PT598359E - Derivados di-hidrocalcona hipoglicemicos - Google Patents

Derivados di-hidrocalcona hipoglicemicos Download PDF

Info

Publication number
PT598359E
PT598359E PT93118365T PT93118365T PT598359E PT 598359 E PT598359 E PT 598359E PT 93118365 T PT93118365 T PT 93118365T PT 93118365 T PT93118365 T PT 93118365T PT 598359 E PT598359 E PT 598359E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
alkoxy
optionally substituted
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
PT93118365T
Other languages
English (en)
Inventor
Masanori Inamasu
Kenji Tsujihara
Nobuyuki Funami
Kenji Arakawa
Mitsuya Hongu
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of PT598359E publication Critical patent/PT598359E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

53%' 353
DESCRICÃO “DERIVADOS DI-HIDROCALCONA HIPOGLICÉMICOS” O presente invento refere-se a um agente hipoglicémico compreendendo como ingrediente activo, um derivado di-hidrocalcona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Arte Anterior
Embora a terapêutica com dieta seja essencial no tratamento da diabetes, quando a terapêutica com dieta não controla suficientemente o estado dos doentes, utiliza-se adicionalmente insulina ou um antidiabético oral. Têm sido utilizados como antidiabéticos, compostos biguanida e compostos sulfonilureia, contudo, estes antidiabéticos possuem vários efeitos secundários, por exemplo, os compostos biguanida causam acidose láctica e os compostos sulfonilureia causam hipoglicémia significativa. Sob tais circunstâncias, tem-se desejado desenvolver fármacos novos para o tratamento da diabetes que não possuam tais efeitos secundários.
Recentemente, foi descrito que a hiperglicémia participa no aparecimento e deterioração da diabetes, i.e. a teoria da toxicidade da glucose. Isto é, a hiperglicémia crónica conduz a insuficiência progressiva na secreção de insulina e contribui para a resistência à insulina, e como resultado, a concentração de glucose no sangue é aumentada e origina diabetes [cf. Diabetologia Vol. 28, p. 119 (1985), Diabetes Care, 1_3, 610 (1990), etc.].
Esta teoria é provada da seguinte forma. Isto é, quando a concentração de glucose no sangue em animais diabéticos é controlada, num nível normal, durante um longo período de tempo, sem a utilização de insulina, o estado dos animais diabéticos melhora até ao considerado normal [cf. Journal of Clinicai Investigation, Vol. 79, p. 1510 (1987), Vol. 80, p. 1037 (1987), Vol. 87, p. 561 (1991), etc.]. Nestas investigações, -2- utilizou-se a florizina por administração subcutânea como fármaco capaz de normalizar a concentração de glucose no sangue. A florizina é um glicósido que existe nas cascas e caules de Rosaceae (por exemplo, maçã, pêra, etc.) e que foi descoberto no século 19, tendo sido estudado desde então. Recentemente, verificou-se que a florizina é um inibidor do co-transportador Na+-glucose que apenas existe na membrana coriónica do intestino e do rim, pelo que a florizina inibe a reabsorção tubular renal de glucose e promove a excreção de glucose de modo a controlar a glucose no sangue.
Contudo, quando a florizina é oralmente administrada, a maior parte é hidrolisada em floretina, que é a aglicona da florizina, e glucose, e por conseguinte, a quantidade de florizina a ser absorvida é de tal forma pouca que o efeito de excreção de glucose na urina originado pela florizina é muito fraco. Além disso, a floretina, que é a aglicona da florizina, tem mostrado inibir fortemente um transportador de glucose tipo difusão facilitada, por exemplo, quando a floretina é intravenosamente administrada a ratos, a glucose no cérebro dos ratos diminui [cf. Stroke, Vol. 14, 388 (1983)]. Contudo, quando a florizina é administrada durante um período de tempo longo, podem-se verificar efeitos perniciosos em vários tecidos, logo, não se tem utilizado a florizina como antidiabético.
Além disso, a 2’-0-(P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxidi-hidrocalcona, a 2’-0-(P-D-glucopiranosil)-4,6’-di-hidroxidi-hidrocalcona e a 2’-0-(β-ϋ--glucopiranosil)-6’-hidroxi-4-metoxidi-hidrocalcona têm mostrado inibir a fotofosforilação no cloroplasto [cf. Biochemistry, Vol. 8, p.2067 (1967)]. Além disso, a 2’-0-(P-D-glucopiranosil)-4,6’-di-hidroxidi-hidrocalcona tem também sido conhecida por inibir o co-transportador Na+-glucose no rim [cf. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 71, p. 688 (1963)]. Contudo, nunca foi descrito que estes compostos têm actividade elevadora da glucose na urina mesmo por administração oral. -3- A natureza da inibição do transporte intestinal da glucose in vitro pela florizina, 4’-desoxiflorizina e 4-metoxiflorizina foi estudada em Arch. Biochem. Biophys., 117 (1966) p.248-256 e Amer. J. Physiol., 224 (1973) p.552-557. A EP-A-172721 descreve a utilização da florizina, do seu gluconurido e da 4-desoxifloretina-2-D-glucosido no tratamento do câncro.
Breve Descrição do Invento
Um objectivo do presente invento é o de proporcionar derivados di--hidrocalcona que inibem a reabsorção tubular renal de glucose e/ou inibem a absorção da glucose no intestino apresentando uma excelente actividade hipoglicémica, assim como uma sua aglicona que possui uma fraca actividade inibidora do transportador da glucose tipo difusão facilitada. Um outro objectivo do presente invento, é o de proporcionar um agente hipoglicémico compreendendo como ingrediente activo um derivado di-hidrocalcona do presente invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Descricão Detalhada do Invento O presente invento refere-se à utilização de um derivado di--hidrocalcona da fórmula [I]:
na qual Ar é 1) um grupo fenilo opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo alquilo(Ci.6); um grupo tri- -4- -halogeno-alquilo(Ci.6); um grupo alcoxi(Ci.6) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi(C].6)carboniloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo dialquilamino; um grupo alcanoiloxi(C2_7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6), um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo ou um grupo amino; um átomo de halogénio; um grupo hidroxi; um grupo alquil(C).6)tio; um grupo fenoxicarboniloxi; um grupo alquileno(Ci.6)dioxi; e um grupo benzoiloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci_6); 2) um grupo furilo; 3) um grupo tienilo; ou 4) um grupo naftilo, R1 é um átomo de hidrogénio; um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi(Ci_6)carbonilo; ou um grupo benzoílo, R é um átomo de hidrogénio; um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi(Ci_6)carbonilo; ou um grupo α-D-glucopiranosilo, R3 e R4 são cada um átomo de hidrogénio; um grupo alcanoílo(C2.7) opcionalmente substituído por um grupo selec-cionado a partir de um grupo alcoxi(Ci_6), um grupo alcoxi(Ci.6)alcoxi (Ci_6) e um grupo amino; um grupo alcoxi(Ci_6)carbonilo opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo benzoílo; ou um grupo fenoxicarbonilo, e o grupo da fórmula OR5 é um grupo hidroxi protegido 1 Λ Λ ou não protegido ou um grupo alcoxi(Ci.6), desde que quando R , R , R e R4 são átomos de hidrogénio e OR5 é um grupo hidroxi, Ar seja diferente de um grupo 4-hidroxifenilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para aplicação preventiva ou terapêutica na diabetes.
Os derivados di-hidrocalcona [I], o ingrediente activo do presente invento, apresentam uma excelente actividade hipoglicémica baseada na sua actividade elevadora da glucose na urina. Por exemplo, quando o ingrediente activo [I] do presente invento é administrado a ratos, a quantidade de glucose que é excretada na urina de 24 horas é cerca de -5- 5 a 40 vezes a excretada quando se administra florizina. Adicionalmente, quando o ingrediente activo [I] do presente invento é oralmente administrado a ratinhos diabéticos carregados de glucose, o incremento na sua concentração de glucose no sangue é marcadamente atenuado. Assim, o agente hipoglicémico do presente invento é útil na profilaxia ou tratamento da diabetes. A actividade elevadora de glucose na urina do ingrediente activo [I] do presente invento é postulada com base na actividade inibidora da reabsorção renal de glucose, que é diferente da dos agentes hipoglicémicos convencionais.
Além disso, o ingrediente activo do presente invento é ffacamente tóxico, por exemplo, quando se administrou oral e continuamente a ratos a 2,-0-(p-D-glucopiranosil)-6’-hidroxi-4-metoxidi-hidrocalcona ou a 2 ’ -0-(2,3 -di-0-etoxiacetil-P-D-glucopiranosil)-6 ’ -hidroxi-4-metoxidi-hi-drocalcona, numa dose de 1000 mg/kg durante 28 dias, não morreu nenhum rato. A aglicona, que é um hidrolisado do ingrediente activo do presente invento, é caracterizada pela sua actividade inibidora da absorção de glucose extremamente fraca, que é diferente da floretina. Por exemplo, incubaram-se eritrócitos humanos com D-[3-3H] glucose durante um minuto e mediu-se a radioactividade dos eritrócitos por forma a calcular a quantidade de glucose que é incorporada nos eritrócitos. Nesta experiência, quando se adiciona ao sistema reaccional uma aglicona do ingrediente activo [I] do presente invento, 2’,4,6’-tri-hidroxidi-hidrocalcona ou 2’,6’--di-hidroxi-4-metoxidi-hidrocalcona, a quantidade de glucose a ser incorporada nos eritrócitos é de 92,7% e 91,0%, respectivamente, quando comparada com a quantidade de glucose a ser incorporada nos eritrócitos quando não se adiciona composto de teste. Por outro lado, a quantidade de glucose a ser incorporada nos eritrócitos foi de 13,7% quando se adicionou a floretina. Por consequência, a actividade inibidora da incorporação de -6- glucose nos eritrócitos humanos da aglicona do ingrediente activo do presente invento é muito inferior à da floretina, a aglicona da florizina, e por conseguinte, embora o ingrediente activo [I] do presente invento seja parcialmente hidrolisado, a concentração de glucose nos tecidos não diminui facilmente.
Na presente descrição, um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, etc., significa um grupo alquilo, alcoxi, etc. tendo 1 a 8, de preferência 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono.
Quando o grupo da fórmula: OR5 é um grupo hidroxi protegido nos compostos activos [I], o grupo protector pode ser qualquer um que possa ser um grupo protector para grupo hidroxi fenólico, por exemplo, um grupo acilo tal como um grupo alcanoílo inferior opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo alcoxi inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior, grupo fenilo e grupo amino; um grupo alcoxicarbonilo inferior; um grupo (alcoxi inferior)(alcoxicarbonilo inferior); grupo fenoxicarbonilo; grupo benzoílo; ou um grupo (alcoxi inferior)benzoílo.
Entre os derivados di-hidrocalcona activos do presente invento, o composto da fórmula [I-A]: r5o o
na qual R1, R2, R3, R4 e OR5 são como acima definido e Ar1 é Ar como acima definido, desde que quando R1, R2, R3 e R4 são átomos de hidrogénio e OR5 é um grupo hidroxi, Ar1 seja diferente de um grupo -7- 4-hidroxifenilo, grupo 4-metoxifenilo e grupo fenilo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, é um composto novo.
Os compostos [I] farmaceuticamente preferidos são compostos da fórmula [I] na qual Ar é grupo fenilo, um grupo fenilo substituído por alquilo inferior, um grupo fenilo substituído por alcoxi inferior, um grupo fenilo substituído por alcoxicarboniloxi inferior ou um grupo halo-genofenilo, o grupo da fórmula: OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido e R1, R2, R3 e R4 são todos átomo de hidrogénio, ou compostos da fórmula [I] na qual Ar é um grupo fenilo tendo opcionalmente um substituinte seleccionado a partir de um átomo de halogénio, grupo hidroxi, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo alcanoiloxi inferior e um grupo alcoxicarboniloxi inferior, o grupo da fórmula: OR é um grupo hidroxi protegido ou não protegido, R e R são ambos átomo de hidrogénio, e R3 e R4 são cada um grupo alcanoílo inferior tendo opcionalmente um substituinte seleccionado a partir de um grupo alcoxi inferior, um grupo (alcoxi inferior)(alcoxi inferior) e grupo amino, um grupo alcoxicarbonilo inferior, grupo benzoílo ou grupo feno-xicarbonilo.
Os compostos farmaceuticamente mais preferidos são compostos da fórmula [I] na qual Ar é um grupo fenilo tendo opcionalmente um substituinte seleccionado a partir de um grupo alquilo inferior e de um grupo alcoxi inferior, o grupo da fórmula: OR5 é grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido por um grupo alcanoílo inferior, R e R são ambos átomo de hidrogénio, R3 e R4 são cada um grupo alcanoílo inferior, um grupo alcanoílo inferior substituído por alcoxi inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um grupo fenoxicarbonilo, sendo especialmente preferidos os compostos da fórmula [I] na qual Ar é um grupo fenilo substituído por alcoxi inferior, e R3 e R4 são cada um grupo alcanoílo inferior substituído por grupo alcoxi inferior. -8-
Adicionalmente, outros compostos preferidos são os compostos novos da fórmula [I-A].
Entre os novos compostos [I-A], os compostos preferidos são compostos da fórmula [I-a]: r5o o
na qual Ar é 1) um grupo fenilo substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo alquilo(Ci_6); um grupo tri-halogeno-alquilo(Ci_6); um grupo alcoxi(C|-6) (diferente de grupo 4-metoxi) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi (Ci.6)carboniloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo dialquilamino; um grupo alcanoiloxi(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6), um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo ou um grupo amino; um átomo de halogénio; um grupo hidroxi diferente de grupo 4-hidroxi; um grupo alquil(C|.6)tio; um grupo fenoxicarboniloxi; um grupo alquileno(Ci.6)dioxi; e um grupo benzoiloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); 2) um grupo furilo; 3) um grupo tienilo; ou 4) um grupo naftilo, e o grupo da fórmula OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi(Ci.6), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos mais preferidos são (1) compostos da fórmula [I-c]: -9- -9- Rs0 ο
Ar (I-C) na qual Ar e OR são como acima definido; e R é um grupo alcanoí-lo(C2.7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi(C1.6)carbonilo; ou um grupo benzoílo, (2) compostos da fórmula [I-d]:
RO 0 R'O
(I-d) C ΛΛ na qual Ar, R e OR são como acima definido; e R é um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci-6); ou um grupo alcoxi(C]_6)carbonilo, (3) compostos da fórmula [I-e]:
RO O
Ar (I-e) na qual Ax e OR5 são como acima definido e R32 e R42 são cada um grupo alcanoílo(C2.7) opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a -10- partir de um grupo alcoxi(Ci„6), um grupo alcoxi(Ci.6)alcoxi(Ci.6), e um grupo amino; um grupo alcoxi(Ci-6)carbonilo opcionálmente substituído por um grupo alcoxi(Ci_6); um grupo benzoílo; ou um grupo feno-xicarbonilo, (4) compostos da fórmula [I-g]: r5o o
na qual Ar e OR5 são como acima definido.
Entre os compostos [I-c], os compostos mais preferidos são os compostos da fórmula [I-c] na qual Ar é um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogénio, grupo hidroxi, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo alcanoiloxi inferior e um grupo alcoxicarboniloxi inferior, o grupo da fórmula: OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi inferior, e R é um grupo alcanoílo inferior opcionalmente substituído por um grupo alcoxi inferior; um grupo alcoxicarbonilo inferior ou grupo benzoílo.
