−シアンエ
チル）ホスフェート、およびリン酸ジモルホリドクロリ
ドが使用できる。

式Ｉのハロゲンヒドロキシフラバン化合物のエステル化
は追加の溶剤の存在あるいは不在下に実施できる。酸（
たとえば塩酸）が反応中に分離する場合に、好適な溶剤
には、ピリジン、トリエチルアミン、キノリン、ジメチ
ルアニリンおよびジエチルアニリンのような有機塩基が
ある。これに加えて、あるいは別の溶剤として、たとえ
ばジエチルまたはジインプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、クロロホルム、［化メチレン、
トリクロロエチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラ
リンまたはアセトニトリルのような不活性溶剤を使用で
きる。前記塩基および（または）溶剤の混合物も使用で
きる。反応は過剰量のエステル化剤中で生起させること
もできる。反応温度は一８０〜＋２０σ、好ましくは一
１０〜＋１０σである。

■−スルフェート化合物、■−ホスフェート化合物およ
びそれらの塩は前記で引用したホーベンーヴアイルによ
る文献のＶｌ／２巻第４５ｚ〜４６４頁およびＸ１１／
２巻第１４３〜２１０頁（１９６４年）Ｋ記載の方法を
全く一般的に使用することによっても製造できる。

式■の化合物、それらのスルフエートマたはそれらのホ
スフェートの製造において、保護基を含有する中間体を
製造することもできる。これらの保護基は加水分解また
は水素添加分解することにより除去できる。特に、保護
されている水酸基はアルカリ加水分解または注意深い酸
加水分解により遊離させることができる。このような保
護されている水酸基はフラバノイド部分から誘導される
ことができるが、エステル化反応の硫酸またはリン酸部
分から誘導すると好・ましい。たとえば、エステル化を
モノ（２−シアノエチル）ホスフェート、ジフェニルリ
ン酸クロリドまたはリン酸ジモルホリドクロリドを用い
て行なう場合には、生成するリン酸ジエステルまたはト
リエステル化合物あるいはモノエステルジアミド化合物
を、たとえばアルカリ金属またはアンモニウムの水酸化
物溶液、あるいは塩基性または酸性イオン交換体を用い
て分解させて所望のフラバノイｒのリン酸エステルを生
成させることができる。リン酸エステル化合物中の保護
基、たとえばベンジル基は、たとえば接触水素添加によ
り、好ましくは温和な条件下に、たとえば木炭、炭酸カ
ルシウムまだは炭酸ストロンチウム上の／Ｑラジウムの
ようなノｑラジウム触媒を使用して、室温および大気圧
下に分離できる。水素添加は計算量の水素が吸収された
後にとめると好ましい。

式Ｉのハロゲンとドロキシフラボン化合物およびそれら
の硫酸およびリン酸とのエステル化合物は塩基で処理す
ることにより相当する塩に変換できる。適当な塩は式Ｉ
のノ・ロゲノヒドロキシフヲボン化合物のフェルレート
であるが、特に■−スルフェートおよびＩ−ホスフェー
トの塩であることもできる。

生理学的に許容できる塩が好ましい。これらの塩は一般
に、室温で製造でき、水、メタノールまたはエタノール
のようなアルコール、水とアルコールとの混合物、ある
いは塩形成に用いられた塩基のような溶剤を使用すると
好ましい。

好適な塩基にはアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩またはアルコレート並びに相当するア
ンモニウム化合物、好ましくはナトリウム、カリウム、
カルシウムまたはマグネシウムの水酸化物、ナトリウム
、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩、
ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム
の重炭酸塩、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは
マグネシウムのメチレート、エチレート、インプロピレ
ートまたは第３ブチレート、ならびに水酸化アンモニウ
ム、炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウム並びに
置換されているアンモニウム水酸化物、炭酸塩または重
炭酸塩がある。

本発明はまた弐Ｉの化合物、それらの硫酸およびリン酸
とのエステル化合物およびこれらの化合物の塩を、特に
非化学的方法による医薬組成物の製造に使用することに
関する。このためには、これらの化合物を少なくとも一
種の固体、液体または半液体のベヒクルあるいは助剤と
ともに、そして場合により、１種または２種以上の別の
活性化合物と組合せて、適当な投与形に変えることがで
きる。

本発明はまた式Ｉの化合物および（または）その硫酸と
のエステルの一種および（または）そのリン酸とのエス
テルの一種および（または）これらの化合物の一種の生
理学的に許容できる塩の少なくとも１ｍを含有する医薬
製剤に関する。

