HU212938B - Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU212938B
HU212938B HU906498A HU649890A HU212938B HU 212938 B HU212938 B HU 212938B HU 906498 A HU906498 A HU 906498A HU 649890 A HU649890 A HU 649890A HU 212938 B HU212938 B HU 212938B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
hydroxy
formula
derivative
alkyl
Prior art date
Application number
HU906498A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57175A (en
HU906498D0 (en
Inventor
Thierry Imbert
Dominique Marais
Didier Mesangeau
Gerard Moinet
Jean Louis Vidaluc
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of HU906498D0 publication Critical patent/HU906498D0/hu
Publication of HUT57175A publication Critical patent/HUT57175A/hu
Publication of HU212938B publication Critical patent/HU212938B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 212 938 Β amino-csoporttal, fenoxicsoporttal, monohalogénfenoxi-csoporttal vagy dihalogén-fenoxi-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenoxicsoport vagy halogénezett fenoxicsoport adott esetben még egy tienoilcsoportot is hordozhat, ii) fenilcsoport, amely adott esetben egy-háromszorosan halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, iii) piridilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy karboxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy a helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 1, 2 vagy 3, vagy (Y)n jelentése együtt 3,4-metilén-dioxi-csoport vagy benzo-csoport,
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, oxocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány kiterjed az így előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, mely készítmények elsősorban diuretikus, antihipertenziós, trombocitagátló, antiaggregációs és antilipoxigenáz hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás új feniloxi-alkil-benzolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás egyik vagy mindkét gyűrűjében szubsztituált (I) általános képletű feniloxi-etil-benzolok előállítására, a képletben Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-oxi-csoport, karbamoilcsoport, 3-7 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy karboxilcsoporttal vagy egy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport vagy fenoxicsoport, p értéke 1 vagy 2, vagy (Z)p jelentése együtt benzocsoport, 4,5-trimetiléncsoport vagy 4,5-etilén-dioxi-csoport,
X jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos karboxi-alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkán-szulfoniloxi-csoport, hidrogénszulfátcsoport, dihidrogénfoszfátcsoport vagy karboniloxi-csoport, amely az alábbiak szerint szubsztituálva van:
i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, fenoxicsoporttal, monohalogén-fenoxi-csoporttal vagy dihalogén-fenoxi-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenoxicsoport vagy halogénezett fenoxicsoport adott esetben még egy tienoilcsoportot is hordozhat, ii) fenilcsoport, amely adott esetben egy-háromszorosan halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, iii) piridilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy karboxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy a helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 1, 2 vagy 3, vagy (Y)n jelentése együtt 3,4-metilén-dioxi-csoport vagy benzo-csoport,
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, oxocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az oltalmi kör kiterjed az olyan (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves bázisos sóik előállítására, amelyek képletében X jelentése kénsavval vagy foszforsavval észterezett hidroxilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeken belül előnyös azok, amelyek képletében
X jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoporttal éterezett, vagy a fentiek szerinti szerves karbonsavval vagy szulfonsavval vagy foszforsavval észterezett hidroxilcsoport,
R, Y, Z, n és p jelentése a fenti, ezen belül elsősorban az l-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)2-fenoxi-etán, valamint ennek szervetlen vagy szerves bázissal képzett sói, így piperazinsója vagy nátriumsója vagy az l-(2-hidroxi-5-karbamoil-fenil)-(4-fluor-feniloxi)-etán.
A fenti értelmezésben az alkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportot jelent, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, neopentilcsoport és n-hexilcsöport.
Az alkoxicsoport valamely fenti alkilcsoportot tartalmaz.
A halogénatom kifejezés elsősorban fluoratomot vagy klóratomot jelent, de kiterjed a brómatomra és a jódatomra is.
Az alkenilcsoport valamely 3-7 szénatomos és kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoport. Példaként említhető az allilcsoport, metál lile söpört, but-2-enilcsoport, izopropenilcsoport vagy 3-metil-but-l-enilcsoport.
HU 212 938 Β
Az R jelentésében előforduló 1—4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metilcsoport vagy etilcsoport.
A fent említett vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése szabad, észterezett vagy éterezett hidroxilcsoport, amely az etil-oxi-lánchoz képest ortohelyzetben található, és
Y jelentése halogénatom, elsősorban fluoratom.
A Z csoport jelentése széles körben változik. A szubsztituens típusa a fontos, de a Z szubsztituensek száma kevésbé fontos szerepet játszik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a találmány értelmében úgy járunk el, hogy
a) R jelentésében oxocsoportot, hidroxilcsoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához egy (II) általános képletű fenol-származékot, a képletben
Ζ, X és p jelentése a fenti, egy (ΠΙ) általános képletű fenoxi-acetonitril-származékkal kondenzálunk, a képletben
Y és n jelentése a fenti, savas katalizátor jelenlétében, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű etanon-származékot, a képletben
Ζ, Y, X, n és p jelentése a fenti,
- R jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához alkálifém-hidriddel redukáljuk fémkatalizátor jelenlétében, vagy
- R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához egy 1-4 szénatomos alkil-klórformiáttal reagáltatjuk, és a kapott köztiterméket alkálifém-bórhidriddel redukáljuk,
b) egy (I) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidroxilcsoport - X jelentésében hidroxilcsoporttól eltérő vegyületek előállításához lúgos közegben alkilezünk vagy alkenilezünk vagy egy megfelelő szulfonsavval, karbonsavval vagy foszforsavval acilezünk,
c) X jelentésében hidroxilcsoportot és R jelentésében oxocsoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához egy (V) általános képletű hidroxilacetofenon-származék szabad hidroxilcsoportját könnyen lehasítható csoporttal védjük, a védett fenolszármazékot brómozószerrel a megfelelő a-bróm-keton-származékká alakítjuk, ezt egy (ΧΙΠ) általános képletű fenol-származékkal kondenzáljuk, a képletben
Y és n jelentése a fenti, a kapott (VI) általános képletű fenoxi-etanon-származékot, a képletben
Ζ, Y, p és n jelentése a fenti,
X jelentése védett hidroxilcsoport, fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, vagy savasan katalizáljuk, és a kapott (VI) általános képletű fenoxi-etanon-származékot, a képletben Ζ, Y, p és n jelentése a fenti X jelentése hidroxilcsoport, redukálószerrel (VIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, a képletben Ζ, Y, n és p jelentése a fenti X jelentése hidroxilcsoport,
d) X jelentésében hidroxilcsoportot és R jelentésében
1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (VI) általános képletű fenoxi-etanon-származékot, a képletben
Y, Ζ, n és p jelentése a fenti,
X jelentése védett hidroxilcsoport,
Witting-reakcióval egy triaril-(l—4 szénatomos alkil)foszfónium-bromiddal egy (IX) általános képletű etilén-származékká alakítunk, a képletben
Ζ, Y, n és p jelentése a fenti,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése védett hidroxilcsoport, és ezt fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük,
e) X jelentésében hidroxilcsoportot és R jelentésében hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (XII) általános képletű hidroxi-fenil-alkanol-származék hidroxilcsoportját, a képletben
Z és p jelentése a fenti,
R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése hidroxilcsoport, könnyen lehasadó reagenssel védjük, a védett származékot egy (XIII) általános képletű fenol-származékkal reagáltatjuk, a képletben
Y és n jelentése a fenti, és a kapott (XIV) általános képletű feniloxi-etil-származék védőcsoportját, a képletben Y, Ζ, n és p jelentés a fenti,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése védett hidroxilcsoport, lúgos körülmények között eltávolítjuk, és a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek során valamely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészetben alkalmazható segédanyaggal keverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, elsősorban diuretikus, antihipertenziós, trombocitagátló, antiaggregációs és antilipoxigenáz hatással rendelkeznek.
Ezeket a vaszkuláris hatásokat jelentőssé teszi az a tény, hogy a hatóanyagok mellékhatásként nem hatnak a vesére.
Az új hatóanyagok gátolják a noradrenalin vagy a káliumsók által kiváltott összehúzódást. Az elvégzett vizsgálatok szerint a vaszkuláris hatás az (I) általános képletű vegyületek hipertenziós hatásának mechanizmusában elkerüli a veséket. A kapott eredmények alapján feltételezhető, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásukat a kalciumionnak a véredények izomfalában jelentkező intracelluláris mozgásán keresztül fejtik ki.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján az új hatóanyagok trombocita aggregációt gátló szerként és antihipertenziós szerként alkalmazhatók a humán és állat3
HU 212 938 Β gyógyászatban. A terápiás felhasználáshoz a hatóanyagok gyógyszerkészítménnyé, előnyösen parenterálisan, orálisan, rektálisan, nyálkahártyán keresztül vagy perkután adagolható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az ilyen gyógyszerkészítményekre a példaként említhető az ampullába vagy több dózist tartalmazó edénybe töltött injektálható oldat vagy szuszpenzió, amelyek alkalmazhatók autoinjektálható fecskendők formájában is, továbbá a bevonattal ellátott vagy bevonat nélküli tabletták, drazsék, lágy zselatin kapszulák, porkészítmények, rektális szuppozitóriumok, poláros oldószerben felvett oldatok, és transzdermális készítmények.
