JPS61180781A - 抗リンパ浮腫剤としてのフルオルクマリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フルオルクマリンとその人間及び動、物にお
ける抗リンパ浮腫剤及び抗炎症剤としての使用法に関す
る。

クマリン、即ち２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オンが動
物（Ｎ、Ｂ、ピラー（Ｐ　１ｌｌｅｒ）、シェイ・リン
フ（Ｊ、Ｌｙ膳ｐｈ、）、１，３９（１９７７）、同上
３−１３０（１９７８））及び人間（Ｎ、Ｂ、ピラー及
びり。

クロノウス（ＣＩｏｄｉｕｓ）、リンク７ｔ／しく　Ｌ
　ｙｍｐｙｌ＋ｏ　Ｉ　、　）、先、１２７（１９７６
））における高蛋白浮腫と関連した膨れの減少が観察さ
れる作用に関しでしげ（研究されでいることは公知であ
る。

しかしクマリンの種々の動物への投与後にその毒物学的
作用が報告され、またクマリンは職業安全及び健康局（
Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ　５ａｆｅｔｙ　ａｎｄ　Ｈ
ｅａトｔｙ　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により分
類Ｉの発ガン性物質とされている：参照、Ａ、Ｊ、ニア
−エン（Ｃｏｈｅｎ）、Ｆｄ、コスメット、トキシコル
（Ｃｏｓｍｅｔ、Ｔｏｘｉｃｏｌ、）ｔ１７．２７７（
１９７９）、これらの発見の結果として、クマリンは１
９５４年以来米国の食品における使用が許されず、人間
における研究が現在什なわれていない。

これはリンパ浮腫のいくつかの形態が現在薬剤によって
処置できないので臨床学的にかなり重要なことである。

その代りに圧力バンデージ（ｂａｎｄａｇｅ）を用いる
緩和的保守的方法が使用されている。

勿論そのような病状の処置に過当な薬剤が存在するなら
ば恩恵を受ける筈である。

クマリンの投与は有効であるが、治療学的に使用できな
いから、毒性の副作用に欠けており且つ高蛋白浮腫を減
するのに十分に効果的であるクマリン類似物質を探すの
は価値があるように見える〔参照例えば、Ｅ・アリゴニ
・マーテリ（Ａｒｒｉｇ。

ｎｉ　Ｍａｒｔｅｌｌｉ）、抗リューマチ研究における
将来の方向（Ｆｕｔｕｒｅ　ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ　ｉ
ｎ　ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｌ＋）
、ドラッグ・オプ・ザ・ヒユーチャー（Ｄｒｕ［ｒｏｆ
　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）、Ｌ（９）、６６３（１９８
２）、及び１．Ｈ，バーズ（Ｈａｒｄｔ）及びＷ、Ａ、
リッチエル（Ｒ１ｔｓｃｈｅｌ）、アルツナイム・７オ
ルシユ／ドラッグ瘤レス（Ａ　ｒｚｎｅｉｓ＋、　Ｆ　
ｏｒｓｅｈ、７　Ｄ　ｒｕｇ　Ｒｅａ、）、３３（９）
、１６６２（１９８３））。

クマリンは人間において最初に肝臓を通る時にかなりの
代謝を受けるから、いくつかの代謝物質、特にウンベリ
フェロン（ｕｍｂｅ　Ｉ　ｌ　ｉ　ｆ　ｅｒｏｎｅ　）
としても公知の７−ヒドロキシクマリンが実際上活性な
代謝物質でありうる。即ち主な代謝物質の１つであるウ
ンベリフェロンは薬理学的活性剤であるかも知れない（
１，Ｈ，バーズ及びＷ、Ａ、リッチエル、上に引用〕、
事実クりリン環のヒドロキシル化はすべての動物種にお
ける最も重要な代謝過程である。生体内における及びい
くつかの動物の組織での試験管内における定性的観点か
ら、ヒドロキシル化はクマリン環のいずれかの位置で起
こるが、３．７及び８位でのそれが最も起こりそうであ
り、４及び６位におけるヒドロキシル化は非常にまれで
ある。更にヒドロキシル化の代謝位置はクマリン分子の
種々の原子における真の電荷の分布と聞達するように見
える。

代謝の定量的評価は、クマリンの尿及び大便の代謝量が
ラット、ウサギ及び人間においてかなり異なることを明
らかにしている。即ちＣｓ　／　Ｃｔ　−ヒドロキシル
代謝物質において、Ｃ７ヒドａキシル化は人間において
有利である（０．７オイヤー（Ｆｅｕｅｒ　）、クマリ
ンの代謝と生物学的作用（Ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ　　ａｎｄ　　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　ａｃｔｉｏ
ｎｓ　　ｏｆ　　ｃｏｕａａｒｉｎｓ）、プログレス・
イン・メト・テム（ｐ　ｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、　）、ｉｏ、８７−１５８（１９７４）
、１＜　−）テンワーＫ（Ｂｕｔｔｉｎｗｏｒｄｓ）Ｉ
！、　ｏンドン〕が、Ｃ３でのヒドロキシル化は人間の
場合実質的に存在しない。

本発明は、フェニル環に弗素原子を含有するクマリン、
その製造法、及び突然変異炸に欠は且つ炎症病の処置に
、特にリンパ浮腫症の処置に有用であるそのフルオルク
マリンを含有する製薬学的組成物に関する１本発明のク
マリンは、一般式〔式中、Ａは水素、弗素、塩素又は臭
素であり； Ｂは弗素であり或いはＡが弗素のときＢは水素であって
よく； Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ８分岐鎖又は無分岐頷アルキル、Ｃ
Ｈ２ＢＲＳＣＨｚＣ１或いは置換又は未置換フェニルで
あり； Ｘは水素、塩素、又は臭素であり； Ｒ３及びＲ２の１つは水素であり、そして他はヒドロキ
シ或いは０１〜Ｃｔの未置換の又はノアルキルアミノ基
で置換された分岐鎖又は無分岐鎖アルコキシであり、 或いはＲ５及びＲ２はそれが結合する炭素原子と−緒に
なって基　Ｃ＝Ｏを形成し、但しＣ＝０基であり、また
基Ａ、Ｂの１つが弗素で、他の１つが水素と異なる〕 のクマリンである。

次のもの、即ち６−フルオル−クマリン、７−フルオル
−クマリン、及び８−フルオル−クマリンは化学的に公
知の化合物である：Ｆ、Ｍ、Ｅ、アブデルーメゾイド（
Ａ　ｂｄｅｉＭｅｇｅｉｄ）、Ｍ、Ａ、Ｆ、エル−カシ
ェ７（Ｅ　１−Ｋａｓｃｈｅｆ）及びＡ、Ａ、Ｇ、〃ツ
タス（ＧａｔｔａＳ）（エジプト・ツェイ・オブ・ケム
（Ｅｇｙｐｔ　Ｊ。

ｏｆ　Ｃｂｅｓ、、　２０、（５）４５３（１９７７）
）は、対応する無水ノアゾニウムフルオルボレート塩の
熱分解による対応する６−及び８−７ミ／クマリンから
の６−フルオル及ｖ８−フルオルクマリンの合成を記述
している。また彼等は６−及び８−フルオルクマリンの
興味が弗素化複素環族化合物の、工業において及び化学
治療上の価値に関する増大する且つ将来性のある重要性
のためであると報告している。＄実技等は５及び７−ニ
トロ−６−フルオルクマリンの合成における、水酸化カ
リウムでの溶解後の５−フルオルサリチル酸の製造にお
ける及び水性水酸化カリウムでの処理による５−フルオ
ル−２・ヒドロキシ桂皮酸の合成における６−フルオル
クマリンの使用を記述している。６−フルオルクマリン
は接触的に水素化した時３，４−ノヒドロー５−フルオ
ルクマリンを与え、これは水性水酸化カリウムで加水分
解した時β直２−ヒドロキシー５−フルオルフェニル）
プロピオン酸（フルオルクマリンチン陵）を与える。こ
の最後の生成物は、３−フルオル−４−ヒドロキシフェ
ニル酢酸［キャパシ７　（Ｃａｐａｅｉｎ）Ｊの活性が
報告されているがために、［！！やかな甲状＃ｉａ能冗
進症における治療学的効果を有するものとして」生物学
的に価値がある。

