JP2015502391A - 新規な抗老化および脱色素美容組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗老化および／または脱色素および／または抗炎症および／または治癒のケア製品を意図する美容組成物中における、次の式I：（式中、nおよびmは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、R1およびR2は、特に水素原子を表し、R3およびR4は、特に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはアルコキシ基を表し、R5は、特に水素原子、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノまたはニトロ基を表す）の1-アリール-2-アリールオキシエタン化合物の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規な抗老化および脱色素美容組成物に関する。
それらは、有用な生物学的作用を有する化合物のファミリーを表す、1-アリール-2-アリールオキシエタンを含む。

1989年に、Moinetらは、利尿、降圧、抗血小板および抗リポキシゲナーゼ作用を有する新規な1-アリール-2-アリールオキシエタンのファミリーの合成を記載した(Lipha, FR2653119)。特に、2-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-フェノールは、その硫酸化型で利尿および降圧剤である(R.P. Garay, J.P. Labaune, D. Mesangeau, C. Nazaret, T. Imbert, G. Moinet, J. Pharm. Exp. Therapeutics, 1990, 255, 415-422)。

心疾患および気管支肺疾患を治療するためのピロカテキン-カルボン酸の誘導体(Hoffmann Laroche, EP0310126)および喘息を治療するための複素環を含む誘導体(Pfizer, US5248685)のようなその他の化合物が、1990年代にまた記載された。
2006年に、Bayerは、抗寄生虫作用のためのある特定の誘導体の使用を記載した(WO119876)。

ある特定の1-アリール-2-アリールオキシエタンは、アドレナリンのβ₁およびβ₂型のアンタゴニストである化合物のフェノキシプロパノールアミンの製造における反応中間体である(S.N. Louis, T.L. Nero, D. Iakovidis, F.M. Colagrande, G.P. Jackman, W.J. Louis, Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 919-937)。
それゆえ、これらの化合物およびそれらの多くのサブ-ファミリーは、一方では有用な生物学的作用を有するが、他方では局所分野においてこれまで研究されていなかったように思える。

本発明の一つの目的は、美容組成物中に1-アリール-2-アリールオキシエタンまたはそれらの誘導体を用いることである。
本発明のもう一つの目的は、抗老化および／または脱色素のケアを対象にした美容組成物中に1-アリール-2-アリールオキシエタンまたはそれらの誘導体を用いることである。
本発明のもう一つの目的は、新規な1-アリール-2-アリールオキシエタンを製造するための方法を提供することである。

一般的な観点によれば、本発明は式I：

［式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹およびR²は、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
* -OH基、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシで、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
* フェノキシ基 -OPh、

* アリールオキシ基 -OAr（ここで、Arは、フッ素、塩素、臭素から選択される1個以上のハロゲン原子で任意に置換されるか、または遊離もしくは保護された形態にある1個以上の-OH基、特に-OMes基、式

の-OTHP基、式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、水素、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物から誘導される基、
式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、

式

の-OSitBdPh基、または

式

の-OSitBdM基
の形態で保護された1個以上の-OH基で任意に置換された、6〜12個の炭素原子を含む芳香族基を表す）、

* ベンジルオキシ基 -OCH₂Ph、
* 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
* 2〜10個の炭素原子を含み、カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基、
* 前記の式の-OTHP基、
* -OMes基、

* 式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、水素または1〜6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

* 式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
* α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
* 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、

* 式

の-OSitBdPh基、

* 式

の-OSitBdM基
を表し、

前記R¹およびR²は、3個の炭素原子を含む環を任意に形成し、該環は次の式

（式中、
R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
を表す）
を有し、但し、R³はヒドロキシ基であり、

− R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
* ヒドロキシ基 -OH、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、

* ベンジルオキシ基、
* 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニルオキシ基、
* 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の

3重結合を含むアルキニルオキシ基、

* 式

の-OTHP基、

* 次の式

（式中、
xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
の置換-OTHP基、

* 式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

* 式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
* α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
* 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、

* 式

の-OSitBdPh基、

* 式

の-OSitBdM基
を表し、

− R⁵は、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、

* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の

3重結合を含むアルキニル基、

* ハロゲン原子、-CF₃基、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基で任意に置換されたフェニル基、
* ヒドロキシ基 -OH、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、

* ベンジルオキシ基、
* フェノキシ基、
* チオフェニル基、
* 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状のアシルオキシ基、

* 式

の-OTHP基、

* 次の式

（式中、
xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
の置換-OTHP基、

* -OSO₂R^c基（ここで、R^cは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、特にメチルもしくはエチルであるか、または1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシもしくはアルコキシ基、ニトロで任意に置換された、6〜18個の炭素原子を含む芳香族基である）、
* -OSO₃M基（ここで、MはNa⁺またはK⁺イオンを表す）、

* 式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

* 式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
* α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
* 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、

* 式

の-OSitBdPh基、

* 式

の-OSitBdM基、
* -COOH、
* -CN、
* -NH₂、
* -NH₃ ⁺,X^-、
* -NR^dR^e、
* -NHR^dR^{e +}, X^-、
* -NHCOR^f、
* -NHCOOR^g、
* -NO₂、

（ここで、
R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
X^-はハライドイオンを表す）、

* ピペラジンから誘導される基、特に

を表し、但し、R³およびR⁴は、同時に、-OH基またはフェニルに結合した酸素原子を含む基を表さない］
の化合物の使用に関し、

式Iの該化合物は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する美容組成物を製造するために、ラセミ体または単一の鏡像体として用いられる。
特定の観点によれば、式Iの前記化合物は、抗老化および／または脱色素のケアを対象とした美容組成物を製造するために、ラセミ体または単一の鏡像体として用いられる。

式Iの化合物は、「1-アリール-2-アリールオキシエタン」と呼ばれる化合物のファミリーに属する。

「アリール」は、R³およびR⁴基で任意に置換された、6個の炭素原子を含む芳香族基を意味し、炭素1によりエタン鎖に結合する。
・これらの基は、両方ともに水素原子に等しくてもよく；この場合アリール基はフェニル基、-C₆H₅である。
・もしR³およびR⁴基が、両方は水素原子に等しくない場合、そのとき上記の式の1位のアリール基はモノ置換されている。
・もしR³およびR⁴基が、両方ともに水素原子と異なる場合、そのとき上記の式の1位のアリール基はジ置換されている。

R³およびR⁴は、前で指定された意味を有し、特にH、-OH、-OCH₃、-F、-Br、-OC(O)CH₃を表す。
「・・・R³およびR⁴は、同時に、-OH基またはフェニルに結合した酸素原子を含む基を表さない」の条件で、ベンゼン-1,2-ジオールから誘導されるアリール基は除かれ、特にピロカテコール、ならびに-OH基が別の形態、特にエステル体のような保護された形態にあるその誘導体も除かれる。

「アリールオキシ」は、酸素原子によりエタン鎖の炭素2に結合したアリール基を意味する。それは、一般式Iに示され、前で指定された意味を有するR⁵で任意にモノ置換される。
・R⁵は水素原子と等しくてもよい。この場合、アリールオキシ基は、フェノキシ基、-OC₆H₅である。
・R⁵は水素原子と異なってもよい。この場合、R⁵は、特に-OH、-F、窒素含有基、-CH₃、-O-CH₃、-O-CH₂-Phと等しい。
R¹およびR²は、前で指定された意味を有し、特に水素原子または-OH基を表す。

一般式において、「n」および「m」は0または1に等しい。それらの合計は、常に1に等しい。
・もしn=0であれば、そのときm=1で、その化合物は1-アリール-2-アリールオキシエタンである。
・もしn=1であれば、そのときm=0で、その化合物はケトンである。
「1-アリール-2-アリールオキシエタンまたはそれらの誘導体」の表現において、「誘導体」の用語は、n=1およびm=0である場合に相当し、その化合物はケトンである。

「美容組成物」は、体、特に皮膚のケアを意図して少なくとも1つの活性化合物を含む混合物を意味する。
「抗老化作用」は、皮膚の老化を、特に皮膚の補強および表皮分化の改善により食い止めることができる、美容組成物の一連の性質を意味する。
「抗炎症作用」は、皮膚の炎症と関連する分子の分泌、例えばプロスタグランジンPGE₂の分泌に対処することができる、美容組成物の一連の性質を意味する。
「脱色素作用」は、メラニン形成またはメラノサイトの生合成を減少または阻害することができる、美容組成物の一連の性質を意味する。
「創傷治癒作用」は、線維芽細胞および／またはケラチノサイトの創傷に対しての増殖および遊走を増大することができる、美容組成物の一連の性質を意味する。

本発明の特定の観点は、式II：

［式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹、R²、R³およびR⁴は、前で指定された意味を有し、
− -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
* -NH₂、
* -NR^dR^e、
* -NHCOR^f、
* -NHCOOR^g、
* -NO₂、

* ピペラジンから誘導される基、特に

（ここで、
R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）
から選択される]
の化合物の使用に関する。

特に、1-アリール-2-アリールオキシエタンのファミリーに属し、アリールオキシ基の置換基として窒素含有基を有する化合物が製造された。
「環に固定された窒素原子を含む基」は、ニトロ官能基、1級、2級もしくは3級アミンまたはそれらの塩、アミドまたはカルバメート官能基を意味する。
この窒素含有基は、オルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明のもう一つの特定の観点は、式III：

（式中、
− R⁴およびR⁵は前で指定された意味を有し、
− R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
＊ フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
を表す）
の化合物の使用に関する。

次に示される式において、エタン鎖の炭素1は、シクロプロピル基を有する。このシクロプロピル基はそれ自身、同一または異なってもよい、前で与えられる意味のR^1a、R^1b、R^2aおよびR^2b基で置換されうる。R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、特に4つの水素原子である。

これらのシクロプロピルは、シクロプロピル基を有する炭素のα位の芳香族基上に-OHを有する。
このシクロプロピル基はそれ自身、同一または異なってもよい、前で与えられる意味のR^1a、R^1b、R^2aおよびR^2b基で置換されうる。R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、特に4つの水素原子である。

本発明のもう一つの特定の観点は、式IV：

（式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹、R²、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する）
の化合物の使用に関する。
化合物IVは、特にフェニル上のオルト位のヒドロキシ基によって特徴付けられる。

本発明の有利な態様によれば、式IVA：

（式中、R⁵は前で指定された意味を有する）
が用いられる。

化合物IVAは、特に、R¹、R²およびR⁴基が3つの水素原子であるフェニル上のオルト位のヒドロキシ基によって特徴付けられる。
R⁵は、オルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明のもう一つの特定の観点は、式I：

（式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する、
但し、R³およびR⁴は、両方ともに、-OHと異なるか、または-OHが保護されたいずれかの形態のものと異なる）
の化合物の使用に関する。
既に記載されたカテコールから誘導される化合物は除かれる。

本発明のもう一つの特定の観点は、式V：

（式中、
− R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する、
但し、R³およびR⁴は、両方ともに、-OHと異なるか、または-OHが保護されたいずれかの形態のものと異なる）
の化合物の使用に関する。
カテコールから誘導される基を有するケトンは除かれる。
R⁴およびR⁵は、オルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明のもう一つの特定の観点は、式VI：