これらの製剤はヒトまたは動物の医療に医薬として使用
できる。適当なベヒクルには経腸（たとえば経口）投与
または非経腸投与に適しており、そして本発明の新規化
合物と反応しない有機または無機物質、たとえば水、植
物油、ベンジルアルコール　、１５１Ｊエチレンクリコ
ール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化
物（たとえば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクあるいはワセリンがある。経口投与に
は特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、溶液また
は滴剤が用いられ；直腸投与には米菓が用いられ；そし
て非経腸投与には溶液、懸濁液、エマルジョンまたはイ
ンブラントが用いられる。本発明の新規化合物は凍結乾
燥させることができ、生成する凍結乾燥物は、たとえば
注射用製剤の製造に使用できる。

前記にあげた製剤は殺菌でき、そして（または）潤滑剤
、保存剤、安定剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸
透圧に作用する塩、緩衝物質、着色剤、風味付与剤およ
び（または）芳香物質のような助剤を含有できる。所望
により、これらの製剤は１種または２種以上の別の活性
化合物を含有できる。

本発明はまた弐Ｉの化合物、それらの硫酸とのエステル
、それらのリン酸とのエステルおよび（または）これら
の化合物の生理学的に許容できる塩を病気、特に甲状腺
機能亢進症の処理に使用すること、およびこれらをヒト
または動物の身体の治療的処置に使用することに関する
。

一般に、この処置には本発明による化合物および（また
は）製剤を市販されている既知のチロイド抑制剤、たと
えばチアマゾールと同様に、好ましくは約１〜約５００
ｍ９／投与単位、特に５〜１００■／投与単位の投与量
で投与することを包含する。−８薬用量は好ましくは約
０．０１５〜ｌＯ■／体重ｋｇである。しかしながら、
各特定の患者に対する特定の投与量は非常に広い種々の
因子、たとえば使用する特定の化合物の効力、年令、体
重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の時期および経
路、排泄速度、医薬の組合せ、および治療しようとする
特定の障害の重篤度に依存して変わる。経口投与が好適
である。

本明細書全体を通して、温度は「Ｃ」で示す。

「慣用の方法で仕上げる」の用語は次の意味を有する：
水およびジクロルメタンを加え、相を分離させ、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、次いで精製
を結晶化そして（または）シリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーにより行なう。ｍ、ｐ、は融点を表わす。

例　　１ クロロホルム６ｗＬｌ中の臭素１．６１をジオキサ７５
５ｄ中の３７　、ｓ／−ジブロモ−６，４′−ジヒドロ
キシ−３−メチルフラバノン　４．１２　ｔ　（ｍ、ｐ
、　：　２００〜２０２’　ｉこの化合物は２，５−ジ
ヒドロキシプロピオフェノンと３，５−ジブロモ−４−
ヒドロキシベンズアルデヒドとを沸とうエタノール中で
ヒ、ｅ　ＩＪリジン存在下に反応させることにより得ら
れる〕の溶液に、攪拌および照射（５００７ツト　アが
ホト灯）下に滴下して加える。混合物を冷却し、照射し
ながらさらに（９）分間攪拌し、慣用の方法で仕上げ、
生成する粗製の３　、３’、５’　−一トリプロモー６
，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフラバノンをエタノ
ール１００ｍＪに溶解する。ｌＯチ水酸化カリウム水溶
液１５　ｍｌを加え、混合物を５分間沸とうさせ、冷却
し、氷上に注ぎ入れ、次いで慣用の方法で仕上げる。３
／、５／−ジブロモ−６，４’−ジヒドロキシ−３−メ
チルフラボン（以後、この化合物を「化合物Ｄ」と称す
る）が得られる；　ｍ、ｐ、　：　２６４〜２６５°。

同様に、適当なフラバノン化合物から臭素化により相当
する３−ブロモフラバノン化合物を生成させ、次いでこ
の生成物を脱臭化水素することにより下記の化合物が得
られる。