’［’　、　ｐｉ　、　八−／カーリー（Ｈｕｃｋｅｒ
ｌｙ）　（ジェイ・モル・ストラクト（Ｊ　９Ｍｏｌ、
Ｓ　ｔｒｕｃｔ、）、■、２８３（１９７９））は、−
７ルオルフエノールＨ　２　Ｓ　Ｏ　４中でマレイン酸
と反応させることにょる７−フルオルクマリンの合成を
記述している．この研究の目的は、化学シフト、炭素−
プロトン及び炭素−弗素カッブリング定数の２０ＭＨｚ
の研究による７−フルオルクマリンのスペクトル的同定
にすぎない。

事実Ｔ，Ｎ，ハッカーリ−（上に引用）は［弗素置換基
を有する２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン理系を含有
する化合物について殆んど研究のない」ことを報告して
いる．それまでに記述されている唯一のモノフルオルク
マリンは３−フルオルクマリンであるように見える（Ｅ
．Ｄ．バーブマン（Ｂｅｒｇ−ｍａｎｎ）及びＦ．シＡ
−　ハク（Ｓｂａｈａｋ）、ゾエイーケム・ンク（　Ｊ
　、　Ｃ　ｌｅｅｓ’．　Ｓ　ｏｃ．）、４０３３（１
６９１））。

また６及び７−フルオル−４−ヒドロキシクマリンの合
成は記述されている〔０・グネク（Ｄ　ａｎｅｋ）、コ
レクト・クゼ７・ケム・コモン（Ｃ，　ｏｌ　ｌｅｔ，
　Ｃ　ｚｅｃ１＋．Ｃ　ｈｅ＋＊．　Ｃ　ａＬｌｏｎ．
　）、２９、１０３５（１９６４））けれど、ベンゼノ
イド環に弗素を有するモノ置換のクマリンの従来報告さ
れていない。

本発明の特に好適な化合物は、ベンゼノイド環に存在す
る弗素原子がフェニル環に直接結合した酸素環に関して
パラ及び／又はオルト位に．ある弗素クマリンである．
ジ置換された弗素化合物も、２つの弗素原子が７エノー
ル性酸素原子と対比して〇−及びｐ−位にある時好適な
化合物である。

本発明の好適な化合物の特別な例は次の通りである： ６−フルオル−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−
２ーオン（６−フルオル−４−メ手ルークマリン１６−
フルオル−４−エチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン（６−フルオル−４−エチル−クマリン）６−フル
オル−３−１６Ａ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２ーオン
（６−フルオル−３−ブロムクマリン）６−フルオル−
３−クロル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（６−
フルオル−３−クロル−クマリン）６−フルオル−４−
メチル−３−クロル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ン ６−フルオル−４−クロルメチル−３−クロル−２８−
１−ベンゾピラン−２−オン ６、８−７フルオルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン ６−フルオル−４−７二二ルー２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン ６−フルオル−４−メチル−３−ブロム−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン ６−フルオル−４−ブロムメチル−３−ブロム−２８−
１−ベンゾピラン−２−オン ８−フルオル−３−ブロム−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン ６−フルオル−２ξ−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ６−フルオル−２１ニーメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ６−フルオル−２ξ−エトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン ６−フルオル−２ξ−（２′−ジメチル７ミノエトキシ
）−２８−１−ベンゾピラン ６−フルオル−２ξ−（２′−）二チルアミノエトキシ
）−２８−１−ベンゾピラン ６−フルオル−２ξ−インプロポキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン ６−フルオル−３−ブロム−２ξ−ヒドロキシ−２０−
１−ベンゾピラン ６・フルオル−３−ブロム−２ξ−メトキシ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン。

本発明の化合物は一般式■ 〔式中、Ａ及びＢは上述の通りである〕のフルオルフェ
ノールを、硫酸及びメタンスルホン酸のような強酸の存
在下に一般式■ Ｚ−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＨｚ−ＣＯｚＲｃ〔式中、Ｚは
カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ７分岐頷又は無分岐鎖低級ア
ルキル基、或いは置換及び未置換フェニルからなる群か
ら選択される一員であり； Ｒａ、Ｒｈの１つは水素であり且つ他はヒドロキシ、ア
シロキシであり、またＲａ、Ｒｂは一緒になって酸素で
あり； Ｒｅは水素、メチル又はエチルである〕の化合物と反応
させて一般式１ａ Ｒ′ 〔式中、Ａ及びＢは上述の通りであり、そしてＲ′は水
素、Ｃ３〜Ｃ２分岐頷又は無分岐鎖アルキル、置換及び
未置換フェニルからなる群から選択される一員である〕 を！Ｎ！！することを含んでなる方法によって製造され
る。

次いで化合物１ａを塩素、臭素又はヨウ素でハロデン化
しで式■ 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒは上述の通りであり、そしてＸは塩
素、臭素又はヨウ素である〕の化合物を！ｌ遺し、これ
を順次脱ハロデン化水素化して式ｔｂ 〔式中、Ａ％Ｂ％Ｒ１Ｘは上述の通りである〕の化合物
とＬ　ｆ　Ｌ上い− 化合物Ｉｂの還元は、式Ｒ，ＯＨ（但しＲ５は随時ツメ
チル又はクエチルアミ／基で置換されたＣ。

〜Ｃｓアルキルである）のアルコールでの処理により式
１ｃ（但しＲ１＝　Ｈ、Ｒ２＝　Ｒｉ或いはその逆、な
おＲｉはＲ＋　＝　Ｈ、Ｒ２”　ＯＲｉ又はその逆であ
り且つこのＲｉがＣ＋　−Ｃｓアルキルである式１ｃの
対応するアセタールエーテルに転化することのできる水
素である）ノラクトール化合物を生成する：他に式■の
化合物は式■ 〔式中、Ａ、Ｂ％ＲＳＸ、Ｒｉは上述の通りである〕 のラクトールに還元でき、これを式Ｒ，ＯＨのアルコー
ルと反応させて対応するアセタールエーテルとし、次い
で脱ノ）ロデン化水素化して化合物Ｉｃの７セタールエ
ーテルを贅遺してもよし１゜下記の反応式は本発明の化
合物の製造を例示する： 式■のフェノールの、式■の化合物との反応は硫酸及び
メタンスルホン酸のような強酸の存在下に行なわれる。

好適な酸は濃硫酸である。混合物を１０分〜３時間の範
囲の間４０〜１３０℃の温度に加熱するとよい。好まし
くは式■の化合物を、硫酸中成■の化合物の予熱混合物
に少部分ずつ添加し、そして反応時間は３０分である。

好適な温度は内温９５〜１００℃であり、長い反応時間
は収率に厳密でない。一般式■の化合物は式Ｉαの化合
物から出発し、塩化メチレン、トリクロルメタン、１，
２−ジクロルエタン、四塩化炭素及びこれらの混合物の
ような不活性な溶媒中において過剰の戸口ｒンで処理す
ることによって製造される。この反応温度は室温と溶媒
の沸点の間である。

太陽光及び人工光の照射は１０分〜１０時間で変化させ
うる反応時間の短縮に好都合である。

式Ｉ＆の化合物を得るための式■の化合物の脱ハロゲン
化水素化において、好適に使用される有機塩基はアミン
例えばトリエチルアミン、ピリシン、コリシン、ツメチ
ルアニリン及びヅアルキルアニリン、ジアザビシクロウ
ンデセン、ジアザビシクロノネンである。各アミンは有
用であシ、好適に選択されるアミンは低価格のアミンで
ある。