Entre os compostos [I-d], os compostos mais preferidos são os compostos da fórmula [I-d] na qual Ar é um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogénio, grupo hidroxi, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo alcanoiloxi inferior e um grupo alcoxicarboniloxi inferior, o grupo da fórmula: OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi inferior, e R12 e R22 são cada um grupo alcanoílo inferior -11 - opcionalmente substituído por um grupo alcoxi inferior; um grupo alcoxicarbonilo inferior ou grupo benzoílo.
Entre os compostos [I-e], os compostos mais preferidos são os compostos da fórmula [I-e] na qual Ar é um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogénio, grupo hidroxi, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo alcanoiloxi inferior e um grupo alcoxicarboniloxi inferior, o grupo da fórmula: OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi inferior, e R32 e R42 são cada um grupo alcanoílo inferior opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo alcoxi inferior, um grupo (alcoxi inferior)(alcoxi inferior) e um grupo amino; um grupo alcoxicarbonilo inferior opcionalmente substituído por um grupo alcoxi inferior; ou grupo fenoxicarbonilo.
Entre os compostos [I-g], os compostos mais preferidos são os compostos da fórmula [I-g] na qual Ar é grupo fenilo, um grupo (alquil inferior)fenilo, um grupo halogenofenilo, grupo hidroxifenilo ou um grupo (alcoxi inferior)fenilo, e o grupo da fórmula: OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi inferior.
Entre estes compostos, os compostos farmaceuticamente preferidos são os compostos da fórmula [I-a] na qual Ar2 é um grupo alquil(Ci-3)fenilo, um grupo alcoxi(C2-3)fenilo, um grupo alcoxi(Ci.6)car-boniloxifenilo, ou um grupo halogenofenilo, e o grupo da fórmula: OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou compostos da fórmula [I-e] na qual Ar é um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogénio, grupo hidroxi, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um grupo alcanoiloxi inferior e um grupo alcoxicarboniloxi inferior, o grupo da fórmula: OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido, e R32 e R42 são cada um grupo alcanoílo inferior opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a - 12- partir de um grupo alcoxi inferior, um grupo (alcoxi inferior)(alcoxi inferior) e grupo amino; um grupo alcoxicarbonilo inferior, grupo benzoílo ou grupo fenoxicarbonilo.
Os compostos farmaceuticamente mais preferidos são os compostos da fórmula [I-e] na qual Ar é um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo alquilo inferior e um grupo alcoxi inferior, o grupo da fórmula: OR5 é grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido por um grupo alcanoílo inferior e R32 e R42 são cada um grupo alcanoílo inferior, um grupo alcanoílo inferior substituído por alcoxi inferior, um grupo alcanoílo inferior substituído por amino, um grupo alcoxicarbonilo inferior ou grupo fenoxicarbonilo, sendo especialmente preferidos os compostos da fórmula [I-e] na qual Ar é um grupo fenilo substituído por alcoxi inferior, e R32 e R42 são cada um grupo alcanoílo inferior substituído por alcoxi inferior. O ingrediente activo [I] do presente invento pode ser utilizado, na prática clínica, na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável. O sal farmaceuticamente aceitável é um sal com um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, etc.) ou com um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido metanossulfónico, etc.) ou um sal com uma base inorgânica (por exemplo, sódio, potássio, etc.) ou com uma base orgânica (por exemplo, amónia, uma alquilamina inferior, etc.).
Os ingredientes activos [I] do presente invento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados oral ou paren-tericamente, e na forma de uma preparação farmacêutica em mistura com um excipiente adequado para administração oral ou administração parentérica. A preparação farmacêutica é uma preparação sólida tal como comprimidos, cápsulas, pós, etc. ou preparação líquida tal como soluções, suspensões, emulsões, etc. Quando o ingrediente activo [I] é paren-tericamente administrado, prefere-se uma forma injectável. -13- A dose do ingrediente activo [I] do presente invento varia de acordo com a idade, peso e estado do doente, ou gravidade da doença a ser curada, mas está normalmente no intervalo de 1 a 100 mg/kg/dia, de preferência no intervalo de 5 a 40 mg/kg/dia em caso de administração oral. Em caso de administração parentérica, a dose do ingrediente activo [I] do presente invento está no intervalo de 0,1 a 50 mg/kg/dia, de preferência no intervalo de 0,5 a 10 mg/kg/dia.
Os compostos da fórmula [I-A] podem ser preparados por sujeição de um derivado calcona da fórmula [II]:
RsO o
na qual Ar1, R1, R2, R3, R4 e OR5 são como acima definido, a reacção de redução, seguindo-se, se necessário, a remoção do grupo protector. A reacção de redução pode ser realizada por um processo convencional, por exemplo, por redução utilizando-se um hidreto metálico, ou por hidrogenação catalítica. A redução com um hidreto metálico é realizada utilizando-se um hidreto metálico num solvente, e a hidrogenação catalítica é realizada, por exemplo, utilizando-se um catalisador sob pressão atmosférica de hidrogénio gasoso.
Na hidrogenação catalítica, o catalisador pode ser um qualquer convencional, por exemplo, carbono-paládio, óxido de platina, etc.
Na redução com um hidreto metálico, o hidreto metálico pode ser um qualquer convencional que possa reduzir a ligação dupla, especialmente aqueles que podem reduzir a ligação dupla mas não o grupo - 14- cetona, por exemplo, hidrogeno-telureto de sódio. O hidrogeno-telureto de sódio pode ser preparado de acordo com o processo descrito em Synthesis, p. 545 (1978), e normalmente utilizado numa quantidade de 1 a 3 equivalentes, de preferência numa quantidade de 1 a 1,5 equivalente, para 1 equivalente do derivado calcona. O solvente pode ser um solvente inerte qualquer que não afecte a reacção, por exemplo, solvente orgânico (por exemplo, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, ácido acético, etc.) ou uma mistura de água e destes solventes. A reacção pode ser realizada a uma temperatura desde sob arrefecimento até com aquecimento, de preferência a uma temperatura de 10°C a 30°C.
Entre os compostos activos [I-A], os compostos seguintes são preparados como se segue: (1)0 composto da fórmula [I-c] pode ser preparado por acilação do grupo 6-hidroxi do grupo glucopiranosilo de um composto da fórmula [I-i]: R50 . o
na qual Ar e OR5 são como acima definido. (2) O composto da fórmula [I-d] pode ser preparado por acilação dos grupos 4- e 6-hidroxi do grupo glucopiranosilo do composto da fórmula P-j]: - 15- - 15- RO Ο
Ar (I-j) na qual R33 e R43 são ambos um grupo protector para grupo hidroxi, e Ar e OR5 são como acima definido, seguindo-se a remoção dos grupos protectores. (3)0 composto da fórmula [I-e] pode ser preparado por acilação dos grupos 2- e 3-hidroxi do grupo glucopiranosilo do composto da fórmula [I-k]:
RO
Ar (I-k) 13 23 na qual R e R são ambos um grupo protector para grupo hidroxi, e Ar e OR5 são como acima definido, seguindo-se a remoção dos grupos protectores.
Nas reacções de acilação de (2) e (3) acima, o grupo protector para grupo hidroxi no composto [I-j] e no composto [I-k] pode ser um qualquer convencional que possa ser um grupo protector para grupo hidroxi, por exemplo, adicionalmente aos grupos protectores para o grupo da fórmula: OR5, grupo benziloxi, um grupo alcanoílo inferior, um grupo alco-xicarbonilo inferior e semelhante, ou R e R podem combinar-se para formar grupo benzilideno, um grupo metileno substituído por alcoxi inferior ou um grupo metileno substituído por di-(alcoxi inferior). -16-
Nas reacções de acilação de (1), (2) e (3) acima, quando o grupo da fórmula: OR5 nos compostos de partida é um grupo hidroxi livre, ou Ar nos compostos de partida é grupo hidroxifenilo, estes grupos podem também ser acilados durante estas reacções de acilação, sendo os produtos assim obtidos incluídos também nos compostos desejados do presente invento. A acilação do composto de partida é realizada por reacção do composto de partida com um ácido orgânico correspondente ao grupo acilo desejado, ou um seu sal, ou um seu derivado reactivo. A reacção com um composto ácido correspondente ao grupo acilo desejado pode ser realizada na presença ou ausência de um agente de condensação e a reacção do composto de partida com um derivado reactivo do composto referido é realizada na presença ou ausência de um aceitador de ácido, num solvente, respectivamente. O sal do ácido orgânico inclui, por exemplo, um sal de metal alcalino e um sal de metal alcalino-terroso tal como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, etc. O derivado reactivo inclui um haleto, anidrido, um éster activo de um ácido correspondente. O aceitador de ácido inclui, por exemplo, uma base inorgânica (por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, um hidrogenocarbonato de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, etc.) ou uma base orgânica (por exemplo, tri-(alquil inferior)amina, piri-dina, 4-dimetilaminopiridina, etc.). O agente de condensação inclui, por exemplo, um convencional tal como oxicloreto fosforoso, Ν,Ν’-carbonildi-imidazol, cianofosfato de dietilo, diciclo-hexilcarbodi-imida, e semelhante. O solvente pode ser qualquer um convencional que não afecte desvantajosamente a reacção, por exemplo, diclorometano, dimetilforma-mida, tetra-hidrofurano e semelhante. -17- A reacção é realizada sob arrefecimento ou com aquecimento, de preferência a uma temperatura de -10°C a 100°C, mais preferivelmente a uma temperatura de 0°C a 50°C.
Na reacção acima, o grau de acilação, i.e. a acilação de todos os grupos hidroxi ou a acilação selectiva de alguns grupos hidroxi, pode ser seleccionada por controlo da diferença de circunstâncias estereo-estruturais à volta do grupo hidroxi do composto de partida ou da quantidade do composto ácido, um seu sal ou um seu derivado reactivo.
Adicionalmente, nos produtos obtidos, quando R12 a R42 ou R14 a R44 são um grupo acilo tendo um grupo amino protegido, ou o grupo da fórmula: OR é um grupo hidroxi protegido, estes grupos protectores podem ser removidos, se necessário. A remoção destes grupos protectores pode ser realizada por um processo convencional tal como hidrólise, redução, tratamento com ácido, etc., de acordo com o tipo de grupo protector a ser removido. O derivado di-hidrocalcona da fórmula [I-h]: r5o o
1 2 na qual B e B são o mesmo e diferentes e são cada átomo de hidrogénio, grupo fenilo, um grupo alcanoiloxi inferior ou um grupo alcoxi inferior, ou B e B podem formar um grupo da fórmula: =0, e Ar e OR são como acima definido, pode ser preparado por reacção do composto da fórmula [I-i] e de um composto da fórmula [IlI-a]: na qual X é um resíduo reactivo, e B1 e B2 são como acima definido, ou de um composto da fórmula [ΠΙ-b]:
Bl-CHO (III-b) na qual B1 é como acima definido. A reacção do composto [I-i] e do composto [IlI-a] ou do composto [ΙΙΙ-b] pode ser realizada na presença de um catalisador ácido, ou na presença de um aceitador de ácido, num solvente. O catalisador ácido inclui, por exemplo, ácidos de Lewis (por exemplo, cloreto de zinco, etc.), ácidos minerais (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, etc.) ou ácidos orgânicos (por exemplo, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, etc.). O aceitador de ácido inclui, por exemplo, bases inorgânicas (por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, um hidrogenocarbonato de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, etc.) ou uma tri-(alquil inferior)amina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, e semelhante. A reacção é realizada sob arrefecimento ou com aquecimento, de preferência a uma temperatura de 10°C até 40°C. O solvente utilizado nas reacções acima pode ser um qualquer convencional que não afecte desvantajosamente as reacções. O composto de partida da fórmula [II] pode ser preparado por condensação de um derivado acetofenona da fórmula [IV]: -19-
Rs0 Ο
na qual Z1, Z3 e Z4 são um grupo hidroxi protegido ou não protegido, Λ Z é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou grupo a-D--glucopiranosilo em que os grupos hidroxi são protegidos, e OR5 é como acima definido, com um composto aldeído da fórmula [V].
Ar1 - CHO (V) na qual Ar1 é como acima definido, seguindo-se a remoção dos grupos protectores, se necessário, e posterior acilação do grupo hidroxi do produto, ou reacção do produto com o composto [IlI-a], ou reacção do produto com o composto [ΙΙΙ-b], se necessário. A reacção de condensação do composto [IV] e do composto [V] pode ser realizada por um processo convencional, por exemplo, na presença de uma base (por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, etc.) num solvente (por exemplo, solventes orgânicos tais como metanol, etanol, etc. ou uma mistura de água e destes solventes orgânicos) sob arrefecimento ou com aquecimento, de preferência a uma temperatura desde 10°Ca30°C).
Nos compostos de partida [IV], o “grupo hidroxi protegido” inclui grupos hidroxi protegidos por um grupo protector convencional tal como um grupo alcanoílo inferior, um grupo fenil-(alquilo inferior) substituído ou não substituído, um grupo tri-(alquil inferior)sililo, etc. A remoção destes grupos protectores pode ser realizada por um processo convencional tal como hidrólise, redução, tratamento com ácido, etc., que -20- deve ser seleccionado de acordo com o tipo do grupo protector a ser removido. Quando o referido grupo protector é um grupo alcanoílo inferior tal como grupo acetilo, a sua remoção pode ser vantajosamente realizada de forma simultânea com a reacção de condensação, num passo, utilizando-se um hidróxido de metal alcalino.
Além disso, na reacção de condensação para preparação do composto [II], quando se utiliza o hidroxibenzaldeído como composto aldeído, o rendimento do produto é aumentado pela utilização do hidroxibenzaldeído que tem o grupo hidroxi fenólico protegido.
Na reacção de condensação acima, o grupo protector para grupo hidroxi fenólico do composto aldeído [V] pode ser um qualquer convencional que seja facilmente removido por um processo convencional tal como hidrólise, redução, tratamento com ácido, e semelhante. Mais particularmente, quando se utilizam como grupos protectores os grupos que são removidos por redução, i.e. grupos fenil-(alquilo inferior) substituídos ou não substituídos (por exemplo, grupo benzilo, etc.), a remoção destes grupos protectores é vantajosamente realizada em simultâneo com a reacção de redução do derivado calcona [II].
Quando o produto é acilado após a reacção de condensação, a reacção de acilação pode ser realizada pelos mesmos procedimentos que as reacções de preparação dos compostos [I-c] a [I-f]. Quando se faz reagir o produto obtido pela reacção de condensação e o composto [IlI-a] ou o composto [ΙΙΙ-b], a reacção é realizada pelos mesmos procedimentos da reacção de preparação do composto [I-h]. O derivado calcona [II] assim obtido pode ser utilizado na reacção de redução subsequente após purificação, mas é utilizado sem posterior purificação. O composto da fórmula [I-j] pode ser preparado, por exemplo, por protecção dos grupos 2- e 3-hidroxi do grupo glucopiranosilo do composto -21 - 1 ^ [I-h] em que B é grupo fenilo e B é átomo de hidrogénio, seguindo-se a remoção dos substituintes dos grupos 4- e 6-hidroxi do grupo glucolucopiranosilo. O composto da fórmula [I-k] pode ser preparado, por exemplo, por protecção dós grupos 4- e 6-hidroxi do grupo glucopiranosilo do composto [I-j], seguindo-se a remoção dos grupos protectores dos grupos 2- e 3-hidroxi do grupo glucopiranosilo.