３／、Ｓ／−ジブａモー５，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン、ｍ、　１）、　２３８−２４グ３／、
　５／−ジブロモ−７，４′−ジヒドロキシ−３−メチ
ルフラボン、ｍ、　ｐ、　３３σ（分解）３／、ｓ／−
ジブロモ−８，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフラボ
ン、ｍ、　ｐ、　３１５−３１６゜３′、５′−ジブロ
モ−６，４′−ジヒドロキシ−３−エチルフラボン ３／、５／−ジブロモ−６，４′−ジヒドロキシ−３−
プロピル７ラボン ３／、Ｓ／−ジブロモ−６，４′−ジヒドロキシ−３−
イソプロピルフラボン ３′−フルオル−６，４７−シヒドロキシー３−メチル
フラボン ３′−クロル−６，４′−ジヒＰロキシー３−メチルフ
ラボン ３′〜プロモー６．４７−シヒドロキシー３−メチルフ
ラボン ３′−ヨード−６，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３／、　Ｓ／−ジフルオロ−６，４′−ジヒドロキシ−
３−メチルフラボン ３′、５′−ジクロル−６，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン ３’、５’−ショート−６，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン。

例　　２ ３−　（３，５−ジブロモ−４−ヒトミキシフェニル）
−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル
−２−’ロペンー１−オン〔この化合物は２．５−：）
ヒドロキシプロピオフェノンおよヒ３．５−ジブロモー
４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから得られる〕１２
．５ｅ０２１りおよびイソアミルアルコール３０　ｍｌ
の混合物を５時間沸とうさせる。濾過後に、Ｐ液を蒸発
させ、慣用の方法により仕上げると「化合物Ｄ」が得ら
れるｉ　ｍ、１）、　：　２６４〜２６５°。

同様にして、下記の化合物が得られる：３７、Ｓ／−シ
ョート−６，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフラボン
、ｆｆ１．　ｐ、　２５２−２５６゜３／、　Ｓ／−シ
ョート−５，４′−ジヒｔ’ｏ＃シー３−メチルフラボ
ン ３／、５／−ショート−７，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン ３／、Ｓ／−ショート−８，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン ３／、５／−ショート−６，４′−ジヒドロキシ−３−
エチルフラボン ３／、Ｓ／−ショート−６，４′−ジヒドロキシ−３−
プロピルフラボン ３／、Ｓ／−ショート−６，４′−ジヒドロキシ−３−
イソプロビルフラボン ３′、５′−ジクロル−６，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン ３１．５１−ジクロル−５，４′−ジヒドロキシ−３＝
メチルフラボン ３／、５／−シクロルーフ、４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン ３’＋　ｓ　／−ジクロル−８，４′−ジヒドロキシ−
３−メチルフラボン ３／、　Ｓ／−ジクロル−６，４′−ジヒドロキシ−３
＝エチルフラボン ３／、Ｓ／−ジクロル−６，４′−ジヒドロキシ−３＝
プロピルフラボン ３′、５′−ジクロル−６，４′−ジヒドロキシ−３−
インプロピルフラボン ３′、５／−ジノルオル−６，４′−ジヒドロキシ−３
−メチルフラボン ３／、Ｓ／−クロルオルー５，４′−ジヒドロキシ−３
−メチルフラボン ３／、Ｓ／−ジフルオルー７，４′−ジヒドロキシ−３
−メチルフラボン ３′、５′−クロルオルー８，４′−ジヒドロキシ−３
−メチルフラボン ３／、Ｓ／−ジノルオル−６，４′−ジヒドロキシ−３
＝エチルフラボン ３′、５′−クロルオルー６，４′−ジヒｒロキシー３
−プロピルフラボン ３／、５／−クロルオルー６．４′−ジヒドロキシ−３
−イソプロピルフラボン。

例　　３ ３（３，５−：）ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）　
−１−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル
−１，３−プロノｑンジオン１ｆ〔この化合物は２．５
−：）ヒドロキシプロピオフェノント３．５−：）ブロ
モ−４−ヒドロキシベンゾイルクロＩＪ　ｈ４−とを反
応させて２−　（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベ
ンゾイルオキシ）−５−ヒドロキシプロピオフェノンを
生成させ、次いでＫＯＨ／ピリジンで処理することによ
り得られる〕、酢酸６−およびＨ，Ｓｏ、　Ｑ。２ｄの
混合物を（３）°で１時間加熱し、次いで氷上に注ぎ入
れ、慣用の一方法により仕上げる。「化合物Ｄ」が得ら
れる；　ｍ、　ｐ、　２６４〜２６ダ。