溶媒ハニーチル、エステル例、ｔばエチルエーテル、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ナト２ヒドロフラン、酢
酸エチル富塩化メチレン、１，２−ジクロルエタン；ア
ルコール例ＬＩｄエタノール、メタノール、２−プロパ
ツール、１−プロパぐノール及びケトン例えばアセトン
、メチルエチルケト／であってよい。無機塩基例えば酢
酸カリウム、ナトリウム又はアンモニウムも、随時上記
溶媒中不均一相で使用してもよい。この反応中、Ｒがア
ルキル基である弐Ｉｂの化合物のベンジル位において付
随したハロダン化が起こる。所望によシ、このペンツル
位ハロｒン原子ハ、エチルエーテル、ジメトキシエタン
及びこれらの混合物中において室温下に等モル量の水素
化ホウ素亜鉛で処理することによシ、脱ハロゲン化水素
化程の後、随時選択的に除去することができる。

式Ｉｂの化合物のラクトン基の選択的還元は水素化アル
ミニクムソインプチルでの処理によって行なうことがで
きる。この場合他の試薬例えばりエチルヒドロアルミン
酸ナトリクム及びビス（２−メトキシエトキシ）水素化
アルミニウムも適当に使用しうる。反応は化学量論量の
上述の試薬を用いて一４０℃以下の温度で行なう場合共
役二重結合に影響しないで進行し、またモル過剰量でも
反応に適合せしめうる。

Ｒが水素である、特にＸが水素である場合の式ＩＣのラ
クトールは、還元反応の終シに水を注意深く添加して過
剰の還元剤を分解し且つアルミネート中間体を分解する
ことによって製造される。

事実、アルコールの直接的な添加は予期を越えてアセタ
ールエーテルを生成する。同一のアセタールエーテルは
随時式ＩＣのラクトールから出発して、ルイス触媒例え
ば三弗化ホウ素−ｐ−トルエンスルホン酸の存在下１ｆ
Ｃ−ＪｉＲ，ＯＨのアルコールと反応させることによっ
て随時製造することができる。いずれの場合においても
、式■６の化合物のラクトン基の還元中に二重結合を保
護して式■ｅの化合物を製造するのは、随時式Ｖの中間
体ソノ・口化合物を還元工程に供することによって達成
することができる。事実、上述の実験条件下に式Ｖの化
合物が得られ、これは随時脱ハロｒン化水素化す名こと
によシｘがハロゲノである式■ｃの化合物とすることが
でき、或いは他に式Ｖの化合物を随時ＮαＩ、Ｋｌのよ
うなヨウ化物と反応させてＸが水素である式Ｉａの化合
物としてもよい。

脱ハロゲン化反応に対する好適な溶媒はアセトンである
。他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド１ツメチルア
セトアミド、ホルムアミド及びこれらの混合物も使用で
きる。

式Ｉｃのすべてのラクトールは、ハロダン化溶媒例えば
ＣＨＣｌ１、ＣＭ、Ｃ１２、Ｃ，Ｈ，Ｃ１，中における
Ｍ％Ｏ３での処理によシ及び／又はモファツ）　（Ｍｏ
ｆｆａｔｔ　）の条件を用いる酸化によシ、随時式１ｂ
の２クトンに転化することができる。

ｐ−フルオルフェノールの　（：’１４−リンコ酸トの
反応によｐ（：１４で標識された６−フルオルクマリン
を得、これを代謝の研究に使用した。その加水分解性を
評価するために、２つの種類の経験的代謝を行なった。

Ｔ、Ｃ，パトラ−（ＢｌＬｔｌｅｒ）う〔アルク・エン
ターン・７アーマコド・セル（Ａｒｃｈ、　　Ｉｎｔａ
ｒｎ、　　ｐｈａｒｍａｃｏｄ、　　Ｔｈａｒ暑　。

２２８．４（１９７７））によって報告されている方法
を用いることによシ、標識されたＣｌ４−６−フルオル
クマリンを犬の肝臓のミクロゾームと共に保温した。こ
の実験の終シにおける抽出物の分析はいずれの副生成物
も示さず、６−フルオル−クマリン（回収８０９に）が
抽出物中に存在する唯一の生成物であった。結果として
、この実験は６−フルオルクマリンがチトクロームによ
って代謝されないことを示す。

第２の実験では、Ｃ１４で標識された６−フルオルクマ
リンを経口的にウサギに投与し、２４時間中大便と尿を
集めた。そして代謝の研究に通常のように、排出物をβ
−グルコロニダーゼ及びアリールスルファターゼによっ
て処理し、少量の酸媒体中塩化メチレンによって抽出し
た。回収（８０％）された放射性物質をＴＬＣ及びＨＰ
ＬＣで分析し、それが未変化の６−フルオルクマリンで
あることがわかった。これらの研究においては、１ｃｉ
１モルの比放射性を有する標識された６−フルオルクマ
リンを用いた。それ故にクマリン残基の６−位に弗素原
子を導入した後、６−フルオルクマリン分子が、同様の
実験条件においてヒドロキシル化により、またδ−ラク
トン環の開裂により代謝されるクマリンとは反対に、ヒ
ドロキシル化反応に完全に耐性を示すようＫなるという
ことは明らかである。

比較の突然変異の研究は、本発明の６−フルオルクマリ
ン及び他の化合物が、クマリンが突然変異源であるのに
対してそうでないということも示した。

弗素原子の、ベンゾピラン−２−オン環の６−位への導
入は、６−フルオルクマリン（６−フルオル−２１−１
−ベンゾピラン−２−オン）を、代謝のヒドロキシル化
に対して完全に耐性にする。

同様の実験条件において、弗素原子がないとヒドロキシ
ル化によシ及びδ−ラクトン環の開裂により代謝される
。

比較の突然変異の研究は、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン残基のベンゼン環が１つの弗素原子によって少く
とも置換されている本発明の６−フルオルクマリン及び
他の化合物が、クマリンが突然変異源であるのに対して
突然変異源物質でないことを示した。

Ｄ、Ｒ，、ｘ、トル７　（５ｔａｒｔ　）及びＰ、Ｍ、
スコツト（５ｃｏｔｔ　）の報告すゐキャン・ソエイ・
ヅエネト・シトル（Ｃα翫Ｊ、　Ｇｅｎｇｔ、　Ｃｙｔ
ｏｌ、）。

２２．６７９（１９８０）において、Ｓ、チフイムリウ
ム（ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｓｔｎ）　（ＴＡ　１５３５　
ｔＴＡ１５５７．ＴＡ１５５Ｂ、ＴＡ９Ｂ、ＴＡｌｏｏ
）のＳ一種におけるアメス（Ａｍｇ　ｓ　）試験を、ア
ロクｏ　−（ａｒｏｃｌｏｒ　）　１５２４で誘導され
たウサギからの肝臓ホモｒネート（ｈｏｍｏｇｇ−記α
ｔ＃）の不存在及び存在下に行なった場合、クマリンは
特に５及び１０μｍ／プレートのＴＡｌｏｏで突然変応
答を誘導するということが記述されている。とのＡ、Ａ
、はクマリン及びいくつかの構造的同族体が「確かに発
ガン性作用を有しうる」と結論している。更にＲ，Ｌ、
ノーマン（Ｎｏｒｍａｎ　）及びＡ　、Ｗ、　ウ７　）
’　（Ｆｏｏｄ　）による続く報告〔ゾロセド・アス・
キャンク・レス（ｐｒｏＣｅｄ、　　Ａｓ１ｔ、　　Ｃ
ａｎｅ、　　Ｒｅｓ、）　　ｙ　　２　２　　＋４３３
（１９８１））では、再びクマリンが同様の実験方法を
用いることによシ弱い突然変異性物質であると報告され
ている。これに対し、本発明の６−フルオルクマリン及
び他のフルオル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンは
、Ｓ、チフイムリウムＴＡ１５５５．ＴＡ１５３７．Ｔ
Ａ１５３Ｂ。