A gyógyszerkészítmények előállításához hordozóanyagként alkalmazhatók cellulóz-származékok, mikrokristályos cellulóz, alkáliföldfém-karbonátok, magnézium-foszfát, keményítő, kémiailag módosított keményítő és laktóz.
A parenterális készítményhez alkalmazható víz, vizes oldat, sóoldat és glükóz oldat. A rektális készítményhez alkalmazható kakaóvaj vagy polietilénglikolsztearát.
A hatóanyag dózisát a kezelt hipertenziós betegség súlyossága, a kezelt beteg testtömege és kora, valamint a kezelés módja határozza meg. Egy dózisegység általában 1-200 mg hatóanyagot tartalmaz, és a napi dózis általában 2-500 mg.
Az adagolás megfelelő módjának megválasztásával befolyásolhatjuk az (I) általános képletű hatóanyag hatásának időtartamát.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
Az új hatóanyagok farmakológiai vizsgálata:
A. példa:
Diuretikus hatás
1. Vizsgálat egerekben
Az (I) általános képletű vegyületet 12 db 25-30 g testtömegű hím egérből álló csoportnak adagoljuk. Az egereket párokra osztjuk, majd a vizsgált hatóanyagból előállított oldatot 25 ml/kg térfogatban adagoljuk, végül egerenként 1 ml össztérfogatban 9 tömeg%-os NaCl-oldatot adagolunk. A diurézist 4 órán keresztül vizsgáljuk. A vizelet térfogatát minden órában mérjük, az ürített vizelet kálium és nátrium tartalmát spektrofotometriásán határozzuk meg.
2. Vizsgálat patkányokban
200-250 g testtömegű hím patkányokat hatóanyagoldattal feltöltünk, és vizsgálat előtt 18 órán keresztül lekötjük. Az állatokat külön ketrecekben elhelyezzük, és vizsgált hatóanyagot tartalmazó 0,9 tömeg%-os NaCl-oldattal 20 ml/kg mennyiségben feltöltjük. A diurézist 5 órán keresztül vizsgáljuk. A vizelet térfogatát minden órában meghatározzuk, a nátrium- és káliumion mennyiségét spektrofotometriásán mérjük. A mérési adatokat az I. táblázatban adjuk meg, ahol R jelentése patkány, S jelentése egér és zárójelben a minimális hatékony dózist (mg/kg p. o.) adjuk meg.
I. táblázat
Hatóanyag példaszáma Diuretikus hatás (%) Na/K arány (%)
25. R (12) S (25) 190% 10% R (12) S(25) 46% 50%
26. R(50) S(100) 250% 30% R(50) S(100) 40% 210%
30. R(12) S (25) 170% 40% R (12) S (25) 40% 210%
36. R(100) S (100) 140% 40% R(100) S (100) 65% 180%
42. R(12) S(100) 190% inaktív R (12) inaktív 60%
169. R(12) S(100) 70% inaktív R(12) S(100) 85% inaktív
46. R: inaktív S: inaktív R: inaktív S: inaktív
48. R(25) S(100) 80% 20% R(25) S (100) 80% 130%
172. R(25) S(100) 80% 68% R(25) S(100) 160% 208%
56. R: inaktív S: inaktív R: inaktív S: inaktív
107. R(25) S(100) 140% 80% R (25) S (100) 60% 220%
134. R(6) S (25) 100% 40% R(6) S (25) 50% 140%
139. R(25) S (25) 32% 40% R(25) S (25) 80% 80%
163. R(6) S(25) 260% 34% R(6) S(25) 53% 134%
Furosze- mid R(12) S (25) 30% 120% R(12) S (25) 10% 320%
B példa
Antihipertenziós hatás vizsgálata éber patkányokon
A vizsgálatot 16 hetes SHR hím patkányokon (OKAMOTO törzs) végezzük. Az artériás szisztolés nyomás szfigomanometriásan NARCO PE 300 típusú elektroszfigométerrel mérjük. A vérnyomást a vizsgált hatóanyag adagolása után 24 órán keresztül vizsgáljuk. Az artériás szisztolés nyomás értékét 6-8 mérés átlagából számoljuk. A mérési eredményeket a Π. táblázatban adjuk meg. Az eredmények azt igazolják, hogy az antihipertenziós hatás kinetikája a diuretikus hatással van összefüggésben. A táblázatban Ajelentése akut, C jelentése krónikus, zárójelben a vizsgált dózis (mg/kg p. o.) adjuk meg.
II. táblázat
Hatóanyag példaszáma Antihipertenziós aktivitás
állapot változás 24 órával az adagolás után
25. - -
26. - -
30. A = (7,5) A = (30) C = (15) - 11 Hgmm - 30 Hgmm - 16 Hgmm
HU 212 938 Β
Hatóanyag példaszáma Antihipertenziós aktivitás
állapot változás 24 órával az adagolás után
36. A = (100) C = (100) inaktív - 20 Hgmm
42. - -
169. - -
46. - -
48. A = (60) - 24 Hgmm
172. A = (60) - 16 Hgmm
56. - -
107. - -
134. A = (15) A = (60) C=(30) - 11 Hgmm - 37 Hgmm - 26 Hgmm
139. A = (60) -12 Hgmm
163. A = (10) A = (60) -19 Hgmm - 33,5 Hgmm
Furoszemid Hidroklórtiazid (60) (60) inaktív inaktív
C példa
Vérlemezkék aggregációját gátló hatás vizsgálata
A vizsgálatot patkányvérből előállított vérlemezkékben dús plazmában végezzük. Az aggregációt adenozin-difoszforsav (ADP) adagolásával váltjuk ki. Az aggregációt mutató nefelometriás görbét BORN típusú aggregométerrel veszünk fel, a plazmát 37 °C hőmérsékleten 100 fordulat/perc fordulatszámon végzett kevertetés közben inkubáljuk [Bőm G. V. R. és CROSS
J.: J. Physiol. 168, 178 (1962)].
Méljük a zavarosság kialakulásának sebességét (V) és a vérlemezkék összetapadását (M), és megadjuk az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációt.
A kapott eredményeket a III. táblázatban adjuk meg.
III. táblázat
In vitro aggregációt gátló hatás
Példaszám V (50) M (50)
Tiklopidin 0,75 mmól/1 0,85 mmol/1
56. 0,45 0,30
30. 0,5'· 0,8
174. 0,55 0,40
90. 0,60 0,50
82. 0,65 0,55
52. 0,70 0,75
64. 0,70 0,50
78. 0,70 0,70
58. 0,75 0,60
129. 0,8 0,6
84. 0,8 0,75
102. 1.0 0,7
Példaszám V (50) M (50)
Tiklopidin 0,75 mmol/1 0,85 mmol/1
42. 1,0 1.2
172. 1,0 0,95
86. 1,25 1,55
134. 1,5 1,3
81. 1,6 1
12. 1,95 1,60
100. 1.1
169. >2 inaktív
54. >2 inaktív
36. >2 inaktív
A vizsgálatokhoz a patkányoknak 3 napon keresztül hatóanyagot adagolunk orálisan, és a méréseket ex vivő végezzük A vérlemezkék aggregációját gátló hatás abban nyilvánul meg, hogy az 50%-os aggregációhoz szükséges ADP dózisát a kontrolihoz viszonyítva meg kell kétszerezni. Az összehasonlító anyagként alkalmazott tiklopidin azonos dózisban közel azonos hatást eredményez.
D példa
A nátrium- és káliumionok transzportjára gyakorolt hatás humán eritrocitákban A fenti hatást G. GARAY és munkatársai módszerével [Naunyn-Schmideberg’s Arch. Pharmakol. 334, 202 (1986) és Bioch. Pharm. 33, 2013 (1984)] végezzük. A mérési eredmények alapján meghatározzuk az 50%-os hatáshoz szükséges koncentrációt. A kapott eredményeket a IV. táblázatban adjuk meg. Az eredményekből látható, hogy az új hatóanyagok jobb hatással rendelkeznek, mint az összehasonlító anyaggal rendelkező furoszemid és xipamid.
