JPH0314030B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0314030B2
JPH0314030B2 JP56170863A JP17086381A JPH0314030B2 JP H0314030 B2 JPH0314030 B2 JP H0314030B2 JP 56170863 A JP56170863 A JP 56170863A JP 17086381 A JP17086381 A JP 17086381A JP H0314030 B2 JPH0314030 B2 JP H0314030B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
carbon atoms
hydrogen
pgi
methyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP56170863A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5799580A (en
Inventor
Seekeri Ishutoaan
Roaasu Marianna
Koaachu Gaaboru
Keekeshi Kurisuchina
Botaaru Shaandoru
Horuaato Kaarori
Kerumetsui Peeteru
Hadohaajii Paaru
Raakootsui Ishutoaan
Fueejushu Raasuroo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUMEKEKU GIARA RUTO
Original Assignee
KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUMEKEKU GIARA RUTO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUMEKEKU GIARA RUTO filed Critical KINOIN GIOGISUZERU ESU BEGIESUZECHI TERUMEKEKU GIARA RUTO
Publication of JPS5799580A publication Critical patent/JPS5799580A/ja
Publication of JPH0314030B2 publication Critical patent/JPH0314030B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な式（） の７−置換PGI2−誘導体とその製法に関する。
式（）の置換基は次の意味を有する。
Ｒは水素、アルキル金属カチオン、薬学的に許
容されるアミンから誘導されるカチオンまたは炭
素原子数１ないし４個のアルキル基であり、 R1とR2は水素炭素原子数１ないし４個の直鎖
もしくは分岐のアルカノイル、ベンゾイル、テト
ラヒドロピラニル、エトキシエチルまたは炭素原
子数１ないし４個のアルキル基を含むトリアルキ
ルシリルであり、 R4は炭素原子数３ないし７個の炭素原子の直
鎖もしくは分岐のアルキルであり、 Ｙは水素であり、 ＺはClまたは式−OR5で表わされR5が炭素原
子数１ないし４個の直鎖もしくは分岐のアルキル
または、 ＹとＺがともに＝Ｎ−OH，＝Ｎ−OCH3，＝Ｎ
−NH−CO−NH2または＝Ｎ−Ｎ（CH3）2基を構
成する。
式（）の新規な化合物は本発明に従つて、 式（） で表わされ、式中Ｒ，R1，R2，R4，ＹおよびＺ
が式（）で定義されているとおりであり、Ｘが
Cl、Br、Ｉ、フエニルセレニルまたはフエニル
チオ基である化合物から出発して、脱離反応によ
つて、または、ＹとＺのかわりにオキソ基を含む
式（）または（）の化合物から出発して、こ
の出発物質を相当するオキソ試薬、例えば、ヒド
ロキシルアミンまたはセミカルバジンと反応させ
ることによつて製造することができる。
ＸがCl、Br、Ｉである場合は、脱離反応は塩
基の存在下で実施される。塩基としては、例えば
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウ
ム・メチラート、カリウム・ｔ−ブチラート、
１，５−ジアザビシクロ（３，４，０）ノン−５
−エン（DBN）、１，５−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデク−５−エン（DBU）、トリエチ
ルアミンまたはピリジン等が使用できる。脱離反
応は塩化メチレン溶液中で数時間撹拌することに
よつても実施することができる。