ＴＡ９Ｂ及びＴＡｌｏｏを用いるアメス試験に供した時
突然変異性の逢いことが明らかとなった。

いずれかの突然変異性の不存在を更に確認するために、
本発明の化合物を次の試験にも供した：ａ）Ｓ、ボムベ
（Ｐｏｍｂａｇ　）におけるフオーワーＰ　（ｆｏｒｗ
ａｆｄ　）突然変異試験、　ｂ）Ｓ、セレビシェ（６６
デａｖｔｓｉａａ　）における有糸分裂的遺伝子転換試
験、ｃ）試験管内で培養された哺乳動物における遺伝子
突然変異試験。本発明の６−フルオルクマリン及び他の
フルオル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを用いた
場合にはいずれの種類の作用も顕著でなく、一方クマリ
ンは陽性の応答物であった。本発明による化合物は、以
下に報告する試験から明らかなようにいくつかの薬理学
的性質を備えている。本発明のフルオルクマリンは蛋白
分解（ｐデｏｔａｏｌシ８ｉ８）の程度を高める。

本発明の６−フルオルクマリンそれ自体及び他の化合物
の、マウスの腹腔内の大食細胞による蛋白分解を増加さ
せる能力は、Ｔ、ポルトン（Ｂｏｌ−ｔｏｎ）及びＪ、
Ｒ，キャスリースミス（Ｃａｓｌｅｙ−５ｍｔｔｈ）、
イク、ｘ、　ヘ＋）　ｘ　ンシ７　（Ｅｒ、ｐａｒｉｅ
ｎｔｉａ）　。

３１．２７５（１９７５）に報告されている試験法を用
いて示される。

（）コｒ ｙｓはｐ）０．０５を意味；＊は０．０５＞ｐ＞０．０
１を意味；＊＊は０．０１）ｐを意味する。

第１表に報告されるように、６−フルオルクマリンは６
．２５ｑ／ｋｇ以上の投与量において、対照物よシもか
なり大程度に蛋白分解の程度を増加させることを示す。

よシ多量の投薬量において、クマリンの同様の投与によ
って誘導される２、２倍の増加に対し、蛋白分解が有利
に３倍増加する。

蛋白に富む浮腫の、６−フルオルクマリンに誘導される
蛋白の消化の刺激は投与量１２．５ｗｑ／に＃から始ま
り、この化合物は２５ｑ／に９の投与量で明らかに有効
であった。同様の結果は本発明の他の化合物を用いても
得られた。得られる蛋白分解活性の増加はその作用及び
作用機構を確認しうるだけ明白であった。

標準的な誤差が大きいために、信頼しうる投薬量一応答
曲線を得るには多くの反復実験が必要であった。それに
も拘らず選択の目的に対しては、１回の投薬量５０■／
ゆ（腹腔内）だけを検討した。第２表は比較の能力比を
示す。

ＬＱ　　　　　　　　　　　　　　Ｎ口一 りの− 寸１％、　　　　＋ｒ１へ ｍ−へ　　寸を セ　　−嘱 礒ｃ＆１−ｉＳ　ロ ヘ　　　気　噂　う　　　Ｏ唖　（− 章 本発明の６−フルオルクマリン及び関連化合物も急性炎
症の処置に有効であった。事実６−フルオルクマリン及
び関連物質例えば３−ブロム−６−フルオル、４−メチ
ル−６−フルオル−２Ｈ−１−ベンゾビラ／−２−オン
、６−フルオル−２−イソプロポキシ−２Ｂ−１−ベン
ゾピラン、６−フルオル−２−ξ−メトキシー２Ｈ−１
−ベンゾピラン、６−フルオル−３−２０ム−２−ξ−
７’　）−’Ｆ−／−２Ｈ−１−ベンゾビラン及び６−
フルオル−２−ξ−ヒドロキシー２Ｈ−１−ベンゾ２ラ
ンは、興奮性刺激の適用後にいつでも（１，へ４及び５
ｂ）ラットの後足のカラソーナンで誘発された浮腫を減
少させた。本化合物はクマリンよりも少くとも１．５〜
２．５倍活性であるように見える。

本発明のいくつかの代表的なラクトール化合物（例工ば
６−フルオル−２−ξ−メトキシー２Ｅ−１−ペンソヒ
ラン及び６−フルオル−３−ブロム−２−ξ−ヒドロキ
シー２１−１−ベンゾピラン）を用いて得られる結果を
第３表に報告する。

ｊ＋７）場合、ウィンター（Ｆｆｔｓｒ）Ｃ０Ａ、。

リスリー（Ｒｉｓｉｍｇ）　Ａ、　　ｔノス（７１１０
ｓｓ）　Ｇ。

Ｗ、Ｃブロク・ツク・イクスグ・ビオル（ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ、　Ｅｚｐ、　Ｂｉｏｌ、　）　、１０１　＋　
５４４　（１９６２）］Ｋよって提案されている力２ソ
ーナン浮腫試験を用いた。カラソーナンの３０分前に、
超音波で均一にした１％水水性カルボキシメチルセルロ
ー空中懸濁液して腹腔内投与した化合物を６匹の動物群
に対し異なる投薬量においてクマリンと比較した。ラッ
トの後足の浮腫の減少％を異なる時間で評価した。この
結果を第２回目の実験で確認した。

火傷で誘導された浮腫試験の減少も用いて、本発明の化
合物の抗炎症活性及び蛋白分解機作を証明した。この試
験では体重１７０〜２２０ｆの１８時間断食させたスプ
ラグーデューリ（Ｓｌｙａｇｒｂｇ−Ｄｔｔｗｌｅｙ）
の雄のラットを用いた。動物を５つの動物群に分け、後
足の体積（−）を測定し、次いでこれらの後足を５５℃
に熱した水に２２秒間浸して火傷させた。この火傷の１
５分後に、異なる投薬量の検討すべき化合物及び偽薬を
用いて動物を経口的に処置した。足の体積を火傷の６，
１２及び１８時間後に測定し、足の増加した体積を評価
した。６−フルオルクマリンを用いて１２時間目の結果
を第４表に表示する。

次　　　　シ ｒ　　　　　　　　　　　　　　　　？−５０・第１１
？／に９で投与したクマリンは、６−フルオルクマリン
よシも約２倍活性が低いようであシ、３５％の禁止を与
えた。本発明の他の化合物例えば３−ブロム−６−フル
オル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン、４−メチル
−６−フルオル−２１−１−ベンゾピラ／−２−オン及
びラクトールエーテル、６−フルオル−２−イソプロポ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾぜラン、６−フルオル−２−メ
トキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン及び６−フルオル−３
−ブロム−２−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランは６
−フルオルクマリンと同活性（α８５〜１．５倍）であ
ることがわかった。

最後に本発明の化合物は、血液をニュージランドのウサ
ギの右耳に注射した時、クエン酸塩で処理した全血液の
再吸収を誘導するととができた。

血液を耳へ注射してから１２時間後に、スカラー（５ｃ
ａｌａｒ　）投薬量の検討すべき化合物で、経口的に４
日間投薬することによシ装置した。この血液−斑点（ｄ
ａｔ）面積を、偽薬だけで処置した対照動物の面積と比
較した。いくつかの実験結果を第５表に報告する。

第５表　′ ４日後の血液−斑点面積の減少％ 偽薬・　　　　　　、−２α５ クマリン　　　　　　　　　　　５０−　　　　６７．
５１６−フルオル　　　　　　　　　２５・　　　　６
４．１３６−フルオル　　　　　　　　５゛０　　　　
．９２４−メチル−６−１５０６５・ ３−ブロム−６−フル　　　　５０　　　　６９　　　
。

オル 本研究の結果は、異なる種類の浮腫の′製薬学的、゛よ
おｋｆ　ｂ　６−７　ｋオに、−１１）７７ＪＬび。１
１に関連した化合物の効率を支持す゛る。大食細胞にム
５．ウィ、□軒、□ヵゆ、エイ８．−１白浮腫の処置に
特に適当ならしめる。