IV. táblázat
Na* és K* ionok transzportjára gyakorolt hatás
Hatóanyag példaszáma Na-K transzport IC (50) (pmol/l) Anioncsere IC (50) (pmol/l)
25. >600 120
26. 70 40
30. 170 4
36. >600 0,8
42. 40 12
169. inaktív inaktív
46. 95 200
41. =400 200
172. =400 75
56. 95 200
107. - -
134. inaktív inaktív
139. - -
163. - -
Bumetanid 0,66 300
Furoszemid 37 200
Xipamid - 25
HU 212 938 Β
E példa
Az aortában lévő káliumcsatomára gyakorolt hatás vizsgálata a rubídiumkiválasztás mérésével Az (I) általános képletű vegyületeknek a káliumcsatomára gyakorolt hatását a rubídium (Rb+) alapján határozzuk meg, amely homológ a káliummal. Az Rb+ kiválasztását aortadarabon kezdeti sebességnél 5 perc elteltével 37 °C hőmérsékleten vizsgáljuk. Az Rb+ és a K+ tartalmat atomabszorpció vagy nagyteljesítményű lángfotometria alapján mérjük. Ebben a példában az 1. és 4. példa szerint előállított hatóanyagokat vizsgáltuk a dózis függvényében. A kapott eredményeket az 1. és 2. ábra mutatja. Az 1. példa szerinti vegyület egy tiszta, pozitív hatást fejt ki a káliumcsatomák nyitására. Hatása sokkal nagyobb, mint a pinacidil hatása, de lényegesen gyengébb, mint a kromakalim hatása. A 4. példa szerinti vegyület hatása kevésbé kifejezett. Másrészről azonban, a kromakalimmal és a pinacidillel szemben, az 1. példa szerinti vegyületnek a káliumcsatornák nyitására kifejtett hatását nem antagonizálja a glipénklamid. Az új hatóanyag tehát a többi vegyülettel szemben glipénklamid rezisztens. Hatásmechanizmusa nem kötődik az ATP függő káliumcsatornához.
F példa
Kálium-kloriddal kiváltott érszűkületre gyakorolt hatás vizsgálata
a) Vizsgálati eljárás
200-350 g testtömegű hím Wistar patkányokon 20-60 mmol kálium-klorid növekvő dózisban történő adagolásával érszűkületet váltunk ki. A patkányokat ezután a mellkasi aorta átmetszésével megöljük, és mérjük a vérerek átmérőjét. Az 1 és 2 görbe az 1. példa szerinti vegyülettel piperazin-disó formájában felvett eredményeket tartalmazza, amely szerint a hatóanyag antagonista hatást fejt ki a legkisebb dózisú kálium-klorid (KC1 = 20 mmol) által kiváltott érszűkületre is. Az átlagos inhibitor dózis (IC50) számolt értéke 22 μηιοί. A nagy dózisú kálium-klorid (60 mmol) által kiváltott érszűkület ellen a hatóanyagot nagyobb dózisban kell alkalmazni (IC50= 1,12 mmol). Ez arra utal, hogy összefüggés van az 1. példa szerinti vegyület érrelaxációs hatása és a kálium-klorid érösszehúzó hatása között a koncentráció függvényében, mint ezt korábban csak káliumagonistáknál tapasztalták. Ezzel szemben, a kalcium inhibitorok az érszűkítőszer mindkét koncentrációjában összehúzódást gátló hatást váltanak ki.
G példa
Antilipoxigenáz hatás
Az antilipoxigenáz hatást szójalipoxigenáz segítségével W. L. SMITH és W. E. LANDS módszerével [J. Bioi. Chem. 247, 1038 (1972)] határozzuk meg. A mérési eredmények alapján meghatározzuk az 50%-os hatáshoz szükséges koncentrációt A kapott adatokat az V. táblázatban adjuk meg.
V. táblázat
Antilipoxigenáz hatás
Hatóanyag példaszáma IC (50 pmol/l)
25. 6
26. 6
30. =100
36. inaktív
42. -
169. inaktív
46. 0,7
48. 30
172. -
56. 25
107. 7
134. >166
139. -
163. -
NDGA 0,5
1. példa ]-(2-Hidroxi-5-metoxi-fenil)-2-fenoxi-etán (A eljárás)
A lépés
-( 2-Hidmxi-5-metoxi-fenil)-2-fenoxi-etanon
32,2 g (0,27 mól) bór-triklorid 200 ml klór-elánban felvett oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd egymás után 28,4 g (0,23 mól) 4-metoxi-fenol 100 ml diklóretánban felvett oldatát 36,6 g (0,24 mól) fenoxi-acetonitrilt, majd 15,2 g (0,11 mól) alumínium-kloridot adunk hozzá kevertetés közben. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd savas körülmények között 30 percen keresztül hidrolizáljuk, etilacetát/diklór-metán eleggyel extraháljuk, és metanolból átkristályosítjuk. így 26 g (az elméleti 44%-a) fenoxiacetofenon-származékot kapunk, olvadáspont 128 ’C.
B lépés
-(2-Hidroxi-5-metoxi-fenil )-2-fenoxi-etán
6,4 g (0,058 mól) etil-klórformiáthoz 0 ’C hőmérsékleten 12,8 g l-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-2-fenoxietanon 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk 6 g (0,058 mól) trietilamin jelenlétében. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált trietilamin-hidrokloridot szűrjük, és a szűrletet 5,6 g (0,15 mól) nátrium-bór-hidrid 50 ml vízben felvett oldatához csepegtetjük 5 ’C hőmérsékleten 45 perc alatt. Az elegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jégre öntjük, sósavval hidrolizáljuk, dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist elválasztjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Csökkentett nyomáson desztillálva 8,4 g tiszta terméket kapunk. Kitermelés 69%.
A tiszta vegyület olvadáspontja 170 ’C, a piperazindisó olvadáspontja 95 ’C.
HU 212 938 Β
2. példa l-(2-Metoxi-fenil)-2-fenoxi-etén g (0,032 mól) l-(2-hidroxi-fenil)-2-fenoxi-etán és 16 g (0,117 mól) kálium-karbonát 100 ml acetonitrilben felvett elegyéhez 4,9 g (0,039 mól) metil-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot extraháljuk. így 5,6 g (az elméleti 80%-a) metoxi-származékot kapunk.
3. példa l-(2-Acetoxi-5-metoxi-fenil)-2-fenoxi-etán g (0,016 mól) l-(2-hidroxi-5-metoxi-fenil)-2-fenoxi-etánhoz 1,5 g (0,019 mól) acetil-kloridot és 2 g (0,019 mól) trietilamint adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetve acetilezzük, majd extrahálás után 4 g (az elméleti 85%-a) 2-acetoxilezett származékot kapunk.
4. példa l-(2-szulfo-oxi-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)-etán-káliumsó
Háromnyakú lombikban argon atmoszféra alatt 6,53 g (0,47 mól) kálium-karbonátot és 10 g (0,43 mól) l-(2-hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)-etánt 100 ml acetonitrilben felveszünk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 40 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 8,97 g (0,645 mól) SO3-trietilamin komplexet adunk hozzá. Kevertetés után az elegyet lehűtjük, és így szulfát csapadékot képzünk. Szűrés után 6,5 g fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 163 ’C, kitermelés 42%.
5. példa l-(2-Foszfono-oxi-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)-etán
A lépés
Diklór-foszfonsav-észter előállítása g (0,043 mól) l-(2-hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)-etánt 36 g (0,235 mól) POCl3-ban oldunk, és az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk 0,1 g alumínium-klorid jelenlétében. Ezután ledesztilláljuk, és a foszfát desztillátumból (Fp0 25 = 210-220 ’C) 9,71 g olajos maradékot tárunk fel, kitermelés 64%.
B lépés
Diklór-foszfonoxi-származék hidrolízise g (0,11 mól) A lépés szerinti vegyületet 10 ml vízben hidrolizálunk kevertetés közben 80 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 3 órán keresztül kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva 3,1 g fehér szilárd anyagot kapunk, kitermelés 86%, olvadáspont 80-82 ’C.
6. példa
-(2-Hidroxi-fenil )-2-fenoxi-etán (C eljárás)
A lépés ]-(2-Benzil-oxi-fenil)-2-bróm-etanon
250 g (1,1 mól) 2-Benzil-oxi-acetofenont oldunk 1000 ml száraz tetrahidrofuránban, és 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot 500 g (1,32 mól) fenil-trimetil-anilinium-tribromidhoz csepegtetjük 4 óra alatt. A kapott csapadékot szűrjük, az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot a következő szintézislépéshez közvetlenül felhasználjuk. Kitermelés mintegy 34 g (70%).
