JPH03255043A - 新規なアリールオキシアルキルベンゼンと、その製造法と、それを含む医薬組成物 - Google Patents

新規なアリールオキシアルキルベンゼンと、その製造法と、それを含む医薬組成物

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JPH03255043A
JPH03255043A JP2280554A JP28055490A JPH03255043A JP H03255043 A JPH03255043 A JP H03255043A JP 2280554 A JP2280554 A JP 2280554A JP 28055490 A JP28055490 A JP 28055490A JP H03255043 A JPH03255043 A JP H03255043A
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group
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formulas
compound
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Gerard Moinet
モワネ ジェラール
Thierry Imbert
ティエリ　アンベール
Dominique Marais
ドミニク　マレ
Jean Louis Vidaluc
ジャン　ルイ　ヴィダリュック
Didier Mesangeau
ディディエ　ムサンゴー
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Merck Sante SAS
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LIPHA SAS
LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な−７１Ｊ−ルオキシアルキルベンゼン
と、その製造方法と、それを含む医薬組成物とに関する
ものである。
本発明は特に、１方または両方のリングが置換された下
記の式（１）の新規なアリールオキシアルキルエチルベ
ンゼン化合物に関するものである：「ここで、 Ａｒは下記の群の中から選択されるヒドロキシル化され
た単環式または二環式の芳香族基 （ａ）下記の式を有するフェニル誘導体（ここで、Ｘは
ヒドロキシル基、カルボン酸、スルホン酸、燐酸または
硫酸によってエステル化されたアシルオキシ基、低級ア
ルコイルオキシ基またはアルケニルオキシ基であり、ｚ
は水素、ハロゲン、ヒドロキン基、低級アルコキシ基、
アシルオキシ基、低級アルキルフェニル基、低級アルキ
ル基、（低級アルキル）オキシカルボニル基によって置
換された低級アルキル基、ヒドロキシカルボニル基によ
って置換された（低級）アルキル基、ＣＤ（Ｃ）Ｉ２）
ｍｃＨ３（　コこで、ｍは１〜４の整数）、ＣＨＯＨ　
（ＣＬ）ｍ’　−ＣＨ３　（ここで、ｍ　は１〜４の整
数）、１つまたは２つの低級アルキル基で置換されてい
てもよいカルボキシアミド基、フェニル基およびフェノ
キシ基からなる群の中から選択された置換基であり、ｐ
は１〜３の整数である） （ｂ）下記式を有するナフチル誘導体によって構成され
る群の中から選択されるナフタレン誘導体：（ここで、
Ａはヒドロキシ基またはエステル化またはエーテル化さ
れたヒドロキシ基であり、Ｚとｐは上記と同じ意味を有
する）〜３の整数である） Ａｒ’　　は下記の群の中から選択される単環式または
二環式の芳香族基： （Ｃ）下記式を有するベンゼン誘導体：（ここで、Ｙは
水素、ハロゲン、（低級アルキレン）ジオキシ基、ヒド
ロキル基、低級アルコキシ基、有機カルボン酸から誘導
されたアンルオキシ基、低級アルキル基、（低級アルコ
キシ〉カルボニルによって置換された低級アルキル基、
式Ｃ０（ＣＨ２）、ＣＨ３（ここで、ｍは１〜４の整数
〉のオキソアルキル鎖または式　Ｃ１ｏｔ（−（ＣＩＩ
２）、、Ｉ、ＣＨ３（コこで、ｍ　は１〜４の整数）の
ヒドロキシアルキル鎖である）（ｄ）下記式を有するナ
フチル誘導体によって構成される群の中から選択される
ナフチル誘導体（ここで、Ｙは上記と同じ意味を有し、
ｎは１〜４の整数である） Ｒは水素、ヒドロキシ基、ケト基の酸素または低級アル
キル基であり、 または低級アルケニルによってエーテル化された又は有
機カルボン酸、スルホン酸または燐酸によってエステル
化されたヒドロキシ基であり、Ｒｓ　Ｒ１、Ｙ％　２％
　ｎおよびｐは上記と同じ意味を有する） 好ましは、ｌ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニ
ル）−２−フェノキシエタン、（２）＞（２−ヒドロキ
シ−５−メトキシフェニル）−２−フェノキシエタン、
例えば１−（２−ヒドロキシ−５−カルボキシアミドフ
ェニル〉（４−フルオロフェノキン）エタンのピベラジ
ンジソディウムまたはナトリウム塩等の金属付加塩また
は有機塩基付加塩、 （３）下記の一般式（Ｉ　Ｂ）を有する化合物：（ココ
テ、置換基Ｘ５ＹＳＺ、Ｒ，Ｒ，、ｎ及びｐの定義は前
記と同じ） Ｒ１は水素または低級アルキル基である］。
本発明はさらに、Ｒ１および／またはＲ２が水素以外で
、Ｒがケト基でない式＜Ｘ＞　の化合物の光学活性な異
性体に関するものである。
また、ＲとＲ１の両方が置換基である場合には、エリス
ｏ　（ｅｒｔｈｒｏ）及びトレオ（ｔｈｒｅｒｏ）の一
対のジｒステレオ異性体となり、さらにはキラル化剤に
よって光学活性な異性体に分離することもできる。
本発明はさらに、Ｘが硫酸または燐酸によってエステル
化されたヒドロキンである式（１）の化合物の無機また
は有機塩に関するものである。
本発明の式（１）の化合物の中では特に下記の化合物を
挙げることができる （１）下記の式ＣＩＡ＞のヒドロキシフェニルエトキシ
ベンゼン （ここで、Ｘはヒドロキン、低級アルキル（４）以下の
一般式（Ｉ　ｊを有する化合物：（ココで、置換基Ｚ、
Ｙ、Ｘ、Ｒ，Ｒ，、ｎ及びｐの定義は前記と同じ） （５）下記の一般式（ＩＩ］）の化合物（ココテ、置換
基Ｚ、ＹＳＸＳＲ，Ｒ１５ｎ及びｐの定義は前記と同じ
） （６）下記の一般式（Ｉ、）を有する化合物（ここで、
置換基Ｒ，Ｒ，、ｘ、ｙ、ｚ、ｎ及びｐの定義は上記と
同じ） 本発明の低級アルキル基はメチル、エチル、イソプロピ
ル、第２ブチル、第３ブチル、ネオペンチルまたはｎ−
ヘキシル等の炭素原子数が６個以下の直鎖または分岐し
た炭化水素鎖である。低級アルコキシ基は上記定義のア
ルキル鎖を含む。ハロゲンは特に弗素または塩素が挙げ
られるが、臭素及び沃素も価値がある。低級アルケニル
基は二重結合を含む炭素原子数が２〜６個の炭化水素鎖
である。この低級アルケニル基としては、アリル、メタ
リル、２−ブテニル、インプロペニルまたは３−メチル
−１−ブテニル基が挙げられる。低級アルキレンジオキ
シ基はアルキレン鎮、例えばメヂレンジオキシまたはエ
チレンジオキシ鎖中に１〜４個の炭素原子を有する。
Ｘおよび／またはＹおよび／またはＺがアシルである場
合には、このアシル基はアセチル、プロピオニル、ジピ
ロピルアセチル等の低級アルキルカルボン酸から与える
か、ベンゾイル、ナフトイル−１，２，６−ジクロロベ
ンゾイル、３．４．５−）リメトキシベンゾイル、ベラ
トロイル、シリンボイル、〇−カルベトキシシリンゴイ
ル、ニコチノイルまたはフロイル等の芳香族環式酸から
与えるか、または、フェノキンアセチル、ジクロロフェ
ノキシアセチルまたはρ−クロロフェノキシイソブチリ
ル等のアリール低級アルキルカルボン酸から与える。ア
リール低級アルキル基とは、例えばベンジル、フェニル
エチル、α−メチルフェニルエチル、２，６−ジクロロ
ベンジル、２３．５−）リメトキシベンジル等のような
炭素原子数が１〜６個の炭化水素側鎖を有する単環式ア
リール基として定義される。
Ｚがアルキルカルボキシル側鎖の場合のアルキ角部分は
１〜４個の炭素原子を有する。カルボキシル官能基はフ
リーでも、エステル化されていてもよい［例えば（メト
キシカルボニル）メチル、（エトキシカルボニル）メチ