同様にして下記の化合物が得られる＝ ３′−ブロモ−６，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′−ブロモー５，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′−プロモーフ、４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′−ブロモー８，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボ／ ３′−ブロモー６．４′−ジヒドロキシ−３−エチルフ
ラボン ３′−ブロモー６．４′−ジヒドロキシ−３−プロピル
フラボン ３′−ブロモー６．４′−ジヒドロキシ−３−インプロ
ピルフラボン ３′−フルオル−６，４′−ジヒドロキシ−３−メチル
フラボン ３′−フルオル−５，４′−ジヒドロキシ−３−メチル
フラボン ３′−フルオル−７，４′−ジヒドロキシ−３−メチル
フラボン ３′−フルオル−８，４′−ジヒドロキシ−３−メチル
フラボン ３′−フルオル−６，４′−ジヒドロキシ−３−エチル
フラボン ３′−フルオル−６，４′−ジヒドロキシ−３−プロピ
ルフラボン ３′−フルオル−６，４′−ジヒＰロキシー３−イソプ
ロピルフラボン ３′−クロル−６，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３７−クロル−５，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′−クロル−７，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′ニクロル−８，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′−クロル−６，４′−ジヒドロキシ−３−エチルフ
ラボン ３′−クロル−６，４′−ジヒドロキシ−３−プロピル
フラボン ３′−クロル−６，４′−ジヒドロキシ−３−イソプロ
ビルフラポン ３′−ヨード−６，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′−ヨード−５，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′−ヨード−７，４′−ジヒＰロキシー３−メチルフ
ラボン ３′−ヨード−８，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン ３′−ヨード−６，４′−ジヒドロキシ−３−エチルフ
ラボン ３′−ヨード−６，４′−ジヒドロキシ−３−プロピル
フラボン ３′−ヨード−６，４′−ジヒドロキシ−３−イソプロ
ピルフラボン。

例　　４ 酢酸１０　ｒａｔおよび６７％ヨー化水素酸５　ｍｌ中
の３７、Ｓ／−ジブロモ−６−ヒドロキシ−４′−メト
キシ−３−メチルフラボン〔この化合物は２，５−ジヒ
ドロキシプロピオフェノンと３．５−：）ブロモ−４−
メトキシ無水安息香酸との縮合により得られる〕１１の
溶液を１時間沸とうさせる。

冷却させると「化合物Ｄ」が沈殿する；　ｍ−ｐ−：２
６４〜２６５°。

例１〜３に列挙したその他の化合物が適当な４′−メト
キシ化合物のエーテル分解により得られる。

例　　５ ［化合物ＤＪ　４．１　？、スルファミン酸３？および
ピＩＪ　、ｊ）３５　ｍｌの混合物を頒°で１時間攪拌
し、次いで冷却させ、濾過する。戸液を１２チ水酸化ナ
トリウム溶液３５　ｒｕｅと振りまぜる。上方のピリジ
ン層を分離採取し、エーテル洗浄を数回行ない、生成す
る油状物をメタノール中に取り入れ、溶液を活性炭で処
理し、蒸発させ、３／、Ｓ／−ジブロモ−６，４′−ジ
ヒドロキシ−３−メチルフラボ７６、−スルフェートの
ジナトリウム塩が得られる；ｍ、ｐ、　：　＞　３２５
°。

同様にして下記の化合物が得られる： ３／、Ｓ／−ジブロモー５，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン５−スルフェート　ジーＮａ塩３′、５
′−ジブロモ−７，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフ
ラボン７−スルフェート　ジーＮ＆塩３１、ｓｌ−ジブ
ロモ−８，４′−ジヒドロキシ−３−メチルフラボン８
−スルフェートシーＮａ塩。

例　　６ ピリジン５０ｄ中の「化合物ＤＪ４．１ｒの溶液をピリ
ジン１００ｉＡ！中のＰＯＣム１０ｍＡ！の溶液にσで
１０分以内に加える。１５時間放置した後に、混合物を
氷／塩酸中に攪拌しながら加え、混合物を９５°で１時
間加熱し、冷却させ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を稀
塩酸で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。抽
出液の濃縮によシ、３／、５／−シフロモ−６，４’−
ジヒドロキシ−３−メチルフラボン６−ホスフェートが
得られる；ｍ、ｐ、：２５８〜２６σ。

同様にして下記の化合物が得られる： ３／、Ｓ／−ジブロモー５，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン５−ホスフェート ３／、Ｓ／−ジブロモ−７，４′−ジヒドロキシ−３−
メチルフラボン７−ホスフェート ３′、５′−ジブロモ−８，４′−ジヒドロキシ−３−
メチル７ラボン８−ホスフェート。

次側は式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容でき
る塩を含有する医薬組成物に関するものである。