反応媒質としては、水、アルコール類、芳香族
溶媒（トルエン、ベンゼン）、エーテル結合を有
する溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコール、ジメチルエーテル）等が使用でき
る。DBN，DBU、トリエチルアミン、またはピ
リジンが塩基として使用される場合には、それに
加えて溶媒を使用する必要がない。
もしＸがフエニルセレニルまたはフエニルチオ
である場合は、脱離反応は過酸化水素によつて酸
化セレンに転化された後か、メタ過ヨウ素酸ナト
リウム（sodium methaperiodate）によつてス
ルホキシドに転化された後に行なわれる。
〔JACS，95 2697，6137（1973），JACS，82，
1810（1960）〕 式（）で、ＺとＹが＝Ｎ−OH，＝Ｎ−
OCH3，＝Ｎ−NH−CO−NH2または＝Ｎ−Ｎ
（CH3）2基を形成している化合物は、相当するオ
キソ誘導体であつて、式（）のＹとＺがともに
オキソ基をなす相当するオキソ誘導体、または式
（）で、ＹとＺがオキソである化合物をセミカ
ルバジドまたはヒドラジンと第３級アミンの存在
下で反応させて製造される。化合物（）が使用
される場合は、脱離反応はまた第３級アミンの影
響下でも起こる。上記の反応においてオキソ試薬
の酸付加塩を使用するのが好ましい。
式（）の出発物質は次の反応によつて合成す
ることができる。
そのカルボキシル基がエステル化され、所望に
より11−，15−位に保護されたヒドロキシル基を
有するPGF2〓−誘導体を、アリル位置を、ヒドロ
キシル化する試薬、好ましくは二酸化セレンと反
応させる。４−ヒドロキシ−および７−ヒドロキ
シ−PGF2−誘導体が目的生成物として得られる。
それらは例えばクロマトグラフ法によつてたがい
に分離され、それから単離された７−ヒドロキシ
誘導体は親電子試薬例えば、Ｎ−ブロモスクシン
イミドまたはフエニルセレニルクロリドによつて
処理される。目的生産物として式（）の化合物
で、Ｙが水素でＺがヒドロキシであるものが得ら
れる。得られた化合物の７−ヒドロキシ基はハロ
ゲン化され、置換され、相当する酸化剤たとえば
クロロクロム酸ピリジニウム（pyridinium
chlorochromate）によつてオキソ基に転化され
る。
炭素原子１〜４個を有するアルキル置換基はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
ル基であつてよい。
炭素原子３ないし７個を有するアルキル置換基
は直鎖または分岐のプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルまたはヘプチル基であつてよい。
炭素原子１〜４個を有するアルカノイル置換基
はホルミル、アセチル、プロピオニル、またはブ
チリル基であつてよい。
薬学的に許容されるアミンから誘導されるカチ
オンは、式（）の化合物の投与量において毒性
副作用を示さないアンモニウムカチオンでよい。
そのようなカチオンは、例えば、種々のモノ−、
ジ−、トリ−（C1−4−アルキル）−アンモニウ
ム・カチオンであるが、これらのカチオンの置換
誘導体、たとえばヒドロキシル置換基を有するも
のも使用できる。そのようなカチオンは例えば、
トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウム・カチ
オンである。
式（）の新規な化合物はプロスタサイクリン
様の治療効果を有する。それは血小板の凝集を阻
害し、起つている血栓症の消失を促進し、胃酸分
泌を減少させ、肝臟と胃に対して細胞保護作用を
有し、冠状動脈と末梢血管を拡張し、細胞転位の
発生を阻止する。上記の効果の故に、これらの化
合物は治療目的に使用することができる。
本発明の化合物の効果は、標準としての既知の
プロスタサイクリン・ナトリウム塩（PGI2ナト
リウム塩）と比較して示される。抗凝集活性はウ
サギの血液から分離した血小板に富む血しように
ついて、Bornの方法〔Born，G.V.R.：
Aggregation of blood platelets by adenosine
diphosphate and its reversal，Nature，194，
927（1962）〕． 供試化合物 相対有効性 PGI2 １ ７−オキソ−PGI2 １／15 ７−ヒドロキシ−PGI2（Ｚ） １／40 ７−ヒドロキシ−PGI2（Ｅ） １／50 ７−クロロ−PGI2 １／100 ７−オキソ−PGI2−セミカルバジド １／500 本発明のPGI2同族体は、その安定性の故にプ
ロスタサイクリンよりも有利である。これらは水
中で緩漫に加水分解し、それ故にその水溶液は薬