（式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹、R²、R³およびR⁴は、前で指定された意味を有し、
− R^5cは、フッ素、塩素または臭素から選択されるハロゲン原子である）
の化合物の使用に関する。

式VIの化合物は、次の一般式：

に記載された-OAr基上に固定されたハロゲンを有する。
R⁴およびR^5cは、オルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明の有利な態様によれば、式VII：

（式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹、R²、R³およびR⁴は、前で指定された意味を有する）
の化合物が用いられる。

式：

の-OAr基上に固定されたハロゲンを有する化合物の中で、式VIIの化合物は、パラ位のフッ素原子により特徴付けられる。
R⁴は、オルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明のもう一つの特定の観点は、式VIII：

（式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹、R²、R³およびR⁴は、前で指定された意味を有し、
− -O-R^5dは、
* -OH、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、

* ベンジルオキシ基、
* フェノキシ基、

* 式

の-OTHP基、

* 次の式

（式中、
xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
の置換-OTHP基、

* -OSO₂R^c基（ここで、R^cは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、特にメチルもしくはエチルであるか、または1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシもしくはアルコキシ基、ニトロで任意に置換された、6〜18個の炭素原子を含む芳香族基である）、
* -OSO₃M基（ここで、MはNa⁺またはK⁺イオンを表す）、

* 式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

* 式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
* α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基
から選択される基である）］
の化合物の使用に関する。

式VIIの化合物は、次の一般式：

に記載された-OAr基上に固定された酸素を有する。
この酸素含有基は、上記で規定した意味を有する。特に、それはヒドロキシ基、-OCH₃、-O-CH₂Phを表す。

本発明のもう一つの特定の観点は、式IX：

（式中、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する）
の化合物の使用に関する。

一般式Iによれば、n=1およびm=0、式：

の炭素1は、この場合カルボニル基である：式IIIの化合物は1-アリール-2-アリールオキシケトンである。

本発明の有利な態様によれば、式IXA：

（式中、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する）
の化合物が用いられる。
これらのケトンは、カルボニルのαでの芳香族基上のオルト位に-OHを含む。
R⁴は、その環のメタ、パラ位または他のオルト位を占有しうる；R⁵は、その環のオルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明の特定の観点によれば、式X：

（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前で指定された意味を有する）
の化合物が用いられる。

式：

の炭素1は、この場合、メチレン基である：式Xの化合物は、前で指定された意味のR¹およびR²基で任意に置換された1-アリール-2-アリールオキシエタンであり、特に、R¹およびR²は水素原子に等しく、したがって、ここでケトン体は除かれる。
R⁴およびR⁵は、オルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明の有利な態様によれば、式XA：

（式中、R¹、R²、R⁴およびR⁵ は前で指定された意味を有する）
の化合物が用いられる。

これらの化合物は、ケトンのファミリーに属さず、式：

の炭素1のαにある-Ar基上のオルト位に-OHを含む。
R⁴は、その環のメタ、パラ位または他のオルト位を占有しうる：R⁵は、その環のオルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明のもう一つの特定の観点によれば、式XI：

（式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は前で指定された意味を有する）
の化合物が用いられる。

化合物XIは、式IX：

のケトンから得られるアルコールである。
R³基は、特に、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲンを表し、特に水素原子である。

本発明の有利な態様によれば、式XIA：

（式中、R²、R⁴およびR⁵は前で指定された意味を有する）
の化合物が用いられる。

これらのアルコールは、式：

の炭素1のαにある-Ar基上のオルト位に-OHを含む。
R⁴は、その環のメタ、パラ位または他のオルト位を占有しうる：R⁵は、その環のオルト、メタまたはパラ位を占有しうる。

本発明の特定の観点によれば、式XIIA、XIIBおよびXIIC：

（式中、
− R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有し、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1である）
の化合物が用いられる。

式XIIA、XIIBおよびXIICの化合物は、次の式：

のエタン鎖上の1位のアリール基がモノ置換されている、1-アリール-2-アリールオキシエタンのファミリーに属する。

・式XIIAの化合物において、R³基は環のオルト位を占有する。
・式XIIBの化合物において、R⁴基は環のメタ位を占有する。
・式XIICの化合物において、R⁴基は環のパラ位を占有する。

本発明のもう一つの特定の観点によれば、
− R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵が、前で指定された意味を有し、但し、R³およびR⁴は、両方ともに、Hと異なり、
− nが0または1に等しく、mが0または1に等しく、但しn + m = 1である
式Iの化合物が用いられる。

これらの化合物は、式：

のエタン鎖上の1位におけるアリール基が、前で定義された意味のR³およびR⁴基でジ置換された1-アリール-2-アリールオキシエタンのファミリーに属する。
R³は環のオルト位にある。R⁴は環のメタ、パラ位または第2のオルト位を占有し得る。R³およびR⁴ は水素原子と異なる。

本発明のもう一つの特定の観点によれば、式XIIIA、XIIIBおよびXIIIC：

（式中、
− R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有し、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1である）
の化合物が用いられる。

式XIIIA、XIIIBおよびXIIICの化合物は、式：

のエタン鎖上の2位の-OAr基が、前で定義された意味のR⁵基で置換されている、1-アリール-2-アリールオキシエタンのファミリーに属する。

R⁵は、特に水素原子、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、-OH、アルコキシ基、ハロゲンで任意に置換されたアルキル基、窒素含有基を表し、特に水素原子、フッ素または臭素原子、-OH、-OCH₃、-O-CH₂-C₆H₅、-CH₃、-NO₂、-NH₂、-NH-C(O)-CH₃である。

R⁵は環の全ての位置を占有し得る：
・式XIIIAの化合物において、R⁵基はオルト位を占有する。
・式XIIIBの化合物において、R⁵基はメタ位を占有する。
・式XIIICの化合物において、R⁵基はパラ位を占有する。

本発明の特定の観点によれば、式XIID、XIIEおよびXIIF：

（式中、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する）
の化合物が用いられる。

式XIID、XIIEおよびXIIFの化合物において、R⁵基はパラ位に固定される。
他の芳香環が有する基、R³またはR⁴の位置は、変化可能であり、全ての位置が可能である。
・式XIIDの化合物において、R³基はオルト位を占有する。
・式XIIEの化合物において、R⁴基はメタ位を占有する。
・式XIIFの化合物において、R⁴基はパラ位を占有する。

本発明は、次の式：

の化合物の使用に関する。

本発明は、次の式：

の化合物の使用にも関する。

上記の化合物は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する美容組成物を製造するための活性成分として用いられる。
本発明は、上記の化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129または130の、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する美容組成物を製造するための使用に関する。
本発明は、上記の化合物131、132、133、134、135、136または137の、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する美容組成物を製造するための使用にも関する。

本発明の特定の観点によれば、美容組成物における抗老化作用が、真皮の補強、皮膚線維芽細胞の増殖、コラーゲンの産生、「マトリックスメタロペプチダーゼ」遺伝子MMP9およびタンパク質「熱ショックタンパク質β-1」HSPB1の発現の阻害によって構成される群に属する美容組成物を製造するために、式Iの1以上の化合物が用いられる。

「マトリックスメタロペプチダーゼ9」(MMP-9)は、MMP-9遺伝子のよってコードされる酵素である。それは、細胞外タンパク質の分解に関与する。それは、細胞外マトリックスのリモデリング、特にIVおよびV型のコラーゲンの分解に関与する。
「細胞外マトリックス」は、結合組織の全ての細胞外高分子を意味する。
タンパク質「熱ショックタンパク質β-1 HSPB1」は、細胞の発達の調節、アポトーシスの阻害、そして特に細胞分化に役割を果たす。

本発明のもう一つの特定の観点によれば、美容組成物における抗炎症作用が白血球エラスターゼの阻害またはプロスタグランジンE2の分泌の阻害によって構成される群に属する美容組成物を製造するために、式Iの1以上の化合物が用いられる。
エラスターゼは、エラスチンの分解に関与するセリンプロテアーゼのサブファミリーである。この酵素の多くの天然の基質は、エラスチンに加えて、軟骨のプロテオグリカン、フィブロネクチンならびにI、II、IIIおよびIV型のコラーゼンを含む。皮膚に関して、エラスターゼの阻害は、光有機性であるかどうかに関わらず、老化の作用に対抗することを可能にし、しわおよび皮膚線条の出現の制限を可能にする。
プロスタグランジンE2(PGE2)は、炎症過程で役割を果たす。

本発明のもう一つの特定の観点によれば、美容組成物における創傷治癒作用がケラチノサイトの増殖および遊走によって構成される群に属する、創傷を覆うための美容組成物を製造するために、式Iの1以上の化合物が用いられる。
前記細胞の遊走および増殖の様相は、炎症様相の後に起こる創傷治癒の主な様相である。それらは、創傷の再コロニー形成(recolonization)のために必要である。前記細胞の遊走および増殖の増加は、創傷治癒が改善されることを可能にする。
創傷治癒効果は、
− 線維芽細胞の増殖および／または遊走を研究することによって、
− ケラチノサイトの増殖および／または遊走を研究することよって
評価される。

線維芽細胞の増殖および／または遊走の研究において、その生物学的モデルは、培養条件がDMEM中、37℃で5% CO₂である正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)によって構成される。
コントロールは、(試験培地DMEM 0% FCS中のNHDF (n=6))で行われ、参照は、(10%のウシ胎仔血清FCS (n=2))が用いられた。試験された化合物に対して、n=2。
インキュベーションは72時間である。

試験は、正常ヒト線維芽細胞を、遊走研究に適した96ウエルプレートに播種することからなる。これらのプレートにおいて、保持体(support)をコラーゲン溶液で前処理し、マスクを各ウエルの中央に配置し、この領域での細胞の接着を防止し、そうして人工的な傷を形成した。カルセインを用いて細胞を標識した後、マスクを除去し、次に細胞を化合物又は参照で処理した。
細胞遊走は、顕微鏡下で72時間モニターし、0時間、24時間、48時間および72時間で写真撮影した。結果は、被覆パーセンテージで表し、未処理コントロールと比較する。

ケラチノサイトの増殖および／または遊走の研究において、生物学的モデルは、正常ヒト表皮ケラチノサイト(NHEK)によって構成され、それに対する培養条件は、ケラチノサイト-SFM -PE -EGF(ケラチノサイト培養培地-下垂体抽出物(PE)および上皮増殖因子(EGF)を含まない無血清培地(SFM))培地中、37℃、5% CO₂であり、コントロール(n=６)、 参照：10 ng/ｍLのEGF(上皮増殖因子)(ｎ＝２)、試験化合物(ｎ＝２)。
インキュベーションは72時間である。

試験は、正常ヒトケラチノサイトを、遊走研究に適した96ウエルプレートに播種した。これらのプレートにおいて、保持体をコラーゲン溶液で前処理し、マスクを各ウエルの中央に配置し、この領域での細胞の接着を防止し、そうして人工的な傷を形成した。カルセインを用いて細胞を標識した後、マスクを除去し、次に細胞を化合物又は参照で処理した。
細胞遊走は、顕微鏡下で72時間モニターし、0時間、24時間、48時間および72時間で写真撮影した。結果は、被覆パーセンテージで表し、未処理コントロールと比較する。