B lépés ]-(2-Benzil-oxi-fenil)-2-fenoxi-etanon
125 g α-bróm-ketont adagolunk 57 g (0,61 mól) fenolhoz, és 283 g (2 mól) kálium-karbonáthoz acetonitril jelenlétében, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az ásványi sót kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-etánban felvesszük, In nátrium-hidroxiddal, majd vízzel semlegesre mossuk. Az oldatot szántás után szárazra pároljuk. így 104 g fenoxi-benzilezett származékot kapunk, olvadáspont 141 ’C, kitermelés 80%.
C lépés
-(2-Hidroxi-fenil)-2-fenoxi-etán g (0,164 mól) fenoxi-benzilezett származékot 1000 ml etanolban 3 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában redukálunk. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, az etanolt bepároljuk, és a száraz maradékot kristályosítjuk. így 34,7 g fenol-származékot kapunk, kitermelés 92%.
A kapott vegyületet diizopropil-éterben oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Fixálás után a szennyeződéseket etil-acetáttal kimossuk, majd az oszlopot szennyeződéseket etil-acetáttal kimossuk, majd az oszlopot metanollal eluáljuk. A termék az oldószer csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten végzett lassú eltávolításával kristályosítható, olvadáspontja 58-60 ’C.
6a példa
1- (2-Hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)-etanol g (0,02 mól) l-(2-hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)-etanon metanolban felvett oldatát 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként 0,760 g (0,02 mól) nátrium-bór-hidridhez adagoljuk. Szobahőmérsékletre történő felmelegedés után 1 óra elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, jégre öntjük, pH = 4 értékre állítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. így 4,5 g hidroxil-etilezett származékot kapunk olajos maradék formájában. Kitermelés 90%, olvadáspont etanolból kristályosítva 120 ’C.
7. példa
2- ( 2-Hidroxi-fenil)-3-fenoxi-propán (D eljárás)
53,5 g trifenil-metil-foszfónium-bromid 500 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát argon atmoszféra alatt 112,5 ml 1,6 mol/1, hexános butil-lítium oldathoz adagoljuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd az l-(benzil-oxi-fenil)-2fenoxi-etanont tetrahidrofuránban feloldva hozzácsepegtetjük, és az elegyet egy éjszakán keresztül vissza7
HU 212 938 Β folyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk, a maradékot vízre öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A maradékot az oldószer eltávolítása után flash kromatográfiásan szilikagélen petroléter/izopropiléter 90:10 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 37 g propenil-származékot kapunk, olvadáspont 57 ’C.
g propenil-származékot 10 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében 400 ml etanolban intenzív kevertetés közben légköri nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 20 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük, és az elegyet bepároljuk. így 16 g 2-(2-hidroxi-fenil)-3-fenoxi-propánt kapunk, kitermelés 75%. A termék petroléterben lassan kristályosodik. Nagy vákuumban szárítva olvadáspontja 37 ’C. Petroléterben hidegen átkristályosítva tiszta vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja deszolvatálás után 38-39 ’C.
8. példa l-(3-Hidroxi-jenil)-2-(4-fluor-fenoxi)-etán (C eljárás)
A lépés
-[2-(Metil-szulfonil-oxi)-etil ]-3-( metil- szulfoniloxi)-benzol g (0,21 mól) (3-hidroxi-fenil)-etanolt vízmentes piridinben 41 ml (0,525 mól) metil-szulfonil-kloridhoz csepegtetünk 0 ’C hőmérsékleten kevertetés közben. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jégre öntjük, megsavanyítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfonáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 53 g dimetil-szulfonát-származékot kapunk, kitermelés 86%.
B lépés l-(3-Metil-szulfonil-oxi-fenil)-2-( 4-fluor-fenoxi)etcín g (0,18 mól) di(metil-szulfonát)-származék,
24,4 g (0,217 mól) 4-fluor-fenol és 28,8 g (0,217 mól) kálium-karbonát elegyét 350 ml acetonban felvesszük, és 9 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A kapott ásványi sót kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-hidroxiddal, majd vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldatot bepárolva 46 g száraz maradék formá10 jában l-(3-metil-szulfonil-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)etánt kapunk (kitermelés 83%), amely a további szintézishez közvetlenül felhasználható.
C lépés l-(3-Hidmxi-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)-etán g (0,148 mól) metil-szulfonát származékot
2000 ml 2n nátrium-hidroxid oldatban 16 órán keresztül visszafolyatás közben hidrolizálunk. Lehűtés után az elegyet 5n sósavval megsavanyítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és 25 g, lényegében 3-hidroxi-fenilszármazékból álló nyersterméket tárunk fel. Flash kromatográfiásan petroléter/izopropiléter 80:20 eleggyel eluálva 11,68 g tiszta (3-hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fe25 nil)-etánt kapunk kristályos formájában, olvadáspont 64 ’C.
A fenti A, B, C, D eljárásokkal állíthatók elő a VI. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületek.
9. példa
100 mg l-(3-Hidroxi-fenil)-2-(4-fluor-fenoxi)etánt tartalmazó tabletta előállítása
100 g hatóanyagot, 45 g búzakeményítőt, 55 g kukoricakeményítőt, 12 g mikrokristályos cellulózport, 8 g etil-cellulózt és 5 g magnézium-sztearátot elkeverünk, és 0,225 g átlagos tömegű tablettává préseljük.
VI. táblázat (I) általános képletű vegyületek előállítása
Pld. (Z)p (Y)n X R Eljá- rás Összegképlet Moltö- meg Op. (’C) Elemanalízis