用または治療用の目的に使用することができる。
本発明の化合物のあるものは、非常に高い生物
学的活性と安定性を有する７−オキソ−PGI2ナ
トリウム塩と比較しても有利な性質を示す。これ
らの利点は、例えばＡ−23187Ca2+イノフオール
（inothor）によつて起される血小板凝集やガラス
ビード上への血小板の滞留の阻止等の特殊の分野
において特に顕著である。それ故に今日までに既
知のプロスタサイクリンと７−オキソ−プロスタ
サイクリンによつて解決され得なかつた治療上の
任務を解決することが可能となる。
薬用製剤は式（）の活性成分に加えて、薬剤
調製において一般に使用される助剤や増量剤を含
むことができる。製剤は固形（例えば、錠剤、ド
ラジエー、カプセル、粉末等）、液状（例えば、
注射剤、注入溶液、ドロツプ、液状薬剤）、また
は半液状（例えば、クリーム、ジエリー等）の形
で使用できる。
製剤は好ましくは単位投与量の形に処方され
る。それによつてその活性成分の含有量は一回の
投与量に等しいか、その何分の１か何倍かにされ
る。一日当りの投与量は0.1〜1000mg／Kgである。
しかし、それは疾病の重篤度、患者の耐容度、投
与形態に依存する。活性成分の必要量は有能な内
科医にとつては容易に決定できる問題である。本
発明の新規な活性成分が天然産のプロスタサイク
リンよりも生体内において長期間効力を持続す
る。従つて患者に対してそんなに頻繁に投与する
必要がない。
本発明の方法における出発物質に使用される式
（）の化合物の製法は下記に具体的に示される。
式（）の化合物であつてＹとＺがオキソである
もの（７−オキソ−PGI2−誘導体）は公開番号
0031426のもとに1981年７月８日公開されたヨー
ロツパ特許出願に開示されている。
合成 １ ７−ヒドロキシ−PGF2〓−メチルエステル 507.5mg（1.4mM）のPGF2〓−メチルエステル
を５mlの乾燥ジオキサンに溶解した。この溶液は
100℃の浴上で加熱し、ついで311mg（2.8mM）
の二酸化セレンをそれに加え、得られる懸濁液を
１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その後５
mlの2.5％重炭酸ナトリウム溶液を加えて半時間
撹拌した。ついで、各20mlの酢酸エチルで６回抽
出した。有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥
し、別し蒸発させた。粗生成物はシリカゲルカ
ラムとアセトン−酢酸エチル１：４混合物を用い
てクロマトグラフで分離した。
アセトン−酢酸エチル混合物を溶離液として用
いて薄層クロマトグラフ法で分離し、Rf値0.42を
示す分画を捕収した。この分画（捕収分）は７−
ヒドロキシ−PGF2〓−メチルエステルを含んでい
た。（重量250mg（46.7％）） 上記の分析法でRf値0.31を示す分画も収集し
た。これらの分画は４−ヒドロキシ−PGF2〓−メ
チルエステルを含んでいた。蒸発後の重量166.3
mg（30.9％）であつた。
分析データ メルクのシリカゲルＧ層でベンゼン−ジオキサ
ン−酢酸の20：20：１混合物を溶離剤として薄層
クロマトグラフ法を実施した結果は、それぞれ
Rf＝0.495、Rf＝0.485であつた。溶離剤としてア
セトン−酢酸エチル１：４混合物を用いた場合、
それぞれRf＝0.42および0.3であつた。
NMRスペクトル（CDCl3）δ：5.45−5.7（ｍ，
4H，オレフイン性プロトン）、4.0−4.8（ｍ−4H，
CHOHプロトン）、3.65（ｓ，3H，CH3O） 合成 ２ ７−ヒドロキシ−11，15−ジアセチル−PGF2〓
−メチルエステル 6.18ｇ（12mM）の11，15−ジアセチル−
PGF2〓−メチルエステルを50mlの乾燥ジオキサン
に溶解した。この溶解に2.66ｇ（24mM）の二酸
化セレンを加え、ついで得られた懸濁液を100〜
101℃の浴中に20分間保ち、反応混合物を冷却し、
20mlの５％重炭酸ナトリウム水溶液をそれに加
え、得られた混合物をさらに30分撹拌した。混合
物を30mlづつのエーテルで６回抽出し、エーテル
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、別し、蒸発し
た。得られた粗生成物はシリカゲルカラムとベン
ゼン−酢酸エチル１：１混合物を用いてクロマト
グラフ法で分離した。
Rf値0.43と0.35を示した分画が、酢酸エチルと
ベンゼンの２：１混合物で、捕収され蒸発されら
れた。
Rf値0.43を示す分画は７−ヒドロキシ−11，15
−ジアセチル−PGF2〓−メチルエーテルを含む。
（重量2.01ｇ、30.1％）。
合成１および２に続いて、９−，11−および15