本発明のもう一つの特定の観点によれば、美容組成物における脱色素作用が抗チロシナーゼ活性および抗メラニン形成活性によって構成される群に属する、美容組成物を製造するために、式Iの1以上の化合物が用いられる。

「抗メラニン形成活性」は、皮膚の着色に関与する主な色素のメラニンの産生を減じることができる。
チロシンはメラニンの産生に関与するので、「抗チロシナーゼ活性」は、メラニンの産生を阻害することができ、その結果、脱色素活性を可能にする。
脱色素効果は、NDP-MSH(メラニン形成を刺激する天然ホルモン；メラノサイト刺激ホルモン, [Nle, DPhe]-α-MSH)で刺激したB16メラノサイトタイプの系列で行った。メラニン合成を評価した。
その研究は、DMSO中での溶液の化合物について行われた。そのようにして、30 μmol.L^-1 (30 μM)および100 μmol.L^-1 (100 μM)の濃度で、次の３化合物：
・式Iの化合物、特にIVA1(化合物 1)
・その脱色素効果が既に知られている、4-(2,4-ジヒドロフェニル)ブタンまたはルシノール [18979-61-8]、
・1-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-3-(2,4-ジメトキシ-3-メチルフェニル)プロパン [869743-37-3]
の効果が比較された。
得られた結果は、式Iの化合物が明確な阻害効果を有することを示した。さらに、式Iの化合物の効果と前述の他の２化合物の効果との比較研究は、脱色素に関して、式Iの化合物が他の２化合物より効果的であることを示す。

本発明は、式I：

［式中、
− R¹およびR²は、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
* -OH基、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシで、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
* フェノキシ基 -OPh、

* アリールオキシ基 -OAr（ここで、Arは、フッ素、塩素、臭素から選択される1個以上のハロゲン原子で任意に置換されるか、または遊離もしくは保護された形態にある1個以上の-OH基、特に-OMes基、式

の-OTHP基、式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、水素または1〜6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物から誘導される基、
式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、

式

の-OSitBdPh基、

式

の-OSitBdM基
の形態で保護された1個以上の-OH基で任意に置換された、6〜12個の炭素原子を含む芳香族基を表す）、

* ベンジルオキシ基 -OCH₂Ph、
* 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
* 2〜10個の炭素原子を含み、カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基、
* 前記の式の-OTHP基、
* -OMes基、

* 式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、水素または1〜6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

* 式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
* α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
* 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、

* 式

の-OSitBdPh基、

* 式

の-OSitBdM基
を表し、

前記R¹およびR²は、3個の炭素原子を含む環を任意に形成し、該環は次の式

（式中、
R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
を表す）
を有し、但し、R³はヒドロキシ基であり、

− R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
* ヒドロキシ基 -OH、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、

* ベンジルオキシ基、
* 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニルオキシ基、
* 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の

3重結合を含むアルキニルオキシ基、

* 式

の-OTHP基、

* 次の式

（式中、
Xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
の置換-OTHP基、

* 式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

* 式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
* α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
* 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、

* 式

の-OSitBdPh基、

* 式

の-OSitBdM基
を表し、

− R⁵は、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、

* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の

3重結合を含むアルキニル基、

* ハロゲン原子、-CF₃基、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基で任意に置換されたフェニル基、
* ヒドロキシ基 -OH、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、

* ベンジルオキシ基、
* フェノキシ基、
* チオフェニル基、
* 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状のアシルオキシ基、

* 式

の-OTHP基、

* 次の式

（式中、
Xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
の置換-OTHP基、

* -OSO₂R^c基（ここで、R^cは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、特にメチルもしくはエチルであるか、または1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシもしくはアルコキシ基、ニトロで任意に置換された、6〜18個の炭素原子を含む芳香族基である）、
* -OSO₃M基（ここで、MはNa⁺またはK⁺イオンを表す）、

* 式

（式中、
δは1〜12で変化し、
R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
のエチレングリコールから誘導される基、

* 式

（式中、
δ'は1〜5で変化し、
R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
のプロピレングリコールから誘導される基、
* α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
* 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、

* 式

の-OSitBdPh基、

* 式

の-OSitBdM基、
* -COOH、
* -CN、
* -NH₂、
* -NH₃ ⁺,X^-、
* -NR^dR^e、
* -NHR^dR^{e +}, X^-、
* -NHCOR^f、
* -NHCOOR^g、
* -NO₂、

（ここで、
R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
X^-はハライドイオンを表す）、

* ピペラジンから誘導される基、特に

を表し、但し、R³およびR⁴は、同時に、-OH基またはフェニルに結合した酸素原子を含む基を表さない］
の1以上の化合物を活性成分として含む美容組成物に関し、該活性成分は美容上許容なビヒクルと組み合わされる。

特定の観点によれば、本発明は、式I：

［式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹およびR²は、前で与えられた意味を有し、
− R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* ヒドロキシ基
を表し、

− R⁵は、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、2〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にエチル、イソプロピル基、

* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の

3重結合を含むアルキニル基
を表す］
の1以上の化合物を活性成分として含む美容組成物に関し、該活性成分は美容上許容なビヒクルと組み合わされる。

それらの美容的性質のため、本発明による化合物は、皮膚の脱色素剤、抗老化、創傷治癒および抗炎症剤として、治療的に用いられる。
これらの目的のため、それらは、賦形剤または不活性で、無毒性で美容上許容なビヒクルと組み合されるか、または混合される一般式Iの化合物の少なくとも1つを活性成分として含む美容組成物の形態で用いられるであろう。
そのような適用に適する賦形剤は、オイル、水とアルコールならびに界面活性剤、ならびに保存剤、抗酸化剤、着色剤および香料のような添加剤である。

本発明は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する少なくとも1以上の化合物と組み合わせて、特にリノール酸またはアゼライン酸のような脂肪酸と、および／またはビタミンCのような抗酸化剤と、および／またはトコフェロール誘導体と、および／またはレチノイン酸またはグリコール酸のような落屑添加剤と組み合わせて、活性成分として式Iの少なくとも1つの化合物を含む混合物から形成される美容組成物に関し、該組成物は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する。

本美容組成物は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症および／または抗酸化作用で既に知られている1以上の他の化合物とさまざまな比率で混合された式Iの化合物の混合物を含むことができるであろう。

したがって、本美容組成物は、その脱色素作用で知られている、例えば、
・その欠乏が乾皮症をもたらすリノール酸、
・黒皮症、肝斑および炎症後の色素沈着過度における脱色素効果を有する、チロシナーゼ阻害剤のアゼライン酸、
・チロシナーゼ阻害であり、適度な落屑ももたらすレチノイン酸
またはビタミンCもしくはトコフェロール誘導体のような抗酸化剤で知られている別の作用剤を任意に含むこともできるであろう。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、0.001〜10 wt%の式Iの化合物の含有量を有する。
用量は、その形態によって変わりうる。化合物Iの混合物が用いられる場合、この混合物中の式Iの化合物の割合は、その全重量パーセントが0.001%〜10%であるように変化しうる。
本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、クリーム、軟膏(ointment)、ゲル、軟膏(unguent)、ローション、パッチ、オイル、セラム、乳液、スプレー、バルサム、エマルジョン、マイクロエマルジョンの形態にある。
本美容組成物は、皮膚適用に適した化粧品形態の１つで提示される。この点で、クリーム、軟膏、ゲル、オイル、セラム、乳液、スプレー、エマルジョン、カプセル封入が挙げられうる。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、美容上許容なビヒクルと組み合わせて、式II：

［式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹、R²、R³およびR⁴ は、前で指定された意味を有し、
− -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
* -NH₂、
* -NR^dR^e、
* -NHCOR^f、
* -NHCOOR^g、
* -NO₂、

* ピペラジンから誘導される基、特に

（ここで、
R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）
から選択される]
の1以上の化合物を活性成分として含む。

これらは、窒素含有基、特に、次の一般式：

の-OAr基により有されるニトロ、アミノ、アミドを含む化合物である。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、美容上許容なビヒクルと組み合わせて、式III：

（式中、
− R⁴およびR⁵は前で指定された意味を有し、
− R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
を表す）
の1以上の化合物を活性成分として含む。
これらの化合物は、それらがシクロプロピルを含むことを特徴とする。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、美容上許容なビヒクルと組み合わせて、式IV：

（式中、
− R¹、R²、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有し、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1である）
の1以上の化合物を活性成分として含む。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、美容上許容なビヒクルと組み合わせて、式IVA：

（式中、R⁵は前で指定された意味を有する）
の1以上の化合物を活性成分として含む。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、美容上許容なビヒクルと組み合わせて、式V：

（式中、
R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する、
但し、R³およびR⁴は、両方ともに、-OHと異なるか、-OHが保護されたいずれかの形態のものとは異なる）
の1以上の化合物を活性成分として含む。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、美容上許容なビヒクルと組み合わせて、前記の式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129または130の1以上の化合物を活性成分として含む。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、美容上許容なビヒクルと組み合わせて、前記の式131、132、133、134、135、136または137の1以上の化合物を活性成分として含む。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する1以上の化合物と組み合わせて、特に、リノール酸またはアゼライン酸のような脂肪酸と、および／またはビタミンCのような抗酸化剤および／またはトコフェロール誘導体と、および／またはレチノイン酸またはグリコール酸のような落屑添加剤と組み合わせて、活性成分として、前記の化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129または130のリストに属する1以上の化合物を含む混合物を含み、該組成物は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する。

本発明の特定の観点によれば、本美容組成物は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する1以上の化合物と組み合わせて、特に、リノール酸またはアゼライン酸のような脂肪酸と、および／またはビタミンCのような抗酸化剤および／またはトコフェロール誘導体と、および／またはレチノイン酸またはグリコール酸のような落屑添加剤と組み合わせて、活性成分として、前記の化合物131、132、133、134、135、136または137のリストに属する1以上の化合物を含む混合物を含み、該組成物は、抗老化および／または脱色素および／または創傷治癒および／または抗炎症作用を有する。

本発明は、式I：

［式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹およびR²は、前で与えられた意味を有し、
− R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* ヒドロキシ基
を表し、

− R⁵は、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、2〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にエチル、イソプロピル基、

* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の

3重結合を含むアルキニル基
を表す］
の化合物にも関する。

本発明は、式X：

［式中、
− nは0に等しく、mは1に等しく、
− R¹およびR²は、前で与えられた意味を有し、
− R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* ヒドロキシ基
を表し、

− R⁵は、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、2〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にエチル、イソプロピル基、

* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
* 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の

3重結合を含むアルキニル基
を表す］
の化合物にも関する。

本発明は、式II：

［式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R³およびR⁴ は、前で指定された意味を有し、
− -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
* -NH₂、
* -NR^dR^e、
* -NHCOR^f、
* -NHCOOR^g、
* -NO₂、

* ピペラジンから誘導される基、特に

（ここで、
R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）
から選択される]
の化合物に関する。

これらは、窒素含有基、特に、次の一般式：

の-OAr基により有されるニトロ、アミノ、アミドを含む化合物である。

特定の観点によれば、本発明は、式II：

［式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹およびR²は、前で指定された意味を有し、
− R³およびR⁴は、水素原子を除いて、前で指定された意味を有し、
− -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
* -NH₂、
* -NR^dR^e、
* -NHCOR^f、
* -NHCOOR^g、
* -NO₂、