本発明の化合物は凝固因子についていずれの種類の変更
も誘導しなかった。これはクマリン及びその誘導体神に
ノクマロールに対するいくつかの抗凝固活性が記述され
ているシヨフィールド（５ｃｈｏｆｉａｌｄ　）（キャ
ン・ベト−Ｌ／り（Ｃａｎ。

Ｖｅｔ、Ｒａｃ、、３，７４（１９２２））（Ｄ報告か
ら公知である。多くの実験はこの抗凝固作用を更に確認
している〔参照、例えばＧ、フオイヤ−（Ｆｅｘａｒ　
）ら、グログ・イン・メト・ケム（ｐｒｏｇ、　　ｉｎ
　Ａｈｄ、　Ｃｈａｍ、　）　、　１０　＊　　８’５
〜１５３（１９７４））。２日連続して経口投与した本
発明の６−フルオルクマリン及びその関連化合物は、ク
ー１リン及びソクマａ−ルの等モル量投与と比較してＤ
ｐ　Ｔ　Ｔ、ヘザト・クイック（Ｈａ−ｐａｔｏ　ｑｓ
ｔａｋ　）及び凝固時間を変更し先なかつ些。

これとは反対に、クマリンはヘノ譬ト・クイックＫ（増
加する方向に）適度に影響し、一方ゾクマロールは予想
されるようにＤＰＴＴとヘノ々ト・クイ、ツクに非常に
強い作用を示した。従ってこれらの理由のために、本発
明の化合物は炎症病の処置と防止に、特に浮腫状態の処
置及び防止に、頁に高分子量６蛋白に富む浮腫に、例え
ばα）疾病分類とは無関係に炎症性浮腫；６）外科後の
浮腫；Ｃ）リンノ々浮腫：　ｄ　）　１７７１球及び／
又は神経系の損傷に由来する浮腫に有用である。

本発明の化合物の効率と良好な許容性も、人間における
予備実験によって証明された。即ち一次及び二次リン／
ダ浮腫の影響を受けた完全な腎臓及び肝臓の機能を有す
る選択された雄及び雌の患者の非常に限られた数を本発
明の化合物で、特に６−フルオルクマリンで処置した。

本発明の化合物、６−フルオルクマリンを、活性成分５
０岬で投与しうるカプセルの形で投与した。いずれか他
の治療学的処置の々い場合、選んだ処置計画はダイに七
じて（ｐｒｙ　ｄｉｇ　）多数回のカプセルの投与を予
見する。好適な記録は４日間ダイに応じて１つのカプセ
ルであっり；次いで本発明の化合物が良く許容さ′れる
ならば投薬量を゛５日間ダイに応じて２つのカプセルに
増加した。

ダイに応じて５及び４つのカプセルまでの更なる増加ま
でも予知し、次いで臨床的及び生物学的に反対の徴候が
明らかにされないならば、本化合物での全処置の少くと
も８日間ないし３０日までこの養生を維持した。検討し
た治療学的因子は、一般的な及び胃の臨床的許容性；赤
血球細胞、白血球、姓中球及び血小板の数；ヘモグロビ
ンの濃度、ｒ−グルタミルトランスペンブチダーゼ；血
清クレアチニン及び浮腫の容量である。

１０人の処置した患者において、検討したすべての投薬
量において許容性が優秀であった。１０人の患者の４人
は、浮腫の容量の減少もかなシであった。

人間及び獣類の治療に有用である本発明の化合物は、経
口、筋肉内、皮下、局所（例えば舌下のような頬内及び
皮膚）、経皮、直腸的に、患者の年令、体重及び状態に
依存して０．１〜７５ｔｘｙ／ｋｅ／日の範囲の投薬量
で投与することができる。

それらは錠剤、カプセル剤、ドロップ又はシロップの形
で経口的に、生薬の形で直腸的に、溶液又は懸濁液の形
で非経口的に、即ち皮下又は筋肉内的に投与できる。軟
こう、クリーム及び圧力バンデニソによる局所的施用も
好適な投与法である一本発明による化合物の製薬学的組
成物は普通には通常の担体及び／又は希釈剤を用いて製
造するととができる。通常の担体及び希釈剤は水、゛ゼ
ラチン、ラクトース、テキストロース、スクロース、マ
ニトール、ソルビトール、セルロース、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸カルシウム及ヒマグネシウム、グ
リコール、殿粉、アラビャデム、アドラゴントｆム、ア
ルギニン酸、アルギン酸塩、レシチン、ポリンルペート
、植物油を含む。

本発動の更まる特徴によれば、式！の化合物の少くとも
１つを活性成分として、少くとも１つの製薬学的担体又
は賦形剤と一緒に含んでなる処方物が付与される。□と
れら゛の製薬学的組成物は前述の状態の処置又は予防に
使用することができる。

勿論担体は「許容でき」ねば幾らない、即ち処方物の他
の成分と適合し且つその配合物に有害であってはならな
い。担体は固体又ｉ液体であってよく、また式■の化合
物を単位投薬処方物、例えば活性成分を０．５〜９５重
量％を含有しうる錠剤として処方するとヤが好適である
・ 経口投与に適当な処方物は、分離した単位、例えばそれ
ぞれ予じめ決められた量の活性化合物を含有するカプセ
ル、カシェ剤、糖衣剤又は錠剤として；粉末又は顆粒と
して；水性又は非水性液体中の液剤又は懸濁液剤として
；油／水乳液として；或いは水／油液体乳液として提供
することができる。そのような処方物は製薬法のいずれ
かによって製造することができるが、すべての方法は活
性成分を、１つ又はそれ以上の適当な成分を含んで々る
担体と一緒にする工程を含む。一般に、処方物は活性成
分を液体又は微粉砕した固体担体又は両方と均一に且つ
良く混合し、次いで必要ならば生成、５物を所望の提供
形態に成形することによって一造することがで、きる。

例えば錠剤は活性成分の粉末又は粒状物を随時１つ又は
それ以上の付加成分と一緒に圧縮し又は成形することに
よって製造しうる。圧縮した錠剤は、自由に流動する形
例えば粉末又は粒状物の、随時結合剤、潤滑剤、不活性
な希釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合した活性成分を
適当な機械で圧縮して製造してよい。成形した錠剤は不
活性な液体希釈剤で付置した粉末の活性成分を適当な機
械で成形することによって作ることができる。

頬内（例えば舌下）的投与に適当な処方物は、風味のあ
る基剤例えばスクロース及びアカシア又はトラガカント
中に活性成分化合物を含んでなる甘味入シ錠剤；及び不
活性な基剤例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロー
ス及びアカシア中に活性成分を含んでなるトローチを含
む。

直腸的投与に適当な処方物は好ましくは単位投薬形の生
薬として提供される。これらは活性成分を１つ又はそれ
以上の通常の固体担体と混合し、生薬基剤例えばココア
バターを生成し、そして得られる混合物を成形すること
によって製造しうる。

皮膚で用いるのに適当な処方物μ好ましくはローション
、グル及び軟こうとして提供される。ローションは式■
の化合物を水性アルコール性媒体中に混入することによ
って製造できる。グルは常法によシ水と共に又は無水で
、式■の化合物をカルボキシポリメチレン及び／又はカ
ルボキシメチルセルロースと混合することによって製造
しうる・無水のグルはグリセリン、４リエチレングリコ
ール、カルボキシ４リメチレン及びこれらの混合物を用
いて製造される。浸透促進剤例えばツメチルスルホキシ
ドも添加しうる。乳液は常法にょシ水及び脂肪成分例え
ばラノリン、ノ母うフイン油及びワックスを表面活性剤
及び乳化剤例えば−リソルペートの存在下に用いること
によって作られる。