−のヒドロキシル基を保護したPGF2〓−同族体を
出発物質として、７位保護PGF2〓誘導体が得られ
る。上記の方法に続いて、また適当な、ホモ−、
ノル−またはアリールオキシ−PGF2〓誘導体から
出発して相当する７−ヒドロキシ誘導体が製造さ
れる。
合成 ３ ７−クロロ−９，11，15−トリアセチル−
PGF2〓−メチルエステル 400mg（1.55mM）のトリフエニルホスフイン
を五酸化リンを加えて蒸留した無水四塩化炭素５
mlに溶解し、得られた溶液に520mg（1.02mM）
の７−ヒドロキシ−９，11，15−トリアセチル−
PGF2〓−メチルエステルを撹拌して溶解した。反
応混合物を４時間還流温度に保ち、室温に戻し、
50mlのエーテルで希釈し、ついで沈澱したトリフ
エニルホスフインオキシドを別し、液を蒸発
した。得られた粗生成物はベンゼン−酢酸エチル
４：１混合物を用いてクロマトグラフ法で分離し
た。
ベンゼン−酢酸エチル２：１混合物溶離剤中で
0.68のRf値を示す分画（Merck製分析用シリカゲ
ル層上で２回クロマトグラフにかけた）を集め、
蒸発させた。得られた表題の生成物の重量は232
mg（44％）であつた。
分析結果 Merck製シリカによる薄層クロマトグラフで、
ベンゼン−ジオキサン−酢酸の20：20：１混合物
で２回分離し、Rf＝0.68 上記の方法につづいて、すべての７−ヒドロキ
シ−PGF2〓誘導体は相当する７−クロロ−誘導体
に転化するか、適当なハロゲン化試薬を用いて７
−ハロゲン化誘導体に転化することができる。
合成 ４ ５−ブロモ−７−ヒドロキシ−11，15−ジアセ
チル−PGI1−メチルエステル 202mg（0.43mM）の７，９−ヒドロキシ−11，
15−ジアセチル−PGF2〓−メチルエステルを６ml
の無水テトラヒドロフラン−無水クロロホルムの
１：１混合物に溶解し、この溶液をアセトン−ド
ライアイス浴で−78℃に冷却し、フラスコ内の液
面上にアルゴンを通じ、ついで84.2mg（0.47mM）
の固体のＮ−ブロモスクシンイミドをこの溶液に
加えた。
アセトン−ドライアイス浴を除去し、反応混合
物を室温でさらに20分撹拌し、反応混合物を30ml
のエーテルで希釈し、有機層を５mlの水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、別し、蒸発させ
た。重量214mg（92％）。粗生成物はベンゼン−酢
酸エチル１：１混合物でクロマトグラフ展開する
とRf値0.51，0.6および0.69の位置に３個のスポツ
トを与えた。なぜならば６−および７−エピマー
の混合物であるからである。このスポツトはベン
ゼン−酢酸エチルの３：１混合物を用いてカラム
クロマトグラフ法で分離することができる。しか
し粗生成物はまた直接に次の反応に使用すること
ができる。
分析結果 ベンゼン−酢酸エチル１：１混合物を用いたシ
リカゲルＧ層による薄層クロマトグラフで、Rf
＝0.51，0.6および0.69であつた（リンモリブデン
酸で発色）。
NMRスペクトルデータ（CDCl3）δ：5.45−
5.75（ｍ，2H、オレフイン性プロトン 5.15（ｑ，1H，CHOAc） 4.65−4.95（ｍ，2H，CHOAcおよびCHO） 4.0−4.35（ｍ，2H，CHO） 3.65（ｓ，3H，CH3O） 2.05−2.08（ｓ＋ｓ，3H＋3H，CH3CＯ ‖ Ｃ ） Ｎ−ブロモスクシンイミドの代りに元素状ヨウ
素を用いる以外合成４に従つて、相当する５−ヨ
ウド誘導体が得られる。Ｎ−ブロモスクシンイミ
ドの代りにフエニルセレニルブロミドを使用する
ことにより、５−フエニル−セレニル誘導体が得
られる。
合成 ５ ５−ブロモ−７−エトキシエチル−11，15−ジ
アセチル−PGI1−メチルエステル 413mg（0.75mM）の５−ブロモ−７−ヒドロ
キシ−11，15−アセチル−PGI1−メチルエステ
ルを５mlの乾燥ジクロロメタンに溶解し、この溶
液に700μ（540mg）のエチルビニルエーテルと
１滴のｐ−トルエンスルホン酸の10％テトラヒド
ロフラン溶液を加えた。反応混合物を室温で30分
間撹拌し、ついでｐ−トルエンスルホン酸触媒を
トリエチルアミンで中和した。反応混合物を30ml
のジクロロメタンで希釈し、2.5％の重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、別し、蒸発させた。粗生成物を
ベンゼン−酢酸エチル５：１混合物を用いてクロ
マトグラフ法にかけた。
Rf値0.39とRf値0.29の分画がベンゼン−酢酸エ
チル４：１の混合物中で捕収され、蒸発させられ
た。279mg（60％）のエピマー混合物が得られた。