* ピペラジンから誘導される基、特に

（ここで、
R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）
から選択される]
の化合物に関する。

これらは、窒素含有基、特に、次の一般式：

の-OAr基により有されるニトロ、アミノ、アミドを含む化合物である。

もう一つの特定の観点によれば、本発明は、式II：

［式中、
− nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
− R¹およびR²は、前で指定された意味を有し、
− R³はヒドロキシ基を表し、R⁴は前で指定された意味を有し、
− -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
* -NH₂、
* -NR^dR^e、
* -NHCOR^f、
* -NHCOOR^g、
* -NO₂、

* ピペラジンから誘導される基、特に

（ここで、
R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）
から選択される]
の化合物に関する。

これらは、窒素含有基、特に、次の一般式：

の-OAr基により有されるニトロ、アミノ、アミドを含む化合物である。

本発明は、式III：

（式中、
− R⁴およびR⁵は前で指定された意味を有し、
− R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
を表す）
の化合物に関する。
これらの化合物は、それらがシクロプロピルを含むことを特徴とする。

本発明は、前記の式3、7、8、9、10、11、12、13、14、18、19、20、21、22、27、28、29、30、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、60、61、62、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、124、125、126、127、128、129または130の化合物に関する。
本発明は、前記の式131、132、133、134、135、136または137の化合物にも関する。

特定の観点によれば、本発明は、より具体的には、式：

本発明は、式XA：

（式中、R¹、R²、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する）
の化合物の製造方法に関し、それは、

− 保護された化合物XV

を得るために、フェノールアルコール

（R¹、R²、R⁴は、前で指定された意味を有する）
のメシルクロライドとの反応の工程を含み、

− 保護された化合物XVII

（R¹、R²、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する）
を得るために、前式の化合物XVのフェノール誘導体

（R⁵は、前記の意味を有する）
との反応の工程を含み、

− 式

（R¹、R²、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有し、特に、R¹およびR²は、両方ともに、水素原子である）
の化合物を得るために、前式の化合物XVIIのフェノール官能基の脱保護の工程を含む。

この方法は、次の一般式：

の-OAr基上のオルト位に-OH基を有する化合物を製造するために適用される。

3工程を含むその合成は、次の図式に示される：

第1の工程で、フェノールアルコールXIVはメシルクロライドと反応し、ジメシル化された化合物を与える。この工程は、一方でフェノール性-OHを保護し、他方でエタン鎖によって有される-OHを活性化する方法を構成する。したがって、第1の工程は、ジメシル化合物を提供し、それは、第2の工程で、フェノールXVIとの反応による置換を受け、1-アリール-2-アリールオキシエタンのファミリーに属する化合物XVIIを与える。塩基性加水分解が最後の工程を構成し、化合物XAからのフェノール性-OHの開放を可能にする。

本発明は、式V：

（式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する、
但し、R³およびR⁴は、両方ともに、-OHと異なるか、または-OHが保護されたいずれかの形態のものと異なる）
の化合物の製造方法にも関し、それは、

式Vの化合物を得るために、式

のアリールアルコールと式

（R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有し、特にR¹およびR²は両方とも水素原子である）
のフェノールXVIにおいて行われるミツノブタイプの反応を含む。

前に記載の方法と対照的に、この方法は、次の一般式

の-OAr基上のオルト位に-OH基を有さない化合物を製造するために適用される。

ミツノブ反応を行うことからなるその合成は、次の図式に示される：

化合物XVIIIは、トリフェニルホスフィン、次いでジエチル アゾジカルボキシレートの存在下、フェノールXVIと反応し、R³が-OHと異なるか、または-OHの保護されたいずれかの形態と異なる、1-アリール-2-アリールオキシエタンのファミリーの化合物を与える。

本発明は、式III：

（式中、
− R⁴およびR⁵は前で指定された意味を有し、
− R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
* 水素原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
* フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
を表す）
の化合物の製造方法にも関し、

− 該方法は、式：

（R⁴、R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、前で指定された意味を有する）
のアルコールへのミツノブタイプの反応で、化合物XX

（R⁵は、前で指定された意味を有する）
を得る工程を含み、

− 該方法は、上記の化合物XXのフェノール性-OHの脱保護の反応で、化合物III

（R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有し、特にR^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは4個の水素原子である）
を得る工程を含む。

この方法において、次の図式に示されるように、ミツノブ反応がシクロプロパンアルコールXIXに行われ、続いて、フェノール性-OHの脱保護が行われる：

R^1a = R^1b = R^2a = R^2b = R⁴ = Hのとき、化合物XIXは市場で入手可能である。
R^1a = R^1b = R^2a = R^2b = Hで、R⁴およびR⁵が前で指定された意味を有するとき、その誘導体は、当業者に公知の方法(Cy Cら, Eur. J. Med. Chem 1991 26(2) p125-128; Kirmse Wら, Chem. Ber. 1986 119(2) p 3694-3703; Qiao Jら, Bioorg. Med. Chem. Lett 2009 19(2) p 462-468)によるシクロプロピル形成、例えば塩基性条件下でのジブロモメタン(Muthusamy Sら, Tet. Lett. 2005 46(4) p 635-638)によって得ることができる。
脱保護の条件は、当業者の知識を活用し、三臭化ホウ素の使用のような慣用の方法である。

本発明は、式IIA：

（式中、R¹、R²およびR⁴は、前で指定された意味を有する）
の化合物の製造方法にも関し、それは、

− フェノールアルコール

のメシルクロライドとの反応で、保護された化合物XV

（R¹、R²およびR⁴は、前で指定された意味を有する）
を得る工程を含み、

− 前式の化合物XVのフェノール誘導体

との反応で、保護された化合物XVIIA

（R¹、R²およびR⁴は、前で指定された意味を有する）
を得る工程を含み、

− 前式の化合物XVIIAのフェノール官能基の脱保護で、式：

（R¹、R²およびR⁴は、前で指定された意味を有し、特に、R¹およびR²は2個の水素原子である）
の化合物を得る工程を含む。

本発明は、式IIB：

（R¹、R²およびR⁴は、前で指定された意味を有する）
の化合物の製造方法にも関し、それは、

− 式：

のニトロ化合物IIAを、触媒の存在下、水素圧下で還元し、上記の化合物IIBを得る工程を含む。

本発明は、式IIC：

（式中、R¹、R²、R⁴およびR_fは、前で指定された意味を有する）
の化合物の製造方法にも関し、それは、

−フェノールアルコール：

をメシルクロライドと反応させ、保護された化合物XV：

（R¹、R²、R⁴は、前で指定された意味を有する）
を得る工程を含み、

− 前式の化合物XVをフェノール誘導体：

と反応させて、保護された化合物XVIIA：

（式中、R¹、R²、R⁴およびR_fは、前で指定された意味を有する）
を得る工程を含み、

− 前式の化合物XVIIAのフェノール官能基の脱保護で、式IIC：

（式中、R¹、R²、R⁴およびR^fは、前で指定された意味を有し、特に、R¹およびR²は両方とも水素原子である）
の化合物を得る工程を含む。

このルートは、アミド官能基を有する化合物を得ることを可能にする。
R_f = -CH₃を有する式XVIAのアセトアミドフェノールは、商業的に入手可能である。式XVIAの分子は、Fiez-David in Helv. Chim. Acta 1939, 22 p89, Palm Kら, J. Med. Chem. 1998, 41(27), 5382-5392, Deng Wら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(2), 469-472に記載されているように、酸無水物または酸塩化物の誘導体を用いてのアミノフェノールの直接アミド化によって得ることができる。

本発明は、式I：

（式中、
* n、m、R¹、R²、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有し、
* R³は、α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に結合した-OH基である）
の化合物の製造方法に関し、それは、前記の式Iの糖誘導体を得るために、

− 式：

の化合物IVと糖（α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよく、その-OHが保護され、特にアセテートの形態にあり、そのアノマー位は、臭素またはトリクロロアセトイミデートの形態に事前に活性化される）との間のカップリング反応を含む。

これは、Koenigs-Knorrタイプの変形である。一般式Iの化合物のフェノール官能基をグリコシドユニット［α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよく、保護され、臭素化された誘導の形態（商業的に入手可能）またはトリクロロアセトイミデート誘導体の形態に前もって活性化される］と反応させる。後者の製造は文献(Thisbe K. Lindhorst, Essentials of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, WILEY-VCH 2000)に記載されている。このカップリングに続いて、例えば塩基性媒体中で、アセテートが脱保護されるか、またはされなくてもよい。

用いられた略語の意味：
TEA: トリエチルアミン
DMSO: ジメチルスルホキシド
NDP-MSH: [Nle, DPhe]-α-MSH
DMEM: Dulbecco/Vogt変法Eagle最小必須培地(Harry Eagleによって開発された細胞培養のための培地；それは組織培養の細胞を維持するために用いられる)。

分析技術は、以下のとおりである：
核磁気共鳴：
NMRスペクトルを、プロトンについて300MHz(Bruckerスペクトロメーター)で記録した。ケミカルシフトはppmで表し、残留クロロホルムを内部標準(7.28ppmで一重項)としたか、残留ジメチルスルホキシドを内部標準(2.50ppmで多重項)とした。シグナルの多重度は下記の文字で示す：ｓ 一重項、ｄ 二重項、dd 二重項の二重項、ｔ 三重項、ｑ 四重項、及びｍ 多重項。

クロマトグラフィー：LCMS
LC/MS分析は、HPLC分析と質量分析の組合せに相当する。Alliance Waters 2695-ZQ2000装置で実施する。
HPLC (Waters ref. 2690)
検出器：DAD検出器(Waters, ref.: 2996、λ＝190nm〜800nm)
検出器：Corona(商標)(ESA)
質量検出器(Waters, ref. ZQ2000)：100〜1500ダルトン：陰及び陽イオン
HPLCオーブンの温度：40℃
流量：１ｍL/分

HPLCに使用する方法は以下に示す。分析結果にその方法と保持時間を示す。
XTerra法
カラム：XTerra(登録商標) MS C18: 4.6 mm×150 mm，5μm(Waters, ref. 186000490)
溶出液A：水(HCOOH-0.02％)；溶出液B：溶出グラジエントを有するCH₃CN
溶出条件：グラジエント

XBridge法
カラム: XBridge TM C18: 4.6 mm×150 mm, 5μm (Waters, ref. 186003116)
溶出液A：水(HCOOH-0.02%)；溶出液B：溶出グラジエントを有するCH₃CN
溶出条件：グラジエント

実施例1：式XAの化合物を製造するための一般手順

（R¹、R²、R⁴およびR^fは、前で指定された意味を有する）
次の図式に示される多段階合成による。

・工程1：保護／活性化
窒素気流下、磁気撹拌を有する、250 mLの乾燥3頸フラスコで、ジオールXIV (1当量)をジクロロメタン (5容積)に希釈し、次いでTEA (2.2当量)を加える。反応媒体を5℃に冷却する。滴下漏斗を用いて、温度を制御しながら、ジクロロメタン (5容積)に希釈したメタンスルホニルクロライド (2.2当量)を加える。次いで、反応媒体を周囲温度で一晩撹拌する。反応媒体を氷水／HCl混合物中に注ぐ。ジクロロメタンで3回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥およびフリット(frit)で濾過後、濾液を真空下で濃縮する。残渣をペンタン中での摩砕により精製する。得られる生成物は、R¹、R²およびR⁴の性質によって、油状物か固体である。