Nas reacções acima, a protecção dos grupos hidroxi do grupo glucopiranosilo pode ser uma qualquer que possa ser facilmente removida por um processo convencional tal como hidrólise, redução, tratamento com ácido, e semelhante. O composto de partida [IV] no qual Z1 a Z4 são grupo acetilo, pode ser preparado de acordo com o processo descrito em Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Vol. 5, p. 1054 (1962), por exemplo, por reacção da 2’,6’-di-hidroxiacetofenona e do brometo de 2,3,4,6-tetra-O--acetil-a-D-glucopiranosilo na presença de hidróxido de potássio numa acetona aquosa.
1 Q A O composto de partida [IV] no qual Z , Z e Z são grupo acetilo, e Z é grupo α-D-glucopiranosilo em que o grupo hidroxi é protegido por grupo acetilo pode ser preparado por refluxo da 2’,6’-di-hidro-xiacetofenona e do brometo de 2,3,6-tri-0-acetil-4-0-(2,3,4,6-tetra-0--acetil-a-D-glucopiranosil)-a-D-glucopiranosilo na presença de carbonato de cádmio em tolueno.
Entre os compostos activos [I], o composto da fórmula [I] na qual Ar é grupo 4-hidroxifenilo, grupo 4-metoxifenilo ou grupo fenilo, R1, R2, R3 e R4 são todos átomo de hidrogénio, e o grupo da fórmula: OR5 é grupo hidroxi, pode ser preparado de acordo com o processo descrito em Biochemistry, Vol. 8, p. 2067 (1969).
Ao longo da presente descrição, o “grupo alquilo inferior”, o “grupo -22- alcoxi inferior” e o “grupo alquileno inferior” significam aqueles tendo 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente, e o “grupo alcanoílo inferior” significa aqueles tendo 2 a 7 átomos de carbono, e “2’-0-(β-ϋ--glucopiranosilo)” significa “2-(P-D-glucopiranosil)oxi”.
Efeitos [Experiências farmacológicas]
Experiência 1: Actividade hipoglicémica em ratinhos (1)
Processo:
Após um jejum de uma noite, administrou-se oralmente um composto de teste (100 mg/kg) a ratinhos KK diabéticos macho (6 ratinhos/grupo, 15 semanas de idade) e administrou-se imediata e subcutaneamente aos ratinhos glucose em solução salina isotónica (2 g/5 ml/kg). Recolheu-se o sangue da extremidade da cauda, sem anestesia, após um período de tempo fixo, e mediu-se a concentração de glucose no sangue pelo processo da glucose-oxidase. No grupo de controlo, repetiram-se os mesmos procedimentos, com excepção para a administração de um solvente em vez de um composto de teste.
Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Composto de teste: 2’-0-(P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxi-4-metoxidi-hidrocalcona [i.e. 2’-(P-D-glucopiranosil)oxi-6’-hidroxi-4-metoxidi-hidrocalcona] -23-
Tabela 1
Tempo (h) Glucose no sangue (mg/dl)* Grupo de teste Controlo 0 (antes da administração) 255±17 254±18 0,5 344±18 535±23 1 359±15 612±5 2 333±17 520±17 (*: média ± desvio padrão)
Como mostrado nos resultados acima, a concentração de glucose no sangue diminui significativamente no grupo de teste quando comparada com a do grupo de controlo.
Experiência 2: Actividade hipoglicémica em ratinhos (2)
Processo:
Após um jejum de uma noite, administrou-se oralmente um composto de teste (100 mg/kg) a ratinhos ddY macho (6 ratinhos/grupo, 8 semanas de idade) e administrou-se imediata e subcutaneamente aos ratinhos glucose em solução salina isotónica (1 g/5 ml/kg). Após um período de tempo fixo, recolheu-se o sangue da extremidade da cauda, sem anestesia, e mediu-se a concentração de glucose no sangue pelo processo da glucose-oxidase. No grupo de controlo, administrou-se subcutaneamente aos ratinhos glucose, sem um composto de teste.
Os resultados são apresentados na Tabela 2.
Composto de teste: 2’-0-(2,3-di-0-acetil-P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxi-4-metoxildihi- drocalcona -24-
Tabela 2
Tempo (h) Glucose no sangue (mg/dl)* Grupo de teste Controlo 0 (antes da administração) 80±3 85±5 0,5 139±4 201±14 1 117±9 158+16 2 87±7 94+9 (*: média ± desvio padrão)
Como mostrado nos resultados acima, a concentração de glucose no sangue no grupo de teste diminuiu significativamente quando comparada com a do grupo de controlo.
Experiência 3: Actividade elevadora da glucose na urina de ratos
Processo:
Administrou-se oralmente, por duas vezes e com intervalos de 8 h, uma solução de composto de teste (100 mg/5 ml/kg) a ratos SD macho (3 a 5 ratos/grupo, 6 semanas de idade). A solução de composto de teste foi preparada por adição de Tween 80 a um composto de teste, que foi suspenso em água purificada. No grupo de controlo, administrou-se água purificada contendo apenas Tween 80 em vez da solução de composto de teste. Os ratos foram mantidos individualmente numa gaiola de metabolito tendo-se recolhido a urina de 24 horas, após a primeira administração do composto de teste. Após a medição do volume de urina, a urina foi centrifugada de forma a remover as impurezas tendo-se determinado a concentração de glucose na urina por analisador de glucose (Appek Co. Ltd.). Determinou-se à quantidade de glucose na urina (mg) excretada durante 24 horas de acordo com o volume de urina (ml) e a concentração de glucose na urina (mg/ml). A quantidade de glucose na urina excretada -25- durante 24 horas estava no intervalo de 0 a 6 mg no grupo de controlo e a do grupo tratado com florizina era de 11±6 mg.
Os resultados são apresentados na Tabela 3.
Composto de Teste Glucose na urina Ar R1 R2 r3,r4 R5 (mg/24 h) _— ch3 H H H H 344±84 3 —ch2ch3 H H H H 277±64 . CH, H H H H 299±35 -tí ' —^)— 0CH3 H H H H 380±52 och2ch3 H H H H 124±27 H H H H 60±9 -o~cl H H H H 253±23 -o H H H H 217±18 H H H H 114±21 —N(CH3)2 H H H H 178±22 H H H H 224±36 —°COC2Hs H H H H 165±12 -26- -Ό~ 0CH3 H H CH3CO CH3CO 352±62 OCH3 H H CH3CO H 421±45 ~Ç1)~0CH3 H H CH3OCH2CO H 446±54 —OCHj H H CH3CH20- ch2co H 417±17 ~Çj)~OCH3 H H CH3CH2OCO H 255±36 0CH3 H H Q- oco H 195±41 —OCH3 H H ch3so3h-nh2- ch2co H 194±35 och3 H H (CH3)2CH- ch2och2co H 218133 0CH3 H H CH30(CH2)2- co H 213131 —0CH3 H H CH30(CH3)- CHCO H 282146 -Q H H CH3CO H 2651126 H H CH30CH2CO H 251116 ~O“0H H H CH30CH2CO H 122149 -^)-CH3 H H CH30CH2CO H 289183 .^CH3 -d H H CH3CO H 172122 -d H H CH3CH20- CH2C0 H 352188 -27- 0CH3 9 o o H H H 214±44 —°CH3 H HO—| hoN-f ' OH H H 157±15
Como mostrado nos resultados acima, os derivados di-hidrocalcona activos [I] do presente invento, apresentam uma actividade elevadora da glucose na urina cerca de 5 a 40 vezes mais forte do que a florizina.
Exemplos O presente invento é ilustrado com mais detalhe pelos Exemplos e Exemplos de Referência seguintes, mas não deve estar limitado a eles.
Exemplo 1 (1) A uma mistura de 2’-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glucopira-nosil)-6’-hidroxiacetofenona [i.e. 2’-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopira-nosil)oxi-6’-hidroxiacetofenona] (1000 mg), p-tolualdeído (373 mg) e etanol (10 ml) adiciona-se, gota-a-gota, uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 50% (2 ml) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é evaporada sob pressão reduzida para se remover o solvente e ao resíduo adiciona-se água e éter etílico. A mistura é agitada e recolhe-se a fase aquosa. A fase aquosa é neutralizada com ácido clorídrico a 10%, sob arrefecimento com gelo, e extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com água, seco e evaporado para se remover o solvente e dar 2’-0-(p-D-glucopiranosil)-6’-hidroxi-4--metilcalcona (670 mg). FABEM (m/z): 417 (MH") -28- (2) A 2 ’-0-(P-D-glucopiranosil)-6 ’ -hidroxi-4-metilcalcona em bruto acima (665 mg) é dissolvida em etanol (20 ml) e a mistura é submetida a hidrogenação catalítica sob pressão atmosférica utilizando-se carbono em paládio a 10% (0,5 g). O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia em coluna de sílica gel para dar 2’-0-(P-D-glucopiranosil)-6’--hidroxi-4-metildi-hidrocalcona (470 mg)
P.f. 109-111°C RMN (DMSO-d6) δ: 2,25 (3H, s), 2,85 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,0-3,4 (6H, m), 3,45 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J=5,4, 10,3 Hz), 4,53 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,01 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,07 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,19 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,14 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 11,01 (1H, s largo). IV (nujol) cm'1: 3440, 3320, 1620 FABEM (m/z): 441 [(M+Na)+]
Exemplos 2-30
Os compostos indicados na Tabela 4 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 1, utilizando-se os compostos de partida correspondentes. -29-
Tabela 4
HO O
(R: grupo β-D-glucopiranosilo)
Ex. No. Ar Propriedades físicas 2 A 1 ch2ch3 P.f. 127-129,5°C RMN (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, t, J=7,8 Hz), 2,5-2,6 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,47 (1H, dd, J=5,4, 11,5 Hz), 3,70 (1H, dd, J=5,4, 10,3 Hz), 4,56 (1H, t, J=ll,7 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,23 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,99 (1H, largo) IV (nujol) cm'1: 3600-3200, 1620, 1600, 1460, 1380, 1230 FABEM (m/z): 455 [(M+Na)+] 3 Ôk ch3 P.f. 78-81°C RMN (DMSO-d6) δ: 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,14-3,28 (6H, m), 3,45 (1H, dd, J=5,9, 11,8 Hz), 3,70 (1H, dd, J=5,2, 10,3 Hz), 4,57 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,04 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,23 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, s), 7,14 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,99 (1H, s) IV (nujol) cm'1: 3600-3200, 1620, 1600, 1460, 1220 FABEM (m/z): 441 [(M+Na)+1 -30- 4 A y och2ch3 P.f. 76,5-78°C RMN (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,83 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,47 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J=5,4, 10,3 Hz), 3,97 (2H, q, J=7,l Hz), 4,56 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,99 (1H, s) IV (nujol) cm'1: 3560, 3500, 3440, 3340, 1630 FABEM (m/z): 471 f(M+Na)+l 5 OCH(CH3)2 P.f. 82-85°C RMN (DMSO-d6) δ: 1,23 (6H, t, J=5,9 Hz), 2,82 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J=5,4, 10,3 Hz), 4,52 (1H, q, J=5,9 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,23 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,78 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,8 Hz), 7,14 (2H, dd, J=2,7, 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,98 (lH,s) IV (nujol) cm'1: 3400, 1630 FABEM (m/z): 485 [(M+Na)+] 6 ò y OCH2OCH2CH3 Espuma RMN (DMSO-d6) δ: 1,12 (3H, t, J=7,l Hz), 2,84 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,0-3,4 (6H, m), 3,45 (1H, m), 3,63 (2H, q, J=7,l Hz), 3,65 (1H, m), 4,56 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,17 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (2H, ddd, J=2,0, 2,4, 8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,98 (lH,s) IV (nujol) cm'1: 3400, 1630 FABEM (m/z): 501 [(M+Na)+] -31 - 7 & och3 P.f. 105-107°C RMN (DMSO-d6) δ: 2,88 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,2-3,6 (6H, m), 3,47 (1H, dd, J=5,9, 11,5 Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 4,56 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,91 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,03 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,23 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,7-6,8 (3H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 11,00 (1H, s) IV (nujol) cm'1: 3600-3000, 1630, 1600, 1260, 1220 FABEM (m/z): 457 [(M+Na)+] 8* rS V Cl P.f. 142-144°C RMN (DMSO-dé) δ: 2,90 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,45 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J=4,9, 11,2 Hz), 4,57 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,91 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,04 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,11 (1H, largo), 5,26 (1H, d, J=4,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,30 (4H, s), 10,95 (1H, largo) IV (nujol) cm'1: 3400, 1630 FABEM (m/z): 463, 461 [(M+Na)+1 9 Λ V F P.f. 156-158°C RMN (DMSO-dg) δ: 2,91 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,1-3,4 (6H, m), 3,44 (1H, dd, J=5,9, 11,2 Hz), 3,70 (1H, dd, J=5,4, 9,8 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,24 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,54 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,2-7,3 (3H, m), 10,94 (1H, s) IV (nujol) cm'1: 3600-3200, 1620, 1600, 1460, 1240, 1220 FABEM (m/z): 445 [(M+Na)+], 423 (MH+) *: O ácido acético é utilizado como solvente na reacção de redução. -32- 10 Ψ cf3 P.f. 171-173°C RMN (DMSO-d6) δ: 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,10-3,60 (7H, m), 3,70 (1H, dd, J=5,4, 10,26 Hz), 4,57 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,04 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,28 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,8, 8,3 Hz), 7,50, 7,61 (2H, cada d, J=8,3 Hz), 10,92 (1H, s) IV (nujol) cm'1: 1620 FABEM (m/z): 495 [(M+Na)+] 11 P.f. 71°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-d6) δ: 2,75-2,85 (2H, m), 2,83 (6H, s), 3,47 (1H, dd, J=5,8, 11,8 Hz), 3,70 (1H, dd, A, J=5,4, 10,3 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,10 (1H, d, τ J=4,4 Hz), 5,21 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,56-6,69 (4H, 1 N(CH3)2 m), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 11,03 (1H, s) IV (nujol) cm'1: 3600-3200, 1620, 1600, 1520, 1460, 1230 FABEM (m/z): 448 [(M+Na)+1 12 P.f. 97-100°C RMN (DMSO-dô) δ: 3,08 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,1-3,4 (7H, m), 3,71 (1H, dd, J=6,4, 10,8 Hz), 4,58 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,94 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,04 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,29 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,38-7,48 (3H, m), 7,76-7,88 (4H, m), 11,01 (1H, s) IV (nujol) cm'1: 3600-3200, 1630, 1600, 1460, 1230 FABEM (m/z): 477 [(M+Na)+] 13 P.f. 168,5-170°C tf o o V IV (nujol) cm'1: 3550, 3520, 3440, 3380, 1620 FABEM (m/z): 471 [(M+Na)+] 14 "CO P.f. 86°C ~ (fundindo gradualmente) IV (nujol) cm'1: 3400, 1630 FABEM (m/z): 485 [(M+Na)+] -33- 15 <> P.f. 154-156°C IV (nujol) cm'1: 3560, 3440, 3400, 1620, 1600 FABEM (m/z): 417 [(M+Na)+] 16 <.> P.f. 65°C ~ (fundindo gradualmente) IV (nujol) cm’1: 3600-3000, 1630, 1600, 1230 FABEM (m/z): 417 [(M+Na)+1 17 w;«c. P.f. 176-178,5°C IV (nujol) cm’1: 3560, 3490, 3460, 1620 FABEM (m/z): 465 (MH*), 464 (M+) 18 XX0H OH P.f. 78-80°C (decomposto) IV (nujol) cm’1: 3380, 1630 FABEM (m/z): 437 (MtT), 436 (M+) 19 ^OCH, OH P.f. 149-150,5°C IV (nujol) cm’1: 3480, 3420, 3360, 3300, 1620 FABEM (m/z): 437 [(M+Na)+] 20 Φ OCH2CH2OCH3 P.f. 56°C ~ (fundindo gradualmente) IV (nujol) cm’1: 3360, 1630 FABEM (m/z): 501 [(M+Na)+] 21 Φ CH(CH3)2 P.f. 109-112°C IV (nujol) cm’1: 3600-3200,1630,1610,1230 FABEM (m/z): 469 [(M+Na)+] 22 Φ (CH2)3CH3 Pós amorfos IV (nujol) cm'1: 3400, 3320, 1625, 1600 FABEM (m/z): 483 [(M+Na)+] 23 Φ (CH2)2CH3 Pós amorfos IV (nujol) cm’1: 3440, 3320, 1625, 1600 FABEM (m/z): 469 [(M+Na)+]