ルまたは（エトキシカルボニル）エチルコ。
置換基Ｙはオキソ基またはヒドロキシ基で置換されたア
ルキル基でもよく、その好ましい具体例はアセチルまた
はヒドロキシエチルである。
Ｒおよび／またはＲ１が低級アルキル基である場合には
、メチルまたはエチルが好ましい。
上記の式（１）の化合物の中で特に好ましい化合物は、
Ｘがフリーなヒドロキシル基、オルト位置でエチルオキ
シ鎮にエステル化またはエーテル化されヒドロキシル基
で、Ｙがハロゲン、特にＹが弗素のものである。
Ｚの意味は広く変えることができる。この置換基の種類
は重要であるが、この置換基Ｚの数は余り問題にならな
い。
本発明はさらに、下記の式（１）の化合物の製造方法を
対象にしている： ／ＣＨ２ＣＨ２０＼ （Ｚ）、−Ａｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ａｒ’−（Ｙ）ｈ＼ｘ　　　　　　　　　　
　　　（１）本発明の方法は下記の段階で構成されてい
る二下記の式ＣＩ　１）　： （ここで、八ｒ、Ｘ、Ｚは前記の定義と同じ）のフェノ
ール誘導体を下記の式（ＩＩ＋）　：（Ｙ）９ （ここで、Ａｒ’、Ｙ及びｎは前記の定義と同じ）のア
リ−ルアセトニ）　ＩＪルと酸性触媒の存在下で縮合し
て、下記の式（ＩＶ）　： （Ｚ）、　　　　　（Ｙ）。　　　（ＩＶ）（ここで、
Ｚ、　Ｙ、　Ａｒ、　Ａｒ’、ｎ及びｐは前記の定義と
同じで、Ｘはフリーのヒドロキシル基である） のジアリールエタノンを作り、 これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素化物を
用いて還元するか、低級アルキルクロロホルメートと反
応させ、得られた中間体をアルカリ金属臭化水素化物を
用いて還元して、式（１）の化合物を得る。
本発明は特に、下記の段階を有する下記式（ＩＡ）の化
合物の製造方法に関する 先ず、下記の式（ＩＩＡ）　： （ここで、Ｚ、ｘ及びｐは前記の定義と同じ）のフェノ
ールを下記の式（ＩＩＩＡ）　：（ここで、Ｙ及びｐは
前記の定義と同じ）のフェノキシアセトニトリルど酸性
触媒の存在下で縮合させて下記の一般式（ＩＶＡ） Ｘ　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶＡ）（ここで、
Ｚ、Ｙ、ｎ及びｐは上記の定義と同じであり、Ｘはフリ
ーなヒドロキシる基〉を有するエタノンを生成させ、 これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素化物を
用いて還元するか、低級アルキルクロロホルメートと反
応させた後、得られた中間体を還元することによって一
般式（ＩＡ）の化合物とする。
必要な場合には、さらに、塩基性媒体中でアルキル化剤
を用いてアルキル化するか、カルボン酸、スルホン酸、
硫酸または燐酸から誘導された官能基によってアシル化
する。
本発明の上記式（１）の化合物の他の製造方法は以下の
段階で構成される： 先ず、容易に分割可能な試薬を用いて下記の式（）： （ここで、Ａｒ、　Ｚ及びｐは上記の定義と同じであり
、Ｘはフリーなヒドロキシ基〉 のヒドロキシアセトフェノンのフェノール官能基をブロ
ックして下記の式（Ｖｌ）　； （ここで、Ｚ、Ａｒ、Ｂ及びｐは前記の定義と同じ〉 のα−ブロモケトンを作り、 この誘導体を下記の式： （ここで、Ａｒ’　　、Ｙ及びｎは前記の定義と同じ） のフェノール誘導体と縮合させし下記の弐ｍ１１）　：
（ここで、Ｂは分離可能な基であり、Ｚとｐは前記の定
義と同じ） のブロックされたフェノールとし、これに臭素化剤を作
用させて、下記の式（Ｖｌｌ）　　：シリシ１″１２１
１Ｉｒ （ここで、置換基ＹＳＺ、ＡｒＸｎ及びｐの定義は前記
と同じであり、Ｘは分離が容易な基によってブロックさ
れたヒドロキシ基である） のフェノキシエタンを作り、 この式（Ｖｌｌｌ）の化合物を金属触媒の存在下で水添
分解させるか、酸分解させてヒドロキシ基をフリーにし
て下記の式（ＩＸ）　： ＯＨ（ＩＸ＞ （ここで、Ｚ、Ｙ、八ｒ、八ｒ’　　、ｎ及びｐは上記
の定義と同じ） のフェノキシエタノンとし、 このフェノキシエタンを還元剤を用いて処理して下記の
式（Ｘ） ＯＨ（Ｘ） （ここで、ＺＸＹＳｎ、ＰＳＡｒ、及びＡｒ’は上記の
定義と同じ） のヒドロキシル化された誘導体を生成する。
本発明の方法は特に、下記の式（ＶｌｌｌＡ）の化合物
を製造するのに使用される。この場合には、下記の式（
ＶＡ）　　： Ｘ　　　　　　　　ＣＯＣＨ３ のヒドロキンアセトフェノンのフリーなＸヒドロキシル
を分割が容易なブロック化剤を用いてブロックし、 ブロックされたフェノール誘導体に臭素化剤を作用させ
て、対応するα−ブロモケトンを生成させ、 このブロモケトンを下記の式 （ここで、Ｙ及びｎは前記と同じ定義）のフェノールと
縮合させて下記の式（ＶｉＡ）　　’（ＶＩＡ） （ここで、置換基ｚ、ｙ、ｐ及びｎは未変化であり、Ｘ
はブロックされたヒドロキシル基である〉 のフェノキシエタノンを作り、 この化合物を金属触媒の存在下での水添分解または酸分
解してヒドロキシル官能基をフリーにして、下記の式（
ＶｌｌＡ）　　’ ○ （ここで、ｚ、ｙ、ｎ及びＰは前記と同じ定義である〉 の対応するアルカノールを生成させる。
本発明はさらに、Ｒが低級アルキル基である式（１）の
化合物を製造する別の方法を提供する。
この場合には、 下記の式（Ｖｌｌｌ） （ＶＩＩＡ＞ （ここで、ｚ、ｙ、ｐ及びｎは上記の定義と同じ〉 のフェノキシエタノンを作り、 この式（ＶＩＩＡ）の化合物を還元剤によって還元して
、下記の式（ＶＩＩＩＡ）　　：ＯＨ （ここで、ＺＳＹ、へｒ１八ｒ′、ｐ及びｎ（ま前記の
定義と同じであり、Ｘはブロックされたヒドロキシル基
である） のフェノキンエタノンをウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反
応条件下でトリアリールアルキルホスホニウム臭素と反
応させて下記の式（Ｘ１）　： （ココで、ｚ、ｙ、へｒ１八ｒ′、ｎ及びｐは前記の定
義と同じであり、Ｒは低級アルキル基である） のエチレン系誘導体を作り、 この化合物を金属触媒の存在下で水添分解させて下記の
式（Ｉ〉： （ここで、Ｚ、Ｙ、へｒ１八ｒ’、ｎ及びｐは前記の定
義と同じであり、Ｘは遊離ヒドロキシル基であり、Ｒは
低級アルキル基である） のα−アルキル化された誘導体を生威し、必要に応じて
さらに、前記の条件下でアルキル化またはアシル化する
。
この方法は特に下記（ＩＡ　）の化合物を製造するのに
適している。すなわち、 先ず、下記の式（ＶＩＡ）　： （ここで、ｙ、ｚＳｎ及びｐは前記の定義と同じであり
、Ｘはブロックされたフェノール基である） のフェノキシエタノンを、ウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）
反応条件下でトリアリール（低級アルキル）臭化ホスホ
ニウムと反応させて、下記の式（ＩＸＡ）　　’（ここ
で、ＺＳＹ、ｎ及びｐは前記の定義と同じであり、Ｒは
低級アルキル基であり、Ｘはブロックされたフェノール
基である）のエチレン系誘導体を作り、 このエチレン系誘導体を金属触媒の存在下で水添分解さ
せて下記の式（ＩＡ）　　： （ＶＩＡ） （ＩＡ） （ここで、Ｚ、Ｙ、ｎ及びｐは前記の定義と同じであり
、Ｘはヒドロキシル基であり、Ｒは低級アルキル基であ
る） のα−アルキルエトキシ誘導体とし、 必要に応じて、これをさらに前記条件下でアルキル化ま
たはアシル化する。
本発明は、式（１）の化合物を製造するためのさらに別
の方法を提供する。この方法では、先ず、下記の式（Ｘ
〉　： （ここで、Ｚ及びｐは前記の定義と同じであり、Ｘはブ
ロックされたフエ／−ル基である） の置換されたアリールアルデヒドを、ウイッチヒ（Ｗｉ
ｔｔｉｇ）反応条件下でトリアルキル（フェノキシメチ
ル）ホスホニウム塩と反応させて、下記の式％式％）： （ここで、ＺＳＡｒ、　Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｐは前
記と同じ定義） のエチレン系化合物を作り、 このエチレン系化合物を金属触媒の存在下で水素添加し
て、下記の式（１）とする： （ココで、Ｚ、　Ａｒ、　Ａｒ’、Ｙ、ｎ、ｐ及びＸは