分析結果 NMRスペクトル（CDCl3）δ：5.5−5.8（ｍ，
4H，オレフイン性プロトン） 5.1−5.4（ｍ，1H，CHOAc） 4.5−5.0（ｍ，4H，CHOAc＋CHOC） 4.0−4.4（ｍ，4H，CHOC） 3.65（ｓ，3H，CH3O） 3.5−3.8（ｍ，3H，CHBr＋OCH2CH3） 2.05（ｓ，6H，CH3CO） 0.95（ｔ，3H，CH2CH3） 合成１〜５に従つて、本発明の方法に必要なす
べての式（）の化合物は製造することができ
る。
保護基の除去、エステル化、けん化、塩形成反
応等は当業者には全く自明であるから、これは具
体的に例示する必要はない。
次の実施例は本発明を例示するものであつてそ
の範囲を限定するものではない。
実施例 １ ７−ヒドロキシ−PGI2−メチルエステル 10mlの１，５−ジアザビシクロ（３，４，０）
ノン−５−エンを室温で撹拌しながら1.17ｇ
（2.45mM）の５−ブロモ−７−ヒドロキシ−
PGI2−メチルエステルを加えた。反応混合物を
さらに15分間撹拌し、100mlのエーテルで希釈し、
５mlの水で３回洗い、ついで10mlの飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、別し、蒸発
させた。
得られた粗生成物（重量1.5ｇ）はシリカゲル
カラムでベンゼン−酢酸エチル３：１混合物を用
いてクロマトグラフ法にかけた。680.2mg（70.4
％）の目的生成物が得られた。
分析結果 酢酸エチル−トリエチルアミン３：１混合物を
用いてMerck製シリカゲルＧ層による薄層クロ
マトグラフでRf＝0.28 NMRスペクトル（CCDl3）δ：5.65−5.8（ｍ，
1H） 5.4−5.65（ｍ，2H） 4.3−4.6（ｍ，1H） 3.9−4.2（ｍ，3H） 3.68（ｓ，3H） 実施例 ２ ７−エトキシエチル−11，15−ジアセチル−
PGI2−メチルエステル ５−ブロモ−７−ヒドロキシ−PGI1−メチル
エステルの代りに1.57ｇ（2.54mM）の７−エト
キシエチル−11，15−ジアセチル−PGI1−メチ
ルエステルを使用して、実施例１に記しされたと
同じように実施した。
942.7mg（68.9％）の目的生成物が得られた。
分析結果 ベンゼン−酢酸エチル３：１混合物を用いた
Merck製シリカＧ層薄層クロマトグラフ法で、
Rf＝0.25。
NMRスペクトル（CDCl3）δ：5.45−5.9（ｍ，
3H） 5.05−5.2（ｍ，1H） 4.5−5.0（ｍ，2H） 3.66（ｓ，3H） 3.4−4.6（ｍ，2H） 実施例 ３ ７−メトキシ−11，15−ジアセチル−PGI2−
メチルエステル ５−ブロモ−７−ヒドロキシ−PGI2−メチル
エステルの代りに1.42ｇ（2.54mM）５−ブロモ
−７−メトキシ−11，15−ジアセチル−PGI1−
メチルエステルを用いて、実施例１に記しされた
同じように実施した。
849.2mg（69.6％）の目的生成物が得られた。
分析結果 ベンゼン−酢酸エチル２：１混合物を用いて
Merck製シリカＧ層による薄層クロマトグラフ
法で、Rf＝0.63 実施例 ４ ７−クロロ−11，15−ジアセチル−PGI2−メ
チルエステル ５−ブロモ−７−ヒドロキシ−PGI1−メチル
エステルの代りに、1.43ｇ（2.54mM）の５−ブ
ロモ−７−クロロ−11，15−ジアセチル−PGI2
−メチルエステルを用いて、実施例１に記載され
たと同じように実施した。
864.7mg（70.2mM）の目的生成物が得られた。
分析結果 ベンゼン−酢酸エチル２：１混合物を用いた
Merck製シリカＧ層による薄層クロマトグラフ
法でRf＝0.66 実施例 ５ ７−ケト−11，15−ジアセチル−PGI2−メチ
ルエステル−セミカルバゾン 70mg（0.15mM）の７−ケト−11，15−ジアセ
チル−PGI2−メチルエステルを５mlのエタノー
ルに溶解した。この溶液に15μ（0.18mM）の
ピリジンを加え、ついで20mg（0.18mM）のセミ
カルバジド塩酸塩を２mlの水に溶解した溶液を滴
下し、冷却し、30mlのエーテルで希釈し、10mlの
水で抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、別し、蒸発させた。
得られた粗生成物（重量80.5mg）を、溶離液と
してベンゼン−酢酸４：１混合物を用いて、シリ
カゲルカラムでクロマトグラフ分離した。分画は
薄層クロストグラフ法（ベンゼン−酢酸エチルの
３：１混合物を溶離液として使用し、スポツトは
リンモリブデン酸で発色した）で分析した。Rf
値0.28と0.34を示す分画を捕収し蒸発させた。43
mg（55％）の目的生成物が得られた。
分析結果 ベンゼン−酢酸エチル３：１混合物を用いた