Exemplo 24 \ (1) A dimetilformamida (50 ml) adiciona-se 2’-0-(2,3,4,6-tetra-0--acetil-P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxiacetofenona (4,82 g) e carbonato de potássio (4,14 g) e a estes adiciona-se, gota-a-gota, brometo de benzilo (2,56 g), com agitação. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e ao resí- -34- duo adiciona-se acetato de etilo e água. A mistura é agitada e recolhe-se a fase orgânica. A fase orgânica é lavada com água, seca e evaporada para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 6’-benziloxi-2’-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-gluco-piranosil)acetofenona (3,2 g). IV (nujol) cm'1: 1760, 1700, 1600 FABEM (m/z): 595 [(M+Na)+] (2) Ao etanol (30 ml) adiciona-se 6’-benziloxi-2’-0-(2,3,4,6-tetra--0-acetil-P-D-glucopiranosil)acetofenona (2,9 g) e 4-tetra-hidropiraniloxi-benzaldeído (1,56 g) e a estes adiciona-se, gota-a-gota, uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 50% (3 ml), com agitação. A mistura é tratada da mesma forma que no Exemplo 1-(1) e o produto em bruto resultante é dissolvido numa mistura de ácido acético-água-tetra--hidrofurano (2:1:2) (50 ml). A mistura é aquecida a 50°C durante três horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 6’-benziloxi-2’-0-(P-D--glucopiranosil)-4-hidroxicalcona (1,20 g). IV (nujol) cm"1: 3600-3200, 1660, 1600, 1260 FABEM (m/z): 531 [(M+Na)+] (3) A 6’-benziloxi-2’-0-(P-D-glucopiranosil)-4-hidroxicalcona (0,79 g) e a trietilamina (0,19 g) são dissolvidas em dimetilacetoamida (30 ml) e a estas adiciona-se, gota-a-gota, com agitação, clorocarbonato de etilo (0,20 g), sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora e a ela adiciona-se acetato de etilo e água e agita-se. A fase orgânica é recolhida e lavada com água, seca e evaporada para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 6’-benziloxi-4-etoxicarboniloxi-2’-0-(P-D--glucopiranosil)calcona (0,73 g). -35- FABEM (m/z): 603 [(M+Na)+] (4) A 6’-benziloxi-4-etoxicarboniloxi-2’-0-(P-D-glucopiranosil)--calcona (0,70 g) é tratada da mesma forma que no Exemplo l-(2) para dar 4-etoxicarbonil-2’-0-(P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxidi-hidrocal-cona (0,48 g). P.f. 65°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 2,92 (2H, t, J=7,l Hz), 3,1-3,3 (6H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,l Hz), 4,57 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,27 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,6 Hz), 10,94 (1H, s). IV(nujol) cm1: 3600-3200, 1760, 1720, 1630, 1600 FABEM (m/z): 515 [(M+Na)+]
Exemplos 25-36
Os compostos indicados na Tabela 5 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 24, utilizando-se os compostos de partida correspondentes. -36- Tabela 5
HO O
Ar R (R: grupo β-D-glucopiranosilo)
Ex. No. Ar Propriedades físicas 25 Φ OCOOCH2CH(CH3)2 Pós amorfos IV (nujol) cm'1: 3360, 1760, 1740, 1630 FABEM (m/z): 543 [(M+Na)+] 26 Φ OCOO(CH2)2OCH3 Pós amorfos IV (nujol) cm'1: 3340, 1760, 1630 FABEM (m/z): 545 [(M+Na)+] 27 Φ OCOCHj P.f. 56°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-d6) δ: 2,24 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,11-3,37 (6H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, ddd, J=l,8, 5,3, 11,5 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,02 (1H, t, J=5,2 Hz), 5,09 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,26 (1H, d, J=5,3 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,l Hz), 7,00 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, dd, J=2,l, 8,6 Hz), 10,95 (1H, s) FABEM (m/z): 485 [(M+Na)+] -37- 28 Φ OCOCH2CH3 P.f. 48°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-d6) δ: 1,12 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,57 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,11--3,37 (6H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, ddd, J=l,7, 5,2, 11,7 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,02 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,09 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,26 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 10,96 (1H, s) FABEM (m/z): 499 [(M+Na)+] 29 φ OCOCH(CH3)2 Espuma RMN (DMSO-dô) δ: 1,22 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (1H, sep., J=7,0 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,11--3,37 (6H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,56 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,02 (1H, d, J=5,l Hz), 5,09 (1H, d, J=4,3 Hz), 5,26 (1H, d, J—5,1 Hz), 6,55 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,99 (2H, ddd, J=2,0, 2,8, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, ddd, J=2,l, 2,7, 8,5 Hz), 10,97 (1H, s) FABEM (m/z): 513 [(M+Na)+] 30 φ OCOC(CH3)3 Espuma RMN (DMSO-d6) δ: 1,29 (9H, s), 2,91 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,11-3,37 (6H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, ddd, J=l,7, 5,2, 11,6 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,02 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,09 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,26 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,55 (1H, dd, J=0,8, 8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,97 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,6 Hz), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 10,99 (1H, s) FABEM (m/z): 527 [(M+Na)+] -38- 31 fi5! OCOCH2OCH2CH3 Espuma RMN (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,12-3,38 (6H, m), 3,46 (1H, m), 3,59 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,70 (1H, ddd, J=1,8, 5,4, 11,5 Hz), 4,35 (2H, s), 4,56 (1H, t, J=5,8 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,02 (1H, t, J=5,2 Hz), 5,09 (1H, d, J=4,7 Hz), 5,26 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,04 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,6 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,6 Hz), 10,95 (1H, s) FABEM (m/z): 529 [(M+Na)+] 32 Φ OCO(CH2)3 cooch2ch3 RMN (DMSO-dô) δ: 1,19 (3H, t, J=7,l Hz), 1,87 (2H, quint., J=7,4 Hz), 2,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,61 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,11-3,37 (6H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, ddd, J=l,6, 5,2, 11,7 Hz), 4,07 (2H, q, J=7,l Hz), 4,55 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,02 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,08 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,26 (1H, d, J=5,l Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (2H, ddd, J=l,8, 2,5, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 10,96 (1H, s) FABEM (m/z): 585 [(M+Na)+1 33 Φ OCOOC(CH3)3 RMN (DMSO-dé) δ: 1,48 (9H, s), 2,91 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,1-3,5 (7H, m), 3,70 (1H, dd, J=5,2, 11,5 Hz), 4,57 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,27 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 10,96 (1H, s) FABEM (m/z): 543 [(M+Na)+] -39-
Exemplo 37 A 2’-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxiaceto-fenona (1,2 g)eo p-metiltiobenzaldeído (0,57 g) são tratados da mesma forma que no Exemplo 1-(1) para dar a 2 ’ -0-( P-D-glucopiranosil)-6 ’ --hidroxi-4-metiltiocalcona em bruto (1,71 g). Em separado, prepara-se uma solução de hidrogenotelureto de sódio em etanol (20 ml), a partir de telúrio (0,3 g) e boro-hidreto de sódio (0,23 g) e a estes adiciona-se o produto -40- acima e a mistura é feita reagir à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reaccional é vertida em água gelada e os materiais insolúveis precipitados são removidos por filtração. Ao filtrado adiciona-se clorofórmio e a mistura é agitada e recolhe-se a fase orgânica. A fase orgânica é seca, concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 2,-0-(P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxi-4--metiltiodi-hidrocalcona (470 mg).
P.f. 135-136°C IV (nujol) cm'1: 3600-3200, 1620,1600, 1230 FABEM (m/z): 473 [(M+Na)+]
Exemplo 38 A 2 ’-0-(P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxi-3-(2-tienil)propiofenona foi obtida da mesma forma que no Exemplo 37, utilizando-se os compostos de partida correspondentes.
P.f. 62-70°C IV (nujol) cm·1: 3600-3000,1620,1600,1230 FABEM (m/z): 433 [(M+Na)+]
Exemplo 39 (1) A 6-benzil-2’-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosilaceto-fenona (2,9 g) obtida no Exemplo 24-(1) e o 4-tetra-hidropiraniloxi-benzaldeído (1,56 g) são dissolvidos em etanol (30 ml) e a estes adieiona--se, gota-a-gota, uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 50% (3 ml), com agitação. A mistura é tratada da mesma forma que no Exemplo 1-(1) e o produto em bruto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 2’-0-(P-D-glucopiranosil)--6’-benziloxi-4-tetra-hidro-piraniloxicalcona (2,2 g). O produto acima (593 mg)e o hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (136 mg) são adicionados -41 num solvente de duas fases de diclorometano-solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (10 ml/5 ml). À mistura adiciona-se cloroformato de benzilo (1,02 g) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A fase orgânica é recolhida e a fase aquosa é extractada com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas são secas e evaporadas para se remover o solvente. O produto em bruto resultante é dissolvido numa mistura de ácido acético-água-tetra-hidrofurano (10 ml/3,5 ml/2 ml) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos e posteriormente agitada a 40°C durante 30 minutos. A solução reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada com água, seca e evaporada para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar espuma amarela (847 mg). IV (nujol) cm'1: 1760, 1750 FABEM (m/z): 1067 [(M+Na)+] (2) Uma mistura do produto acima (816 mg), N-benziloxi-carbonilglicina (245 mg), diciclo-hexilcarbodiimida (266 mg), 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (174 mg) e dimetilformamida (10 ml) é agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. A solução reaccional é diluída com acetato de etilo e os materiais insolúveis são removidos por filtração. O filtrado é lavado com água, seco e evaporado para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar espuma amarelo-pálida (848 mg). IV (nujol) cm'1: 3400, 1765, 1730, 1650 FABEM (m/z): 1258 [(M+Na)+] (3) O produto acima (811 mg) é dissolvido em etanol (10 ml) e a estes adiciona-se carbono em paládio a 10% (0,2 g) e cloreto de hidrogénio-etanol a 19% (0,2 ml) e a mistura é submetida a hidrogenação catalítica à temperatura ambiente. Depois da reacção estar completa, o catalisador é -42 removido por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo é pulverizado em éter etílico. Os pós resultantes são recolhidos por filtração, secos para dar cloridrato de 2’-0-(P-D-glucopiranosil)-6’-hidroxi-4-gliciloxidi-hidrocalcona (130 mg). P.f. 72°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-de) δ: 2,93 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,12-3,53 (7H, m), 3,69 (1H, d, J=10,9 Hz), 4,07 (2H, s), 4,69 (1H, largo), 4,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,10 (1H, largo), 5,19 (1H, largo), 5,29 (1H, d, J=4,l Hz), 6,58 (1H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (2H, ddd, J=2,0, 2,6, 8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,56 (3H, largo), 10,99 (1H, s). IV (nujol) cm*1: 3300, 1770, 1630
Exemplo 40 O cloridrato de 2 ’-0-(p-D-glucopiranosil)-6 ’ -hidroxi-4-L-valiloxidi-hidrocalcona foi obtido da mesma forma que no Exemplo 39, utilizando-se os compostos de partida correspondentes. P.f. 141°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-dô) δ: 1,08 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,11 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,34 (1H, m), 2,93 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,12-3,52 (7H, m), 3,70 (1H, d, J=ll,7 Hz), 4,12 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,59 (1H, largo), 4,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,08 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,17 (1H, d, J=2,9 Hz), 5,29 (1H, d, J=5,l Hz), 6,58 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,74 (3H, largo), 10,99 (1H, s). FABEM (m/z): 542 [(M+Na)+]
Exemplo 41 A uma mistura de 4-metoxi-6 ’-hidroxi-2 ’-Ο-β-D-glucopiranosildi-hidrocalcona (869 mg), carbonato de potássio (830 mg) e dimetilformamida -43 (10 ml) adiciona-se, gota-a-gota, iodeto de metilo (426 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo adiciona-se acetato de etilo e água, e agita-se. A fase orgânica é recolhida, lavada com água, seca e evaporada para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/metanol) para dar 4,6’-dimetoxi-2’-0-p-D--glucopiranosildi-hidrocalcona (0,8 g). RMN (DMSO-dô) δ: 2,80 (2H, t, J=8,l Hz), 2,9-3,3 (7H, m), 3,44 (1H, dd, J=6,l, 11,9 Hz), 3,71 (6H, s), 4,55 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,87 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,02 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,08 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,19 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (3H, d, J=8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,30 (1H, t, J=8,4 Hz). FABEM (m/z): 471 [(M+Na)+]
Exemplos 42-43
Os compostos indicados na Tabela 6 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 41, utilizando-se os compostos de partida correspondentes.