・工程2：置換
窒素気流下、磁気撹拌を有する、100 mLの乾燥3頸フラスコ中で、ジメシレート化合物XV (1当量)をアセトニトリル (10容積)に溶解する。式XVIのフェノール (1.2当量)、ならびにK₂CO₃ (1.2当量)を加える。反応混合物を還流下で4時間加熱する。周囲温度で、反応媒体を濾過して塩を除き、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタンおよびNaHCO₃の水溶液中に採取する。ジクロロメタンで3回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥後、有機相を濾過し、真空下に濃縮する。得られる生成物は、式XIIのモノメシレートであり、R¹、R²、R⁴およびR⁵の性質によって油状物か固体であり、特に、シリカクロマトグラフィーによるかまたは種々の組成のイソプロピルエーテル／ペンタン混液中での摩砕によって精製される。

・工程3：脱保護
コンデンサーを備え、磁気撹拌を有する50 mLの3頸フラスコ中で、式XIIのモノメシレート (1当量)をエタノール (12容積)に溶解する。2 mol.L^-1でのソーダ溶液 (2当量)を加え、混合物を撹拌しながら還流下で4時間加熱する。反応媒体を真空下、周囲温度で濃縮する。残渣を水中に採取し、次いでその溶液を酸性化する。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥後、有機相を濾過し、真空下で濃縮する。化合物XAが油状物または固体で得られ、特にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。

実施例2：次の式の化合物1の製造

これは、次の図式に示される多段階合成によって製造される：

・工程1：保護／活性化
工程1は、化合物XIVAから出発し、実施例1に記載の手順に従って行われる。濾過および真空乾燥後、化合物XVAを単離する。それは、92％の収率で得られる白色固体である。それを次の工程に用いる。

・工程2：置換
工程2は、4-フルオロフェノールを用い、実施例1に記載の手順に従って行われる。残渣をヘプタン-酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムで精製する。モノメシレートXIIAを得る。これは、55〜65％の収率で得られる油状物である。それを次の工程に用いる。

・工程3：脱保護
工程3は、実施例1に記載の手順に従って行われる。残渣をヘプタン-酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムで精製する。化合物1は、60〜70％の収率で得られる無色の油状物である。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.14 (t, 2H, CH ₂-C₆H₅); 4.24 (t, 2H, CH ₂-O); 6.81 (s, 1H, -OH); 6.85-7.22 (m, 8H, 芳香族H).
HPLC: XTerra t_r= 12.25分
ES^-mass: [M-H]^- = 231.2.

実施例3：化合物Vを製造するための一般手順；
遊離のフェノール官能基を有さない分子のためのミツノブ反応
この合成は、次の図式に示される。

（R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する）

一般手順：
窒素気流下、磁気撹拌を有する、25 mLの3頸フラスコ中で、アルコール化合物XVIII (1当量)をテトラヒドロフラン (16容積)に希釈し、次いで、フェノール誘導体 (1当量)およびトリフェニルホスフィン (1.3当量)を加える。反応媒体を周囲温度で撹拌する。次いで、ジエチル アゾジカルボキシレート (1.3当量)を滴下する。反応媒体を周囲温度で一晩撹拌する。反応媒体を濃縮する。残渣を蒸留水と酢酸エチル中に採取する。酢酸エチルで3回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥およびフリットで濾過後、濾液を真空下で濃縮する。残渣をヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

実施例4：遊離のフェノール官能基を有さない分子のためのミツノブ反応
フェノール誘導体は、具体的には、4-フルオロフェノールでありうる。
4-フルオロフェノールを用いる合成は、次の図式に示される：

手順：R⁴がパラ位のメチルである場合
窒素気流下、磁気撹拌を有する、25 mLの3頸フラスコ中で、化合物XVIII (1当量)をテトラヒドロフラン (15容積)に希釈し、次いで、4-フルオロフェノール (1当量)およびトリフェニルホスフィン (1.3当量)を加える。反応媒体を周囲温度で撹拌する。次いで、ジエチル アゾジカルボキシレート (1.3当量)を滴下する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応媒体を濃縮する。残渣を蒸留水と酢酸エチル中に採取する。酢酸エチルで3回抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥およびフリットで濾過後、濾液を真空下で濃縮する。残渣をヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、無色の油状物を54％の収率で得る。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ (ppm): 2.34 (s, 3H, -CH₃); 3.09 (t, 2H, CH ₂-C₆H₅); 4.15 (t, 2H, CH ₂-O); 6.85-7.29 (m, 8H, 芳香族H).
HPLC: XTerra t_r= 13.56分
ES⁺ mass: [M+Na]⁺ = 253.3.

実施例5：化合物IIBを製造するための一般手順；
遊離のアミン官能基を有する分子のための還元反応
その合成は、次の図式に示される：

（R¹、R²、R³およびR⁴は、前で指定された意味を有する）

ニトロ官能基の還元の工程に対する一般手順：
3方コックを備えたフラスコ中で、化合物IIA (1当量)を酢酸エチル (20容積)に希釈し、次いで、反応媒体を真空／窒素雰囲気の交互でパージする。10％ パラジウム炭素触媒を加え、反応媒体を窒素雰囲気および水素雰囲気の交互でパージする。反応媒体を大気圧の水素下、周囲温度で7時間撹拌する。セライトケーキで濾過後、濾液を真空下で濃縮し、次いで、残渣をシリカクロマトグラフィーまたは結晶化により精製する。

実施例6：遊離アミン官能基を有する分子のための還元反応
誘導体XVIIIは、具体的には、2-ヒドロキシフェニルエタノールでありうる。
合成は、この場合：
この還元工程は、化合物19（この化合物自身は実施例1に記載の一般手順に従って得られる）から出発し、実施例5に記載の手順に従って行われる。ジクロロメタンからの結晶化後、60％の収率で、ベージュ色の固体の形態の化合物21を得る。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 2.90 (t, 2H, CH ₂-C₆H₅); 3.96 (t, 2H, CH ₂-O); 4.58 (bs, 2H, -NH ₂); 6.46-7.14 (m, 8H, 芳香族H); 9.42 (bs, 1H, -OH).
HPLC: XTerra t_r= 7.63分
ES⁺ mass: [M+H]⁺ = 230.3.

実施例7：フェノール官能基におけるグリコシド誘導体のカップリング反応
一般的合成は次の図式に示される：

（R¹、R²、R⁴およびR⁵は、前で指定された意味を有する）。

工程1：トリクロロアセトイミデートの形態で活性化されたグリコシド誘導体のカップリング：
窒素気流下、磁気撹拌を有する、50 mLの3頸フラスコ中で、式Vのフェノール誘導体 (1当量)をジクロロメタン (7容積)中に溶解し、次いで、事前に8容積のジクロロメタン中に溶解した、トリクロロアセトイミデートの形態で活性化されたグリコシド誘導体 (1.3当量)を導入した。モレキュラーシーブのビーズの存在下、0℃でBF₃.Et₂Oの溶液 (2当量)を加える。反応媒体を周囲温度で2時間撹拌する。次いで、NaHCO₃飽和溶液に注ぐ。ジクロロメタンで抽出後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥後、フリットで濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をへプタン／ジクロロメタンのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。所望の生成物を含むフラクションを濃縮する。

工程2：グリコシドユニットのヒドロキの脱保護
不活性雰囲気下、20 mlのフラスコ中、上記の誘導体 (1当量)をメタノール (10容積)中に溶解する。周囲温度で、ナトリウムメタノレートの1M溶液を加え、反応媒体を2.5時間撹拌する。酸性樹脂を加えた後、媒体を濾過し、真空下に濃縮する。得られる残渣を、クロマトグラフィーまたは入念に選択された溶媒中での摩砕により精製する。

実施例8：化合物29の製造
一般的合成は次の図式に示される：

工程1：活性化されたグリコシド誘導体のカップリング
この工程は、化合物1から出発し、実施例7に記載の手順に従って行われる。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、化合物30を単離する。それは、85％の収率で得られる白色の固体である。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 2.05 (s, 12H, -CO-CH ₃); 3.08 (t, 2H, CH ₂-C₆H₅); 3.90 (m, 1H, 芳香族H); 4.02-4.33 (m, 4H, グルコースH); 5.10-5.23 (m, 2H, グルコースH); 5.35 (t, 2H, CH ₂-O); 6.80-7.29 (m, 8H, 芳香族H).
HPLC: XBridge t_r= 13.16分
ES^- mass: [M+H₂O-H]^- = 580.2.

工程2：脱保護
工程2は、化合物30から出発し、実施例7に記載の手順に従って行われる。ペンタン／イソプロピルエーテルの混液中での精製後、化合物29を単離する。それは80％の収率で得られる白色の固体である。

¹H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 3.04 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.28 (t, 2H, CH ₂-C₆H₅); 3.46 (m, 1H); 3.83 (m, 1H,); 4.16 (t, 2H, CH ₂-O); 4.59 (m, 1H, -OH); 4.83 (d, 1H); 5.04-5.32 (m, 3H, -OH); 6.93-7.25 (m, 8H, 芳香族H).
HPLC: XBridge t_r= 10.10分
ES^- mass: [M-H]^- = 393.4.