前記の定義と同じ） 本発明はさらに、式（１）の化合物を製造するさらに別
の方法を提供する。この方法では、先ず、下記の式（Ｘ
Ａ）　　； ＨＯ （ここで、Ｚ及びｐは前記の定義と同じであり、Ｘはブ
ロックされたフェノール官能基である〉 の置換ベンズアルデヒドを、ウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ
＞反応条件下でトリアリール（フェノキシメチル）ホス
ホニウム塩と反応させて下記の式（ＸＩＡ）　　：能基
を、分離が容易な試薬を用いてブロックし、次に、ブロ
ックされた誘導体を下記の式（ＸＩＶ）　　：Ｘ　　　
　　　　　　　　　　　（ＸＩＡ）（ここで、Ｚ、Ｙ、
ｎ及びｐは前記の定義と同じであり、Ｘはブロックされ
たフェノール基である） のエチレン系誘導体を作り、これに金属触媒の存在下で
水素を反応させて式（ＩＡ）の化合物に水添分解する。
本発明の式（１）の化合物を製造するさらに別の方法で
は、 先ず、下記の式（Ｘｌｌｌ）　　： 入 （ここで、Ｚ１八ｒ、Ｒ，Ｒ，は前記の定義と同じであ
り、Ｘはフリーなヒドロキシル基である） のヒドロキシルアリールアルカノールの反応性官（Ｙ）
ｌ。
のフェノール誘導体と反応させて下記の式（ＸＶ）　：
（ここで、ＺＸＹ、Ａｒ、Ａｒ、ｎ及びｐは前記の定義
と同じであり、Ｒと４、は水素または低級アルキル基で
あり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｘはブロッ
クされたフェノール基である） のアリールオキシエチルアリーリデン誘導体を作り、こ
れにアルカリ剤を用してヒドロキシル官能基をフリーに
して式（１）の化合物を製造する。
この方法は特に前記の式（ＩＡ）の化合物を製造するの
に使用さる。この方法では、 先ず、下記の式（ＸＩＩＡ）　　’ （ここで、Ｚ及びｐは、前記の定義と同じであり、Ｘは
ヒドロキシル基であり、ＲとＲ１は水素または低級アル
キル基である）の（ヒドロキシフェニル）エタノールの
反応官能基を、容易に分離可能な試薬によってブロック
し、ブロックされた誘導体と下記の式（ＸＩＪＩＡ）　
　：Ｈ○ （ここで、ｚ、ｙ、ｎ及びｐは前記の定義と同じであり
、ＲとＲ１は水素または低級アルキル基であり、Ｘはブ
ロックされたフェノール基である） のフェニルエトキシフェニルヲ作り、 これにアルカリ剤を用いてヒドロキシル官能基をフリー
にして式（ＩＡ）の化合物を製造する。
本発明の他の対象は中間体としての下記の式（］　ＸＡ
　）および式（ＸＩＩＡ）　ノ化合物ニアル：（ここで
、Ｙとｎは前記の定義と同じ）のフェノールとを接触さ
せて下記の式（ｘｒｖＡ）　　：ＲＲ，（ＸＩＶＡ） Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　（ＸｌｌＡ）（ここ
で、ＹＳＺ、Ｘ、Ｒ，ｎ及びｐは前記と同じ定義）。
本発明の他の対象は、不活性・無毒な薬理学的に許容可
能な担体または賦形剤中に、式（１）の化合物の少なく
とも１つを有効成分として混合または組合せた医薬組成
物にある。
本発明の式（１）の化合物は、極めて重要な薬学的特性
、すなわち利尿、抗高血圧、血小板抗凝集特性および抗
リポキシゲナーゼ特性等を示す。
これらの血管性特性は、その活性部位が腎臓だけではな
いために極めて特有なものである。本発明の化合物は、
ノラドレナリン（Ｎｏｒａｄｒｅｎａ　Ｉ　ｉ　ｎｅ）
およびカリウム塩によって誘導される収縮を阻止する。
式（１）の化合物の高血圧作用機構における血管等の腎
臓外活性部位の存在は、試験の結果によって示される。
薬学的試験とそれによって得られた結果から、式（１）
の化合物の作用経路は、カルシウムの細胞内移動を介し
て血管筋肉壁に達しているものと考えられる。
こうした薬学的特性により、本発明の化合物は血小板抗
凝集または抗高血圧用の医薬としてヒトおよび動物の治
療に使用することができるということが分かっている。
これらの目的では、本発明の化合物は、不活性・非毒性
な薬理学的に許容可能な賦形剤または担体中に式（１）
の化合物の少なくとも１つを有効成分として混合または
組合せて含む医薬組成物の形で使用される。
治療用の場合には、本発明の化合物は非経口、経口、経
直腸、経粘液または経皮路を介する投与に都合の良い形
態に製造され、アンプル、多投専用フラスコ、または、
自動注射可能な注射器にパックされた注射可能な溶質ま
たは懸濁液、コーティングされたまたはコーチインク′
されていない錠剤、糖衣錠、柔らかいセラチンカプセル
、粉末、直腸座薬、極性溶媒中の溶液または皮膚用製剤
にすることができる。
これらの投与方法に適した担体は、セルロース誘導体、
微結晶性セルロース、アルカリ土類の炭酸塩、燐酸マグ
ネシウム、澱粉、化学的に変性された澱粉またはラクト
ースである。
非経口用担体としては、水、水溶液、生理食塩水、グル
コース溶液等を用するのが最も適切である。直腸投与方
法では、カカオバク−またはポリエチレンステアリン酸
グリコールが好ましい担体である。
投与量は、高血圧症の程度、患者の体重と年齢、および
投与方法によって広範囲で変えることができる。
一般的な単位投与量は、−回の服用につき１〜２００　
ｍｇであり、−日の服用量は、ヒトの場合−日当たり２
〜５００　ｍｇである。
これらの投与法は式（１）の化合物　の作用の持続時間
に応じて変更することができる。
以下、本発明の詳細な説明するが、本発明がこれらの実
施例に制限されるものではない。
実施例１ Ａ段階：１−（２−ヒドロキシ−５〜メトキシ□　フェ
ニル）２−フェノキシエタノンＯ℃に冷却したクロロエ
タン２０〇−中の三塩化硼素３２．２　ｇ　（０，２７
モル）の溶液中に、ジクロロエタン１００ｄ中に４−メ
トキシフェノール２８．４　ｇ（０，２３モル〉を溶か
した溶液と、フェノキシアセトニトリル３６．６　ｇ　
（０，２４モル）を入れ、次いで、塩化アルミニウム１
５．２　ｇ　（０，１１モル）ヲ撹拌りながら連続的に
添加する。この混合物を２０時間、撹拌しながら室温に
保持する。酸性条件で３０分間水添分解し、抽出した後
、メタノールから結晶化させるどフェノキシアセトフェ
ノン２６ｇが得られる（収率４４％）。純粋な化合物は
１２８℃で溶解する。
上旦遵 １−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−
フェノキシエタン ０℃のクロロホルム酸エチル６、４　ｇ　（０，０５８
モル）に、トリエチルアミン６　ｇ　（０，０５８モル
）の存在下に、テトラヒドロフラン１．ＯＯｍｆ！中に
Ａ段階で得られた１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ
フェニル）−２−フェノキシエタノン１２．８　ｇを溶
かした溶液を添加する。室温で撹拌しながら１時間接触
させると塩酸トリエチルアミンが沈澱する。これを濾過
して、５℃で４５分間かけて水５０ｍ１！中の硼化水素
ナトリウム溶液５．６　ｇ　（０，１５モル）中に一滴
ずつ添加する。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合
物を氷上に注ぎ、塩酸で酸性加水分解し、エーテルで抽
出する。エーテル相を分離し、溶媒を蒸発除去し、減圧
蒸留して精製すると、生成物８．４ｇが回収される。収
率は６９％になる。純粋な化合物の融点は１７０℃であ
る。そのピペラジンジソジウムは９５℃で溶解する。
実施例２ アセトニ）　ＩＪル１．００　ｉｆｉ中の１−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェノキシエタン４　ｇ　（
０，０３２モル〉　と炭酸カリウム１６　ｇ　（０，１
１，７モル）とに、硫酸メチル４．９　ｇ　（０，０３
９モル）を添加する。混合物を還流下に５時間加熱する
。その後、溶媒を蒸発させて残留物を抽出すると、単一
生成物としてメトキシ誘導体５．６ｇが回収される（収
率は８０％である）。
実施例３ １−　（２−ヒドロキシ−５−メトキンフェニル）２−
フェノキシエタン４　ｇ　（０，０１６モル）に、塩化
アセチル１．５　ｇ　（０，０１９モル）と、トリエチ