例　　Ａ 錠剤： ［化合物Ｄｊ１ｋｇ、乳糖４ｋｉ９、ジャガイモデンプ
ン１．２腸、メルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム０．１ｋｇの混合物を各錠が活性化合物１０■
を含有するように、慣用の方法で圧縮して錠剤を形成す
る。

例　　Ｂ 被覆錠剤： 錠剤を例Ａと同様にして圧縮形成し、次いでショ糖、ジ
ャガイモデンプン、タルク、トラがカントおよび着色剤
の被覆材で慣用の方法により被覆する。

例　　Ｃ カプセル剤： 「化合物ＤＪ１０に９を硬質ゼラチンカプセルに各カプ
セルが活性化合物２０■を含有するように慣用の方法に
より充填する。

例　　Ｄ アンプル剤： 二重蒸留水３０を中の３７．Ｓ／−ジブロモ−６，４’
−ジヒドロキシ−３−メチルフラボン６−スルフェート
Ｎａ塩１ゆの溶液を濾過により殺菌し、アンプルに分配
し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌密封する。

各アンプルは活性化合物１０■を含有する。

式Ｉのその他の活性化合物および（または）それらの生
理学的に許容できる塩の１種または２種以上を含有する
錠剤、被覆錠剤、カプセルまたはアンプルを同様にして
得ることができる。

薬理学的試験 チロキシン−５′−デイオジナーゼの阻害作用はコール
（Ｋｏｅｈｒｌｅ　）らにより［シルドリューゼンーホ
ルモンストツフヴエクセルｊ　（５ｃｈｉｌｄｄ−ｒ　
’Ｌ　ｓｅｎ　−ｈｏｒｍｏｎｓｔｏｆｆｗｅｃｈｓｅ
ｌ　）　（１９８３年）、フエルジナンドエンケ出版社
（シュトットガルト市）；ホルモン・メタボリズム・リ
サーチ補遺（ＨＯｒｍｌｍｅｔａｂｏｌ、Ｒｅｓ、　５
ｕｐｐｌ、　）、第１４巻（１９８４年）第４２〜５５
頁に記載された方法により評価できる。

この試験で、式Ｉの代表的化合物は下記に示すより　５
０　％値（μＭ　＝　ＩＴＨ−Ｄの最高阻害の半分の阻
害を表わす）を示した：

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは１〜３個のＣ原子を有するアルキルであり；
   ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そしてｍ、ｎおよ
   びｐはそれぞれ１、２または３である） で示されるハロゲノヒドロキシフラボン化合物およびそ
   れらの硫酸およびリン酸によるエステル並びにこれらの
   化合物の塩。
2. （２）３′，５′−ジブロモ−６，４′−ジヒドロキシ
   −３−メチルフラボンである特許請求の範囲第１項の化
   合物。
3. （３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは１〜３個のＣ原子を有するアルキルであり；
   ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そしてｍ、ｎおよ
   びｐはそれぞれ１、２または３である） で示されるハロゲノヒドロキシフラボン化合物およびそ
   れらの硫酸およびリン酸によるエステル並びにこれらの
   化合物の塩の製造方法であつて、 式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは前記と同じ意味を有す
   る）で示される化合物を脱水素剤で処理するか、または 式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） または▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） であり、そしてＲ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは前記と同じ意
   味を有する〕で示される化合物またはこの種の化合物の
   反応性誘導体を環化させるか、または １個または２個以上のＨ原子の代りに１個 または２個以上の加溶媒分解できる基または水素添加分
   解できる基を有する以外は式 I に相当する化合物を加
   溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理し；そして（ま
   たは） 式 I の化合物を硫酸またはリン酸あるいは エステル化に適するこれらの酸の誘導体でエステル化し
   、そして（または） 式 I の化合物あるいは硫酸またはリン酸に よるそのエステルを塩基で処理することにより塩に変換
   する； ことを特徴とする、ハロゲノヒドロキシフラボン化合物
   の製造方法。
4. （４）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは１〜３個のＣ原子を有するアルキルであり；
   ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；そしてｍ、ｎおよ
   びｐはそれぞれ１、２または３である） で示されるハロゲノヒドロキシフラボン化合物、硫酸お
   よびリン酸によるそのエステルの１種および（または）
   これらの化合物の１種の生理学的に許容できる塩の少な
   くとも一種を含有することを特徴とする医薬製剤。
5. （５）甲状腺機能亢進症のコントロールに使用するため
   の特許請求の範囲第４項の医薬製剤。