実施例9：化合物35、39、43、47、51および130を製造するための一般手順

次の図式に示される多段階構成が行われる。

工程1：保護／活性化
窒素気流下、磁気撹拌を有する、250 mLの乾燥3頸フラスコ中で、化合物2-(2-ヒドロキシ-エチル)フェノール (1当量)をジクロロメタン (5容積)中に希釈し、次いでTEA (2.2当量)を加える。反応媒体を5℃に冷却する。滴下漏斗を用いて、温度を制御しながら、ジクロロメタン (5容積)中に希釈したメタンスルホニルクロライド (2.2当量)を加える。次いで、反応媒体を周囲温度で一晩撹拌する。反応媒体を氷水／HClの混合物に注ぐ。ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄する。MgSO₄で乾燥後、フリットで濾過し、濾液を真空下に濃縮する。残渣をペンタン中での摩砕により精製する。得られる生成物は、Rの性質により油状物または固体である。

工程2：置換
窒素気流下、磁気撹拌を有する、100 mLの乾燥3頸フラスコ中で、化合物XVA (1当量)をアセトニトリル (10容積)中に溶解する。フェノール誘導体 (1.2当量)、ならびにK₂CO₃ (1.2当量)を加える。
該フェノール誘導体は次のとおりである：

反応媒体を還流下に4時間加熱する。反応の最後に、反応媒体を25容積の蒸留水を用いて加水分解する。ジクロロメタンで2回抽出後、有機相をNH₄Clの飽和溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。
得られる残渣を、化合物の極性により、ヘプタン／クロロホルムまたはヘプタン／イソプロピルエーテルまたはヘプタン／イソプロパノールのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
20〜60％の収率で得られる無色の液体を、脱保護の次の工程でそれぞれ用いる。

工程3：脱保護
コンデンサーを備え、磁気撹拌を有する50 mLの3頸フラスコ中で、式：

のモノメシレート (1当量)をエタノール (12容積)に溶解する。2 mol.L^-1でのソーダ溶液 (2当量)を加え、混合物を撹拌しながら還流下で4時間加熱する。

20時間後に反応が終了した時点で、溶媒のエタノールを真空下に除去し、残渣を蒸留水およびジクロロメタンの混合物中に採取する。繰り返し抽出後、有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残渣をヘプタン／酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
反応の収率は45〜70％である。

得られる化合物は、次のとおり特徴付けられる：
化合物35：無色の油状物
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.22 (t, 3H, CH ₃); 2.60 (q, 2H, CH ₂-CH₃); 3.13 (t, 2H, CH ₂-Ph); 4.26 (t, 2H, CH ₂-O); 6.84-6.96 (m, 4H, 芳香族H); 7.10-7.21 (m, 4H, 芳香族H)
HPLC: XBridge t_r= 13.2分
ES⁺ mass: [M+H]⁺ = 243.1

化合物39：無色の油状物
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.22 (s, 6H, CH ₃); 2.87 (ヘプチュプレット, 1H, CH-); 3.13 (t, 2H, CH ₂-Ph); 4.26 (t, 2H, CH ₂-O); 6.85-6.95 (m, 4H, 芳香族H); 7.13-7.21 (m, 4H, 芳香族H)
HPLC: XBridge t_r= 13.5分
ES⁺ mass: [M+H]⁺ = 255.2

化合物43：無色の油状物
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.66 (t, 3H, -CH₂-CH ₃); 1.26 (s, 6H, -C-CH ₃); 1.62 (m, 2H, -C-CH ₂-); 3.13 (t, 2H, CH ₂-Ph); 4.27 (t, 2H, CH ₂-O); 6.85-7.26 (m, 8H, 芳香族H)
HPLC: XBridge t_r= 13.9分
ES^- mass: [M-H]^- = 283.2

化合物47：無色の油状物
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.30 (t, 9H, -C-(CH ₃)₃); 3.13 (t, 2H, CH ₂-Ph); 4.27 (t, 2H, CH ₂-O); 6.86-7.33 (m, 8H, 芳香族H)
HPLC: XBridge t_r= 13.7分
ES^- mass: [M-H]^- = 269.2

化合物51：無色の油状物
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.46-1.67 (m, 19H, -(CH ₂)₈-CH₃); 3.13 (t, 2H, CH ₂-Ph); 4.27 (t, 2H, CH ₂-O); 6.84-6.96 (m, 4H, 芳香族H); 7.13-7.24 (m, 4H, 芳香族H)
HPLC: XBridge t_r= 12.6分
ES^- mass: [M-H]^- = 339.3

化合物130：無色の油状物
¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.93 (t, 3H, -CH₂-CH ₃); 1.60 (m, 2H, -CH ₂-CH₃); 2.54 (t, 2H, -CH ₂-CH₂-); 3.14 (t, 2H, CH ₂-Ph); 4.26 (t, 2H, CH ₂-O); 6.84-6.97 (m, 4H, 芳香族H); 7.08-7.22 (m, 4H, 芳香族H)
HPLC: XBridge t_r= 13.5分
ES^-mass: [M-H]^- = 255.2

実施例10：実施例1〜9で得られた分子の一覧表

生物学的試験
生存の状態で維持された皮膚形成術の結果
1.外植片の調製
53歳の女性の腹壁形成術の間に、45の皮膚外植片を調製した。その外植片を、湿潤雰囲気中、37℃で、5％CO₂で強化された、生存のためのBEM培地(BIO-EC's Explants Medium)中に置いた。

2.生成物の適用
各ウエルおよび各処理で10μlの同じ容積を組み込むことによる、2、20および100μgの最終濃度を得るため、純粋な生成物からDMSO中で溶液を調整した。0、1、2、5および7日目に、生存培地に処理を行った。

3.試料採取
D0に、バッチT0の3つの外植片を採取し、各外植片を2つに切断した。一つの部分を、一般的形態を観察するために緩衝ホルマールに固定した。他の部分を、-80℃で冷凍保存した。
D5およびD9に、各バッチから3つの外植片を採取し、同様に処理した。

4.組織学的処理
緩衝ホルマールでの48時間の固定後、試料を脱水し、Leica 1020自動脱水機を用いて、パラフィン中に埋め込んだ。それらを、Leica EG 1160コーティングステーションを用いて、手順MO-H-153に従って埋め込んだ。Minot-タイプミクロトーム、Leica RM 2125を用いて、手順MO-H-173に従って5μmの切片標本を調製し、Superfrost(登録商標)形態学スライドガラスにのせた。

5.顕微鏡観察
25倍対物レンズを有する、Orthoplan-タイプLeica顕微鏡を用いて、光学顕微鏡検査法および蛍光顕微鏡検査法により、顕微鏡観察を行った。画像をSony DXC 390P トリCCDカメラを用いて記録し、Leica IM1000データ記録ソフトウエアを用いて保存した。
手順MO-H-157に従ったMassonトリクローム、Goldner変法での染色後、パラフィン中の切片標本に一般的形態を観察した。

6.染色および免疫標識
適当な抗体を用いて切片標本に免疫標識を行うことができる。核は、ヨウ化プロピジウムで染色することができる。

実施例11：一般的形態の組織学的評価
式：

の化合物1および参照化合物の(+)-デヒドロイソアンドロステロン(DHEA Acros ref. 154980100)を、腹壁形成において、DMSO中、2μg/mLの濃度で試験した。生存9日後、化合物1は、非常に明白な表皮および真皮の再構築活性を示し、その表皮の構造は、良好な形態を有する明確な表皮肥厚性で(より厚く)、真皮乳頭層は、明確により密である。対照的に、参照物質の(+)-デヒドロイソアンドロステロンは、2μg/mlの濃度で、表皮構造または真皮乳頭層を変更しない。

実施例12：染色および免疫標識
化合物1で処理した前記の形成手順からの切片標本の染色および免疫標識のを用いたより詳細な研究は、
−真皮乳頭層でのコラーゲンIの明らかな過剰発現
−真皮乳頭層でのコラーゲンIIIの極めてわずかな緻密化
−真皮-表皮接合に沿ってのコラーゲンIVの明らかな過剰発現
−真皮-表皮接合に沿ってのコラーゲンVIIの適度な過剰発現
を示す。

ケラチノサイトによるマーカーの発現における化合物1の効果
特定のマーカーの発現を、各処理からの細胞ローンから抽出したメッセンジャーRNAにおけるRT-qPCR (逆転写定量ポリメラーゼ連鎖反応法)により評価した。トランスクリプトミックプロファイルは、ケラチノサイト分化における重要性のために選択される64の遺伝子を含む。PCR反応(ポリメラーゼ連鎖反応)は、供給業者によって推奨される手順に従って、「Light Cycler」システム (Roche Molecular System Inc.)を有する定量的PCRによって行われた。

実施例13：分化発現の分析−PCRアッセイ
化合物1または塩化カルシウムを有する参照の存在下に、正常なヒト表皮ケラチノサイトをインキュベートした。特定のマーカーの発現を、各処理からの細胞ローンから抽出したメッセンジャーRNAにおけるRT-qPCRにより評価した。
この研究での実験条件下、脂質合成、抗菌防御、先天性免疫、細胞-細胞相互作用に関与するマーカーの発現を刺激することにおいて、10μMで試験された化合物1は、より小さいが1.5mMの塩化カルシウムと同様の効果を示した。さらに、この効果と並行して、細胞外マトリックスおよびストレスタンパク質HSPB1、「熱ショックタンパク質β-1」の分解に関与する「マトリックスメタロペプチダーゼ」遺伝子MMP9の発現の阻害も観察された。
それゆえ、化合物1は、前(pro)-分化効果を示した。

実施例14：表皮分化における化合物1の効果の研究
トランスグルタミナーゼK、TGKおよびフィラグリンは、ケラチンフィラメントの配置および角質層の膜の形成に関与する、表皮分化の2つのタンパク質マーカーである。塩化カルシウムまたは化合物1の存在下で培養した正常なヒト表皮ケラチノサイトにおけるTGKおよびフィラグリンのその場での免疫標識(in situ immunolabelling)は、化合物1によるフィラグリンおよびTGKのタンパク質発現の濃度依存的刺激を示した。

実施例15：化合物1の抗炎症効果の研究
化合物1の効果を、ホルボールミリスチン酸アセテート(PMA)によって刺激されたヒトケラチノサイト系列NCTC-2544による、インターロイキン-8(IL-8)およびプロスタグランジンE₂(PGE₂)の放出を測定することによって、炎症の2つのルート、「ケモカイン」ルートおよび「プロスタグランジン」ルートで評価した。
化合物1は、IL-8の放出を変更することなく、PGE₂の放出の濃度依存的阻害によって、明確な抗炎症効果を示す。

実施例16：真皮の補強における化合物1の効果の研究
この化合物の効果を、硫酸化GAGとして表されるグリコサミノグリカンの新合成を測定（[³⁵S]-サルフェートの取り込み）することによって、正常なヒト皮膚線維芽細胞の単層で評価した。化合物1は、非濃度依存的な様式で硫酸化GAGの新合成を刺激した。このことは、エキソビボでの皮膚外植片に既に観察された真皮の補強の効果を説明しうる。

NDP-MSHによって刺激されたB16メラノサイト系列における脱色素効果の評価
実施例17：抗メラニン形成活性の評価
DMSO中の溶液での化合物の抗メラニン形成活性を、α-MSH(天然のメラニン形成刺激ホルモン)の安定誘導体(NDP-MSH)で刺激したB16メラノサイトモデルでのメラニン合成を測定することによって評価した。

培養および処理
メラノサイトは、96ウエルプレートに播種し、24時間培養した(37℃、5％CO₂、グルコース3g/L、L-グルタミン2mM、ペニシリン50U/mL、ストレプトマイシン50μg/mL、ウシ胎仔血清(FCS)10％を補充したフェノールレッド不含DMEM1g/Lグルコース)。インキュベーション後、培養培地を、α-MSHの安定誘導体を補充したかまたは補充せず(無刺激コントロール)に試験化合物もしくは参照化合物(25、100、400、800μg/mLのコウジ酸)を含む培地または含まない培地(コントロール)と置換した。各実験をn＝３で行い、これとは別にコントロールをn＝６で実施した。次に、細胞を72時間インキュベートした。平行して、細胞を含まないウエルに、NDP-MSHを補充したかまたは補充せずに、試験化合物もしくは参照化合物を含むかまたは含まない同量の培地を添加して、これら化合物の存在に関連するバックグラウンドノイズを定量した。