Tabela 6
ο R / (R: grupo β-D-glucopiranosilo)
Ex. No. r5o Propriedades físicas 42 CH3(CH2)30- P.f. 104-107°C IV (nujol) cm'1: 3340 (largo), 1690 FABEM (m/z): 513 [(M+Na)+] 43 (CH3)2CHO- IV (nujol) cm'1: 3340 (largo), 1700 FABEM (m/z): 499 [(M+Na)+]
Exemplo 44 A 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-P-D-glucopiranosildi-hidrocalcona (868 mg) é dissolvida em dimetilacetoamida (10 ml) e a estas adiciona-se trietilamina (212 mg) e em seguida adiciona-se, clorocarbonato de etilo (228 mg) sob arrefecimento com gelo. A mistura é agitada à mesma temperatura durante 40 minutos e a ela adiciona-se acetato de etilo. A mistura é agitada e a fase orgânica é recolhida, lavada com água, seca e evaporada para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/metanol) para dar 4-metoxi-6’--etoxicarbonil-2’-0-P-D-glucopiranosildi-hidrocalcona (534 mg). RMN (DMSO-d6) δ: 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 2,80 (2H, m), 3,0-3,5 (7H,m), 3,70 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 4,57 (1H, t, J=5,7 Hz), 5,02 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,05 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,31 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,l, 3,0, 8,7 Hz), 6,95 (1H, d, -45 J=8,4 Hz), 7,15 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,6 Hz), 7,18 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,44 (1H, t, J=8,3 Hz). FABEM (m/z): 529 [(M+Na)+]
Exemplos 45-50
Os compostos indicados na Tabela 7 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 44, utilizando-se os compostos de partida correspondentes. -46
Tabela 7
Rs0 o
R (R: grupo β-D-glucopiranosilo)
Ex. No. Y R*0 Propriedades físicas 45 ch3o- (CH3)2CH- CH2OCOO- RMN (DMSO-dé) δ: 0,91 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,94 (1H, m), 2,80 (2H, m), 3,0-3,5 (7H, m), 3,70 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,94 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,57 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,02 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,05 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,31 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,l, 3,0, 8,7 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, dd, J=2,0, 8,7 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,44 (1H, t, J=8,3 Hz) FABEM (m/z): 557 [(M+Na)+] 46 CH3COO- CH3COO- RMN (DMSO-d6) δ: 2,05 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,87 (2H, m), 3,0-3,5 (7H, m), 3,70 (1H, ddd, J=l,6, 5,3, 11,5 Hz), 4,57 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,00 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,04 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,35 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,01 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,5 Hz), 7,41 (1H, t, J=8,3 Hz) FABEM (m/z): 527 [(M+Na)+] -47 47 (CH3)2CH- coo- (CH3)2CH- coo- RMN (DMSO-d6) δ: 1,12 (6H, d, J=7,0 Hz), 1,22 (6H, d, J=7,0 Hz), 2,62 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,0-3,5 (7H, m), 3,70 (1H, ddd, J=l,7, 5,4, 11,7 Hz), 4,58 (1H, t, J=5,7 Hz), 5,01 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,04 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,35 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,82 (1H, dd, J=0,7, 8,1 Hz), 6,99 (2H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, dd, J=l,9, 8,5 Hz), 7,42 (1H, t, J=8,3 Hz) FABEM (m/z): 583 [(M+Na)+] 48 (CH3)2CH- ch2ocoo- (CH3)3c- coo- RMN (DMSO-d6) δ: 0,94 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,18 (9H, s), 1,97 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,0-3,5 (7H, m), 3,71 (1H, m), 3,99 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,58 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,00 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,04 (1H, d, J=5,3 Hz), 5.10 (1H, d, J=4,8 Hz), 5,35 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,l Hz), 7.11 (2H, dd, J=2,7, 8,5 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,42 (1H, t, J=8,3 Hz) FABEM (m/z): 637 [(M+Na)+] 49 ch3ch2o- coo- ch3ch2o- coo- RMN (DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 2,88 (2H, m), 3,1-3,3 (5H, m), 3,37 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, ddd, J=l,5, 5,1, 11,3 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,l Hz), 4,23 (2H, q, J=7,l Hz), 4,58 (1H, t, J=5,8 Hz), 5,02 (1H, d, 3=7,5 Hz), 5,05 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,12 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,36 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,11 (2H, ddd, J=2,0, 2,8, 8,6 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,l Hz), 7,30 (2H, dd, J=2,0, 8,7 Hz), 7,45 (1H, t, J=8,3 Hz) FABEM (m/z): 587 [(M+Na)+] -48 50 (C h3)2ch-ch2ocoo- (CH3)2CH- CH2OCOO- RMN (DMSO-dô) δ: 0,91 (6H, d, J=6,7 Hz), 0,93 (6H, d, J=6,8 Hz), 1.96 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=7,4Hz), 3,1-3,3 (5H, m), 3,37 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,70 (1H, ddd, J=l,6, 5,2, 11,4 Hz), 3,95 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,99 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,58 (1H, t, J=5,7 Hz), 5,02 (1H, d, J=7,4 Hz), 5.05 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,36 (1H, d, J=5,5 Hz), 6.96 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,11 (2H, ddd, J=2,l, 2,7, 8,6 Hz), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,29 (2H, ddd, J=l,9, 2,7, 8.6 Hz), 7,45 (1H, t, J=8,3 Hz) FABEM (m/z): 643 [(M+Na)+]
Exemplo 51 (1) A uma mistura de etanol-metanol (1:1) (80 ml) adiciona-se 2’-0--[2,3,6-tri-0-acetil-4-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glucopiranosil)-P-D-glu-copiranosil]-6’-hidroxiacetofenona (4,3 g) e p-anisaldeído (1,52 g) e a estes adiciona-se, gota-a-gota, uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 50% (6 ml), com agitação. A mistura é tratada da mesma forma que no Exemplo 1-(1) e o produto em bruto resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 2’-0-[4-0-(a-D-glucopiranosil)^-D--glucopiranosil]-6’-hidroxi-4-metoxicalcona (1,71 g). IV (nujol) cm'1: 3600-2400, 1620 FABEM (m/z): 595 [(M+Na)+], 271 (2) A 2’-0-[4-0-(a-D-glucopiranosil)-p-D-glucopiranosil]-6’-hidroxi--4-metoxicalcona (1,64 g) é dissolvida em tetra-hidrofurano (30 ml) e a mistura é tratada da mesma forma que no Exemplo l-(2) para dar 2’-0-[4--0-(a-D-glucopiranosil)-p-D-glucopiranosil]-6’-hidroxi-4-metoxidi-hidro-calcona (931 mg). P.f. 92°C ~ (fundindo gradualmente) -49 RMN (DMSO-d6) δ: 2,83 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,0-3,8 (12H, m), 3,71 (3H, s), 4,55 (2H, m), 4,90 (1H, d, J=4,4 Hz), 4,92 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,97 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,06 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,37 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,48 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,62 (1H, d, J=2,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (2H, dd, J=2,9, 8,8 Hz), 7,17 (2H, dd, J=2,9, 8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,95 (1H, s largo). IV (nujol) cm'1: 3340, 1620 FABEM (m/z): 597 (NH*)
Exemplos 52-55
Os compostos indicados na Tabela 8 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 51, utilizando-se os compostos de partida correspondentes. (, -50
Tabela 8 OH o
OH OH
Ex. No. Y Propriedades físicas 52 4-HO- P.f. 165°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-d6) δ: 2,78 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,0-3,8 (14H, m), 4,55 (2H, m), 4,90 (1H, d, J=4,4 Hz), 4,93 (1H, d, J=5,0 Hz), 4,97 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,06 (1H, d, J=3,4 Hz), 5,37 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,49 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,62 (1H, d, J=2,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 9,10 (1H, s largo), 10,97 (1H, s largo) IV (nujol) cm'1: 3320, 1630 FABEM (m/z): 583 (ΝΕΓ) 53 H- P.f. 89°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-dé) δ: 2,90 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,03-3,78 (14H, m), 4,51 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,91 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,98 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,06 (1H, d, J=3,7 Hz), 5,37 (1H, d, J=5,8 Hz), 5,47 (1H, d, J=6,l Hz), 5,61 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,l Hz), 7,17 (1H, m), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,26 (4H, m), 10,93 (1H, s) FABEM (m/z): 589 [(M+Na)+] -51 54 4-C1- P.f. 91°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-d6) δ: 2,90 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,03-3,77 (14H, m), 4,52 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,57 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,92 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,98 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,06 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,39 (1H, d, J=5,7 Hz), 5,48 (1H, d, J=6,l Hz), 5,62 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,30 (4H, s), 10,91 (1H, s) FABEM (m/z): 623, 625 [(M+Na)+] 55 3-CH3- P.f. 92°C ~ (fundindo gradualmente) RMN (DMSO-d6) δ: 2,27 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,03-3,78 (14H, m), 4,51 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,89 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,91 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,05 (1H, d, J=3,7 Hz), 5,36 (1H, d, J=5,8 Hz), 5,48 (1H, d, J=6,l Hz), 5,61 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,04 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,07 (1H, s), 7,14 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,95 (1H, s) FABEM (m/z): 603 [(M+Na)+]
Exemplo 56 (Referência) A uma mistura de dioxano-cloreto de metileno (20 ml/100 ml) adiciona-se 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-P-D-glucopiranosildi-hidrocalcona (2,79 g) e a estes adiciona-se benzaldeídodimetilacetal (1,47 g) e ácido p-toluenos-sulfónico (120 mg), com agitação, e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A solução reaccional é lavada com água, seca e filtrada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/metanol) para dar 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-(4,6-0-benzi-lideno-P-D-glucopiranosil)--di-hidrocalcona (2,65 g) como pós brancos.
P.f. 126-130°C FABEM (m/z): 545 [(M+Na)+] -52 RMN (DMSO-d6) δ: 2,84 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,3-3,7 (5H, m), 3,72 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,16 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,48 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,59 (1H, d, J=5,4 Hz), 5,60 (1H, s), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,84 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,8 Hz), 7,17 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,3 Hz), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,40 (5H, m), 10,85 (1H, s).
Exemplos 57-62 (Referência)
Os compostos indicados na Tabela 9 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 56, utilizando-se os compostos de partida correspondentes. -53
Tabela 9 HO o
Ex. No. Y Propriedades físicas 57 H- P.f. 135-136°C FABEM (m/z): 515 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,91 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,23 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,3-3,7 (5H, m), 4,21 (1H, dd, J=3,2, 8,5 Hz), 5,17 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,48 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,59 (1H, d, J=5,8 Hz), 5,60 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,1-7,3 (5H, m), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 10,83 (1H, s) 58 4-OH- FABEM (m/z): 531 [(M+Naf] RMN (DMSO-d6) δ: 2,78 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,3-3,7 (5H, m), 4,20 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,16 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,48 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,58 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,60 (1H, s), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,36-7,49 (5H, m), 9,12 (1H, s), 10,87 (lH,s) 59 4-CH3- FABEM (m/z): 529 [(M+Naf] RMN (DMSO-d6) δ: 2,26 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,3-3,7 (5H, m), 4,21 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,16 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,48 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,58 (1H, d, J=5,9 Hz), 5,60 (1H, s), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (4H, m), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,36-7,49 (5H, m), 10,86 (1H, s) 60 3-CH3- FABEM (m/z): 529 [(M+Naf] RMN (DMSO-d6) δ: 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,3-3,7 (5H, m), 4,21 (1H, dd, J=3,l, 8,3 Hz), 5,17 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,48 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,58 (1H, d, J=5,7 Hz), 5,59 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,0-7,1 (3H, m), 7,17 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 10,83 (1H, s) -54 61 4-C1- FABEM (m/z): 549/551 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,90 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,23 (2H, m), 3,30-3,72 (5H, m), 4,21 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,49 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,60 (1H, s), 5,61 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,21-7,48 (10H, m), 10,82 (1H, s) 62 4-CH3CH2- OCOO- FABEM (m/z): 603 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 2,92 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,24 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,28-3,73 (5H, m), 4,21 (1H, m), 4,23 (2H, q, J=7,l Hz), 5,17 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,47 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,60 (1H, s), 5,61 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, ddd, J=2,0, 2,8, 8,5 Hz), 7,25 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, ddd, J=l,9, 2,6, 8,7 Hz), 7,35-7,48 (5H, m), 10,83 (1H, s)
Exemplo 63 (1) A 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-(4,6-0-benzilideno-P-D-glucopira-nosil)di-hidrocalcona (1,86 g) é dissolvida em piridina (40 ml) e a estas adiciona-se anidrido acético (10 ml). A mistura é feita reagir à temperatura ambiente durante três horas e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo adiciona-se éter isopropílico e os pós precipitados são recolhidos por filtração, lavados e secos para dar 4-metoxi-6’-acetoxi-2’-0-(2,3-di-0--acetil-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil)di-hidrocalcona (2,06 g) como pós brancos.
P.f. 175,5-176,5°C FABEM (m/z): 649 (MH4) (2) A uma solução aquosa de ácido acético a 80% (30 ml) adiciona--se a 4-metoxi-6’-acetoxi-2’-0-(2,3-di-0-acetil-4,6-0-benzilideno-3-D-gluco -piranosil)di-hidrocalcona acima obtida (1,00 g) e a mistura é aquecida com -55 agitação a 70°C durante duas horas. A solução reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/metanol) para dar 4-metoxi-6’-acetoxi-2’-0--(2,3-di-0-acetil-P-D-glucopiranosil)di-hidrocalcona (820 mg) como pós amorfos brancos. FABEM (m/z): 583 [(M+Na)+] RMN (DMSO-dô) δ: 1,89 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,77 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,76 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,88 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J=9,3, 9,8 Hz), 5,50 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,59 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,84 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,44 (1H, t, J=8,3 Hz).
Exemplo 64 (1) A uma mistura de metanol-tetra-hidrofurano (30 ml/100 ml) adiciona-se 4-metoxi-6’-acetoxi-2’-0-(2,3-di-0-acetil-4,6-0-benzilideno-p--D-glucopiranosil)di-hidrocalcona (1,05 g) e hidrogenocarbonato de sódio (272 mg) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante quatro horas e em seguida agitada a 40°C durante 30 minutos. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo adiciona-se acetato de etilo e água. A mistura é agitada e a fase orgânica é recolhida, lavada com água e seca. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado. Ao resíduo adiciona-se éter isopropílico e os pós brancos precipitados são recolhidos por filtração, lavados e secos para dar 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-(2,3-di-0-acetil-4,6-0-benzilideno-p-D-gluco-piranosil)di-hidrocalcona (911 mg).
P.f. 149-151°C FABEM (m/z): 607 (MFT) -56 (2) A 4-metoxi-6,-hidroxi-2,-0-(2,3-di-0-acetil-4,6-0-benzilideno--P-D-glucopiranosil)di-hidrocalcona acima obtida (900 mg) é tratada da mesma forma que no Exemplo 63-(2) para dar 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0--(2,3-di-0-acetil-P-D-glucopiranosil)di-hidrocalcona (640 mg) como pós brancos.
P.f. 136-138°C FABEM (m/z): 541 [(M+Na)+] RMN (DMSO-de) δ: 1,93 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,76 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,73 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,85 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,09 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,35 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,56 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,83 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,8 Hz), 7,13 (2H, ddd, J=2,4, 2,9, 8,8 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,26 (1H, s).
Exemplo 65 (1) A 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-(4,6-0-benzilideno-P-D-glucopira-nosil)di-hidrocalcona (1,045 g) é dissolvida em piridina (20 ml) e a estas adiciona-se, gota-a-gota, com agitação, cloreto de n-butirilo (1,28 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura é feita reagir à temperatura ambiente durante duas horas e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo adiciona--se acetato de etilo e ácido clorídrico diluído arrefecido com gelo. A mistura é agitada e a fase orgânica é recolhida, lavada com água, filtrada e concentrada. Ao resíduo adiciona-se metanol (20 ml) e hidrogenocarbonato de sódio (0,84 g) e a mistura é agitada a 40°C durante quatro horas. A mistura é concentrada e ao resíduo adiciona-se acetato de etilo e água. A mistura é agitada e a fase orgânica é recolhida, seca, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; acetato de etilo/n-hexano) para dar 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-(2,3- -57 -di-0-butiril-4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil)di-hidrocalcona (0,80 g) como pós brancos. FABEM (m/z): 662 (MH4) (2) A 4-metoxi-6’-hidroxi-2,-0-(2,3-di-0-butiril-4,6-0-benzilideno-P--D-glucopiranosil)di-hidrocalcona acima obtida (0,75 g) é adicionada a uma solução aquosa de ácido acético a 80% (50 ml) e a mistura é aquecida a 70°C durante duas horas. A mistura é tratada da mesma forma que no Exemplo 8-(2) para dar 4-metoxi-6’-hidroxi-2,-0-(2,3-di-0-butiril-p-D-glucopirano-sil)di-hidrocalcona (0,54 g) como pós brancos.
P.f. 126-127°C FABEM (m/z): 597 [(M+Na)+] RMN (DMSO-de) δ: 0,79 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,3-1,6 (4H, m), 2,1-2,3 (4H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,73 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,89 (1H, t, J=7,8 Hz), 5,12 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,38 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,53 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,26 (lH,s).
Exemplos 66-99
Os compostos indicados nas Tabelas 10-16 foram obtidos da mesma forma que nos Exemplos 63, 64 e 65, utilizando-se os compostos de partida correspondentes. -58
Tabela 10 HO o
Ex. No. R3 Propriedades físicas 66 (CH3)2CHCO- FABEM (m/z): 597 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 0,9-1,1 (12H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,72 (1H, t, J=8,0 Hz), 4,89 (1H, t, J=7,8 Hz), 5,13 (1H, t, J=8,8 Hz), 5,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,53 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,56 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,1-7,2 (3H, m), 10,26 (1H, s) 67 Çj)~ co_ FABEM (m/z): 665 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,5-3,0 (4H, m), 3,60 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,78 (3H, m), 4,80 (1H, largo), 5,31 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,58 (1H, m), 5,70 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,72 (1H, largo), 6,54 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,75 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,20 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,40 (4H, m), 7,58 (2H, m), 7,77 (2H, dd, J=l,5, 8,8 Hz), 7,87 (2H, dd, J=l,5, 8,3 Hz), 10,26 (1H, s) -59 68 CH3OCH2CO- P.F. 98-100°C FABEM (m/z): 601 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,76 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,4-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,92 (2H, dd, J=8,8, 17,1 Hz), 4,08 (2H, dd, J=7,8, 16,6 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,93 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,19 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,43 (1H, d, J=8,3 Hz), 5,64 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,8 Hz), 7,13 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,27 (1H, s) 69 ch3ch2och2co- P.f. 96-99°C FABEM (m/z): 629 [(M+Na)+] RMN (DMSO-de) δ: 1,07 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,12 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,44 (4H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,95 (2H, dd, J=9,3, 16,6 Hz), 4,10 (2H, dd, J=8,l, 16,8 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,91 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,18 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,63 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,3 Hz), 7,13 (2H, ddd, J=l,5, 2,9, 8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3Hz), 10,27 (1H, s) 70 CH3(CH2)2OCH2CO- P.f. 96-99°C FABEM (m/z): 657 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 0,8-0,9 (6H, m), 1,4-1,5 (4H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,3-3,4 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,95 (2H, dd, J=10,3, 16,6 Hz), 4,10 (2H, dd, J=8,3, 16,6 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,92 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,17 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,41 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,63 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,28 (1H, s) -60 71 (CH3)2CHOCH2CO- FABEM (m/z): 657 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,0-1,1 (12H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,4-3,8 (6H, m), 3,71 (3H, s), 3,93 (2H, dd, J=ll,2, 17,1 Hz), 4,10 (2H, dd, J=6,3, 16,9 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,91 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,17 (1H, t, J=8,8 Hz), 5,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,62 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,28 (1H, s) 72 (CH3)2CHCH2OCH2CO- FABEM (m/z): 685 [(M+Na)+] RMN (DMSO-de) δ: 0,81 (6H, d, J=6,8 Hz), 0,87 (6H, d, J=6,9 Hz), 1,7-1,8 (2H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,1-3,3 (4H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,96 (2H, dd, J=10,8, 16,9 Hz), 4,11 (2H, dd, J=7,3, 16,6 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,92 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,17 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,40 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,63 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,23 (1H, s) 73 CH30(CH2)20CH2C0- P.f. 104-105°C FABEM (m/z): 689 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,71 (3H, s), 4,01 (2H, dd, J=8,8, 17,1 Hz), 4,15 (2H, dd, J=7,3, 17,1 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,91 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,17 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,42 (1H, d, J=8,3 Hz), 5,64 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,28 (1H, s) -61 74 CH30(CH2)2C0- P.f. 120,5-122°C FABEM (m/z): 629 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,43 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,51 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,12 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,4-3,56 (6H, m), 3,63 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,72 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,90 (1H, dd, J=8,0, 9,9 Hz), 5,14 (1H, dd, J=9,3, 9,6 Hz), 5,39 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,53 (1H, d, J=5,8 Hz), 6,56 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,l, 3,0, 8,7 Hz), 7,13 (2H, ddd, J=2,0, 2,8, 8,7 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,38 (lH,s) 75 CH3OCH(CH3)CO- FABEM (m/z): 629 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,1-1,3 (6H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,15-3,25 (6H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 4,74 (1H, s largo), 4,97 (1H, t, J=8,5 Hz), 5,22 (1H, t, J=9,6 Hz), 5,5-5,6 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=6,l Hz), 6,56 (1H, dd, J=3,0, 8,2 Hz), 6,67 (1H, dd, J=l,8, 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,14 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,16 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,31 (1H, s) 76 CH3OC(CH3)2CO- FABEM (m/z): 657 [(M+Na)+] RMN (DMSO-dé) δ: 1,21 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,31 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,04 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,5-3,6 (2H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,72 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,95 (1H, dd, J=7,8, 9,6 Hz), 5,22 (1H, t, J=9,3 Hz), 5,58 (1H, d, 3=6,7 Hz), 5,61 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,20 (1H, t, J=8,4 Hz), 10,30 (1H, s) -62 77 CH3CH2OCO- P.f. 117-119°C FABEM (m/z): 601 [(M+Na)+] RMN (DMSO-dô) δ: 1,15 (3H, t, J=7,l Hz), 1,20 (3H, t, J=7,l Hz), 2,76 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,99-4,20 (4H, m), 4,68 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 4,74 (1H, t, J=4,9 Hz), 4,94 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,43 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,72 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,83 (2H, ddd, J=2,0, 3,2, 8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,23 (1H, s) 78 (CH3)2CHCH2OCO- FABEM (m/z): 657 [(M+Na)+] RMN (DMSO-dé) δ: 0,80 (6H, dd, J=2,0, 6,8 Hz), 0,87 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,84 (2H, m), 2,79 (2H, m), 2,88 (2H, m), 3,4-3,75 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,75-3,95 (4H, m), 4,70 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 4,74 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,96 (1H, dd, J=8,8, 9,3 Hz), 5,46 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,72 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,3 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,25 (1H, s) 79 Ç^~oc°- FABEM (m/z): 697 [(M+Na)+] RMN (DMSO-dé) δ: 2,74 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 3,68 (3H, s), 4,82 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,86 (1H, dd, J=7,8, 9,3 Hz), 5,15 (1H, dd, J=8,8, 9,3 Hz), 5,60 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,97 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,8 Hz), 7,05 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,3 Hz), 7,1-7,5 (11H, m), 10,25 (1H, s) -63 80 CH3OCH2CH2OCO- FABEM (m/z): 661 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,4-3,5 (6H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,1-4,3 (4H, m), 4,70 (1H, dd, J=8,0, 9,8 Hz), 4,74 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,96 (1H, t, J=9,6 Hz), 5,44 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,74 (1H, d, J=6,0 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (2H, dd, J=2,0, 6,5 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,4 Hz), 10,28 (1H, s) 81 — CH2OCONHCH2CO — FABEM (m/z): 839 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,78 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,4-4,0 (8H, m), 3,69 (3H, s), 4,73 (1H, t, J=4,9 Hz), 4,92 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 4,98 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,18 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,44 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,59 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,80 (2H, ddd, J=2,2, 2,9, 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,30 (10H, m), 7,50 (2H, m), 10,57 (1H, largo) 82 ch3so3hnh2ch2co- FABEM (m/z): 571 [(M+Na)+] RMN (DMSO-dé) δ: 2,40 (6H, s), 2,81 (2H, t, J=7,l Hz), 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 3,4-3,5 (4H, m), 3,72 (3H, s), 3,83 (4H, m), 4,30 (2H, largo), 4,96 (1H, dd, J=8,3, 9,8 Hz), 5,28 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,45 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (1H, t, J=8,3 Hz), 8,30 (6H, largo), 10,46 (1H, largo) -64
Tabela 11 HO o
Ex. No. R3 Propriedades físicas 83 CH3CO- FABEM (m/z): 511 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,91 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,8-3,0 (4H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,73 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,86 (1H, dd, J=8,3, 9,8 Hz), 5,09 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,56 (1H, t, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 10,26 (1H, s) 84 CH3OCH2CO- P.f. 100-102°C FABEM (m/z): 571 [(M+Na)+] RMN (DMSO-dé) δ: 2,8-3,0 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,5-3,7 (4H, m), 3,92 (2H, dd, J=9,3, 16,6 Hz), 4,08 (2H, dd, J=9,3, 16,6 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,8 Hz), 4,93 (1H, dd, J=8,3, 9,8 Hz), 5,19 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,43 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,64 (1H, t, J=4,9 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,1-7,3 (6H, m), 10,27 (1H, s) -65
Tabela 12 HO o
Ex. No. R3 Propriedades físicas 85 CH3OCH2CO- FABEM (m/z): 587 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,70 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,4-3,8 (4H, m), 3,92 (2H, dd, J=9,8, 16,6 Hz), 4,07 (2H, dd, J=9,0, 16,8 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,93 (1H, dd, J=8,l, 9,5 Hz), 5,19 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,43 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,64 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 9,11 (1H, s), 10,26 (1H, s) 86 CH3CH2OCH2 CO- P.f. 111-114,5°C FABEM (m/z): 615 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,07 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,12 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,70 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,3-3,8 (8H, m), 3,95 (2H, dd, J=10,0, 16,8 Hz), 4,10 (2H, dd, J=8,8, 16,6 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, dd, J=8,l, 9,5 Hz), 5,18 (1H, dd, J=8,8, 9,3 Hz), 5,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,63 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 9,11 (1H, s), 10,27 (1H, s) 87 CH3CO- P.f. 141,5-143°C FABEM (m/z): 527 [(M+Na)+] IV (nujol) cm’1: 3440, 3240, 1750, 1630 88 CH3CH2OCO- P.f. 145-147,5°C FABEM (m/z): 587 [(M+Na)+] IV (nujol) cm'1: 3400, 3280, 1770, 1750, 1630 -66
Tabela 13 HO o
Ex. No. R3 Propriedades físicas 89 CH3CO- P.f. 84-87°C FABEM (m/z): 525 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,91 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,4-3,75 (4H, m), 4,73 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,85 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,09 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,35 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,56 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,26 (1H, s) 90 CH3OCH2CO- FABEM (m/z): 585 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,25 (3H, s), 2,77 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,4-3,8 (4H, m), 3,92 (2H, dd, J=9,5, 16,9 Hz), 4,07 (2H, dd, J=8,0, 16,9 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,92 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,19 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,43 (1H, d, J=8,3 Hz), 5,64 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (2H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 7,11 (2H, dd, J-2,9, 8,8 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,27 (1H, s) -67
Tabela 14
Ex. No. R3 Propriedades físicas 91 CH3CO- P.f. 106-107°C FABEM (m/z): 525 [(M+Na)+] RMN (DMSO-dé) δ: 1,91 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 4,72 (1H, t, J=5,8 Hz), 4,86 (1H, dd, J=8,0, 10,0 Hz), 5,09 (1H, t, J=9,4 Fiz), 5,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,56 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,9-7,0 (3H, m), 7,15 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,30 (1H, s) 92 CH3CH2OCH2CO- FABEM (m/z): 613 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,07 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,12 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,27 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,4-3,6 (6H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,95 (2H, dd, J=15,0, 16,8 Hz), 4,09 (2H, dd, J=ll,5, 16,8 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J=8,0, 9,7 Hz), 5,18 (1H, t, J=9,3 Hz), 5,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,63 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,15 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,30 (1H, s) -68
Tabela 15 R5o o
Ex. No. R3 R5 Propriedades físicas 93 CH3CO- CH3CO- FABEM (m/z): 587/589 [(M+Na)T] RMN (DMSO-d6) δ: 1,90 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,82 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,47-3,77 (4H, m), 4,75 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,88 (1H, dd, J=7,9, 9,9 Hz), 5,12 (1H, dd, J=9,3, 9,6 Hz), 5,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,59 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=8,l Hz), 7,16 (1H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, ddd, J=2,l, 2,2, 8,7 Hz), 7,34 (2H, ddd, J=2,l, 2,3, 8,6 Hz), 7,45 (1H, t, J=8,3 Hz) 94 CH3CO- H- P.f. 119-120,5°C FABEM (m/z): 545/547 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,92 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,83 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,45-3,76 (4H, m), 4,73 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,85 (1H, dd, J=8,0, 9,8 Hz), 5,09 (1H, t, J=9,4 Hz), 5,36 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,55 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,26 (2H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,32 (2H, ddd, J=2,l, 2,2, 8,6 Hz), 10,28 (1H, s) 95 CH3OCH2CO- H- FABEM (m/z): 605/607 [(M+Na)"] RMN (DMSO-d6) δ: 2,82 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,47-3,77 (4H, m), 3,93 (2H, dd, J=14,l, 16,9 Hz), 4,07 (2H, dd, J=8,7, 16,9 Hz), 4,75 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,92 (1H, dd, J=8,0, 9,8 Hz), 5,19 (1H, t, J=9,3 Hz), 5,43 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,64 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,26 (2H, ddd, J=2,l, 2,4, 8,7 Hz), 7,31 (2H, ddd, J=2,0, 2,2, 8,7 Hz), 10,29 (1H, s) -69
Tabela 16 r5o o
Ex. No. Y, R3, R5 Propriedades físicas 96 Y: CH3COO-R3: CH3CO-R5: H- P.f. 127-129°C FABEM (m/z): 569 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,91 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,85 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,73 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,86 (1H, dd, J=8,3, 9,8 Hz), 5,09 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,56 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (2H, ddd, J=l,7, 2,7, 8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,26 (2H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 10,27 (1H, s) 97 Y: CH3CH2OCOO-R3: CH3CO-R5: H- FABEM (m/z): 599 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 1,91 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,85 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,4-3,8 (4H, m), 4,23 (2H, q, J=7,l Hz), 4,73 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,86 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,09 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,36 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,56 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 10,27 (1H, s) -70 98 Y: CH3CH2OCOO-R3: CH3OCH2CO-R5: H- FABEM (m/z): 659 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 2,84 (2H, m), 2,98 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,4-3,8 (4H, m), 3,92 (2H, dd, J=9,5, 16,8 Hz), 4,08 (2H, dd, J=5,9, 16,6 Hz), 4,23 (2H, q, J=7,l Hz), 4,75 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,93 (1H, dd, J=7,8, 9,8 Hz), 5,19 (1H, dd, J=8,8, 9,8 Hz), 5,43 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,64 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,57 (1H, d, J—8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (2H, ddd, J=2,0, 2,7, 8,3 Hz), 7,19 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 10,28 (1H, s) 99 (Refe rência) Y: CH30- R3: — ch2ocoo — R5: ch2oco — FABEM (m/z): 859 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,7-3,1 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,77 (1H, t, J=5,2 Hz), 4,78 (1H, dd, J=7,9, 9,8 Hz), 5,0-5,2 (5H, m), 5,23 (2H, s), 5,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,80 (1H, d, J=6,0 Hz), 6,78 (2H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,43 (15H, m), 7,49 (1H, t, J=8,3 Hz) -71
Exemplo 100 A 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-P-D-glucopiranosildi-hidrocalcona(l,30 g) é dissolvida em piridina (13 ml) e a estas adiciona-se, gota-a-gota, com agitação, cloreto de benzoílo (0,90 g) sob arrefecimento com gelo durante um período de 30 minutos. A mistura é agitada sob arrefecimento com gelo durante duas horas e vertida em água gelada. A mistura é extractada com acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água, seca, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/metanol) para dar 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-(6--0-benzoil-p-D-glucopiranosil)di-hidrocalcona (0,80 g) como pós amorfos incolores. As propriedades físicas deste composto são apresentadas na Tabela 17. -72
Tabela 17
HO O
Ex. No. R1 R3 Propriedades físicas 100 C0_ H- FABEM (m/z): 561 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,7-2,8 (2H, m), 3,1-3,4 (5H, m), 3,70 (3H, s), 3,6-3,8 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J=7,3, 11,7 Hz), 4,60 (1H, d, J=10,3 Hz), 5,01 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,26 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,36 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,40 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,52 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,5-7,7 (3H, m), 7,95 (2H, dd, J=1,5, 6,8 Hz), 10,86 (1H, s) -73
Exemplo 101 A 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-p-D-glucopiranosildi-hidrocalcona (1,0 g) é dissolvida em piridina (20 ml) e a estas adiciona-se anidrido acético (5 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante dois dias e concentrada. Ao resíduo adiciona-se acetato de etilo e ácido clorídrico diluído e a mistura é agitada. A fase orgânica é recolhida, lavada com água, seca, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/acetato de etilo) para dar 4-metoxi-6’-acetoxi-2’-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glucopiranosil) di-hidrocalcona (1,21 g) como pós brancos. As propriedades físicas deste composto são apresentadas na Tabela 18.
Exemplo 102 A 4-metoxi-6 ’-hidroxi-2 ’-Ο-β-D-glucopiranosildi-hidrocalcona (869 mg) é dissolvida em piridina (10 ml) e a estas adiciona-se, gota-a-gota, com agitação, cloreto metoxiacético (1,30 g), sob arrefecimento com gelo. A mistura é feita reagir à temperatura ambiente durante duas horas e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo adiciona-se acetato de etilo e ácido clorídrico diluído arrefecido em gelo e a mistura é agitada. A fase orgânica é recolhida, lavada com água, seca, filtrada e concentrada. O resíduo é dissolvido em metanol (20 ml) e a estes adiciona-se hidrogenocarbonato de sódio (840 mg). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e a ela adiciona-se acetato de etilo (100 ml). Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é lavado com água, seco, filtrado e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/metanol) para dar 4-metoxi-6’-hidroxi--2’-0-(2,3,4,6-tetra-0-metoxiacetil-P-D-glucopiranosil)di-hidro-calcona (882 mg) como óleo amarelo pálido. As propriedades físicas deste composto são -74 apresentadas na Tabela 18.
Tabela 18
Rs0 O
Ex. No. R1, R2, R3, R5 Propriedades físicas 101 R1, R2, R3: CH3CO-R5: CH3CO- P.f. 60-63°C FABEM (m/z): 667 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) 6: 1,94 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,01 (6H, s), 2,06 (3H, s), 2,75 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,06-4,31 (3H, m), 5,01 (1H, dd, J=9,3, 9,8 Hz), 5,06 (1H, dd, J=8,2, 9,8 Hz), 5,41 (1H, dd, J=9,3, 9,8 Hz), 5,63 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,84 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,48 (1H, t, J=8,3 Hz) 102 R1, R2, R3: CH3OCH2CO-R5: H- FABEM (m/z): 745 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,6-3,1 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,28 (6H, s), 3,32 (3H, s), 3,25-3,9 (9H, m), 4,33 (2H, m), 5,11 (2H, m), 5,53 (1H, dd, J=9,3, 9,8 Hz), 5,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,60 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,25 (1H, s) -75
Exemplo 103 (Referência) A 4,6 ’-dimetoxi-2 ’ -0-(4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil)di-hidro-calcona é obtida da mesma forma que no Exemplo 56, utilizando-se a 4,6’--dimetoxi-2 ’-Ο-β-D-glucopiranosildi-hidrocalcona. FABEM (m/z): 559 [(M+Na)+] RMN (DMSO-d6) δ: 2,81 (2H, t, J=8,3 Hz), 2,9-3,8 (7H, m), 3,715 (3H, s), 3,721 (3H, s), 4,19 (1H, dd, J=3,4, 8,6 Hz), 5,14 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,45 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,55 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,58 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, ddd, J=2,0, 3,0, 8,6 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, dd, J=2,1, 8,7 Hz), 7,32 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,4-7,5 (5H, m).
Exemplos 104-105
Os compostos indicados na Tabela 19 foram obtidos da mesma forma que nos Exemplos 63-(1) e 64 ou Exemplo 65, utilizando-se a 4,6’-dimetoxi--2’-0-(4,6-0-benzilideno-P-D-glucopiranosil)di-hidrocalcona. -76
Tabela 19 R50 0
Ex. No. r3,r5 Propriedades físicas 104 R3: CH3CO-R5: CH3- RMN (DMSO-de) 6: 1,91 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,7-3,0 (4H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,74 (1H, t, J=5,8 Hz), 4,84 (1H, dd, J=8,0, 9,9 Hz), 5,08 (1H, dd, J=9,3, 9,6 Hz), 5,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,56 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,83 (2H, dd, J=2,l, 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, ddd, J=2,l, 2,9, 8,7 Hz), 7,32 (1H, t, J=8,4 Hz) FABEM (m/z): 555 [(M+Na)+] 105 R3: CH3OCH2CO-R5: CH3- RMN (DMSO-dé) δ: 2,75 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,4-3,8 (4H, m), 3,71 (6H, s), 3,93 (2H, dd, J=14,2, 16,9 Hz), 4,06 (2H, dd, J=14,8, 16,8 Hz), 4,76 (1H, t, J=5,7 Hz), 4,91 (1H, dd, J=8,0, 9,9 Hz), 5,19 (1H, dd, J=9,2, 9,6 Hz), 5,42 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,64 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,83 (2H, ddd, J=2,2, 3,0, 8,8 Hz), 6.85 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (2H, ddd, J=2,0, 2,9, 8,7 Hz), 7,33 (1H, t, J=8,4 Hz) FABEM (m/z): 615 [(M+Na)+] -77
Exemplo 106 O composto obtido no Exemplo de Referência 99 (569 mg) é dissolvido em piridina (5 ml) e a estes adiciona-se anidrido acético (278 mg). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante duas horas e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo adiciona-se acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com água, seca e evaporada para se remover o solvente. O resíduo é dissolvido numa mistura de etanol-acetato de etilo (5 ml/5 ml) e a mistura é submetida a hidrogenação catalítica sob pressão atmosférica utilizando-se carbono em paládio a 10%. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é evaporado para se remover o solvente. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/metanol) para dar 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-(4,6-0-di-0-acetil--P-D-glucopiranosil)di-hidrocalcona (251 mg). P.f. 108-112°C. FABEM (m/z): 519 (MH*) RMN (DMSO-d6) δ: 1,94 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,18 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J=2,2, 12,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J=5,7, 12,0 Hz), 4,69 (1H, dd, J=9,5, 9,8 Hz), 5,08 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,47 (1H, d, J=5,7 Hz), 5,58 (1H, d, J=5,6 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,l Hz), 6,66 (1H, d, J=8,l Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,l, 3,0, 8,7 Hz), 7,16 (2H, ddd, J=2,0, 3,0, 8,6 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,82 (1H, s).
Exemplos 10 7-109
Os compostos indicados na Tabela 20 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo 106, utilizando-se os compostos de partida correspondentes. -78
Tabela 20 ho
Ex. No. R',R2 Propriedades físicas 107 R1: CH3OCH2CO-R2: CH3OCH2CO- RMN (DMSO-dô) δ: 2,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,25 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,33 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,93 (2H, d, J=16,7 Hz), 4,01 (2H, d, J=16,7 Hz), 4,0-4,1 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,75 (1H, dd, J=9,5, 9,9 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,53 (1H, d, J=5,7 Hz), 5,61 (1H, d, J=5,7 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,l Hz), 6,66 (1H, d, J=8,l Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,l, 3,0, 8,7 Hz), 7,16 (2H, ddd, J—2,1, 2,9, 8,7 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,80 (1H, s) FABEM (m/z): 579 [(M+Na)+] 108 R1: CH,CH2OCH2CO-R2: CH3CH2OCH2CO- RMN (DMSO-dô) δ: 1,08 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,83 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,3-3,6 (6H, m), 3,71 (3H, s), 3,9-4,1 (2H, m), 3,96 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,03 (1H, d, J=16,7 Hz), 4,12 (2H, s), 4,20 (1H, dd, J=5,4, 12,2 Hz), 4,75 (1H, dd, J=9,6, 9,7 Hz), 5,11 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,52 (1H, d, J=5,6 Hz), 5,60 (1H, d, J=5,7 Hz), 6,57 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,66 (1H, d, J=8,l Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,1, 3,0, 8,7 Hz), 7,16 (2H, ddd, J=2,l, 2,9, 8,7 Hz), 7,23 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,80 (1H, s) FABEM (m/z): 629 [(M+Na)+] -79 109 R1: CH3CH2OCO-R2: CH3CH2OCO- P.f. 89,5-92°C RMN (DMSO-dô) δ: 1,17 (3H, t, J=7,l Hz), 1,23 (3H, t, J=7,l Hz), 2,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,17 (2H, m), 3,31 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,97 (1H, m), 4,06 (2H, q, J=7,l Hz), 4,1-4,2 (4H, m), 4,50 (1H, dd, J=9,6, 9,8 Hz), 5,10 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,57 (1H, d, J=6,0 Hz), 5,62 (1H, d, J=5,7 Hz), 6,57 (1H, d, J=8,l Hz), 6,65 (1H, d, J=8,l Hz), 6,82 (2H, ddd, J=2,l, 3,0, 8,8 Hz), 7,16 (2H, ddd, J=2,0, 3,0, 8,7 Hz), 7,22 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,83 (1H, s) FABEM (m/z): 601 [(M+Na)+]
Exemplo de Referência 1
Uma mistura de 2’,6’-di-hidroxiacetofenona (1,065 g), carbonato de cádmio (4,83 g) e tolueno (100 ml) é refluxada enquanto se remove o solvente utilizando-se uma armadilha de Dien-Stark. Depois de se remover 30 ml de solvente, adiciona-se à mistura brometo de 2,3,6-tri-0-acetil-4-0--(2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glucopiranosil)~P-D-glucopiranosilo (11,42 g) e a mistura é refluxada durante 17 horas. Após arrefecimento, os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 2’-0-[2,3,6-tri-0-acetil-4-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glucopiranosil)-P-D-glucopiranosil] -6’-hidroxiacetofenona (4,30 g). IV(nujol) cm'1: 1750,1630. RMN (CDC13) δ: 2,01 (3H, s), 2,03 (6H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,8-4,35 (6H, m), 4,46 (1H, dd, J=2,9, 12,2 Hz), 4,87 (1H, dd, J=4,2, 10,5 Hz), 5,06 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,21 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,32 (1H, d, J=2,5 Hz), 5,35-5,47 (3H, m), 6,49 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (1H, t, J=8,3 Hz), 12,96 (1H, s). -80 FABEM (m/z): 793 [(M+Na)+]
Exemplo de Referência 2 A uma mistura de 6’-hidroxi-2’-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-gluco-piranosil)acetofenona (2,41 g), p-anisaldeído (1,36 g) e etanol (25 ml) adiciona-se, gota-a-gota, com agitação, uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 50% (2,5 ml) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo resultante adiciona-se água (100 ml) e éter etílico (50 ml) e a mistura é agitada. A fase aquosa é recolhida e neutralizada com ácido clorídrico a 10%, sob arrefecimento com gelo, e a estes adiciona-se acetato de etilo (200 ml). A mistura é agitada e a fase orgânica é recolhida, lavada com água, seca e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em etanol (50 ml). A mistura é submetida a hidrogenação catalítica sob pressão atmosférica com carbono em paládio a 10%. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente; clorofórmio/metanol) para dar 4-metoxi-6’-hidroxi-2’-0-P-D-glucopiranosildi-hidrocalcona (1,02 g) como pós cristalinos brancos.
P.f. 127-129°C FABEM (m/z): 435 (MH4) RMN (DMSO-d6) δ: 2,84 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,19-3,49 (7H, m), 3,7 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,56 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,10 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 10,99 (1H, s). -81
Exemplos de Re ferência 3-4
Os compostos indicados na Tabela 21 foram obtidos da mesma forma que no Exemplo de Referência 2, utilizando-se os compostos de partida correspondentes.
Tabela 21 HO o
Ex. Ref. No. Y Propriedades físicas 3 4-HO- P.f. 171-174°C RMN (DMSO-d6) δ: 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,1-3,5 (5H, m), 3,70 (1H, dd, J=4,6, 11,0 Hz), 4,56 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=6,8 Hz), 5,03 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,09 (1H, d, J=3,9 Hz), 5,22 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,54 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J=8,3 Hz), 9,09 (1H, largo), 11,00 (1H, largo) IV (nujol) cm'1: 3600-3000, 1620 FABEM (m/z): 443 [(M+Na)+], 421 (MFT) 4 H- P.f. 126-129°C RMN (DMSO-d6) δ: 2,90 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,23 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,1-3,5 (5H, m), 3,70 (1H, dd, J=5,l, 10,5 Hz), 4,55 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,91 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,02 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,09 (1H, d, J=4,4 Hz), 5,23 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,11-7,28 (6H, m), 10,97 (1H, s) IV (nujol) cm'1: 3480-3280, 1630 FABEM (m/z): 405 (MH") -82
Efeitos do Invento
Os derivados di-hidrocalcona [I], que são ingredientes activos do presente invento, têm uma actividade elevadora da glucose na urina que se baseia na actividade inibidora da sua reabsorção da glucose renal, pelo que apresentam uma excelente actividade hipoglicémica. Adicionalmente, os derivados di-hidrocalcona [I] são dificilmente hidrolisados no intestino contrariamente à florizina, e, por conseguinte, podem ser utilizados na profilaxia ou tratamento da diabetes quer por administração oral quer por administração parentérica. Além disso, os derivados di-hidrocalcona [I] activos apresentam baixa toxicidade e a aglicona, um seu hidrolisado, apresenta um efeito inibidor extremamente fraco na reabsorção de glucose, e por conseguinte, os derivados di-hidrocalcona [I] activos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam uma elevada segurança como medicamento.
Lisboa, 30 de Junho de 2000

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um derivado di-hidrocalcona da fórmula [I]: r5o o
    na qual Ar é 1) um grupo fenilo opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo alquilo(Ci.6); um grupo tri--halogeno-alquilo(C]_6); um grupo alcoxi(Ci_6) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.ô); um grupo alcoxi(Ci_6)carboniloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo dialquilamino; um grupo alcanoiloxi(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6), um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo ou um grupo amino; um átomo de halogénio; um grupo hidroxi; um grupo alquil(Ci.6)tio; um grupo fenoxicarboniloxi; um grupo aíquileno(Ci_6)dioxi; e um grupo benzoiloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci_6); 2) um grupo furilo; 3) um grupo tienilo; ou 4) um grupo naftilo, R1 é um átomo de hidrogénio; um grupo alcanoílo(C2.7) opcionalmente substituído por um grupo Λ alcoxi(Ci_6); um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo; ou um grupo benzoílo, R é um átomo de hidrogénio; um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo; ou um grupo α-D-glucopiranosilo, R3 e R4 são cada um átomo de hidrogénio; um grupo alcanoílo(C2.7) opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo alcoxi(Ci.6), um grupo alcoxi -2- (Ci.6)alcoxi(Ci.6) e um grupo amino; um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(C].6); um grupo benzoílo; ou um grupo fenoxicarbonilo, e o grupo da fórmula OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi(Ci.6), desde que quando R1, R2, R1 e R2 são átomos de hidrogénio e OR5 é um grupo hidroxi, Ar seja diferente de um grupo 4-hidroxifenilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para aplicação preventiva ou terapêutica na diabetes.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por Ar ser um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído por alquilo(Ci.6), um grupo fenilo substituído por alcoxi(Ci_6), um grupo fenilo substituído por alcoxi(Ci_6)carboniloxi ou um grupo halogenofenilo, o grupo da fórmula OR5 ser um grupo hidroxi protegido ou não protegido, e R1, R2, R1 e R2 serem cada um átomo de hidrogénio. 1 Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por Ar ser um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogénio; um grupo hidroxi; um grupo alquilo(Ci-6); um grupo alcoxi(C]_6); um grupo alcanoiloxi(C2-7); e um grupo alcoxi (Ci.ôjcarboniloxi, o grupo da fórmula OR5 ser um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi(Ci.6), R1 e R2 serem ambos um átomo de hidrogénio, e R1 e R2 serem cada um grupo alcanoílo(C2-7) 2 opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo alcoxi(Ci_6), um grupo alcoxi(Ci.6)alcoxi(Ci.6), e um grupo amino; um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo; um grupo benzoílo; ou um grupo fenoxicarbonilo.
  3. -3-
  4. 4, Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por Ar ser um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo(Ci.é) ou um grupo alcoxi(C|_6), o grupo da fórmula: OR5 ser um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido por um grupo alcanoílo(C2-7), R1 e R2 serem ambos átomo de hidrogénio, e R3 e R4 serem cada um grupo alcanoílo (C2-7), um grupo alcanoílo(C2-7) substituído por alcoxi(Ci.6), um grupo alcanoílo(C2.7) substituído por amino, um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo ou grupo fenoxicarbonilo.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por Ar ser um grupo fenilo substituído por alcoxi(Ci.6), e R3 e R4 serem cada um grupo alcanoílo(C2.7) substituído por alcoxi(Ci_6).
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por 0 referido medicamento ser para administração oral.
  7. 7. Derivado di-hidrocalcona da fórmula [I-A]: r5o o
    na qual R1, R2, R3, R4 e OR5 são como definido na reivindicação 1 e Ar1 é Ar como definido na reivindicação 1, desde que quando R1, R2, R3 e R4 são átomos de hidrogénio e OR5 é um grupo hidroxi, Ar1 seja diferente de um -4- grupo 4-hidroxifenilo, grupo 4-metoxifenilo e grupo fenilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto da fórmula [I-a]: r5o o
    OH (I-a) na qual Ar2 é 1) um grupo fenilo substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo alquilo(Ci.6); um grupo tri-halogeno-alquilo(Ci_6); um grupo alcoxi(Ci.6) (diferente de 4-metoxi) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.<0; um grupo alcoxi(Ci.6)carboniloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Cj_6); um grupo dialquilamino; um grupo alcanoiloxi(C2-7) opcionalmente susbtituído por um grupo alcoxi(Ci.6), um grupo alcoxi(Ci_6)carbonilo ou um grupo amino; um átomo de halogénio; um grupo hidroxi diferente de grupo 4- hidroxi; um grupo alquil(Ci_6)tio; um grupo fenoxicarboniloxi; um grupo alquileno(Ci.6)dioxi; e um grupo benzoiloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); 2) um grupo furilo; 3) um grupo tienilo; ou 4) um grupo naftilo e o grupo da fórmula OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi(Cj.6), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto da fórmula [I-c]: -5- r5o ο
    na qual Ar é 1) um grupo fenilo opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos seleccionados a partir de um grupo alquilo(Ci.6); um grupo tri--halogeno-alquilo(C|.6); um grupo alcoxi(Ci.6) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi(Ci.6)carboniloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo dialquilamino; um grupo alcanoiloxi(C2.7) opcionalmente susbtituído por um grupo alcoxi(Ci_6), um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo ou um grupo amino; um átomo de halogénio; um grupo hidroxi; um grupo alquil(Ci.6)tio; um grupo fenoxicarboniloxi; um grupo alquileno(Ci_6)dioxi; e um grupo benzoiloxi opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci_6); 2) um grupo furilo; 3) um grupo tienilo; ou 4) um grupo naftilo, R12 é um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi (C].6)carbonilo; ou um grupo benzoílo e o grupo da fórmula OR5 é um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi(Ci-6), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto da fórmula [I-d]: -6- Rs0 Ο
    na qual Ar, R12 e OR5 são como definidos na reivindicação 9, R22 é um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi (Ci_6); ou um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto da fórmula [I-e]:
    na qual Ar e OR5 são como definidos na reivindicação 9, e R32 e R42 são cada um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo alcoxi(Ci_6), um grupo alcoxi (Ci.6)alcoxi(Ci_6), e um grupo amino; um grupo alcoxi(Ci_6)carbonilo opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci_6); um grupo benzoílo; ou um grupo fenoxicarbonilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto da fórmula [I-g]: -7- r5o ο
    O Ar HO H<
    OH OH (I-g) na qual Ar e OR5 são como definidos na reivindicação 9, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por Ar ser um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um átomo de halogénio; um grupo hidroxi; um grupo alquilo (Ci_6); um grupo alcox^C^); um grupo alcanoiloxi(C2-7); e um grupo alcoxi(Ci_6)carboniloxi, o grupo da fórmula OR5 ser um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi(Ci.6), e R12 ser um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo; ou um grupo benzoílo.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por Ar, 12 5 22 R e ORJ serem como definido na reivindicação 13, e R ser um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci.6); ou um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por Ar e OR5 serem como definido na reivindicação 13, e R32 e R42 serem cada um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo selecciona- -8- do a partir de um grupo alcoxi(Ci.6), um grupo alcoxi(Ci.6)alcoxi(Ci.6), e um grupo amino; um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo opcionalmente substituído por um grupo alcoxi(Ci_6); um grupo benzoílo; ou um grupo fenoxicarbonilo.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por Ar ser um grupo fenilo, um grupo alquil(Ci.6)fenilo, um grupo halogenofenilo, um grupo hidroxifenilo ou um grupo alcoxi(Ci.6)fenilo, e o grupo da fórmula OR5 ser um grupo hidroxi protegido ou não protegido ou um grupo alcoxi(Ci.6).
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por Ar ser um grupo alquil(C].3)fenilo, um grupo alcoxi(C2-3)fenilo, um grupo alcoxi(Cj.6)carboniloxifenilo ou um grupo halogenofenilo, e o grupo da fórmula OR5 ser um grupo hidroxi protegido ou não protegido.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por OR5 ser um grupo hidroxi protegido ou não protegido, e R32 e R42 serem cada um grupo alcanoílo(C2-7) opcionalmente substituído por um grupo seleccionado a partir de um grupo alcoxi(Ci.6), um grupo alcoxi (Ci.6)alcoxi(Ci_6), e um grupo amino; um grupo alcoxi(C|.6)carbonilo; um grupo benzoílo; ou um grupo fenoxicarbonilo.
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por Ar ser um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo(C].6) ou um grupo alcoxi(Ci-6), o grupo da fórmula OR5 ser um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido por um grupo alcanoílo(C2-7), e R32 e R42 -9- serem cada um grupo alcanoílo(C2-7), um grupo alcanoílo(C2-7) substituído por alcoxi(Ci-6), um grupo alcanoílo(C2-7) substituído por amino, um grupo alcoxi(Ci.6)carbonilo ou um grupo fenoxicarbonilo.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por Ar ser "XO AD um grupo fenilo substituído por alcoxi(Ci.6), e R e R serem cada um grupo alcanoílo(C2-7) substituído por alcoxi(Ci.6).
  21. 21. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 7 a 20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em mistura com um veículo ou diluente convencional farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 30 de Junho de 2000
    ENGENHEIRO Agente Oficial da Propriedade Industrial Av. Anl, Aug. de Aquiar, 80 - r/c Esq. 1Ò50-018 LISBOA
PT93118365T 1992-11-12 1993-11-12 Derivados di-hidrocalcona hipoglicemicos PT598359E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30148592 1992-11-12
JP2877093 1993-02-18
JP3598893 1993-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT598359E true PT598359E (pt) 2000-09-29

Family

ID=27286314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT93118365T PT598359E (pt) 1992-11-12 1993-11-12 Derivados di-hidrocalcona hipoglicemicos

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5424406A (pt)
EP (1) EP0598359B1 (pt)
KR (1) KR100211438B1 (pt)
AT (1) ATE193828T1 (pt)
CA (1) CA2102591C (pt)
DE (1) DE69328856T2 (pt)
DK (1) DK0598359T3 (pt)
ES (1) ES2149186T3 (pt)
GR (1) GR3033594T3 (pt)
PT (1) PT598359E (pt)
SG (1) SG54120A1 (pt)
TW (1) TW283643B (pt)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5731292A (en) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
US5555329A (en) 1993-11-05 1996-09-10 Alliesignal Inc. Light directing optical structure
US5830873A (en) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
TW406086B (en) * 1996-12-26 2000-09-21 Tanabe Seiyaku Co Propiophenone derivatives and process for preparing the same
FR2765801B1 (fr) * 1997-07-08 2003-04-11 Oreal Utilisation de monoesters d'arbutine comme agent depigmentant
WO2001015706A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ehrenkranz Joel R L Method of using dihydrochalcone derivatives to block glucose transfer
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
EA005994B1 (ru) * 2000-09-29 2005-08-25 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глюкопиранозилоксибензилбензола и содержащие их лекарственные композиции
AU2002223127A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
SI1354888T1 (sl) * 2000-12-28 2009-10-31 Kissei Pharmaceutical Glukopiranoziloksipirazolni derivati in njihova uporaba v zdravilih
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
CA2438593C (en) * 2001-02-26 2010-09-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
JP4147111B2 (ja) * 2001-02-27 2008-09-10 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体およびその医薬用途
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2002080935A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
JP4590159B2 (ja) * 2001-04-04 2010-12-01 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド グルコース再吸収阻害剤およびｐｐａｒモジュレーターを含んで成る併用療法
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
RS20060320A (en) * 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Substituted indazole-o-glucosides
CA2549025A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
WO2005012318A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
SI1651658T2 (sl) * 2003-08-01 2020-12-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nove spojine, ki imajo inhibitorno aktivnost proti transporterju, ki je odvisen od natrija
CA2549022A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
TW200637869A (en) * 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
MY147375A (en) * 2005-01-31 2012-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008070609A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
UA105480C2 (uk) 2007-09-10 2014-05-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Спосіб одержання сполук, які застосовують як інгібітори натрійзалежного переносника глюкози
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
MX2010012656A (es) 2008-05-22 2010-12-20 Squibb Bristol Myers Co Metodo para tratar la hiperuricemia empleando un inhibidor de sglt2 y composicion que contiene el mismo.
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
ES2416459T3 (es) 2009-07-10 2013-08-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno
DK2488515T3 (en) * 2009-10-14 2017-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2
ES2596291T3 (es) 2010-05-11 2017-01-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt
PT2697218T (pt) 2011-04-13 2016-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para preparação de compostos úteis como inibidores da sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
US9545610B2 (en) 2013-03-04 2017-01-17 Nova Chemicals (International) S.A. Complex comprising oxidative dehydrogenation unit
US20160033480A1 (en) * 2013-12-16 2016-02-04 Amy Huimeei Lo Immunovir and Components, Immunovir A, B, C, D Utility and Useful Processes
CN104193786A (zh) * 2014-08-05 2014-12-10 张家港威胜生物医药有限公司 一种新橙皮苷二氢查尔酮的合成方法
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
KR101998087B1 (ko) * 2018-02-19 2019-07-09 충북대학교 산학협력단 토종다래 유래 신규 화합물 및 이의 용도
PE20210644A1 (es) 2018-07-19 2021-03-23 Astrazeneca Ab METODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
CN110078774A (zh) * 2019-04-25 2019-08-02 北京理工亘舒科技有限公司 一种非葡萄糖碳苷二氢查尔酮及其制备方法
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
US20240212818A1 (en) 2021-04-01 2024-06-27 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodiumglucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031260A (en) * 1971-05-14 1977-06-21 Nutrilite Products, Inc. Salts of dihydrochalcone derivatives and their use as sweeteners
US3984394A (en) * 1971-05-14 1976-10-05 Nutrilite Products, Inc. Salts of dihydrochalcone derivatives and their use as sweeteners
US4684627A (en) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
US5110801A (en) * 1984-08-13 1992-05-05 Leveen Harry H Treatment of acne
CA1289077C (en) * 1984-08-13 1991-09-17 Harry H. Leveen Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
US4760135A (en) * 1984-09-06 1988-07-26 University Of Kentucky Research Foundation Phloretin and phlorizin derivative containing compounds
US4665058A (en) * 1985-03-16 1987-05-12 The University Of Kentucky Research Foundation Compositions and method of treatment for sickle cell anemia

Also Published As

Publication number Publication date
CA2102591C (en) 2000-12-26
SG54120A1 (en) 1998-11-16
DK0598359T3 (da) 2000-07-31
TW283643B (pt) 1996-08-21
DE69328856D1 (de) 2000-07-20
ATE193828T1 (de) 2000-06-15
KR940010997A (ko) 1994-06-20
ES2149186T3 (es) 2000-11-01
EP0598359A1 (en) 1994-05-25
DE69328856T2 (de) 2000-12-07
GR3033594T3 (en) 2000-09-29
KR100211438B1 (ko) 1999-08-02
CA2102591A1 (en) 1994-05-13
EP0598359B1 (en) 2000-06-14
US5424406A (en) 1995-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT598359E (pt) Derivados di-hidrocalcona hipoglicemicos
US5731292A (en) Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
EP0684254B1 (en) Propiophenone derivative and a process for preparing the same
KR100407029B1 (ko) 프로피오페논유도체및이의제조방법
JP3059088B2 (ja) プロピオフェノン誘導体およびその製法
JPWO2002036602A1 (ja) 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
PT1329456E (pt) Derivados de glucopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais que os contêm.
JPH024235B2 (pt)
PT1593670E (pt) 2-azetidinonas substituídas com hidroxi úteis como agentes hipocolesterolémicos
PT95177A (pt) Processo para a preparacao de glicosidos de 4'-desmetil-epipodofilotoxina com actividade antitumoral e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT840606E (pt) Moleculas pequenas di-e trivalentes inibidoras de selectina
JP2000080041A (ja) 医薬組成物
JP2814950B2 (ja) 血糖降下剤
JP3065235B2 (ja) プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 医薬組成物
PT94281A (pt) Processo para a preparacao de derivados acilados de etoposido e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4133877A (en) Anthracycline ethers and use therefor
US5523320A (en) N-methyldeacetylcolchiceinamide derivatives
BRPI0517810B1 (pt) Composto e respectivo método de produção e processo de preparação de 13- deoxiantraciclinas, especificamente para 5-imino-13-deoxiantraciclinas
JPH1121243A (ja) 医薬組成物
JP2762903B2 (ja) ジヒドロカルコン誘導体及びその製法
JP2847695B2 (ja) 血糖降下剤
JP2795162B2 (ja) ジヒドロカルコン誘導体及びその製法
JP2847696B2 (ja) プロピオフェノン誘導体及びその製法
BRPI0612057A2 (pt) método para sìntese de antocianinas