számított (%) talált (%)
C H N C H N
12 H H 2-OCH3 H A C]4H]4Ö2 214,267 45 78,48 6,59 - 78,42 6,55 -
13 H H 2-OCOCH3 H A C16H1SO3 256,304 olaj 74,98 6,29 - 74,86 6,21 -
14 H H 2-OCH2CH3 H A C17H18O3 270,331 olaj 75,53 6,71 - 75,56 6,68 -
15 H H 2-OH H A C18H20O3 284,358 olaj 76,03 7,08 - 76,01 7,1? -
16 H H 2-0 H A CnHisCte 254,330 olaj 80,28 7,13 - 80,10 7,02 -
17 H H 2-OCH3 H A C15H16O2 228,294 olaj 78,91 7,06 - 78,77 6,97 -
18 H H •J-oco-® H A C21H18O3 318,375 72 79,22 5,69 - 79,28 5,66 -
19 H H J-OCO -@-«»3 H A C22H20O4 348,40 48 75,84 5,78 - 75,85 5,72 -
20 H H J-oco -®-c, H A C21H17CIO3 352,817 56 71,59 4,88 - 71,26 4,69 -
21 H H J-oco — H A C22H20O4 348,402 54 75,84 5,78 - 75,65 5,82 -
HU 212 938 Β
Pld. (Z)p (Y)n X R Eljá- rás Összegképlet Mól tömeg Op- CC) Elemanalízis
számított (%) talált (%)
C H N C H N
22 H H H A C22Hl9C104 382,844 70 69,02 5,00 - 69,10 5,10 -
23 H H 2-OSO2CH3 H A C15H16O4S 292,353 68 61,62 5,51 - 61,85 5,68 -
24 5-OCH3 4-F 2-OH H A C15H15FO3 262,285 60 68,69 5,76 - 68,56 5,70 -
25 5-OCH3 4-F 2-OCOCH3 H A C17H17FO4 304,323 olaj 67,09 5,63 - 67,03 5,59
26 5-OCH3 4-0 2-OH H A C15H15CIO3 278,735 86 64,64 5,42 - 64,49 5,50
27 5-OCH3 4-0 2-OCOCH3 H A C17H17CIO4 320,773 olaj 63,65 5,34 - 63,41 5,18 -
28 5-OCH3 H 2-OH H A C1SH16O3 244,293 59 73,75 6,60 - 73,63 6,69 -
29 5-OCH3 H 2-OCOCH3 H A C17H18O4 286,331 olaj 71,31 6,33 - 71,40 6,35 -
30 H 4-F 2-OH H A CwHnKh 232,259 olaj 72,40 5,64 - 72,26 5,82 -
31 H 4-F 2-OCOCH3 H A C16H15FO3 274,296 olaj 70,06 5,51 - 69,89 5,40 -
32 H 4-0 2-OH H A Ci4H|3C102 248,709 olaj 67,61 5,28 - 67,39 5,40 -
33 H 4-0 2-OCOCH3 H A C16HÍ5CIO3 290,746 olaj 66,09 5,20 - 65,88 5,39 -
34 H 4-0 2- OCOC(CH3)3 H A Ci9H2iO3Cl 298,385 olaj 76,48 7,43 - 76,32 7,58 -
35 H H H A C2iHi7NO5 363,373 97 69,41 4,71 - 69,29 4,72 -
36 5-CH3 H 2-OH H A Cl5Hl6O2 228,294 olaj 78,92 7,06 - 78,80 7,01 -
37 5-CH3 H 2-OCOCH3 H A C17H18O3 270,331 olaj 75,53 6,71 - 75,37 6,63 -
38 H H a-oco-@ H A CMH17NO3 319,363 66 75,21 5,36 4,38 75,19 5,46 4,44
39 H H a-oco-^ OAc H A C23H2o05 376,42 72 73,39 5,35 - 73,39 5,35 -
40 5-F 4-F 2-OH H A Ci4Hi2F2Q2 250,251 68 67,19 4,83 - 67,04 4,78 -
41 5-F 4-F 2-OAc H A C|«Hi4F2O3 298,288
42 5-OH H 2-OH H A C14HI4O3 230,266 86 73,02 6,13 - 72,87 6,27 -
43 5-OAc H 2-OAc H A C18H18O5 314,34 olaj 68,78 5,77 - 68,61 5,81 -
44 4,5- (CH2)3- H 2-OH H A Cl7H|8O2 254,332 92
45 4,5- (CH2)3- H 2-*OAc H A Ci9H2o03 296,369 olaj
46 3,4-benzo 4-F 2-OH H A Ci8Hi5FO2 282,32 80 76,58 5,35 - 76,44 5,24 -
47 3,4-benzo 4-F 2-OAc H A CaiHnFOs 324,356 72 74,06 5,28 - 74,12 5,32 -
48 5,6-benzo 4-F 2-OH H A Ci8Hi5FO2 282,32 113 76,58 5,35 - 76,47 5,35 -
49 5,6-benzo 4-F 2-OAc H A C20H17FO3 324,356 91 74,06 5,28 - 74,12 5,33 -
50 H 4-OCH3 2-OH H A C15H16O3 244,293 70 73,75 6,60 - 73,69 6,54 -
51 H 4-OCH3 2-OCOCH3 H A C17H18O4 286,331 olaj 71,31 6,33 - 71,40 6,55 -
52 5-t.bu 4-F 2-OH H C CiaH2iFO2 288,367 86 74,97 7,34 - 75,07 7,29 -
53 5-t.bu 4-F 2-OCOCH3 H B C2OH23FO3 330,404 olaj 72,70 7,01 - 72,54 7,16 -
54 5-Me 4-F 2-OH H C Ci5HisFO2 246,286 olaj 73,15 6,14 - 72,97 6,19 -
55 5-CH3 4-F 2-OCOCH3 H B C17H17FO3 288,323 70,82 5,94 - 70,61 6,69 -
56 H 3,4-benzo 2-OH H C Cl8Hl6O2 264,328 80 81,79 6,10 - 81,66 6,07 -
57 H 3,4-benzo 2-OCOH3 H B QOHISOa 306,364 73 78,41 5,92 - 78,33 5,81 -
58 H 2,3-benzo 2-OH H C CieHiflCh 264,328 82 81,79 6,10 - 81,75 6,02 -
59 H 2,3-benzo 2-OCOCH3 H B C2oHi803 306,364 =50 78,41 5,92 - 78,33 5,77 -
60 H 3,4-OCH2O- 2-OH H C C15H14O4 258,277 87 69,75 5,46 - 69,52 5,28 -
61 H 3,4-OCH2O- 2-OCOCH3 H B C17H16O5 300,315 57 67,99 5,37 - 68,03 5,24 -
62 H 4-CH3 2-OH H C CuHi6O2 228,294 olaj 78,92 7,06 - 78,77 7,04 -
63 H 4-CH3 2-OCOCH3 H B C17H18O3 270,331 olaj 75,55 6,71 - 75,38 6,90 -
64 4-0-V H 2-OH H A C17H18O3 270,331 58 75,53 6,71 - 75,42 6,61 -
65 4-4 Af H 2-OCOCH3 H A Cl9H2o04 312,369 olaj 73,05 6,45 - 72,91 6,29 -
66 H 4-F 2-OCtXCO2H H A C18H17FO5 332,33 82 65,05 5,15 - 65,15 5,09 -
HU 212 938 Β
Pld. (Z)p (Y)n X R Eljá- rás Összegképlet Moltö- meg Op. CC) Elemanalízis
számított (%) talált (%)
C H N C H N
67 5-OCH3 4-F 2-OCChz CO2H H A C19H19FO6 362,359 69 62,979 5,285 - 63,03 5,20 -
68 H 4-F 2-OCH3 H A C15H15FO2 246,28 olaj 73,155 6,14 - 73,09 6,24 -
69 5-OCH3 4-F 2-OCH3 H A Cl6H]7FO3 276,311 olaj 69,55 6,20 - 69,49 6,10 -
70 H 2-OCH3 2-OH H C C15H16O3 244,293 96 73,75 6,60 - 73,68 6,56
71 H 2-OCH3 2-OCOH3 H B C17H18O4 286,331 70 71,31 6,33 - 71,26 6,42 -
72 H 2,6-(OCH3)2 2-OH H C C16H18O4 274,319 84 70,05 6,61 - 69,86 6,52 -
73 H 2,6-<OCH3)2 2-OCOH3 H B C18H20O5 316,357 olaj 68,34 6,37 - 68,19 6,37 -
74 H 2,3-Ch 2-OH H C C14H12CI2O2 283,161 81 59,38 4,27 - 59,43 4,34 -
75 H 2,3-Ch 2-OCOH3 H B C16H14CI2O3 325,198 75 59,09 4,34 - 59,14 4,50 -
76 H 3,4,5- (OCH3)3 2-OH3 H C C17H20O5 304,346 110 67,09 6,62 - 66,95 6,60 -
77 H 3,4,5- (OCH3)3 2-OCOCH3 H B C19H22O6 346,383 =50 65,88 6,40 - 66,01 6,45 -
78 3,4-(CH3)2 4-F 2-OH H A C16H17FO2, 2H2O 296,343 65 64,83 7,14 - 65,12 7,0 -
79 3,4-(CH3)2 4-F 2-OCOCH3 H A C18H19FO3 302,35 61 71,50 6,33 - 71,33 6,25 -
80 3-iPr 4-F 2-OH H A C17H19FO2 274,34 olaj 74,43 6,98 - 74,28 6,91 -
81 3-iPr 4-F 2-OCOCH3 H A C19H21FO3 316,377 53 72,13 6,69 - 72,03 6,72 -
82 5-iPr 4-F 2-OH H A C17H19FO2 274,34 61 74,43 6,98 - 74,30 6,99 -
83 5-iPr 4-F 2-OCOCH3 H A C19H21FO3 316,377 olaj 72,13 6,69 - 71,96 6,54 -
84 H 4-OH 2-OH H C C14H14O3 230,266 90 73,02 6,12 - 72,84 6,28 -
85 H 4-OCOCH3 2-OCOCH3 H B C18H18O5 314,341 olaj 68,78 5,77 - 68,60 5,62
86 3-nPr 4-F 2-OH H A C17H19FO2 274,34 olaj 74,42 6,98 - 74,34 6,88 -
87 3-nPr 4-F 2-OCOCH3 H A C19H21FO3 316,377 olaj 72,13 6,69 - 72,06 6,74 -