メラニンの測定
72時間のインキュベーションの終時に、全メラニン(細胞内及び細胞外)を、標準範囲のメラニン(試験したメラニン濃度は0.78から100μg/mLまで)に対して、405nmでの各試料の吸収度を測定する(培養プレートを直接読み取る)ことで定量した。
細胞を含まないウエルで測定したバックグラウンドノイズを、計測した値から差し引いて、化合物の存在に関連する干渉を含まない、メラニン産生と関連する効果のみを考慮する。結果を、コントロールに対するメラニンのパーセンテージならびに阻害パーセンテージで表した。

細胞の生存能の評価−MTTの減少試験
処理の終時に、細胞をMTT(テトラゾリウム塩)の存在下でインキュベートし、MTTの青色結晶ホルマザンへの変換は、コハク酸デヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア酵素)の活性に比例する。細胞の破壊後、ホルマザンをDMSO媒体に溶解し、生細胞の数及び代謝反応性を表す光学密度(OD)を、540nmでマイクロプレートリーダー(VERSAmax, Molecular Devices)を用いて測定した。

得られた結果を次の表に示す：

実施例18：2つの参照分子と比較した脱色素効果の評価
操作条件は実施例12におけるのと同じである。
次の3つの分子の効果を比較した：
− 化合物1
− 4-(2,4-ジヒドロキシフェニル)ブタン [18979-61-8]、またはルシノール、参照1
− 1-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-3-(2,4-ジメトキシ-3-メチルフェニル)プロパン [869743-37-3]、Unigen Pharmaceuticals特許 US2005/267047、参照2
得られた結果を次の表にまとめる。

それゆえ、化合物1は、2つの試験濃度で明確な阻害効果を示し、2つの参照物よりわずかに効果的である。

実施例19：PPAR受容体(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)への化合物1の活性
親和性アッセイ
PPAR受容体(αおよびγ)に対する化合物1の親和性を、インビトロの結合アッセイ(Cerep社によって行われた試験)により試験した。
これは、放射性標識リガンドと試験分子(ここでは化合物1)との間の核内受容体競合結合アッセイである。
技術の原理は、受容体に結合する放射活性リガンドの試験分子による置換を測定することからなる。

材料と方法
リガンドの特異的結合は、全結合と過剰な非標識リガンドの存在で測定され非特的結合との差によって定義される。
その結果は、
化合物1の存在下で得られる
− コントロール特異的結合に対するパーセンテージ（(測定された特異的結合／コントロール特異的結合)×100）
− コントロール特異的結合の阻害に対するパーセンテージ（(100−(測定された特異的結合／コントロール特異的結合))
として表される。

IC₅₀(最大のコントロール特異的結合を50％阻害する濃度)よびヒル係数(nH)の値は、ヒルの式 (Y= D +[(A - D)/(1 + (C/C₅₀)^nH)])
（式中、
- Y = 特異的結合
- D = 最小特異的結合
- A = 最大特異的結合
- C = 化合物の濃度
- C₅₀ = IC₅₀
- nH = 直線の傾き）
への適応を使用し、平均反復値を用いた競合曲線の非線形回帰解析によって決定する。

この解析は、Cerep社によって開発されたソフトウエア(Hill Software)を用いて行われ、Windows(登録商標)に対するソフトウエアSigmaPlot(登録商標)(SPSS Incによる1977)で作り出されたデータとの比較によって検証された。

阻害定数(Ki)は、Cheng-Prusoffの式 [Ki=IC₅₀/(1+(L/K_D)]
（式中、
- L = アッセイにおける放射性リガンドの濃度
- K_D = 受容体に対する放射性リガンドの親和性）
を用いて計算された。K_DはScatchard解析によって決定された：

結果：

化合物の異なった濃度で、受容体PPARαまたはPPARγのいずれかで、阻害のパーセンテージは0に近い。それゆえ、PPAR受容体に対して化合物1は活性を有さない。
49％の値は、軽度から中程度の効果を示している。

活性のアッセイ
PPAR受容体への化合物1のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を、蛍光技術によって試験した。

材料と方法
その結果は、
化合物1の存在下で得られる
− コントロール特異的アゴニスト応答に対するパーセンテージ（(測定された特異的応答／コントロール特異的アゴニスト応答)×100）および
− コントロール特異的アゴニスト応答の阻害に対するパーセンテージ（(100−(測定された特異的応答／コントロール特異的アゴニスト応答)×100)
として表される。

EC₅₀値(最大の特異的アゴニスト応答が50％である濃度)およびIC₅₀値(最大のコントロール特異的アゴニスト応答を50％阻害する濃度)は、ヒルの式 (Y= D +[(A - D)/(1 + (C/C₅₀)^nH)])
（式中、
- Y = 特異的応答
- D = 最小特異的応答
- A = 最大特異的応答
- C = 化合物の濃度
- C₅₀ = IC₅₀またはEC₅₀
- nH = 直線の傾き）
への適応を使用し、平均反復値を用いた濃度-応答曲線の非線形回帰解析によって決定する。

この解析は、Cerep社によって開発されたソフトウエア(Hill Software)を用いて行われ、Windows(登録商標)に対するソフトウエアSigmaPlot(登録商標)(SPSS Incによる1977)で作り出されたデータとの比較によって検証された。

アンタゴニストに対して、見掛けの解離定数(K_B)は、修正Cheng-Prusoffの式 [K_B=IC₅₀/(A+(EC₅₀A)]
（式中、
- A = アッセイにおける参照アゴニストの濃度
- EC₅₀A = 参照アゴニストのEC₅₀値）
を用いて計算された。

アゴニスト活性に対する結果

応答のパーセンテージが低い(-1〜4)ので、それゆえ、化合物1はアゴニストではない。

アンタゴニスト活性に対する結果

阻害パーセンテージが低い(-5〜4)ので、それゆえ、化合物1はアンタゴニストではない。それゆえ、これらの種々の試験は、化合物1がPPAR活性化剤でないことを証明する。

Claims (18)

1. 抗老化および／または脱色素作用を有する美容組成物を製造するための、一般式I：
   

   

   ［式中、
   − nおよびmは0または1に等しく、それらの合計は常に1に等しく、
   − R¹およびR²は、同一または異なってもよく、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
   * -OH基、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシで、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
   * フェノキシ基 -OPh、
   * アリールオキシ基 -OAr（ここで、Arは、フッ素、塩素、臭素から選択される1個以上のハロゲン原子で任意に置換されるか、または遊離もしくは保護された形態ある1個以上の-OH基、特に-OMes基、式
   

   

   の-OTHP基、式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、水素、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物から誘導される基、
   式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、
   式
   

   

   の-OSitBdPh基、または
   式
   

   

   の-OSitBdM基
   の形態で保護された1個以上の-OH基で任意に置換された、6〜12個の炭素原子を含む芳香族基を表す）、
   * ベンジルオキシ基 -OCH₂Ph、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基、
   * 前記の式の-OTHP基、
   * -OMes基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、水素、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   * α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
   * 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdPh基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdM基
   を表し、
   前記R¹およびR²は、3個の炭素原子を含む環を任意に形成し、該環は次の式
   

   

   （式中、
   R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
   を表す）
   を有し、但し、この場合R³はヒドロキシ基であり、
   − R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
   * ヒドロキシ基 -OH、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
   * ベンジルオキシ基、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニルオキシ基、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の
   

   

   3重結合を含むアルキニルオキシ基、
   * 式
   

   

   の-OTHP基、
   * 次の式
   

   

   （式中、
   xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
   R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
   の置換-OTHP基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
   R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   * α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
   * 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdPh基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdM基
   を表し、
   − R⁵は、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
   * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
   * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の
   

   

   3重結合を含むアルキニル基、
   * ハロゲン原子、-CF₃基、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基で任意に置換されたフェニル基、
   * ヒドロキシ基 -OH、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
   * ベンジルオキシ基、
   * フェノキシ基、
   * チオフェニル基、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状のアシルオキシ基、
   * 式
   

   

   の-OTHP基、
   * 次の式
   

   

   （式中、
   xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
   R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
   の置換-OTHP基、
   * -OSO₂R^c基（ここで、R^cは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、特にメチルもしくはエチルであるか、または1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシもしくはアルコキシ基、ニトロで任意に置換された、6〜18個の炭素原子を含む芳香族基である）、
   * -OSO₃M基（ここで、MはNa⁺またはK⁺イオンを表す）、
   * 式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
   R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   * α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
   * 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdPh基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdM基、
   * -COOH、
   * -CN、
   * -NH₂、
   * -NH₃ ⁺,X^-、
   * -NR^dR^e、
   * -NHR^dR^{e +}, X^-、
   * -NHCOR^f、
   * -NHCOOR^g、
   * -NO₂、
   （ここで、
   R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
   R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
   R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
   X^-はハライドイオンを表す）、
   * ピペラジンから誘導される基、特に
   

   

   

   

   を表し、但し、R³およびR⁴は、同時に、-OH基またはフェニルに結合した酸素原子を含む基を表さない］
   の化合物、そのラセミ体または単一の鏡像体の使用。
2. 式II：
   

   

   ［式中、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
   − R¹、R²、R³およびR⁴ は、請求項1で指定した意味を有し、
   − -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
   * -NH₂、
   * -NR^dR^e、
   * -NHCOR^f、
   * -NHCOOR^g、
   * -NO₂、
   * ピペラジンから誘導される基、特に
   

   

   

   

   （ここで、
   R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
   R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
   R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）
   から選択される]
   の化合物の使用である、請求項1に記載の使用。
3. 式III：
   

   

   （式中、
   − R⁴およびR⁵は請求項1で指定された意味を有し、
   − R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
   を表す）
   の化合物の使用である、請求項1に記載の使用。
4. 式IV：
   

   

   （式中、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
   − R¹、R²、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する）
   の化合物、または
   − 式IVA：
   

   

   （式中、R⁵は請求項1で指定された意味を有する）
   の化合物、または
   − 式I：
   

   

   （式中、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
   − R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する、
   但し、R³およびR⁴は、両方ともに、-OHと異なるか、または-OHが保護されたいずれかの形態ものと異なる）
   の化合物、または
   − 式V：
   

   

   （式中、
   − R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する、
   但し、R³およびR⁴は、両方ともに、-OHと異なるか、または-OHが保護されたいずれかの形態のものと異なる）
   の化合物、または
   − 式VI：
   

   

   （式中、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
   − R¹、R²、R³およびR⁴は、請求項1で指定された意味を有し、
   − R^5cは、フッ素、塩素または臭素から選択されるハロゲンである）
   の化合物、または
   − 式VII：
   

   

   （式中、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
   − R¹、R²、R³およびR⁴は、請求項1で指定された意味を有する）
   の化合物、または
   − 式VIII：
   

   

   ［式中、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
   − R¹、R²、R³およびR⁴は、請求項1で指定された意味を有し、
   − -O-R^5dは、
   * -OH、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
   * ベンジルオキシ基、
   * フェノキシ基、
   * 式
   

   

   の-OTHP基、
   * 次の式
   

   

   （式中、
   xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
   R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
   の置換-OTHP基、
   * -OSO₂R^c基（ここで、R^cは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、特にメチルもしくはエチルであるか、または1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシもしくはアルコキシ基、ニトロで任意に置換された、6〜18個の炭素原子を含む芳香族基である）、
   * -OSO₃M基（ここで、MはNa⁺またはK⁺イオンを表す）、
   * 式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
   R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   * α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基
   から選択される基である）］
   の化合物、または
   − 式IX：
   