ルアミン２　ｇ　（０，０１９モル）とを添加してアセ
チル化する。室温で混合物を１時間撹拌後、混合物を溶
媒で抽出すると２−アセトキルル化した誘導体４ｇを得
る（収率は８５％である）。
実施例４ ３首フラスコ中で、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム
６．５３　ｇ　（０，４７モル）と、１−（２−ヒドロ
キシフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシエタノ
ール）　１０ｇ　　（０，４３モル）とをアセトニトリ
ル１００−に導入する。３０分間、４０℃で混合物５．
９ を撹拌した後、ＳＱ、−）’Ｊエチルアミン錯体８．９
７ｇ　（０，６４５モル）を添加する。撹拌後、混合物
を冷却して、生成した硫酸塩を沈澱させる。濾過すると
白色固体６．５ｇが回収される。この固体の融点は１６
３℃で、収率は４２％である。
実施例５ 物をさらに３時間撹拌する。その後、乾燥するまで減圧
濃縮する。石油エーテル中で掻き集めると重さ３．１ｇ
の白色固体が回収される。収率は８６％であり、融点は
８０〜８２℃である。
実施例６ ｌ−（２−ヒドロキシフェニル〉−２−（４フルオロフ
エノキシ）エタン１０　ｇ　（０，０４３モル）をＰ　
０ＣＩ３３６　ｇ　（０，２３５モル〉中に溶解し、混
合物を塩化アルミニウム０．１　ｇの存在下で、還流下
に２．５時間加熱する。混合物を濃縮し、蒸留する。燐
酸塩を蒸留物する（Ｂｂｏ、２ｓ＝２１０〜２２０℃）
と、油状残留物９．７１．ｇが回収される（収率−６４
％）。
旦童贋：ホスホクロリデートの加水分解ホスホクロリデ
ート４ｇ（０，１１モル）を撹拌しながら８０℃で水ｌ
ロー中で加水分解する。反応混合２−ベンジルオキシア
セトフェノン２５０　ｇ　（１，１モル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン１０００社中に溶解し、溶液を０℃に冷却
した後、４時間かけて、フェニルトリメチルアルミニウ
ム三ｌＮ素５００　ｇ　（１，３２モル〉に少しずつ添
加する。生成した沈澱物を濾過する。混合物を蒸留・乾
燥して残留物を次の合成段階で使用する。この残留物の
重量は約３４ｇで、収率は７０％である。
上記段階で得られたα−ブロモケトン１２５ｇをアセト
ニ）　ＩＪル中てフェノール５７　ｇ　（０，６１モル
）と炭酸カリウム２８３ｇ（２モル）とに添加する。
混合物を２時間還流加熱する。無機塩を濾過し、溶媒を
蒸発除去した後、残留物を取り出すと、ジクロロエタン
が得られ、このジクロロエタンヲ水酸化す）　ＩＪウム
のＩＮ溶液で、次に水で、洗浄液が中性になるまで洗浄
する。溶媒を乾燥するまで蒸発させるとフェノキシベン
ジル化誘導体１０４ｇが得られる。融点は１４１℃であ
り、収率は８０％である。
Ｃ段階：１−（２−ヒドロキシフェニル〉−２フエノキ
シエタン Ｂ段階のフェノキシベンジル化された誘導体５２ｇ　（
０，１６４モル）をエタノール＋０００ｍｆｆ中で、好
ましくは１０％パラジウム化されたチャコール３ｇの存
在下で、水素雰囲気下で水素化する。所望の量の水素を
吸収させた後、濾過によって触媒を分離させる。エタノ
ールを蒸発除去し、乾燥した残留物を結晶化させるとフ
ェノール誘導体３４．７　ｇが得られる。融点は１２０
℃で、収率は９２％に達する。
Ｄ段階：　１−　（２−ヒドロキシフェニル）−２（４
−フルオロフェノキシ）エタノール０℃に冷却したメタ
ノール中の１−（２−ヒドロキンフェニル！−２−（４
−フルオロフェノキシ）エタノン５ｇ（０，０２モル）
の溶液中に、硼化水素すｌ・リウム０．７６０ｇ　（０
，０２モル）を−滴ずつ添加する。室温に戻して１時間
後、反応混合物を濃縮し、氷上に注いだ後、ｐ１］４に
酸性化する。
混合物をエーテルで抽出すると油状残留物としてヒドロ
キシエチル化された誘導体４．５ｇが回収される。収率
は９０％に達する。
実施例７ アルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン５００−中のト
リフェニルメチルホスホニウム５３．５　ｇの溶液を室
温でヘキサン中のブチルリチウム１．６Ｍ溶液１１２．
５ｄに添加する。４時間撹拌した後、テトラヒドロフラ
ンに溶解した１−（ペンジルオキンフェニル）−２−フ
ェノキシエタノンを一４ｆつ添加し、混合物を還流縮度
で一晩加熱する。
溶媒を濃縮後、混合物を水中に注き、エーテルで抽出す
る。溶媒を蒸発させた後に回収された残留物に溶離剤混
合物（石油エーテル／イソプロピルエーテル９０：１０
）でシリカ上でフラッジ−クロマトグラフィによりプロ
ペニル化誘導体３７ｇを回収する。その融点は５７℃で
ある。このプロペニル化誘導体２４ｇを水素雰囲気下で
１０％パラジウム化したチャコール炭の存在下でエタノ
ール４００ｍｆ！中で大気圧、５０℃で激しく撹拌しな
がら２０時間水素添加する。
触媒を濾過し、濾液を蒸発した後に２−　（２−ヒドロ
キシフェニル）−３−フェノキシプロパン１６ｇを回収
する（収率は７５％である）。
実施例８ ４−フルオロアニソール５９　ｇ　（０，４７モル）を
五塩化亜燐酸９７　ｇ（０，４７モル）と−緒に１．２
０℃で２時間加熱した後、温度を１４０℃、次いで１６
０℃まで上昇させてＰＣｌ３を蒸発させる。ＰＣｌ３の
蒸留力＜７１−％７後この温度にさらに２時間保持した
後、減圧下（１５ｍｍＨｇ）で１００℃で蒸留して、塩
素化エーテル４７ｇを得る。その収率は７５％である。
ベンゼン３００社中に、クロロメチル化されたエーテル
４２　ｇ　（ｆ）、２６モル）と、トリフェニルホスフ
ィン８１ｇとを導入し、混合物を一晩還流温度まで加熱
する。ベンゼンを蒸発させた後、ホスホニウム塩をエー
テルから結晶化させるとホスホニウム塩６２ｇが回収さ
れる。このホスホニウム塩の融点は２４８　℃で、収率
は５７％である。
（４−フルオロフェノキシメチル）トリフェニル塩化ホ
スホニウム１２．２　ｇ　（０，０２９モル）をテトラ
ヒドロフラン１００ｄ中に溶解させ、その溶液をアルゴ
ン雰囲気下で７８℃まで冷却する。この溶液に、ヘキサ
ン中のブチルリチウム１．．６Ｍ溶液１６ｍ１！（０，
０２６モル）を−滴ずつ添加する。この温度で１時間放
置した後、３−メトキシ−４−ペンジルオキンベンズア
ルデヒド５　ｇ　（０，０２モル）を添加し、混合物を
２時間かけて室温に戻した後、混合物を氷上に注ぎ、ｐ
　Ｈ４の酸性にしてエーテルで抽出する。溶媒を蒸発さ
せた後、残留物をシリカ」二で濾過してフェノキシエテ
ン６．２ｇを回収する（収率は８６％である）。
Δ段階のフェノキシエテン系誘導体８．２　ｇ　（０，
０２２５モル）を容器に入れ、水素雰囲気化でエタノー
ル中で１０％パラジウム化されたチャコール炭２ｇの存
在下で水素添加する。この混合物を１２時間激しく撹拌
する。触媒を濾過して、溶媒を蒸発させた後、残留物を
シリカ」二でクロマトグラフィにかけ、石油エーテル／
酢酸エチル（９０：　１０）の混合物で溶出すると油状
生成物の形態で飽和誘導体３．５ｇが得られる。収率は
６０％である。
１遍男土（方法Ｂ） 無水ピリジン中の（３−ヒドロキシフェニル）エタノー
ル２９　ｇ　（０，２１モル）を撹拌しながら、０℃で
塩化メチルスルホニル４ｌ−（０，５２５モル）ヲー滴
ずつ添加する。室温に戻して１．５時間の間装置した後
、混合物を氷上に注ぐ。次に、酸性化して塩化メチレン
で抽出する。抽出物を中性になるまで水で洗浄し、硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥させ、蒸発乾燥させる。スルホン
酸ジメチル５３ｇが得られる。
収率は８６％である。
段階Ａのスルホン酸ジメチル５３　ｇ　（０，１８モル
）と、４−フルオロフェノール２４．４　ｇ　（０，２
１７モル）と、炭酸カリウム２８．８　ｇ　（０，２１
７モル）とからなる混合物をアセトン３５〇−中に導入
して９時間撹拌下で還流温度まで加熱する。その後、無
機塩を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を水に入れ、
エフ 一チルで抽出する。有機相を分離して、水酸化ナトリウ