Merck製シリカゲルＧ層による薄層クロマトグ
ラフ法で、Rf＝0.28，0.34。
実施例 ６−８ セミカルバシド塩酸塩の代りに下記の試薬を用
いて、実施例５の手順の通りに実施した。
12.51mg（0.18mM）のヒドロキシルアミン塩酸
塩。目的生成物は45.60mg（53％）の７−ケト−
11，15−ジアセチル−PGI2−メチルエステル−
オキシム。Rf＝0.1，0.06。
14.51mg（0.18mM）のＯ−メチル−ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩。目的生成物は46.62mg（52.8％）
の７−ケト−11，15−ジアセチル−PGI2−メチ
ルエステル−Ｏ−メトキシム。
17.38mg（0.18mM）のＮ，Ｎ−ジメチル−ヒド
ラジン塩酸塩。目的生成物は49.33mg（54.2％）
の７−ケト−11，15−ジアセチル−PGI2−メチ
ルエステル−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされ、式中、 Ｒが水素、アルカリ金属カチオン、薬学的に許
    容されるアミンから誘導されるカチオン、または
    炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、 R1とR2が水素、炭素原子数１〜４個の直鎖ま
    たは分岐のアルカノイル、ベンゾイル、テトラヒ
    ドロピラニル、エトキシエチルまたは炭素原子数
    １〜４個のアルキル基を含むトリアルキルシリル
    であり、 R4が炭素原子数３〜７個の直鎖もしくは分岐
    のアルキルであり、 Ｙが水素であり、 ＺがClまたは式−OR5で表わされ、R5が炭素
    原子数１〜４個の直鎖もしくは分岐のアルキルで
    あるか、または ＹとＺがともに＝Ｎ−OH，＝Ｎ−OCH3，＝Ｎ
    −NH−CO−NH2または＝Ｎ−Ｎ（CH3）2を形成
    している 新規な７−置換PGI2誘導体。 ２ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
    て、７−エトキシエチル−11，15−ジアセチル−
    PGI2−メチルエステル。 ３ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
    て、７−メトキシ−11，15−ジアセチル−PGI2
    −メチルエステル。 ４ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
    て、７−クロロ−11，15−ジアセチル−PGI2−
    メチルエステル。 ５ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物であつ
    て、７−ケト−11，15−ジアセチル−PGI2−メ
    チルエステル−セミカルバゾン。 ６ 式（） で表わされ、式中、 Ｒが水素、アルカリ金属カチオン、薬学的に許
    容されるアミンから誘導されるカチオン、または
    炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、 R1とR2が水素、炭素原子数１〜４個の直鎖ま
    たは分岐のアルカノイル、ベンゾイル、テトラヒ
    ドロピラニル、エトキシエチルまたは炭素原子数
    １〜４個のアルキル基を含むトリアルキルシリル
    であり、 R4が炭素原子数３〜７個の直鎖もしくは分岐
    のアルキルであり、 Ｙが水素であり、 ＺがClまたは式−OR5で表わされ、R5が炭素
    原子数１〜４個の直鎖もしくは分岐のアルキルで
    あるか、または ＹとＺがともに＝Ｎ−OH，＝Ｎ−OCH3，＝Ｎ−
    NH−CO−NH2または＝Ｎ−Ｎ（CH3）2を形成し
    ている 新規な７−置換PGI2誘導体の製法であつて、 式 で表わされ、Ｒ，R1，R2，R4，Ｙ，Ｚが上に定
    義した通りであり、ＸはCl，BrまたはＩである
    ５−ハロゲン−PGI1誘導体を塩基と反応させ、
    所望により、得られる化合物をけん化し、エステ
    ル交換し、塩を生成し、またはその保護基を除去
    することを特徴とする方法。 ７ 式（） で表わされ、式中、 Ｒが水素、アルカリ金属カチオン、薬学的に許
    容されるアミンから誘導されるカチオン、または
    炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、 R1とR2が水素、炭素原子数１〜４個の直鎖ま
    たは分岐のアルカノイル、ベンゾイル、テトラヒ