   

   （式中、R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する）
   の化合物、または
   − 式X：
   

   

   （式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する）
   の化合物、または
   − 式XA：
   

   

   （式中、R¹、R²、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する）
   の化合物、または
   − 式XI
   

   

   （式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する）
   の化合物、または
   − 式XIIA、XIIBおよびXIIC：
   

   

   （式中、
   − R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有し、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1である）
   の化合物、または
   − 式XIIIA、XIIIBおよびXIIIC：
   

   

   （式中、
   − R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有し、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1である）
   の化合物、または
   − 式XIID、XIIEおよびXIIF：
   

   

   （式中、R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する）
   の化合物の使用である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用。
5. 式1〜137の化合物の使用である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
6. 美容組成物における抗老化作用が、真皮の補強、皮膚線維芽細胞の増殖、コラーゲンの産生、「マトリックスメタロペプチダーゼ」遺伝子MMP9およびタンパク質「熱ショックタンパク質β-1」HSPB1の発現の阻害によって構成される群に属する、美容組成物を製造するため、または
   − 美容組成物における脱色素作用が、抗チロシナーゼ活性および抗メラニン形成活性によって構成される群に属する、美容組成物を製造するための、式Iの1以上の化合物の使用である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用。
7. 美容上許容なビヒクルと組み合わされ、活性成分として、式I：
   

   

   ［式中、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
   − R¹およびR²は、同一または異なってもよく、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
   * -OH基、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシで、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
   * フェノキシ基 -OPh、
   * アリールオキシ基 -OAr（ここで、Arは、フッ素、塩素、臭素から選択される1個以上のハロゲン原子で任意に置換されるか、または遊離もしくは保護された形態にある1個以上の-OH基、特に-OMes基、式
   

   

   の-OTHP基、式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、水素または1〜6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
   R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物から誘導される基、
   式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、
   式
   

   

   の-OSitBdPh基、
   式
   

   

   の-OSitBdM基
   の形態で保護された1個以上の-OH基で任意に置換された、6〜12個の炭素原子を含む芳香族基を表す）、
   * ベンジルオキシ基 -OCH₂Ph、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基、
   * 前記の式の-OTHP基、
   * -OMes基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、水素または1〜6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
   R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   * α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
   * 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdPh基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdM基
   を表し、前記R¹およびR²は、3個の炭素原子を含む環を任意に形成し、該環は次の式
   

   

   （式中、
   R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
   を表す）
   を有し、但し、R³はヒドロキシ基 -OHであり、
   − R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
   * ヒドロキシ基 -OH、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
   * ベンジルオキシ基、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニルオキシ基、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の
   

   

   3重結合を含むアルキニルオキシ基、
   * 式
   

   

   の-OTHP基、
   * 次の式
   

   

   （式中、
   xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
   R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
   の置換-OTHP基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
   R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   * α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
   * 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdPh基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdM基
   を表し、
   − R⁵は、
   * 水素原子、
   * フッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基、
   * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
   * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の
   

   

   3重結合を含むアルキニル基、
   * ハロゲン原子、-CF₃基、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基で任意に置換されたフェニル基、
   * ヒドロキシ基 -OH、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基、特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ基で、特にトリフルオロメトキシ基 -OCF₃、
   * ベンジルオキシ基、
   * フェノキシ基、
   * チオフェニル基、
   * 2〜10個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状のアシルオキシ基、
   * 式
   

   

   の-OTHP基、
   * 次の式
   

   

   （式中、
   xは0または1に等しく、yは0〜4で変化し、
   R^bは、水素またはアセチル -C(O)-CH₃である）
   の置換-OTHP基、
   * -OSO₂R^c基（ここで、R^cは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、特にメチルもしくはエチルであるか、または1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシもしくはアルコキシ基、ニトロで任意に置換された、6〜18個の炭素原子を含む芳香族基である）、
   * -OSO₃M基（ここで、MはNa⁺またはK⁺イオンを表す）、
   * 式
   

   

   （式中、
   δは1〜12で変化し、
   R^aは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表し、
   R^cは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す）
   のエチレングリコールから誘導される基、
   * 式
   

   

   （式中、
   δ'は1〜5で変化し、
   R^aおよびR^cは上記で規定した意味を有する）
   のプロピレングリコールから誘導される基、
   * α-もしくはβ-フラノースまたはα-もしくはβ-ピラノースであってもよいグリコシド化合物に任意に結合した-OH基、
   * 式-OSi(R^a)₃(ここで、R^aは上記で規定した意味を有する)のシロキシ基、
   * 式
   

   

   の-OSitBdPh、
   * 式
   

   

   の-OSitBdM、
   * -COOH、
   * -CN、
   * -NH₂、
   * -NH₃ ⁺,X^-、
   * -NR^dR^e、
   * -NHR^dR^{e +}, X^-、
   * -NHCOR^f、
   * -NHCOOR^g、
   * -NO₂、
   （ここで、
   R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
   R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
   R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
   X^-はハライドイオンを表す）、
   * ピペラジンから誘導される基、特に
   

   

   

   

   を表し、但し、R³およびR⁴は、同時に、-OH基またはフェニルに結合した酸素原子を含む基を表さない］
   の1以上の化合物を含む美容組成物。
8. 美容上許容なビヒクルと組み合わされ、活性成分として、式I：
   

   

   ［式中、
   − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
   − R¹およびR²は、請求項1で与えられた意味を有し、
   − R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
   * 水素原子、
   * ヒドロキシ基
   を表し、
   − R⁵は、
   * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、2〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にエチル、イソプロピル基、
   * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
   * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の
   

   

   3重結合を含むアルキニル基
   を表す］
   の1以上の化合物を含む美容組成物。
9. 抗老化および／または脱色素作用を有する少なくとも1以上の化合物と組み合わせて、特にリノール酸またはアゼライン酸のような脂肪酸と、および／またはビタミンCのような抗酸化剤および／またはトコフェロール誘導体と、および／またはレチノイン酸またはグリコール酸のような落屑添加剤と組み合わせて、活性成分として式Iの少なくとも1つの化合物を含む混合物から構成され、抗老化および／または脱色素作用を有する、請求項7または8に記載の美容組成物。
10. 活性成分として、式II：
    

    

    ［式中、
    − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
    − R¹、R²、R³およびR⁴ は、請求項1で指定した意味を有し、
    − -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
    * -NH₂、
    * -NR^dR^e、
    * -NHCOR^f、
    * -NHCOOR^g、
    * -NO₂、
    * ピペラジンから誘導される基、特に
    

    

    

    

    （ここで、
    R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
    R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
    R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）]
    の1以上の化合物を美容上許容なビヒクルと組み合わせて、または
    − 式III：
    

    

    （式中、
    − R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有し、
    − R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
    * 水素原子、
    * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
    * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
    を表す）
    の1以上の化合物を美容上許容なビヒクルと組み合わせて、または
    − 式IV：
    

    

    （式中、
    − R¹、R²、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有し、
    − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1である）
    の1以上の化合物を美容上許容なビヒクルと組み合わせて、または
    − 式IVA：
    

    

    （式中、R⁵は請求項1で指定された意味を有する）
    の1以上の化合物を美容上許容なビヒクルと組み合わせて、または
    − 式V：
    

    

    （式中、
    R³、R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有する、
    但し、R³およびR⁴は、両方ともに、-OHと異なるか、または-OHが保護されたいずれかの形態のものと異なる）
    の少なくとも1つの化合物を美容上許容なビヒクルと組み合わせて
    含む、請求項7または9の1つに記載の美容組成物。
11. 美容上許容なビヒクルと組み合わせて、化合物1〜137の1以上を活性成分として含む、請求項7、9または10の1つに記載の美容組成物。
12. 式I：
    

    

    ［式中、
    − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
    − R¹およびR²は、請求項1で与えられた意味を有し、
    − R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
    * 水素原子、
    * ヒドロキシ基
    を表し、
    − R⁵は、
    * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、2〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にエチル、イソプロピル基、
    * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
    * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の
    

    

    3重結合を含むアルキニル基
    を表す］
    の化合物。
13. 式X：
    

    

    ［式中、
    − nは0に等しく、mは1に等しく、
    − R¹およびR²は、請求項1で与えられた意味を有し、
    − R³およびR⁴は、同一または異なってもよく、
    * 水素原子、
    * ヒドロキシ基
    を表し、
    − R⁵は、
    * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、2〜10個の炭素原子を含む直鎖、分枝鎖状または環状のアルキル基、特にエチル、イソプロピル基、
    * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個のC=C 2重結合を含むアルケニル基、
    * 2〜6個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖状で、少なくとも1個の
    

    

    3重結合を含むアルキニル基
    を表す］
    の化合物。
14. 式II：
    

    

    ［式中、
    − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
    − R¹およびR²は、請求項1で与えられた意味を有し、
    − R³およびR⁴は、水素原子を除いた請求項1で与えられた意味を有し、
    − -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
    * -NH₂、
    * -NR^dR^e、
    * -NHCOR^f、
    * -NHCOOR^g、
    * -NO₂、
    * ピペラジンから誘導される基、特に
    

    

    

    

    （ここで、
    R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
    R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
    R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）
    から選択される]
    の化合物（これらは、次の一般式：
    

    

    の-OAr基により有される窒素含有基、特にニトロ、アミノ、アミドを含む化合物である）。
15. 式II：
    

    

    ［式中、
    − nは0または1に等しく、mは0または1に等しく、但しn + m = 1であり、
    − R¹およびR²は、請求項1で与えられた意味を有し、
    − R³はヒドロキシ基を表し、R⁴は請求項1で与えられた意味を有し、
    − -NR^5aR^5bは、任意にその塩の形態にある、環に固定された窒素原子を含む基を表し、この基は、次の：
    * -NH₂、
    * -NR^dR^e、
    * -NHCOR^f、
    * -NHCOOR^g、
    * -NO₂、
    * ピペラジンから誘導される基、特に
    

    

    

    

    （ここで、
    R^d、R^eは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、1〜8個の炭素原子を含むアルコキシ基で任意に置換されたベンジル基を表し、
    R^fは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フタルイミド基（この場合、NHはNで置き換えられる）を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表し、
    R^gは、1個以上のハロゲン原子で任意に置換された1〜4個の炭素原子または酸素もしくは硫黄原子により遮断された炭素鎖を含む直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基を表し、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基で任意に置換されたベンジル基、特にパラ位にメトキシ基が置換したベンジル基を表す）
    から選択される]
    の化合物（これらは、次の一般式：
    

    

    の-OAr基により有される窒素含有基、特にニトロ、アミノ、アミドを含む化合物である）。
16. 式III：
    

    

    （式中、
    − R⁴およびR⁵は、請求項1で指定された意味を有し、
    − R^1a、R^1b、R^2aおよびR^2bは、同一または異なってもよく、
    * 水素原子、
    * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
    * フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される1個以上のハロゲンで、-CF₃基で、ヒドロキシで任意に置換された、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖状のアルキル基、特にメチル、エチル、イソプロピル基
    を表す）
    の化合物。
17. 次の式：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    の化合物。
18. 次の式：
    

    

    の化合物。