ム、次いで水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。エーテル溶液を蒸発させ１：（３−メチルス
ルホニルフェニル）−２−（４フルオロフエノキシ）エ
タンの乾燥残留物４６ｇを得る（収率は８３％である）
。この残留物は十分に純粋なので合成を進めることがで
きる。
Ｃ段階：１−　（３−ヒドロキシフェニル）−２□（４
−フルオロフェノキシ）エタン Ｂ段階のメチルスルホネー）　４６　ｇ　（０．　１４
８モル〉を水酸化す）　ＩＪウム２Ｎ溶液２０００−中
で１６時間還流して鹸化させる。冷却後、５　Ｎ−１＋
ｃｌで酸性にし、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥させる。
溶媒を蒸発させて、実質的に３−ヒドロキシスチレン系
誘導体を含む粗生成物２５ｇを回収する。フラッシュク
ロマトグラフィで石油エーテル／イソプロピルエーテル
（８０　：　２０）の混合物を溶出剤として用いて純粋
な（３−ヒドロキシフェニル）＝２−（、１−フルオロ
フェニル）エタンカ結晶の形態で得られる。融点は６４
℃である。
以下の式（１）の化合物は上記４つの合成方法（Ａ，Ｂ
ＳＣ，Ｄ）の１つを用いて製造した。製造法は末尾に添
付した第６表にまとめて示した。
実施例１０ １−（２−ヒドロキシフェニル）−２−　（７１−フル
オロフェノキシ）エタン１００■を含む錠剤最終平均重
量が０．　２２５ｇの錠剤１０００錠分を下記ａ威で製
造したご 有効成分　　　　　　　　　　　１００ｇ小麦澱粉　　
　　　　　　　　　　４５　ｇコーンスターチ　　　　
　　　　　５５　ｇ微結晶セルロース粉末　　　　　１
２　ｇエチルセルロース　　　　　　　　８ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　５ｇ本発明化合物の薬学的研
究 八−利尿作用 １、マウスの場合 式（１）の化合物を体重が各々２５〜３０ｇの１２匹の
雄のマウスの群に投与する。マウスは２匹ずつに分け、
先ず、試験する化合物を体重１ｋｇ当たり２５ｍ１！の
容積で投与した後、９％食塩水を投与した。
総量はマウス１担当たり１−にした。
４時間の間利尿作用を検査した。１時間毎に尿の容積を
測定した。カリウムとナトリウムは貯蔵された尿を分光
測定して測定した。
２、ラットの場合 体重２００〜２５０ｇの雄のラットに液体を多量に与え
、検査の前１８時間の間囲い込んでおく。このラットを
各々個別の利尿用かごに入れ、検査すべき式（１）の化
合物を含む０．９％食塩水２０ｒｎｆ！／ｋｇを経口に
よって与え、５時間の間、利尿を測定した。尿の容積は
１時間ごとに測定した。ナトリウムとカリウムの量は分
光測定によって測定した。
これらの試験結果は第１表に示した。
Ｂ−麻酔していないラットにおける抗高血圧作用この研
究は１６週齢の雄のラット５ＨＲ（オカモ）　　（ＯＫ
ＡＩＪＯＴＯ）系〉の群で実施した。電気脈拍計ナルコ
（ＮＡＲＣＯ）　（バイオシステムズ（ｂｉｏｓｙｓｔ
ｅｍｓ）　）型ＰＥ３００を用いた血圧測定方法によっ
て動脈心臓収縮圧を測定した。血圧の測定は検査する式
（１）の化合物の投与後２４時間実施した。動脈心臓収
縮圧は６〜８回測定して平均を計算をした。
得られた結果は第２表に示した。
この結果から、抗高血圧作用の速度は利尿作用の速度と
は別であることが分かる。
Ｃ−血小板抗凝集作用 この研究はラットの血液からの採取した血漿中の血小板
について実施した。凝集をアデシンニ燐酸（ＡＤＰ）を
添加することによって誘導した。
凝集を示ず比濁曲線は、ＩＤＯＲＲＭの連続撹拌下で３
７℃で血漿を培養し、ボーン（Ｂ［１ＲＮ）型凝集検出
計を用いて測定した（ボーン（Ｂｏｒｎ　Ｇ、　Ｖ　Ｒ
，）とクロスジェ−（ＣＲＧＳＳＪ）　ｒジャーナル　
オブ　フィジオロジイ（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　
Ｊ第１６８号、１９６２年、１７８頁を参照）。
式（１）の多数の化合物について試験した結果を第３表
に示す。
これらの結果は、経口投与によって式（１）の化合物を
３日間与えたラットの生体外（ｅｘ、ｖｉｖｏ）で得ら
れたた結果によっても確認された。
血小板の凝集への抑制効果は、凝集率５０％となるよう
にコイントロールして与えた投与量に対して必要なＡＤ
Ｐの量が二倍になるということで確Ｓ忍される。
対照物質として同じ投与量で検査したチコリピジン（Ｔ
ｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）の結果も示した。
Ｄ−ヒトの赤血球でのナトリウムとカリウムイオンの生
体膜透過システムへの作用 この作用はガレ−（Ｇ、　ＧへＲＡＹ）達の「ノイニン
ンユミテヘルグ　アルチーフ　ファルマコロゲ（Ｎａｕ
ｎｙｎ−３ｃｈｖｄｅｂＣｒｇ’　ｓ　　八ｒｃｈ　　
Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、）Ｊ　　第３３４号、１９８６年
、２０２頁と、「バイオケミカルファルマコロジ、１（
Ｂｉｏｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）　Ｊ第３３号、１９８４
年、２０１３頁に記載の方法によって研究した。
得られた結果は第４表に示した。これらの結果からフロ
セミド（Ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）やキシパミド（Ｘｉｐ
ａｍｉｄｅ）で得られた結果より良好であることが分る
。
カリウムチャンネル（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　　ｃｈａｎ
ｎｅｌ）への式（丁）の化合物の作用を、カリウムの同
族体であるルビジウム（Ｒｂ”）を用して測定した。大
動脈片へＲｂ”が入るのを３７℃で５分後の初期速度で
研究した。Ｒｂ”とに゛の含有量は原子吸収装置または
高性能炎光度計（ｆ　ｌａｍｅｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）
で測定した。
投与量効果曲線の一例として実施例１と４の化合物を用
して研究した。
結果 第１図と第２図は得られた結果を示している。
実施例１の化合物はカリウムチャンネルをオープンさせ
るのに極めて明瞭な効果がある。その有効性はピナシジ
ル（ＰＩＮＡＣＬＤＩＬ）より大幅に高く、クロマカリ
ム（ＣＨＲＯＭ八ＫＡＬへＭ＞より僅かに低い。
実施例１の化合物はカリウムチャンネルをオープンさせ
るのにあまり有効ではないが、クロマカリムやピナシジ
ルとは対称的に、実施例１の化合物がカリウムチャンネ
ルをオープンさせる作用はグリベンクラミド（ＧＬＩＢ
ＥＮ−ＣＬＡＩ、１１０８）によって拮抗されな・い。
この化合物は、カリウムチャンネルをオープンさせる作
用のあるこれらの薬剤とは違って、グリベンタラミド耐
性がある。その作用機構はＡＴＰ依存のカリウムチャン
ネルとは無縁である。
Ｆ−塩化カリウムによって誘導された血管収縮の測定 （ａ）方法 ２００〜３５０ｇのウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）系雄ラ
ットに塩化カリウムの投与量を２０〜６［）ｍＭの範囲
で増加させることによって血管収縮させた。
その後、ラットの胸部大動脈を切開して血管の直径を測
定した。
ピペラジンのジソジウム（二環）である実施例１の化合
物で得られた結果を示す曲線１と２は、最小投与量（Ｃ
Ｉ　Ｋ２０ｍＭ）の塩化カリウムによって誘導された収
縮にだけ拮抗効果を示すということを示している。
平均抑制量（］、Ｃ３Ｇ）は２２μＭと計算された。
塩化カリウムの最大量（６９ｍＭ）で誘導された収縮は
実施例の化合物を多量に投与した場合にのみ拮抗される
　（ＩＣ５Ｇ　＝　１．１２ｍＭ）　。
従って、使用した濃度に依存する塩化カリウムによる血
管収縮後の実施例１の化合物の血管弛緩作用の解除は、
既に述べたように、カリウム拮抗筋でのみ示されるとい
うことが分かる。これとは対照的に、カルシウム抑制剤
は、投与する血管収縮剤の両方の濃度で弛緩作用を誘導
する。