    ドロピラニル、エトキシエチルまたは炭素原子数
    １〜４個のアルキル基を含むトリアルキルシリル
    であり、 R4が炭素原子数３〜７個の直鎖もしくは分岐
    のアルキルであり、 Ｙが水素であり、 R5が炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分岐
    のアルキルであるか、または ＹとＺがともに＝Ｎ−OH，＝Ｎ−OCH3，＝Ｎ
    −NH−CO−NH2 または＝Ｎ−Ｎ（CH3）2を形成している 新規な７−置換PGI2誘導体の製法であつて 式 で表わされ、Ｒ，R1，R2，R4，Ｙ，Ｚが上に定
    義した通りであり、Ｘがフエニルセレニルまたは
    フエニルチオである化合物に酸化的脱離反応を行
    ない、所望により得られる化合物をけん化し、エ
    ステル交換し、塩を生成し、またはその保護基を
    除去することを特徴とする方法。 ８ 式（） で表わされ、式中、 Ｒが水素、アルカリ金属カチオン、薬学的に許
    容されるアミンから誘導されるカチオン、または
    炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、 R1とR2が水素、炭素原子数１〜４個の直鎖ま
    たは分岐のアルカノイル、ベンゾイル、テトラヒ
    ドロピラニル、エトキシエチルまたは炭素原子数
    １〜４個のアルキル基を含むトリアルキルシリル
    であり、 R4が炭素原子数３〜７個の直鎖もしくは分岐
    のアルキルであり、 Ｙが水素であり、 ＺがClまたは式−OR5で表わされ、R5が炭素
    原子数１〜４個の直鎖もしくは分岐のアルキルで
    あるか、または ＹとＺがともに＝Ｎ−OH，＝Ｎ−OCH3，＝Ｎ
    −NH−CO−NH2 または＝Ｎ−Ｎ（CH3）2を形成している 新規な７−置換PGI2誘導体の製法であつて、 式 で表わされ、Ｘがハロゲンであり、ＹとＺがオキ
    ソであり、Ｒ，R1，R2，R4が上に定義した通り
    である化合物をヒドロキシルアミン、０−メチル
    ヒドロキシルアミン、セミカルバジンまたはＮ，
    Ｎ−ジメチルヒドラジンと塩基の存在のもとに反
    応させて、式（）の化合物であつてＹとＺが＝
    Ｎ−OH，＝Ｎ−OCH3，＝Ｎ−NH−CO−NH2ま
    たは＝Ｎ−Ｎ（CH3）2であるものを得、所望によ
    り、それをけん化し、エステル交換し、塩を生成
    し、またはその保護基を除去することを特徴とす
    る方法。
JP17086381A 1980-10-27 1981-10-27 7-substituted pgi2 derivative and manufacture Granted JPS5799580A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU258780A HU184917B (en) 1980-10-27 1980-10-27 Process for preparing 7-substituted pgi down 2 derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5799580A JPS5799580A (en) 1982-06-21
JPH0314030B2 true JPH0314030B2 (ja) 1991-02-25

Family

ID=10960137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP17086381A Granted JPS5799580A (en) 1980-10-27 1981-10-27 7-substituted pgi2 derivative and manufacture

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS5799580A (ja)
HU (1) HU184917B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3176313D1 (en) * 1980-12-09 1987-08-20 Teijin Ltd Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
JPS5795980A (en) * 1980-12-09 1982-06-15 Teijin Ltd 7-hydroxy pgi2 and its preparation
ZA821449B (en) * 1981-03-11 1983-01-26 Hoffmann La Roche Novel fluoro prostacyclins