88 5-OC2H5 4-F 2-OH H A C16H17FO3 276,311 olaj 69,55 6,20 - 69,38 5,96 -
89 5-OC2H5 4-F 2-OCOCH3 H A C18H19FO4 318,35 olaj 67,91 6,01 - 67,96 5,99 -
90 H 4-CO2Et 2-OH H C C17H18O4 286,331 72 71,31 6,34 - 71,13 6,28 -
91 H 4-CO2Et 2-OCOCH3 H B C19H20O5 328,368 60 69,50 6,14 - 69,57 6,24 -
92 H 4-CH2CO2Et 2-OH H C C18H20O4 300,358 60 71,98 6,71 - 71,97 6,68 -
93 H 4-CH2CO2Et 2-OCOCH3 H B C20H22O5 342,395 olaj 70,15 6,47 - 70,20 6,39 -
94 H 4-CH2CO2H 2-OH H C C16H16O4 272,304 108 70,57 5,92 - 70,45 5,84 -
97 H 4— CH2CO2CH3 2-OCH3 H B C18H20O4 300,358 olaj 71,98 6,71 - 71,81 6,67 -
98 5-Ph 4-F 2-OH H A C20H17FO2 308,35 olaj 77,90 5,55 - 77,69 5,42 -
99 5-Ph 4-F 2-OCOCH3 H A C22H19FO3 350,39 olaj 75,41 5,46 - 75,44 5,42 -
100 5-OPh 4-F 2-OH H A C20H17FO3 324,35 olaj 74,06 5,28 - 72,77 5,21 -
101 5-OPh 4-F 2-OCOCH3 H A C22H19FO4 366,39 olaj 72,12 5,22 - 72,18 5,20 -
102 5-OH 4-F ' 2-OH H A C14H13FO3 248,259 88 67,73 5,27 - 67,56 5,42 -
103 5- OCOCH3 4-F 2-OCOCH3 H A C18H17FO5 332,333 76 65,05 5,15 - 65,20 5,31 -
104 5-OCO2Et H 2-OH H A C17H18O5 302,23 55 67,56 6,00 - 67,52 5,95 -
105 5-OCO2Et H 2-OCOCH3 H A C19H20O6 344,367 olaj 66,27 5,85 - 66,17 5,76 -
106 H 4-F 2-OS03Na H A Ci4Hi2FO5SNa 334.30 352.31 78-81 47,73 4,00 - 47,76 3,85 -
107 4,5-0- (CH2)2O- 4-F 2-OH H A C16H15FO4 290,296 89 66,2 5,21 - 66,08 5,37 -
108 4,5-0- (CH2)2O- 4-F 2-OCOCH3 H A C18H17FO5 332,333 59 65,05 5,15 - 65,00 5,06 -
109 4,5-0- (CH2)2O- 4-F 2-OCH3 H A C17H17FO4 304,323 61 67,10 5,63 - 66,98 5,70 -
110 5-OCH3 4-iPr 2-OH H A C18H22O3 286,374 olaj 75,49 7,74 - 75,33 7,65 -
111 5-OCH3 4-iPr 2-OCOCH3 H A C20H24O4 328,41 olaj 73,14 7,36 - 73,24 7,29 -
HU. 212 938 Β
Pld. (Z)p (Y)n X R Eljá- rás Összegképlet Moltö- meg Op. (’C) Elemanalízis
számított (%) talált (%)
C H N C H N
112 5-OCH3 4-iPr 2-OCH3 H A C19H24O3 300,40 olaj 75,97 8,05 - 75,88 7,91 -
113 5-CH3 H 2-OSO3Na H A CisHisOsSNa 330,33 paszta- szerű 50 54,54 4,57 - 54,27 4,70 -
114 4-CH3 4-F 2-OH H A C15H15FO2 246,28 66 73,15 6,14 - 73,02 6.12 -
115 4-CH3 4-F 2-OCOCH3 H A C17H17FO3 288,32 olaj 70,82 5,94 - 70,78 5.84 -
116 4-CHs 4-F 2-OCH3 H A C16H17FO2 260,31 olaj 73,82 6,58 - 73,81 6.51 -
117 4-OCH3 4-F 2-OH H A C15H15FO3 262,285 62 68,69 5,76 - 68,63 5.82 -
118 4-OCH3 4-F 2-OCOCH3 H A C17H17FO4 304,323 54 67,09 5,63 - 66,91 5.57 -
119 4-OCH3 4-F 2-OCH3 H A C16H17FO3 276,311 70 69,55 6,20 - 69,41 6.14 -
120 3-OH 4-F 2-OCH3 H B C15H15FO3 262,285 olaj 68,69 5,76 - 68,63 5.75 -
121 3- OCOCH3 4-F 2-OCH3 H B C17H17FO4 304,323 63 67,096 5,63 - 67,16 5.70 -
122 4-CH3 H 2-OH H A C15H16O2 228,294 <50 78,92 7,06 - 78,86 7.06 -
123 4-CH3 H 2-OCOCH3 H A C17H18O3 270,33 olaj 75,53 6,71 - 75,31 6.55 -
124 4-CH3 H 2-OCH3 H A C16HI8O2 242,32 olaj 79,30 7,48 - 79,28 7.40 -
125 H 4-F l-αχ \\o<a H A C24H23FO6 426,44 96 67,60 5,44 - 67,42 5.41 -
126 H 4-F H A C19H21FO2 300,378 olaj 75,97 7,04 - 75,78 6.96 -
127 H 4-F H A C23H19FO5 394,40 91 70,04 4,85 - 69,89 4.97 -
129 H 4-F H A C20H17CIFNO3 373,82 155 64,26 4,58 3,74 64,47 4.75
130 H 4-F j-ooo-^ H A C21H17FO3 336,367 olaj 74,98 5,09 - 74,80 4,93 -
131 H 4-F J-000 ___ H A C27H19CI2FO5S 545,419 128 59,46 3,51 - 59,41 3,62 -
132 H 4-F H A C20H17C1FNO3 373,82 125 64,26 4,58 3,74 64,29 4.53 3.72
133 H 4-F 1-OCD H A C24C1FO4 428,89 olaj 67,21 5,17 - 67,12 5,26 -
134 H 4-F 1-0F-* 1 0« 0 H A C14H14FO5P 312,23 82 53,86 4,52 - 53,71 4.62 -
135 5-CHs H 4 OH 0 A C15H17O5P 308,269 104 58,44 5,55 - 58,32 5.67 -
136 H 4-F H A C20HI7C1FNO3 373,82 152 64,26 4,58 3,74 64,12 4.64 3,66
137 H 4-F H A C22H19FO4 366,39 52 72,12 5,22 - 71,98 5.33 -
138 H 4-F H A C22H18C1FO4 400,84 70 65,92 4,52 - 65,83 4.64 -
139 H 4-F COCHj H A C22H26FNO4 387,45 78 68,20 6,76 3,61 68,04 6.79 3,62
140 3,6- (OCH3)2 H 2-OH H A C16H18O4 274,31 olaj 70,05 6,61 - 70,12 6.64 -
141 3,6- (OCH3)2 H 2-OCH3 H A CI7H20O4 288,34 olaj 70,81 6,99 - 70,74 6.88 -
143 H 4-F 2-O/xCO2H H A C16H15FO4 290,29 112 66,20 5,20 - 66,3 5.31 -
144 5- CH2CO2- CH3 4-F 2-OH H C C17H17FO4 304,323 70 67,10 5,63 - 66,32 5.57 -
145 5- CH2CO2H 4-F 2-OH H C C16H5FO4 290,296 127 66,20 5,21 - 66,03 5.19 -
146 3,4-Ck 4-F 2-OH H C CI4H11C12FO2 301,15 68 55,83 3,68 55,77 3.69 -
147 3,4-Ck 4-F 2-OzxC02H H B CI6HI3C12FO4 359,19 105 53,50 3.64 - 53,41 3.68 -
HU 212 938 Β
Pld. (Z)p (Y)n X R Eljá- rás Összegképlet Moltö- meg Op. CC) Elemanalízis
számított (%) talált (%)
C H N C H N
148 3,6- (OCH3)2 4-F 2-OH H A C16H17FO4 292,31 68 65,74 5,86 - 65,53 5,88 -
149 5-CH3 4-F . OH 2-0* í OM 0 H A CisHuFPO? 344,26 63 52,28 5,22 - 52,03 4,95 -
150 5-CH3 4-OH 2-OH H C C15H16O3 244,29 86 73,75 6,60 - 73,58 6.66 -
151 5-F H 2-OH H C C14H13FO3 232,259 <50 72,40 5,64 - 72,29 5,76 -
152 5-C1 4-F 2-OH H c C14H12CIO2 266,701 olaj 63,05 4,53 - 62,88 4,66 -
153 5-C1 H 2-OH H c C14H13CIO2 248,709 olaj 67,61 5,27 - 67,45 5,40 -
160 H 3,4-F2 2-OH H c C14H12F2O2 250,251 <50 67,19 4,83 - 67,18 5,01 -
161 H 2.5-Fj 2-OH H c C14H12F2O2 250,251 72 67,19 4,83 - 66,69 5,02 -
162 H 2.4-F2 2-OH H c C14H12F2O2 250,251 <50 67,19 4,83 - 67,22 4,99 -
163 5-CONH2 4-F 2-OH H c C15H14FNO3 275,284 168 65,44 5,126 5,088 65,32 5.26 5,01
164 H 2-OH 2-OH H c C14H14O3 230,266 102 73,026 6,128 - 72,8 6.25 -
165 H 3-OCH3 2-OH H c C15H16O3 244,293 olaj 73,75 6,6 - 73,87 6,74 -
166 H 3-OH 2-OH H c C14H14O3 230,266 86 73,02 6,12 - 72,83 6.32 -
167 3-OCH3 4-F 4-OCOCH3 H B C17H17FO4 304,323 68 67,096 5,63 - 67,01 5.68 -
168 H H 3-OCH3 H B C15H16O2 228,294 olaj 78,92 7,06 - 78,69 6,85 -
169 H 4-F 3-OCH3 H B C15H15FO2 246,294 olaj 73,15 6,14 - 72,98 6,01 -
170 H H 2-OH CH3 C C15H16O2 228,294 olaj 78,92 7,06 - 78,76 7,21 -