次の非限定的実施例は本発明を例示する。ここに略号Ｄ
ＩＥＡＨはツインブチルアルミニウムヒドリドを示す。

実」１例二り 硫ｆｉ（２６０＊ｌ＞中９−フルオルフェノール（２０
０ｇ）の溶液を１００℃に加熱し、そしてリンゴ酸（３
００ｇ）を８分毎に４つの部分に分けて添加した。加熱
を更に１０号間継続し、反応混合物を水（１，５ｋｇ）
、水（８００ｓｉｌ）、２８％水性アンモニア（６４０
＊ｌ）及び酢酸エチル（１，５Ｊ）の攪拌混合物中に注
いだ６弱酸性（ｐＨ２，５〜３）の水性層を分離し、そ
して酢酸エチル（２Ｘ　５０ｍ１）で抽出した。集めた
有機層を水（３Ｘ５０ｍｌ）、１０％水性Ｋ　２ＨＰ　
Ｏ４（３Ｘ　５０　ｍｌ）、水（２Ｘ　２５　ｓ＋ｌ）
ｔ’洗浄し、Ｎａ２５Ｏ＜で乾燥した。溶媒の蒸発によ
り６−フルオル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン（
４２ｇ）、融点＝１６１．５〜３℃を結晶化させた。

犬１」［虹 １）−フルオルフェノール（２００ｇ）、硫酸（２６０
−１）及びリンゴ酸（３ｍ０ｇ）の攪拌混合物を１１０
℃に加熱し、この温度に２時間維持した。この混合物を
攪拌した水及び氷（３１）中に、注いだ、水性相を傾斜
し、沈澱を酢酸エチルに溶解した。有機相を中性になる
まで洗浄し、Ｎ１２ＳＯ＜で乾燥し、蒸発乾−させた。

残漬を７七トンから結晶化して６−フルオル−２Ｈ−１
−ペンゾピフンー２−オン６すを得た。融点＝１６０〜
１６２℃。

夾１１ＬＬ クロロホルム（４５０＊ｌ）中６−７ルオルー−１−ベ
ンゾピ？ン−２−オン３２，８ｇｆ）溶液に臭素（６４
ｇ）を添加し、そして人工白色光下に１時間還流させた
．反応混合物を冷却し、１０％の水性亜硫酸ナトリウム
で洗浄することによって過剰の臭素を分解した．！に中
性になるまで洗浄した後、有機相をＮａｔＳＯａで乾燥
し、溶媒を蒸発乾固した．この粗物質をエチルエーテル
から結晶化すせ、１１！１，１１０〜・１１２℃の６−
フルオル−３、４−クジロム−２Ｈ−１−ジヒドローベ
ンゾピラン−２−オン２　９，９．を得た．ＩＲ．、Ｃ
＝０、１７６０ａｍ−’，この液体水をピリクン（２５
ｍｌ）で希釈し、室温で４時−攪拌した．有機相を４Ｎ
Ｈ暑Ｓ０４と分配し、分離し、水洗し、Ｎａ，ＳＯ。

で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣を７セトンー酢酸エチ
ルから結晶化させて、融点＝１６０〜１６２℃の６−フ
ルオル−３−ブロム−２Ｈ−１−ペンゾビクンー２−オ
ン６．５ｇを得た。ＩＲ：、Ｃ＝０．　１７２０ｃｍ−
’。

Ｋ厳重り 四基化炭素中塩素（ｎ　０　、６２　Ｍ＄２Ｋ（３２０
ｍｌ）をクロロホルム中６−フルオル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オンの溶液に添加し、混合物を１６０ワ
ツトの電灯で照らしつつ還流温度に加熱した。３時間後
、反応を停止し、過剰な試薬を水性亜硫酸ナトリウム、
で分解し、有機相を普通の方法で処理し、粗物質を溶媒
の上記乾腎によって得た。

エチルエーテルからの結晶化により、融点９１〜９２℃
の６−フルオル−３，４−フクロルー２Ｈ−１−ジヒド
ロピラン−２−オン６．９ｇを得た。

犬１１」− ピリノン（１５鍋１）中６−７１レオル−３，４−ジク
ロル−２Ｈ−１−ジヒドロ−ベンゾピラン−２−オン（
１５ｇ）のｆ＃液を室温に１２時間維持した。

次いで混合物を氷−水中に注ぎ、更なる２Ｎ水性Ｈ２Ｓ
Ｏ，を添加した（ｐＨ２，５）、沈澱を濾過によって分
離し、真空下に乾燥し、エチルエーテルから結晶化させ
て、融点１５０〜１５２℃の６−フルオル−３−クロル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン９．２ｇを得た。

Ｋ１乱り 窒素雰囲気下にすべての湿気を排除して、トルエン中Ｄ
ＩＢＡＨのＩＭｆ＃液（２５＋ｅｌ）を、−７０℃に冷
却した無水トルエン中６−フルオル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン（２ｇ）の溶液に４０分間で滴々に添
加した。この混合物を６５〜７０℃で１５分間攪拌して
反応を完結させた。次いで湿ったエチルエーテル（２０
ｍｌ）を添加した。混合物を室温に加熱し、水（０，５
ｍｌ）を更に添加した。無水Ｎ　＆２Ｓ　Ｏ４（１５ｇ
）を添加し、次いで室温で３時間攪拌し゛だ後１、混合
物を濾過し、有機相を蒸発させた。残渣をシクロヘキサ
ンから結晶化させて融点１２８〜１３１℃の６−フルオ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オール１．９２ｇを
得た。

実施例６の方法にお（讐志如くトルニジ中２−プロパツ
ールの２Ｍｔ＃液で過剰な試薬を分解することにより、
分離した化合物は６−フル門ルー２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−インプロポキシであっり、同一の化合物を、ｐ
−）ルエンスルホン酸゛０”。

０３ｇの存在下に６−フル門ルー２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オール（０，６５ｇ）及びイソプロパツール（
５１）から出発して製門した。室温で５時間後にピリノ
ン（０，１ｍ１）’を添加しり混合物を□蒸発乾固した
。残渣をエチルエーテルと６姶采性Ｎ　ａ’ＨＣＯｓに
分配し、有機相を中性になるまで未洗した。ＮａｚＳＯ
４で乾燥し且つ溶媒を蒸発させた□後、結晶の化合物０
．２５．を分離し姓二　□！ＬｌｆＬＬ　　　　　　　
“ １）−フルオルフェノール（５６ｇ）、７セト酢酸エチ
ル（６４ｍｌ）及び硫酸の混合物を９０℃に３時間加熱
し、次いでこれを泉水（４００ｍｌ）中に注いだ。

水性相を傾斜し、沈澱を塩□化メチＪンにＷＩｍし、有
機相を水、５％水性炭酸水素ナトリウλ、そして洗浄液
が中性になるまで水で洗浄した。ＮａｔＳ０４で乾燥し
且つ溶媒を蒸発させた後、残渣をイ゛ソプチルエーテ莞
から結晶化させて、融点１６２〜１６４℃の６−フルオ
ル−４−メチル−２８−１−ベンゾピラン−２−オン１
２ｇを得た。アセト酢酸エチルの代りにエチル−３−オ
キソ−ペンタノン、３−フェニル−３−オキソ−プロピ
オン酸メチル、エチル−３−オキソ−ヘキサノエート及
びエチル−３−オキソ−５−メチルヘプタノエートを用
いる以外同一の方法に従い、次のフルオルクマリンを得
た： ６−フルオルー４−エチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン ６−フルオル−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン ６−フルオル−４−プロピル−２Ｈ−１−ペンゾピラレ
ー２−薯ン ６−フルオル−４−イソプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン 衷ＪＬＬＬ １）−フルオル−７エノールの代りにｖａ−フルオル−
７エノール、ｏ−フルオルフェノール、２．４−ノフル
オルフェノール、２−クロル−４−フルオルフェノール
、２−ブロム−４−フルオル−フェノール及び２−ヨー
ド−４−フルオル−フェノールを用いる以外実施例１と
同一の方法に従い、次のフルオルクマリンを得た： ８−フルオル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ７−フルオル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、融
、σ１５Ｂ〜１６０℃ ６．８−ジフルオルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン ６−フルオル−８′−クロル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン ６−フルオル−８−クロム−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン ６−フルオル−８−ヨード−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン 夫１１ｕ−虹 クロロホルム（６０＋＊ｌ）中６−フルオルー４−メチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン４．５１の溶液
を臭素（２，６ｇ）と共に、光の照射下還流温度に加熱
した。５時間後に反応を停止し、５％水性亜硫酸ナトリ
ウムで処理することによって過剰の試薬を分解した０反
応混合物を普通の方法で処理し、粗物質（約６ｇ）を室
温で２時間ピリジン（１０１）中に溶解した１反応混合
物を、４　Ｎ　　Ｈ，ＳＯ。

でｐ８２．５の酸性にした氷水中へ注ぎ、エチルエーテ
ルで抽出した。有機相は普通の処理後に粗物質を生成し
た。これをＳｉｎ、の短いカラムを通して塩化メチレン
で炉出させた。留出物を集め、溶媒を蒸発乾固し、残渣
をエチルエーテルから結晶化させ、融点１２５〜１２７
℃の６−フルオル−４−ブロムメチル−３−プａムー２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン３゜５ｇを得た。この
化合物（１゜５ｇ）のジメトキシエタン中溶液を、エチ
ルエーテル中水素化ホウ素亜鉛の２Ｎ溶液（２Ｎモル当
量）と共に攪拌した。過剰な試薬を水の注意深い添加に
よって分解し、２Ｎ硫酸、次いで水で洗浄した。

溶媒を蒸発乾固して６−フルオル−４−メチル−３−ブ
ロム−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン０．７４．を
得た。臭素の代りに塩素を用いて同一の方法に従い、次
の６−フルオル−クマリンをえた： ６−フルオルー４−クロルメチル−３−クロル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン ６−フルオル−４−メチル−３−クロル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン 叉ＪＬＬＬＬ ６−フルオル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの代
りに６−フルオル−４−ブロムメチル−３−ブロム−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び６−フルオル−４
−クロルメチル−３−クロル−２Ｈ−ベンゾピラン−２
−オンヲ用い且つ還元剤としてＤＩ　ＢＡＨの２．２Ｍ
等量を用いる以外実施例６と同一の方法に従い、次の化
合物を得た： ６−フルオル−４−メチル−３−ブロム−２８−１−ベ
ンゾピラン−２−オン ６−フルオル−４−メチル−３−クロル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン ！ＥＪＬＩ−虹 ８−フルオル、６−フルオル−８−クロル及１６−フル
オル−８−ブロム−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
を過剰量の臭素と、人工の１６０ワツトの電灯照射下に
還流温度で反応させ且つ粗ポリブロム中間体化合物をピ
リジンで直接処理して脱ハロゲン化水素化する以外実施
例３及ｃ／１０と同一の方法に従って、次の３−ブロム
−フルオルクマリン化合物を得た： ３−ブロム−８−フルオル−２Ｈ−１−ペンゾビフンー
２−オン ３−ブロム−６−フルオル−８−クロル−２８−１−ベ
ンゾピラン−２−オン ３．８−ノブロム−６−フルオル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン 寒ＪＬＬＬＬ 臭素の代りにＣＣ１，中塩素の溶液を用い且つ実施例３
．４，５．１０の方法に従う以外実施例１２と同一の方
法によって次のクマリンを得た：３−クロル−８−フル
オルー２Ｈ−１−ベンゾ上フン−２−オン ３替８−フクロルー６−フルオル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン ３−クロル−６−フルオル−８−プａムー２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン ３−クロル−４−クロルメチル−６−フルオル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン ３−クロル−４−メチル−６−フルオル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン ！ｌｌ−虹 ３−ブロム及び３−クロル−６−フルオル−２８−１−
ベンゾピラン−２−オンを用い且つ過剰の試薬を湿った
エチルエーテル及び水で分解することによる以外実施例
６と同一の方法に従い、次のラクトールを得た： ６−フルオルー３−ブロム−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン ６−フルオル−３−クロル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン 哀１土ｕ−Ｌ 窒素雰囲気下に湿気を排除して、トルエン中ＤＩ　ＢＡ
Ｈノｌ　ＰｖＨ９［（２４ｍ１）ヲ、−７０℃に冷却し
た３、４−ノブロム−６−フルオル−２Ｈ−１−ノヒド
ａ−ペンゾピ２ンー２−オン（３，２５ｇ）の溶液に３
０分間にわたって滴々に添加した。混合物を−６５〜−
７０℃で３０分間攪伸し、過剰の試薬を湿ったエチルエ
ーテル及び水（０，５ｍｌ）の添加によって分解した。

この混合物を室温で集め、無水硫酸マグネシウムと共に
攪拌しながら加熱し、濾過し、そして蒸発乾固して３．
４−ジブロム−６−フルオル−２８−１−ｙヒドロ−ベ
ンゾピラン−２−オール３，１２．を得た。この粗物質
１ｇの試料を７七トン（５ｍｌ）に溶解し、これにＮａ
Ｉ（０，８ｇ）を添加し、夜通し室温に保った。

赤色の溶液を水性亜硫酸ナトリウムで処理し、水で希釈
した１分離した物質をシクロヘキサンから結晶化して６
−フルオル−２Ｈ−１−ペンゾピフンー２ｅ−オールを
得た。上記粗ラクトールの他の１ｇの試料をピリジン（
４１）に溶解し、２時間後に反応溶液を２Ｎ＠＠及び氷
で希釈した。エチルエーテルで抽出し且つ普通に処理し
た後、６−フルオル−３−ブロム−２Ｈ−１−ペンゾピ
フンー２４−オールを得た。

Ｋ１肚１１ ６−フル＊ｎ、−２８−１−ヘンソヒ？ンー２ｅ−オー
ル（０、５ｇ）及びクエチルアミノエタノール（１，５
ｍ１）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン険の混合物を
３日間室温に保った。過剰の試薬を高真空下に蒸発させ
た後、暗色め残渣を短いＳ　ｉ　Ｏ２のカラムを通して
エチルエーテル−ピリクン（１α０：０．５）で流出さ
せた。流出物を蒸発乾固しで６−フルオル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２ｅ−ジエチルアミノエトキシを得た。

特許出願人　ベーリンノヤー・ビオケミア・ロビン・ソ
チェタ・ベル・アチオニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは水素、弗素、塩素又は臭素であり； Ｂは弗素であり或いはＡが弗素のときＢは水素であって
   よく； Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８分岐鎖又は無分岐鎖アルキル
   、ＣＨ＿２ＢＲ、ＣＨ＿２Ｃｌ或いは置換又は未置換フ
   ェニルであり； Ｘは水素、塩素、又は臭素であり； Ｒ＿１及びＲ＿２の１つは水素であり、そして他はヒド
   ロキシ或いはＣ＿１〜Ｃ＿７の未置換の又はジアルキル
   アミノ基で置換された分岐鎖又は無分岐鎖アルコキシで
   あり、 或いはＲ＿１及びＲ＿２はそれが結合する炭素原子と一
   緒になって基＞Ｃ＝Ｏを形成し、但し Ｒ及びＸが両方水素のとき、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼は ＞Ｃ＝Ｏ基であり、そしてＢは弗素でありまたＡは水素
   である〕 の化合物。 ２、Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼で あり、但しｎが１〜５である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、Ｒ＿１及びＲ＿２の１つがジメチルアミノ又はジエ
   チルアミノで置換されたＣ＿１〜Ｃ＿７分岐鎖又は無分
   岐鎖アルキルである特許請求の範囲第１又は２項記載の
   化合物。 ４、６−フルオル−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン−２−オン ６−フルオル−４−エチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ２−オン ６−フルオル−３−ブロム−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ２−オン ６−フルオル−３−クロル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ２−オン ６−フルオル−４−メチル−３−クロル−２Ｈ−１−ベ
   ンゾピラン−３−オン ６−フルオル−４−クロルメチル−３−クロル−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン−２−オン ６，８−ジフルオル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
   ン ６−フルオル−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
   −２−オン ６−フルオル−４−メチル−３−ブロム−２Ｈ−１−ベ
   ンゾピラン−２−オン ６−フルオル−４−ブロムメチル−３−ブロム−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン−２−オン ８−フルオル−３−ブロム−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ２−オン ６−フルオル−２ξ−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
   ラン ６−フルオル−２ξ−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン ６−フルオル−２ξ−エトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン ６−フルオル−２ξ−（２′−ジメチルアミノエトキシ
   ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン ６−フルオル−２ξ−（２′−ジエチルアミノエトキシ
   ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン ６−フルオル−２ξ−イソプロポキシ−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン ６−フルオル−３−ブロム−２ξ−ヒドロキシ−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン ６−フルオル−３−ブロム−２ξ−メトキシ−２Ｈ−ベ
   ンゾピラン からなる群から選択される化合物。 ５、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは水素、弗素、塩素又は臭素であり； Ｂは弗素であり或いはＡが弗素のときＢは水素であって
   よく； Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８分岐鎖又は無分岐鎖アルキル
   、ＣＨ＿２ＢＲ、ＣＨ＿２Ｃｌ或いは置換又は未置換フ
   ェニルであり； Ｘは水素、塩素、又は臭素であり； Ｒ＿１及びＲ＿２の１つは水素であり、そして他はヒド
   ロキシ或いはＣ＿１〜Ｃ＿７の未置換の又はジアルキル
   アミノ基で置換された分岐鎖又は無分岐鎖アルコキシで
   あり、 或いはＲ＿１及びＲ＿２はそれが結合する炭素原子と一
   緒になって基＞Ｃ＝Ｏを形成する〕 の化合物の少くとも１つを活性成分として含んでなる製
   薬学的又は獣医薬学的組成物。 ６、活性化合物が６−フルオル又は８−フルオルクマリ
   ンである特許請求の範囲第５項記載の製薬学的組成物。 ７、活性成分が特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１
   つの化合物である特許請求の範囲第５項記載の製薬学的
   組成物。 ８、鎮炎症活性及び抗浮腫活性を有する特許請求の範囲
   第５〜７項記載のいずれか１つの製薬学的組成物。 ９、抗転移活性を有する特許請求の範囲第５〜７項記載
   のいずれか１つの製薬学的組成物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中、Ｒ′は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３分岐鎖又は無分岐
   鎖アルキル、或いは置換又は未置換フェニルであり、 Ａは水素、弗素、塩素、又は臭素であり、そして Ｂは弗素であり或いはＡが弗素の時Ｂは水素であってよ
   く、但し Ｒ′が水素のときＢは弗素であり且つＡは水素以外であ
   る〕 の化合物を製造するに際して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ａ及びＢは上述の通りである〕 の化合物を強酸の存在下に式 Ｚ−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＨ＿２−ＣＯ＿２Ｒｃ　III〔
   式中、Ｚはカルボニル、Ｃ＿１〜＿８分岐鎖又は無分岐
   鎖アルキル或いは置換又は未置換フェニルである〕 の化合物と反応させることを含んでなる上記式 I ａの
   化合物の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 〔式中、Ｒは水素、Ｃ＿１〜＿６分岐鎖又は無分岐鎖ア
   ルキル置換又は未置換フェニル、 −ＣＨ＿２Ｃｌ又は−ＣＨ＿２Ｂｒであり、Ａは水素、
   弗素、塩素、又は臭素であり、 Ｂは弗素であり或いはＡが弗素の時Ｂは水素であってよ
   く、但しＲ及びＸが水素の時Ｂは弗素であり且つＡは水
   素以外である〕 の化合物を製造する際に、特許請求の範囲第１０項記載
   に定義した如き式１ａの化合物を塩素、臭素、又はヨウ
   素と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｘはハロゲンである〕 の化合物を得、次いでこの式IVの化合物を脱ハロゲン化
   水素化する工程を含んでなる上記式 I ｂの化合物の製
   造法。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 〔式中、Ｒは水素、Ｃ＿１〜＿８分岐鎖又は無分岐鎖ア
   ルキル、置換又は未置換フェニル、−ＣＨ＿２Ｃｌ又は
   ＣＨ＿２Ｂｒであり、 Ａは水素、弗素、塩素又は臭素であり、 Ｂは弗素であり或いはＡが弗素の時Ｂは水素であってよ
   く、 Ｘは水素、塩素、又は臭素であり、 Ｒｉは水素或いは随時ジアルキルアミノで置換されたＣ
   ＿１〜＿７分岐鎖又は無分岐鎖アルキルである〕 の化合物の製造法。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｒｉは水素である〕 の化合物をアルコール Ｒ＿３ＯＨ 〔式中、Ｒ＿３は随時ジアルキルアミノで置換されたＣ
   ＿１〜＿５でアルキルである〕 で処理し、そして得られたアセタールエーテル誘導体を
   脱ハロゲン化水素化することを含んでなる特許請求の範
   囲第１２項記載の式１ｃの化合物の製造法。 １４、特許請求の範囲第１２項記載の式１ｃの化合物を
   酸化することを含んでなる特許請求の範囲第１１項記載
   の式１ｂの化合物の製造法。 １５、Ｒが−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ＿３又は▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、但しｎが１〜５である
   特許請求の範囲第１０〜１４項記載のいずれか１つの方
   法。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは水素、弗素、塩素又は臭素であり； Ｂは弗素であり或いはＡが弗素のときＢは水素であって
   よく； Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６分岐鎖又は無分岐鎖低級アル
   キル、ＣＨ＿２ＢＲ、ＣＨ＿２Ｃｌ或いは置換又は未置
   換フェニルであり； Ｘは水素、塩素、又は臭素であり； Ｒ＿１及びＲ＿２の１つは水素であり、そして他はヒド
   ロキシ或いはＣ＿１〜Ｃ＿７の未置換の又はジアルキル
   アミノ基で置換された分岐鎖又は無分岐鎖低級アルコキ
   シであり、 或いはＲ＿１及びＲ＿２はそれが結合する炭素原子と一
   緒になって基＞Ｃ＝Ｏを形成する〕 の化合物の、炎症及び浮腫の状態を処置するための治療
   学的使用法。 １７、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは水素、弗素、塩素又は臭素であり； Ｂは弗素であり或いはＡが弗素のときＢは水素であって
   よく； Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿５分岐鎖又は無分岐鎖低級アル
   キル、ＣＨ＿２ＢＲ、ＣＨ＿２Ｃｌ或いは置換又は未置
   換フェニルであり； Ｘは水素、塩素、又は臭素であり； Ｒ＿１及びＲ＿２の１つは水素であり、そして他はヒド
   ロキシ或いはＣ＿１〜Ｃ＿７の未置換の又はジアルキル
   アミノ基で置換された分岐鎖又は無分岐鎖低級アルコキ
   シであり、 或いはＲ＿１及びＲ＿２はそれが結合する炭素原子と一
   緒になって基＞Ｃ＝Ｏを形成する〕 の化合物の、転移状態を処置するための治療学的使用法
   。 １８、６−フルオロ又はフルオルクマリンの、炎症及び
   浮腫の状態を処置するための治療学的使用法。 １９、６−フルオル又は８−フルオルクマリンの、転移
   状態を処置するための治療学的使用法。 ２０、特許請求の範囲第１項記載及び本明細書に特に挙
   げる化合物。 ２１、特許請求の範囲第１項記載の及び実質的に実施例
   のいずれか１つに記述する如き化合物。 ２２、特許請求の範囲第１０〜１５項記載のいずれか１
   つの及び実施例のいずれか１つに記述する如き化合物の
   製造法。 ２３、特許請求の範囲第１項記載の及び実質的に本明細
   書に記述する如き化合物を含んでなる製薬学的組成物。