JPS57169479A (en) * 1981-04-10 1982-10-19 Teijin Ltd 7-hydroxy-pgi2 and its preparation
JPS58150583A (ja) * 1982-03-04 1983-09-07 Teijin Ltd 新規なハロゲン化プロスタサイクリン類、それらの製造法およびそれらを活性成分とする薬学的組成物
JPS58183683A (ja) * 1982-04-22 1983-10-26 Teijin Ltd ５−ハロ−７−ヒドロキシプロスタグランジンｉ↓１類およびその製造法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5746977A (en) * 1980-09-03 1982-03-17 Teijin Ltd Novel prostacyclin and its preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5746977A (en) * 1980-09-03 1982-03-17 Teijin Ltd Novel prostacyclin and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5799580A (en) 1982-06-21
HU184917B (en) 1984-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4565827A (en) 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0099538B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH0314030B2 (ja)
SU1072801A3 (ru) Способ получени производных простациклина или их эпимеров
US4330553A (en) 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
FR2733498A1 (fr) Nouveaux composes cyclohexaniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR910000254B1 (ko) 유익한 치료학적 특성을 갖는 신규[4.2.0]비시클로옥탄 유도체의 제조방법
US3852265A (en) 2{40 ,3{40 -o-lower alkylidene or cyclohexylidene periplorhamnoside compounds
PL174912B1 (pl) Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania
EP0240338B1 (en) Butenoic acid derivatives
JPH0377179B2 (ja)
EP0049144B1 (en) 5-fluoro uracil derivatives
JPH0222071B2 (ja)
US3546208A (en) Proscillaridin ketals
CA1202968A (en) Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives
EP0104631A2 (en) Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds
US4379164A (en) Vasodilative 4-thia-PGI1 and 4-sulfinyl-PGI1 and derivatives thereof
KR840000864B1 (ko) 프로스타 사이클린 동족체의 제조방법
JPS6032763A (ja) 新規な１１−オキソプロスタン酸誘導体ならびにその利用
JPS627900B2 (ja)
US3799967A (en) Synthetic prostaglandins
SU892899A1 (ru) Способ получени ацетилированных гликозидов 2-окси-1,4-нафтохинона общей формулы
KR800001568B1 (ko) 항생물질 sf-837m_1의 9, 3˝,4˝-트리아실 유도체의 제조법
JPS6143353B2 (ja)
JPS63303952A (ja) 新規化合物及びこれを用いた高脂血症治療薬