171 H H 2-OCOCH3 CH3 B C17H18O3 270,331 olaj 75,53 6,71 - 75,37 6,81 -
172 H 4-F 2-OH CH3 C C15H15FO2 246,286 olaj 73,15 6,14 - 73,01 6,03 -
173 H 4-F 2-OCOCH3 CH3 B C17H17FO3 288,323 olaj 70,82 5,94 - 70,88 6,07 -
174 H 4-F 3-OH H C C14H13FO2 232,26 64 72,40 5,64 - 72,38 5,55 -
175 H 4-F 3-OCOCH3 H B C16H15FO3 274,296 olaj 70,06 5,51 - 70,15 5,57 -
176 H 3-F 3-OCH3 H B C15H15FO2 246,284 olaj 73,15 6,14 - 73,07 5,99 -
177 H 2-COCH3 3-OCH3 H B C17H18O3 270,331 78 75,53 6,71 - 75,53 6,92
178 H 2-CHOCH3 3-OCH H B Cl7,H20O3 272,347 39 74,97 7,40 - 74,77 7,38 -
180 H 4-F 3-OH CH3 C C15H15O2F 246,286 olaj 37,15 6,14 - 73,01 6,26 -
181 H 4-F 3-OCOCH3 ch3 B C17H17FO3 288,323 olaj 70,82 5,94 - 70,89 6,0? -
182 H 4-F 3-OCH3 ch3 B C16H17O2F 260,312 olaj 73,83 6,58 - 73,66 6,45 -
183 3-OCH3 4-F 4-OH H C C15H15FO3 262,285 olaj 68,69 5,76 - 68,56 5.80 -
Példák NMR adatok
12 3,111 (2H); 4,25 t (2H); 6,7-7,4 m (10H)
13 2,26 s (3H); 2,98 s (2H); 4,11 (2H); 6,7-7,3 m (9H)
14 1,21 (3H); 2,52 q (2H); 2,941 (2H); 4,021 (2H); 6,62-7,4 m (9H)
15 1,27 q (6H); 2,8 sep (1H); 2,951 (2H); 4,061 (2H); 6,69-7,42 m (9H)
16 3,11 (2H); 4,13 t (2H); 4,58 m (2H); 5,15-5,35 m (2H); 5,72,35 m (1H); 6,65-7,35 m (9H)
17 3,041 (2H); 3,75 s (3H); 4,081 (2H); 5,15-5,35 m (2H); 5,72-6,35 m (1H); 6,65-7,35 m (9H1
25 2,23 s (3H); 2,871 (2H); 3,66 s (3H); 4,011 (2H); 6,55-7,07 m (7H)
27 2,24 s (3H); 2,92 t (2H); 3.74 s (3H); 4,08 t (2H); 6,55-7,32 m (7H)
29 2,23 s (3H); 2,931 (2H); 3,72 s (3H); 4,11 (2H); 6,6-7,4 m (8H)
30 3,061 (2H); 4,25 t (2H); 6,58-7,22 m (9H)
31 2,31 s (3H); 3,011 (2H); 4,12 (2H); 6,65-7,52 m (8H)
32 3,061 (2H); 4,18 t (2H); 6,53 s (1H); 6,67-7,38 m (8H)
33 2,31 s (3H); 3,001 (2H); 4,11 (2H); 6,7-7,45 m <8H)
34 1,35 s (9H); 3,021 (2H); 4,141 (2H); 6,76-7,53 m (9H)
36 2,2 s (3H); 2,961 (2H); 4,1 t (2H); 6,51-7,33 (9H)
37 2,28 s (3H); 2,34 (3H); 2,971 (2H); 4,15 (2H); 6.76-7,49 m (8H)
HU 212 938 Β
Példák NMR adatok
43 2,3 s (6H); 3 t (2H); 4,161 (2H); 6,8-7,5 m (8H)
45 2,1 q (2H); 2,25 s <3H); 2,7-3,1 m (6H); 4,13 t (IH); 6,77-7,46 m (7H)
51 2,28 s (3H); 2,971 (2H); 3,75 s (3H); 4,11 (2H); 6,8-7,46 m (8H)
53 1,32 s (9H); 2,29 s (3H); 2,98 t (2H); 4,11 (2H); 6,6-7,42 m (7H)
54 2,21 s (3H); 3,061 (2H); 4,16 (2H); 6,57-7,2 m (8H)
55 2,24 s (3H); 2,29 s (3H); 3,911 (2H); 4,061 (2H); 6,58-7,22 m (7H)
62 2,28 s (3H); 3,11 (2H); 4,241 (2H); 6,68-7,4 m (9H)
63 2,24 s (3H); 2,971 (2H); 4,091 (2H); 6,63-7,48 ra (8H)
65 2,25 s (3H); 2,921 (2H); 4,081 (2H); 5,1-5,56 m (2H); 5,76-6,36 m (IH); 6,5-7,45 m(8H)
68 3,071 (2H); 3,82 s (3H); 4,11 (2H); 6,62-7,42 m (8H)
69 3,081 (2H); 3,8 s (3H); 3,85 s (3H); 4,15 t (2H); 6,72-7,26 m (7H)
73 3,021 (2H); 3,75 s (3H); 4,23 t (2H); 6,42-7,32 m (7H); 7,66 s (IH)
80 1,25 d (6H); 3,061 (2H); 3,22 sep (1H); 4,21 (2H); 6,64-7,25 m (8H)
83 1,2 d (6H); 2,25 s (3H); 2,9 sep (1H); 2.941 (2H); 4,07 t (2H); 6,63-7,28 m (7H)
85 2,2 s (3H); 2,25 s (3H); 2,961 (2H); 4,061 (2H); 6,65-7,4 m (8H)
86 0,961 (3H); 1,66 m (2H); 2,65 t (2H); 3,091 (2H); 4,21 t (2H); 6,5-7,2 m <8H)
87 0,941 (3H); 1,53 m (2H); 2,3 s (3H); 2,421 (2H); 2,91 (2H); 4,05 t (2H); 6,6-7,25 m (7H)
88 1,3 t (3H); 3 t (2H); 3,91 q (2H); 4,12 t (2H); 6,37 s (IH); 6,53-7,1 m <7H)
89 1,371 (3H); 2,24 s (3H); 2,941 (2H); 4,02 q (2H); 4,09 t (2H); 6,62-7,12 m (7H)
93 1,21 (3H); 2,28 s (3H); 31 (2H); 3,53 s (3H); 4,1 (2H); 4,15 q (2H); 6,73-7,5 (8H)
97 3,061 (2H); 3,51 s (2H); 3,63 s (3H); 3,78 s (3H); 4,121 (2H); 6,7-7,4 (8H)
98 3,141 (2H); 4,241 (6H); 6,67-7,7 m (13H)
99 2,3 s (3H); 3,05 t (2H); 4,151 (2H); 6,6-7,7 in (12H)
100 3,021 (2H); 4,171 (2H); 6,28-7,55 m (13H)
101 2,23 s (3H); 2,9 s (2H); 4,051 (2H); 6,6-7,52 m (12H)
105 1,371 (3H); 2,3 s (3H); 31 (2H); 4,22 q (2H); 4,361 (2H); 6,75-7,47 m (8H)
110 1,2 d (6H); 2,9 m (IH); 3,051 (2H); 3,73 s (3H); 4,2 t (2H): 6,54-7,25 m (8H)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű (feniloxi-alkil-benzolok és bázisos sóik előállítására, a képletben Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, l-ó szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-oxi-csoport, karbamoilcsoport, 3-7 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy karboxilcsoporttal vagy egy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport vagy fenoxicsoport, p értéke 1 vagy 2, vagy (Z)p jelentése együtt benzocsoport, 4,5-trimetiléncsoport vagy 4,5-etilén-dioxi-csoport,
    X jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 3-7 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos karboxi-alkoxi-csoport, 1-6 szénatomos alkán-szulfoniloxi-csoport, hidrogénszulfátcsoport, dihidrogénfoszfátcsoport vagy karbonil-oxi-csoport, amely az alábbiak szerint szubsztituálva van:
    i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, fenoxicsoporttal, monohalogén-fenoxi-csoporttal vagy dihalogén-fenoxi-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenoxicsoport vagy halogénezett fenoxicsoport adott esetben még egy tienoilcsoportot is hordozhat, ii) fenilcsoport, amely adott esetben egv-háromszorosan halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-6 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, iii) piridilcsoport,
    Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy karboxilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy a helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 1,2 vagy 3, vagy (Y)n jelentése együtt 3,4-metilén-dioxi-csoport vagy benzo-csoport,
    R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport. oxocsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport.