Ｇ−抗リボキシゲナーゼ作用 抗リポキシゲナーゼ作用は、スミス（１！ｌ、　Ｌ、　
Ｓｍ１ｔｈ）とランド（ＩＱ　Ｂ、　ＬＡＮＤ）の「ジ
ャーナル　オブ　バイオロジカル　ケミストリイ（Ｊ、
　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　）　Ｊ　、第２４７号、１９
７２年、１０３８頁に記載の方法を用いて、大豆リポキ
シゲナーゼを用いて研究した。
得られた結果は、第５表に示した。
第５表
【図面の簡単な説明】
第１図と第２図は本発明の式（１）の化合物のカリウム
チャンネルへの作用を、カリウムの同族体であるルビジ
ウム（Ｒｂ“）を用して測定した。 結果を示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記の式（ I ）で表される新規なフェノキシエ
    チルベンゼン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［ここで、 Ａｒは下記の群の中から選択されるヒドロキシル化され
    た単環式または二環式の芳香族基： （ａ）下記の式を有するフェニル誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘはヒドロキシル基、￥カルボン酸￥、スル
    ホン酸、燐酸または硫酸によってエステル化されたアシ
    ルオキシ基、低級アルコイルオキシ基またはアルケニル
    オキシ基であり、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、
    低級 アルコキシ基、アシルオキシ基、低級アルキルフェニル
    基、低級アルキル基、（低級アルキル）オキシカルボニ
    ル基によって置換された低級アルキル基、ヒドロキシカ
    ルボニル基によって置換された（低級）アルキル基、 ＣＯ（ＣＨ＿２）ｍＣＨ＿３（ここで、ｍは１〜４の整
    数）、ＣＨＯＨ−（ＣＨ＿２）ｍ’−ＣＨ＿３（ここで
    、ｍ’は１〜４の整数）、１つまたは２つの低級アルキ
    ル基で置換されていてもよいカルボキシアミド基、フェ
    ニル基およびフェノキシ基からなる群の中から選択され
    た置換基であり、ｐは１〜３の整数である） （ｂ）下記式を有するナフチル誘導体によって構成され
    る群の中から選択されるナフタレン誘導体：▲数式、化
    学式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａはヒドロキシ基またはエステル化またはエ
    ーテル化されたヒドロキシ基であり、Ｚとｐは上記と同
    じ意味を有する） Ａｒ’は下記の群の中から選択される単環式または二環
    式の芳香族基： （ｃ）下記式を有するベンゼン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙは水素、ハロゲン、（低級アルキレン）ジ
    オキシ基、ヒドロキル基、低級アルコキシ基、有機カル
    ボン酸から誘導されたアシルオキシ基、低級アルキル基
    、（低級アルコキシ）カルボニルによって置換された低
    級アルキル基、式ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｍＣＨ＿３（ここ
    で、ｍは１〜４の整数）のオキソアルキル鎖または式Ｃ
    ＨＯＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ＿’−ＣＨ＿３（ここで、ｍ
    ’は１〜４の整数）のヒドロキシアルキル鎖である）（
    ｄ）下記式を有するナフチル誘導体によって構成される
    群の中から選択されるナフタレン誘導体：▲数式、化学
    式、表等があります▼ または、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙは上記と同じ意味を有し、ｎは１〜４の整
    数である） Ｒは水素、ヒドロキシ基、ケト基の酸素または低級アル
    キル基であり、 Ｒ＿１は水素または低級アルキル基である］。 （２）ＲまたはＲ＿１が水素以外で、いずれか一方がヒ
    ドロキシル基または低級アルキル基であることを特徴と
    する光学的に活性な請求項１に記載の化合物。 （３）Ｘが硫酸および燐酸からなる群から選択されたポ
    リヒドロキシル酸によってエステル化されたヒドロキシ
    基である、アルカリ金属、アルカリ土類金属または有機
    塩基が付加された請求項１に記載の式（１）の化合物の
    塩基付加塩。 （４）下記一般式（ I ＿Ａ）を有する請求項１〜３の
    いずれか一項に記載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （ここで、Ｘはヒドロキシ、低級アルキルまたは低級ア
    ルケニルによってエーテル化された又は有機カルボン酸
    、スルホン酸または燐酸によってエステル化されたヒド
    ロキシ基であり、Ｒ、Ｒ＿１、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｐは上
    記と同じ意味を有する）。 （５）１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）
    −２−フェノキシエタンであるような請求項１〜４のい
    ずれか一項に記載の化合物。 （６）１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）
    −２−フェノキシエタンの金属塩または有機塩基付加塩
    であるような請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合
    物。 （７）１−（２−ヒドロキシ−５−カルボキシアミドフ
    ェニル）（４−フルオロフェノキシ）エタンであるよう
    な請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 （８）下記一般式（ I ＿Ｂ）を有する請求項１〜３の
    いずれか一項に記載の式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ＿１、ｎおよびｐは上記
    と同じ定義を有する）。 （９）下記一般式（ I ＿Ｃ）を有する請求項１〜３の
    いずれか一項に記載の式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） （ここで、置換基Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１、ｎおよｐは
    前記と同じ定義を有する）。 （１０）下記一般式（ I ＿Ｄ）を有する請求項１〜３
    のいずれか一項に記載の式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｄ） （ここで、置換基Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｒ、Ｒ＿１、ｎおよびｐ
    は前記と同じ定義を有する）。 （１１）下記一般式（ I ＿Ｅ）を有する請求項１〜３
    のいずれか一項に記載の式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、置換基Ｒ、Ｒ＿１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｐ
    は前記と同じ定義を有する）。 （１２）下記の段階： （ａ）下記の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ａｒ、Ｘ、Ｚは前記の定義を有する）のフェ
    ノール誘導体を下記の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここで、Ａｒ’、Ｙおよびｎは前記の定義を有する） と酸性触媒の存在下で反応させて下記式（IV）：▲数式
    、化学式、表等があります▼（IV） （ここで、Ｚ、Ｙ、Ａｒ、Ａｒ’、ｎおよびｐは前記と
    同じ定義を有し、Ｘはヒドロキシ基を表す） のジアリールエタノンを生成し、 （ｂ）これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素
    化物を用いて還元するか、低級アルキルクロロホルメー
    トと反応させ、得られた中間体をアルカリ金属臭化水素
    化物を用いて還元して式（ I ）の化合物を得ることか
    らなることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項
    に記載の下記の式（ I ）：▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ I ） の化合物の製造方法。 （１３）下記の式（II＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II＿Ａ） （ここで、Ｚ、Ｘ及びｐは前記と同じ定義を有する） のフェノールを下記の式（III＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III＿Ａ） （ここで、Ｙ及びｎは前記と同じ定義を有する）のフェ
    ノキシアセトニトリルと酸性触媒の存在下で縮合させて
    下記の一般式（IV＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV＿Ａ） （ここで、Ｚ、Ｙ、ｎ及びｐは上記と同じ定義を有し、
    Ｘはヒドロキシ基である） のエタノンを生成させ、 これを金属触媒の存在下でアルカリ金属混合水素化物に
    よって還元するか、低級アルキルクロロホルメートと反
    応させた後に、得られた中間体を物をアルキル金属臭化
    水素物を用いて還元することによって一般式（ I ＿Ａ
    ）の化合物とし、さらに、必要に応じて、塩基性媒内で
    アルキル化剤を用いてアルキル化するか、カルボン酸、
    スルホン酸、硫酸または燐酸から誘導された官能基を用
    いてアシル化することを特徴とする請求項１〜１１のい
    ずれか一項に記載の式（ I ）の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＡｒ、Ｚ及びｐは上記と同じ定義である）のヒ
    ドロキシアセトフェノンのフェノール官能基を分割が容
    易な試薬を用いてブロックして下記の式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここで、Ｂは分割可能な基であり、Ｚ及びｐは前記と
    同じ定義を有する） のブロックされたフェノールとし、 これに臭素化剤を作用させて下記の式（VII）：▲数式
    、化学式、表等があります▼（VII） （ここで、Ｚ、Ａｒ、Ｂ及びｐは前記と同じ定義である
    ） のα−ブロモケトンを生成させ、 この誘導体を下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｒ’、Ｙ及びｎは上記と同じ定義を有する
    ） のフェノール誘導体と縮合させて下記の式（VIII）▲数
    式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここで、置換基Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｎ及びｐは前記と同じ
    定義はであり、Ｘは分割が容易な基によってブロックさ
    れたヒドロキシ基である） のフェノキシエタンを生成させ、 式（VIII）の化合物を金属触媒の存在下で水添分解させ
    るか、酸分解させてヒドロキシ基を遊離させて下記の式
    （IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （ここで、Ｚ、Ｙ、Ａｒ、Ａｒ’、ｎ及びｐは上記と同
    じ定義を有する） のフェノキシエタノンを生成し、 このフェノキシエタンを還元剤を用いて処理して下記の
    式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （ここで、Ｚ、Ｙ、ｎ、Ｐ、ＡｒおよびＡｒ’は、上記
    の定義を有する） のヒドロキシル化誘導体を生成させる各段階によって構
    成される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（
    I ）の化合物の製造方法。 （１５）下記の式（Ｖ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ＿Ａ） のヒドロキシアセトフェノンの遊離ヒドロキシル基を分
    割が容易なブロック化剤を用いてブロックし、 ブロックされたフェノール誘導体に臭化剤を作用させて
    対応するα−ブロモケトンを生成させ、そのブロモケト
    ンを下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙ及びｎは上記と同じ定義を有する）のフェ
    ノールと縮合させて下記の式（VI＿Ａ）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（VI＿Ａ） （ここで、置換基Ｚ、Ｙ、ｐ及びｎは未変化であり、Ｘ
    はブロックされたヒドロキシルである）のフェノキシエ
    タノンとし、 この化合物を金属触媒の存在下での水添分解または酸分
    解してヒドロキシル官能基を遊離させて下記の式（VII
    ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｚ、Ｙ、ｐ及びｎは上記の定義と同じである
    ） のフェノキシエタノンを生成させ、 この式（VII＿Ａ）の化合物を還元剤によって還元して
    下記の式（VIII＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｚ、Ｙ、ｎ及びＰは前記と同じ定義であり、
    Ｘは遊離ヒドロキシル基である）の対応するアルカノー
    ルを生成させる段階を含むことを特徴とする請求項１〜
    ３のいずれか一項に記載の式（ I ）の化合物の製造方
    法。 （１６）Ｒが低級アルキル基であることを特徴とする請
    求項１〜３のいずれか一項に記載の式（ I ）の化合物
    を製造する方法であって、 下記の式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （ここで、Ｚ、Ｙ、Ａｒ、Ａｒ’、ｐ及びｎは前記の定
    義と同じであり、Ｘはブロックされたヒドロキシル基で
    ある） のフェノキシエタノンにウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反
    応条件下でトリアリールアルキルホスホニウム臭素を作
    用させて、下記の式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここで、Ｚ、Ｙ、Ａｒ、Ａｒ’、ｎ及びｐは前記の定
    義と同じであり、Ｘはブロックされたヒドロキシル基で
    あり、Ｒは低級アルキル基である） のエチレン系誘導体を作り、 この化合物を金属触媒の存在下で水添分解させて下記の
    式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｚ、Ｙ、Ａｒ、Ａｒ’、ｎ及びｐは前記の定
    義と同じであり、Ｘは遊離ヒドロキシル基であり、Ｒは
    低級アルキル基である） のα−アルキル化誘導体を生成させ、 必要に応じて、前記定義の条件下でアルキル化またはア
    シル化する段階によって構成される方法。 （１７）下記の式（VI＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI＿Ａ） （但し、上記式において、Ｙ、Ｚ、ｎ及びｐは前記の定
    義と同様であり、Ｘはブロックされたフェノール基であ
    る） のフェノキシエタノンを、ウイッチヒ（ｗｉｔｔｉｇ）
    反応条件下でトリアリール（低級アルキル）ホスホニウ
    ム臭素と反応させて下記の式（IX＿Ａ）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（IX＿Ａ） （ここで、Ｚ、Ｙ、ｎ及びｐは前記の定義と同じであり
    、Ｒは低級アルキル基であり、Ｘはブロックされたフェ
    ノール基である） のエチレン系誘導体を作り、 このエチレン系誘導体を金属触媒の存在下で水添分解さ
    せて下記の式（ I ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （ここで、Ｚ、Ｙ、ｎ及びｐは前記の定義と同じであり
    、Ｘはヒドロキシル基であり、Ｒは低級アルキル基であ
    り、Ｒ＿１は水素または必要に応じて前記条件下でアル
    キル化またはアシル化した場合の基である） のα−アルキルエトキシ誘導体を製造する各段階からな
    ることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載
    の式（ I ）の化合物で、Ｒが低級アルキル基である場
    合の製造方法。 （１８）下記の式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （ここで、Ｚ及びｐは前記の定義と同じであり、Ｘはブ
    ロックされたフェノール基である）の置換されたアリー
    ルアルデヒドを、ウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応条件
    下でトリアルキル（フェノキシメチル）ホスホニウム塩
    と反応させて、下記の式（ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （ここで、Ｚ、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｐは前
    記と同じ定義を有する） のエチレン系化合物を作り、 このエチレン系化合物を金属触媒の存在下で、水素を用
    いて下記の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｚ、Ａｒ、Ａｒ’、Ｙ、ｎ、ｐ及びＸは前記
    の定義と同じ） の化合物に水添分解する段階によって構成されることを
    特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（
    I ）の化合物の製造方法。 （１９）下記の式（Ｘ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ＿Ａ） （ここで、Ｚ及びｐは前記の定義と同じであり、Ｘはブ
    ロックされたフェノール官能基 である） の置換ベンズアルデヒドをウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）
    反応条件下でトリアリール（フェノキシメチル）ホスホ
    ニウム塩と反応させて下記の式（ＸII＿Ａ）：▲数式、
    化学式、表等があります▼ （ここで、Ｚ、Ｙ、ｎ及びｐは前記の定義と同じであり
    、Ｘはブロックされたフェノール基である） のエチレン系誘導体を作り、これをさらに金属触媒の存
    在下で水素を用いて式（ I ＿Ａ）の化合物に水添添加
    する段階を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれ
    か一項に記載の式（ I ）の化合物の製造方法。 （２０）下記の式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （ここで、Ｚ、Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１は前記の定義と同じで
    あり、Ｘは遊離ヒドロキシル基である）のヒドロキシア
    リールアルカノールの反応性官能基を、分割が容易な試
    薬によってブロックし、次いで、このようにブロックさ
    れた誘導体を下記の式（ＸIV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （ここで、ＹとＡｒ’は前記の定義と同じ）のフェノー
    ル誘導体と反応させてかきの式（ＸＶ）：▲数式、化学
    式、表等があります▼（ＸＶ） （ここで、Ｚ、Ｙ、Ａｒ、Ａｒ’、ｎ及びｐは前記の定
    義と同じであり、ＲとＲ＿１は水素または低級アルキル
    基であり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｘはブ
    ロックされたフェノール基である） のアリーロオキシエチルアリーリデン誘導体を作り、 この化合物のヒドロキシル官能基をアルカリ剤を用いて
    遊離させけ式（ I ）の化合物を製造する段階を含むこ
    とを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の式
    （ I ）の化合物を製造する方法。 （２１）下記の式（ＸII＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｚ及びｐは前記の定義を有し、Ｘはヒドロキ
    シル基であり、ＲとＲ＿１は水素または低級アルキル基
    である） の（ヒドロキシフェニル）エタノールの反応官能基を、
    容易に分割可能な試薬を用いてブロックし、ブロックさ
    れた誘導体に下記の式（ＸIII＿Ａ）：▲数式、化学式
    、表等があります▼（ＸIII＿Ａ） （ここで、Ｙ及びｎは前記の定義と同じ） のフェノールを接触させて下記の式（ＸIV＿Ａ）：▲数
    式、化学式、表等があります▼（ＸIV＿Ａ） （ここで、Ｚ、Ｙ、ｎ及びｐは前記の定義と同じであり
    、ＲとＲ＿１は水素または低級アルキル基であり、Ｘは
    ブロックされたフェノール基である） のフェニルエトキシフェニルを作り、 アルカリ剤を用してこのヒドロキシル官能基を遊離させ
    て式（ I ＿Ａ）の化合物を製造することを含むことを
    特徴とする請求項１〜３のいいずれか一項に記載の式（
    I ）の化合物の製造方法。 （２２）中間体としての下記の式（IX＿Ａ）：▲数式、
    化学式、表等があります▼（IX＿Ａ） （ここで、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｒ、ｎ及びｐは前記と同じ定義
    を有する） のエチレン系誘導体。 （２３）中間体としての下記の式（ＸII＿Ａ）：▲数式
    、化学式、表等があります▼（ＸII＿Ａ） （ここで、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ｎ及びｐは前記と同じ定義を有
    する） のエチレン系誘導体。 （２４）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（
    I ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ｎ及びｐは前記と同じ定義を有
    する） の化合物の少なくとも１つを有効成分を、不活性な無毒
    性の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合または
    組合せた医薬組成物。 （２５）上記担体または賦形剤が非経口投与、消化器官
    、直腸、筋肉または皮膚を経由する投与方法に適してい
    るものの中から選択されることを特徴とする請求項２４
    に記載の医薬組成物。 （２６）上記有効成分の含有量が１単位の服用量当たり
    １〜２００ｍｇの範囲であることを特徴とする請求項２
    ４または２５に記載の医薬組成物。
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