    azzal jellemezve, hogy
    a) R jelentésében oxocsoportot, hidroxilcsoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához egy (II) általános képletű fenol-származékot, a képletben Z, X és p jelentése a fenti,
    HU 212 938 Β egy (III) általános képletű fenoxi-acetonitril-származékkal kondenzálunk, a képletben
    Y és n jelentése a fenti, savas katalizátor jelenlétében, majd kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű etanon-származékot, a képletben
    Z, Y, X, n és p jelentése a fenti,
    - R jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához alkálifém-hidriddel redukáljuk fémkatalizátor jelenlétében, vagy
    - R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához egy 1-4 szénatomos alkil-klórformiáttal reagáltatjuk, és a kapott köztiterméket alkálifém-bórhidriddel redukáljuk,
    b) egy (I) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése hidroxilcsoport - X jelentésében hidroxilcsoporttól eltérő vegyületek előállításához lúgos közegben alkilezünk vagy alkenilezünk vagy egy megfelelő szulfonsavval, karbonsavval vagy foszforsavval acilezünk,
    c) X jelentésében hidroxilcsoportot és R jelentésében oxocsoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához egy (V) általános képletű hidroxilacetofenon-származék szabad hidroxilcsoportját könnyen lehasítható csoporttal védjük, a védett fenolszármazékot brómozószerrel a megfelelő a-bróm-keton-származékká alakítjuk, ezt egy (XIII) általános képletű fenol-származékkal kondenzáljuk, a képletben
    Y és n jelentése a fenti, a kapott (VI) általános képletű fenoxi-etanon-származékot, a képletben
    Z, Y, p és n jelentése a fenti,
    X jelentése védett hidroxilcsoport, fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, vagy savasán katalizáljuk, és a kapott (VI) általános képletű fenoxi-etanon-származékot, a képletben Z, Y, p és n jelentése a fenti X jelentése hidroxilcsoport, redukálószerrel (VIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, a képletben Z, Y, n és p jelentése a fenti X jelentése hidroxilcsoport,
    d) X jelentésében hidroxilcsoportot és R jelentésében 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (VI) általános képletű fenoxi-etanon-származékot, a képletben
    Y, Z, n és p jelentése a fenti,
    X jelentése védett hidroxilcsoport,
    Wittig-reakcióval egy triaril-(l—4 szénatomos alkil)foszfónium-bromiddal egy (IX) általános képletű etilén-származékká alakítunk, a képletben
    Z, Y, n és p jelentése a fenti,
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése védett hidroxilcsoport, és ezt fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük,
    e) X jelentésében hidroxilcsoportot és R jelentésében hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításához egy (XII) általános képletű hidroxi-fenil-alkanol-származék hidroxilcsoportját, a képletben
    Z és p jelentése a fenti,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése hidroxilcsoport, könnyen lehasadó reagenssel védjük, a védett származékot egy (XIII) általános képletű fenol-származékkal reagáltatjuk, a képletben
    Y és n jelentése a fenti, és a kapott (XIV) általános képletű feniloxi-etil-származék védőcsoportját, a képletben
    Y, Z n és p jelentése a fenti,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése védett hidroxilcsoport, lúgos körülmények között eltávolítjuk, és a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben bázisos sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y,
    Z, R, n és p jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy gyógyszerészeiben alkalmazható egyéb segédanyaggal keverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket parenterálisan, rektálisan, nyálkahártyán keresztül vagy perkután adagolható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot dózisegységenként 1200 mg mennyiségben alkalmazzuk.
HU906498A 1989-10-18 1990-10-18 Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them HU212938B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR898913607A FR2653119B1 (fr) 1989-10-18 1989-10-18 Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
CA002028031A CA2028031A1 (fr) 1989-10-18 1990-10-19 Aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906498D0 HU906498D0 (en) 1991-04-29
HUT57175A HUT57175A (en) 1991-11-28
HU212938B true HU212938B (en) 1996-12-30

Family

ID=25674347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906498A HU212938B (en) 1989-10-18 1990-10-18 Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0428423A3 (hu)
JP (1) JPH03255043A (hu)
AP (1) AP188A (hu)
AU (1) AU650429B2 (hu)
CA (1) CA2028031A1 (hu)
FR (1) FR2653119B1 (hu)
HU (1) HU212938B (hu)
OA (1) OA09465A (hu)
PT (1) PT95624A (hu)
RU (1) RU2042659C1 (hu)
ZA (1) ZA908355B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191108A (en) * 1987-10-01 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol carboxylic acids
DE3903988A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Oxidierte diphenylheteroalkane, ihre herstellung und verwendung
US4937371A (en) * 1989-02-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Dihydroxynaphthalene derivatives
EP0656004A1 (en) * 1992-08-20 1995-06-07 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
JPH07179402A (ja) * 1993-10-20 1995-07-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、その製造方法及びそれを含有する有害生物防除剤
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
BR0214373A (pt) * 2001-11-21 2004-10-13 Sterix Ltd Derivados de 1,2,4-triazol contendo um grupo sulfamato como inibidores de aromatase
US7947735B2 (en) 2006-01-25 2011-05-24 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
FR2917084B1 (fr) * 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl propanoique activateurs des recpteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
FR2984730A1 (fr) * 2011-12-22 2013-06-28 Diverchim Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes
CN106986789B (zh) 2016-01-20 2019-07-16 中国人民解放军军事医学科学院生物医学分析中心 对苯二酚类化合物及其制备方法与在抗肿瘤或免疫调节中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0216127B1 (de) * 1985-08-29 1990-09-26 Hoechst Aktiengesellschaft 6-Phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Präparate und Zwischenprodukte
NZ226371A (en) * 1987-10-01 1992-12-23 Hoffmann La Roche Phenyl carboxylic acid ether derivatives and pharmaceutical compositions
US5248685A (en) * 1989-04-07 1993-09-28 Pfizer Inc. Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma

Also Published As

Publication number Publication date
EP0428423A2 (fr) 1991-05-22
AP9000223A0 (en) 1991-01-31
ZA908355B (en) 1991-08-28
HUT57175A (en) 1991-11-28
PT95624A (pt) 1991-09-13
AU650429B2 (en) 1994-06-23
FR2653119A1 (fr) 1991-04-19
RU2042659C1 (ru) 1995-08-27
FR2653119B1 (fr) 1994-08-05
EP0428423A3 (en) 1992-09-02
JPH03255043A (ja) 1991-11-13
CA2028031A1 (fr) 1992-04-20
AP188A (en) 1992-05-01
HU906498D0 (en) 1991-04-29
OA09465A (fr) 1992-11-15
AU6486990A (en) 1992-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0918514B9 (en) Triaryl methane compounds for the treatment of cancer, actinic keratosis and kaposi&#39;s sarcoma
EP0028834B1 (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
US4015017A (en) Certain biphenyl derivatives used to treat disorders caused by increased capillary permeability
HU212938B (en) Process for producing novel aryloxy alkyl benzenes and pharmaceutical compositions containing them
PT98292A (pt) Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
EP0267155A2 (en) Bicyclic compounds
IE871462L (en) Benzopyran derivatives
US4323707A (en) Antifertility compounds
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
US4950818A (en) Method for treating ulcer
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4307113A (en) Anthranilic acid derivatives
US4590291A (en) Thrombin inhibitory new dihydroxybenzene ether derivatives
JPS61275274A (ja) １，３−ジチオ−ル−２−イリデン誘導体及びその用途
US3880932A (en) 4-(2-Naphthyl)-4-alkyl-3-buten-2-ones
JPS6212773A (ja) ヘキセン酸、その製造法及びこれを含有する製薬組成物
US3873539A (en) Substituted-4-aminoacetyl alkanoylphenones
US4400543A (en) 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
CA1296728C (en) 1,3,5-trithian derivatives
EP0293146A1 (en) Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds
FI84820C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-bicykloheptyl- och n -bicykloheptenylimidazoler.
KR950004034B1 (ko) 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물
JPS6324498B2 (hu)
JPS62273973A (ja) スルホナミド誘導体、その製法及び該誘導体を含有するトロンボキサンａ↓２拮抗剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee