ANALOGOS DE VITAMINA D DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere, a título de productos industriales nuevos y útiles, a compuestos biaromáticos, los cuales son análogos de la vitamina D. La invención se refiere también a su procedimiento de preparación y a su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas para el uso en medicina humana y/o veterinaria, o alternativamente en composiciones cosméticas. La nueva familia de compuestos conforme a la invención incluye compuestos que tienen una actividad marcada en los ámbitos de la proliferación y diferenciación celular y encuentran aplicaciones más particularmente en el tratamiento tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas (y similares) ligadas a un desorden de la queratinización, de afecciones con unos componentes inflamatorios y/o inmunoalérgicos y de hiperproliferación de los tejidos de origen ectodérmico (piel, epitelio y similares), ya sea benigna o maligna. Estos compuestos pueden, además, ser utilizados para luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, y para tratar los problemas de la cicatrización. También es posible utilizar los compuestos conforme a la invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y capilar.
Ref. 160888 La vitamina D es una vitamina esencial para la prevención y el tratamiento de defectos en la mineralización del cartílago (raquitismo) y del hueso (osteomalacia) , e incluso de algunas formas de osteoporosis en el sujeto de edad. Pero ahora se ha admitido que sus funciones se extienden muy por encima de la regulación del metabolismo óseo y de la homeostasis de calcio. Entre estas, pueden citarse sus acciones sobre la proliferación y la diferenciación celular y el control de las defensas inmunites . Su descubrimiento ha abierto la vía para nuevos procedimientos terapéuticos en dermatología, cancerología, así como en el ámbito de las enfermedades autoinmunes y el de los trasplantes de órganos y tejidos. Una aplicación terapéutica eficaz ha sido durante mucho tiempo obstruida por la toxicidad de esta vitamina (hipercalcemia la cual a veces es mortal) . Actualmente, los análogos estructurales de la vitamina D se sintetizan, algunos de los cuales solo conservan las propiedades de diferenciación y no tienen acción sobre el metabolismo del calcio. La solicitud de patente WO 00/10958 describe compuestos bi-aromáticos no seco-esteroides miméticos de la vitamina D3 , los cuales son ligandos del receptor VDR. Estos compuestos encuentran aplicaciones en el tratamiento de patologías relacionadas a la desregulación del metabolismo del calcio.
Sin embargo, la estructura general de estos compuestos es sustancialmente diferente a la de los compuestos de nuestra invención, en efecto, los dos anillos aromáticos de los compuestos descritos en el documento WO 00/10958 están enlazados entre sí por un átomo de carbono mientras que, para los compuestos de nuestra invención, los dos anillos aromáticos están enlazados por una cadena que comprende tres átomos . De la misma forma, las solicitudes de patente WO 00/26167 y . WO 01/38320 proponen compuestos bicíclicos los cuales son análogos de la vitamina D y la solicitud de patente WO 01/38303 describe compuestos triaromáticos los cuales también son análogos de la vitamina D. Estas tres familias de compuestos presentan, allí también, estructuras químicas las cuales son muy diferentes de las de los compuestos de la presente invención. La Solicitante ha identificado por lo tanto una nueva familia de compuestos los cuales son análogos de la vitamina D que presentan una actividad biológica marcada, especialmente en las pruebas de actividad sobre la diferenciación de las células HL60 y de proliferación de los queratinocitos humanos y en la prueba de actividad agonista VDR. Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) siguiente:
en la cual: - A-Q representa un enlace alquino o alqueno no substituido, un enlace -CH2-0-, -CH2-S- o -CH2-CH2-; - B-T representa un enlace alquino o alqueno no substituido, un enlace -CH2-S-, -CH2-0-, -CH2-CH2- o -CH2-NR6-; í¾6 tiene los significados dados a continuación, - Ri y R2, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o el radical -CF2R5; - R3 representa un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o el radical CF2R5; R5 tiene los significados dados a continuación, - los radicales R4 son idénticos y representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el radical -CF2R5, los dos radicales también pueden formar un anillo saturado que tiene 4 a 7 átomos de carbono, un heterociclo saturado tal como furano, pirano, pirrolidina substituida en el nitrógeno con un radical R7 o piperidina substituida en el nitrógeno con un radical R7; R7 tiene los significados dados a continuación, - Rs representa un átomo de flúor, un átomo de hidrógeno o un radical -CF3; - RG representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono o el radical -C(0)RB; R3 tiene los significados dados a continuación, - R y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono; y sus isómeros ópticos y geométricos, y sus sales. La invención comprende mezclas de isómeros ópticos e isómeros geométricos, incluyendo mezclas racémicas. En el caso de los compuestos descritos anteriormente que comprenden un átomo de nitrógeno, la presente invención se refiere también a estos compuestos cuando están en la forma de sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables, como sales de un ácido inorgánico u orgánico, en particular ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, fumárico, hemisuccínico, maleico y mandélico. La expresión radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 5 átomos de carbono se entiende que significa preferentemente un radical metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 3-metilbutilo, o 2 , 2-dimetilobutilo . La expresión radical alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono se entiende que significa preferentemente un radical metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2 , 2 -dimetilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, o 3 , 3-dimetilbutilo . La expresión anillo saturado de 4 a 7 átomos de carbono, se entiende que significa un ciclobutilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo o un cicloheptilo. Entre los compuestos de fórmula (I) que entran en el marco de la presente invención, se pueden citar especialmente los siguientes: 1- 1- (4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil- enil) -propil] -2-etil-fenoxi} -3 , 3-dimetil-butan-2-ol; 2- l-{4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-metil-fenoxi} -3 , 3-dimetil-butan-2-ol; 3- (4- (3- [3-etil-4- (2-etil-2-hidroxi-butoxi) -fenil] -propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 4- (4- {3- [4- (2-etil-2-hidroxi-butoxi) -3 -metil-fenil] -propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 5- (2-hidroximetil-4- {3- [4- (2 -hidroxi-3 -metil-butoxi) -3-metil-fenil],-propil} -fenil) -metanol;
6- (4- {3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -fenil] propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 7- (2-hidroximetil-4- {3- [4- (2-hidroxi-3-metil butilsulfanil) -3-metil-fenil] -propil} -fenil) -metanol; 8- (4- {3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 -metil-butilsulf nil) fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 9- (2-hidroximetil~4- {3- [4- (3 -hidroxi-4-metil-pentil) -3 metil-fenil] -propil} -fenil) -metanol ; 10- (4- {3- [3-etil-4- (3-hidroxi-4-metil-pentil) -fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 11- (E) -l-{4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-metil-fenil } -4-metil-pent-l-en-3-ol ; 12- (E)-l-{4-[3- (3, 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-etil-fenil} -4-metil-pent-l-en-3-ol ; 13- (4- {3- [4- (2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil) -3 metil-fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 14- (4- {3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfanil) -fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol;
- (4- {3- [4- (3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil) -3-metil fenil] -propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 16- (4- {3- [3-etil-4- (3-hidroxi- , 4-dimetil-pentil) -fenil] -propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 17- (E) -l-{4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-metil-fenil } -4 , 4-dimetilpent-l-en-3-ol ; 18- (E) -l-{4- [3- (3, 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-etil-fenil } -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3-ol ; 19- (2-hidroximetil-4- {3- [3-metil-4- (3 , 3 , 3 -trifluoro-2 -hidroxi-propoxi) -fenil] -propil } -fenil) -metanol; 20- (4- {3- [3-etil-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi) fenil] -propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 21- (2-hidroximetil-4-{3- [3-metil-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-2- idroxi-propilsulfanil ) -fenil] -propil} -fenil) -metanol; 22- (4- {3- [3-etil-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi propilsulfanil ) -fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) metanol ; 23- (2-hidroximetil-4-{3- [3-metil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-3 -hidroxi-butil) -fenil] -propil} -fenil) -metanol; 24- (4- {3- [3-etil-4- (4 , 4 , 4 -trifluoro-3-hidroxi-butil) -fenil] -propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 25- (2-hidroximetil-4- {3- [3-metil-4- ( (E) -4,4,4 trifluoro-3hidroxi-but-l-enil) -fenil] -propil} -fenil) -metanol;
26- (4- {3- [3-etil-4- ( (E) -4 , 4 , 4-trifluoro-3 -hidroxi-but-1-enil) -fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 27- (2-hidroximetil-4- {3- [3-metil-4- (4 , 4 , 4 -trifluoro-2-•hidroxi-3 -trifluorometil-butoxi) -fenil] -propil} -fenil) --metanol; 28- (4- {3- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-2-hidroxi-3--trifluorometil-butoxi) -fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 29- (2-hidroximetil-4- {3- [3-metil-4- (4 , 4 , -trifluoro-2--hidroxi-3-trifluorometíl-butilsulfanil) -fenil] -propil}--fenil) -metanol; 30- (4- {3- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-2 -hidroxi-3 trifluorometil-butilsulfanil) -fenil] -propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 31- (2-hidroximetil-4- {3- [metil- (5 , 5 , 5-trifluoro-3 hidroxi-4-trifluorometil-pentil) -fenil] -propil} -fenil) -metanol ; 32- (4-{3- [etil- (5, 5, 5-trifluoro-3-hidroxi-4 trifluorometil-pentil) -fenil] -propil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 33- (E) - {4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2 metil-fenil} -5 , 5 , 5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-l-en-3 -ol ;
34- (E) - {4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-etilfenil} -5 , 5 , 5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-l-en-3 -ol ; 35- (2-hidroximetil-4-{3- [4- (2 -hidroxi-3 -metil-butoxi) - 3-metil-fenil] -3 -metil-butil } -fenil) -metanol; 36- (4- {3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -fenil] -3-metil-butil } -2 -hidroximetil-fenil) -metanol ; 37- (2-hidroximetil-4- {3- [4- (2-hidroxi-3-metil butilsulfañil) -3 -metil-fenil] -3-metil-butil } -fenil) -metanol;
38- (4- {3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butilsulfañil) -fenil] -3 -metil-butil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 39- (2-hidroximetil-4- {3- [4- (3-hidroxi-4-metil-pentil) -3-metil-fenil] -3-metil-butil} -fenil) -metanol; 40- (4- (3- [3-etil-4- (3-hidroxi-4-metil-pentil) -fenil] -3 -metil-butil} -2 -hidroximetil-fenil) -metanol ; 41- (E) -l-{4- [3- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dimetilpropil] -2 -metil-fenil } -4-metil-pent-l-en-3-ol ; 42- (E) -l-{4- [3- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dimetilpropil] -2-etil-fenil}~4-metil-pent-l-en-3-ol ; 43- (4-{3- [4- (2-hidroxi-3, 3-dimetil-butoxi) -3-metil-fenil] -3 -metil-butil } -2 -hidroximetil-fenil) -metanol; 44- (4- {3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butoxi) -fenil] -3 -metil-butil} -2 -hidroximetil -fenil) -metanol; 45- (4-{3- [4- (2-hidroxi-3 ,3-dimetil-butilsulfanil) -3-metil-fenil] -3 -metil-butil} -2 -hidroximetil-fenil) -metanol ; 46- (4- {3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfañil) fenil] -3 -metil-butil } -2 -hidroximetil-fenil) -metanol ; 47- (4-{3- [4- (3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil) -3-metil-fenil] 3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil) -metanol; 48- (4-{3- [3-etil-4- (3 -hidroxi- , 4-dimetil-pentil) -fenil] -3 -metil -butil } - 2 -hidroximetil - fenil) -metanol ; 49- (E) -l-{4- [3- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dimetil-propil] -2-metil-fenil} -4, 4-dimetil-pent-l-en-3 -ol ; 50- (E) -1- {4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dimetil-propil] -2-etil-fenil } - , 4-dimetil-pent-l-en-3 -ol ; 51- (4- {3-etil-3- [4- (2-hidroxi-3 -metil-butoxi) -3-metil-fenil] -pentil} -2 -hidroximetil-fenil) -metanol; 52- (4-{3-etil-3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -fenil] -pentil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 53- (4- (3-etil-3- [4- (2-hidroxi-3-metil-butilsulfanil) -3-metil-fenil] -pentil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 54- (4- {3-etil-3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butilsulfanil) -fenil] -pentil } -2-hidroximetil-fenil) metanol ; 55- (4- {3-etil-3- [4- (3-hidroxi-4-metil-pentil) -3-metil-fenil] -pentil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 56- (4- {3-etil-3- [3-etil-4- (3 -hidroxi-4-metil-pentil) -fenil] -pentil} -2- hidroximetil-fenil) -metanol; 57- (E) -l-{4- [3- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dietil-propil] -2 -metil-fenil } -4-metil-pent-l-en-3-ol ; 58- (E) -l-{4- [3- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dietil-propil] -2-etil-fenil} -4-metil-pent-l-en-3-ol ; 59- (4- {3-etil-3- [4- (2-hidroxi-3 , 3 -dimetil -butoxi) -3-metil-fenil] -pentil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 60- (4- {3-etil-3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butoxi) -fenil] -pentil} -2 -hidroximetil-fenil) -metanol; 61- (4- {3-etil-3- [4- (2-hidroxi-3 , 3 -dimetil -butilsulfanil) -3 -metil-fenil] -pentil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 62- (4- {3-etil-3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfanil) -fenil] -pentil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol;
63- (4- {3-etil-3- [4- (3 -hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil) -3-metil-fenil] -pentil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 64- (4- {3-etil-3- [3-etil-4- (3-hidroxi- , 4-dimetil-pentil) -fenil] -pentil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 65- (E) -1- {4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dietil-propil] -2-metil-fenil } -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3 -ol ; 66- (E) -l-{4- [3- (3, 4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dietil-propil] -2-etil-fenil } -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3-ol ; 67- [2-hidroximetil-4- (2-{l- [4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -3-metil-fenil] -ciclopentil } -etil) -fenil] -metanol ; 68- [4- (2- {l- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -fenil] -ciclopentil } -etil) -2 -hidroximetil-fenil] -metanol; 69- [2-hidroximetil-4- (2- {l- [4- (2-hidroxi-3-metil-butilsulfanil -3-metil-fenil] -ciclopentil} -etil) -fenil] -metanol; 70- [4- (2- {1- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butilsulfañil) -fenil] -ciclopentil} -etil) -2 -hidroximetil-fenil] -metanol ; 71- [2-hidroximetil-4- (2-{l- [4- (3-hidroxi-4-metil-pentil) -3 -metil-fenil] -ciclopentil } -etil) -fenil] -metanol ; 72- [4- (2- {1- [3-etil-4- (3-hidroxi-4-metil-pentil) -fenil] -ciclopentil } -etil) -2 -hidroximetil-fenil] -metanol; 73- (E) -1- (4-{l- [2- (3, 4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] -ciclopentil } -2-metil-fenil) -4-metil-pent-l-en-3 -ol ; 74- (E) -1- (4-{l- [2- (3, 4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] -ciclopentil} -2-etil-fenil) -4-metil-pent-l-en-3 -ol ; 75- [4- (2- {l- [4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butoxi) -3-metil-fenil] -ciclopentil} -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol;
76- [4- (2-{l- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butoxi) -fenil] -ciclopentil}-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 77- [4- (2- (l- [4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfanil) -3-metil-fenil] -ciclopentil } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol ; 78- [4- (2-{l- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfanil) -fenil] -ciclopentil} -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 79- [4- (2-{l- [4- (3-hidroxi-4, 4-dimetil-pentil) -3-metil-fenil] -ciclopentil } -etil ) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 80- [4-(2-{l-[3-etil-4- (3 -hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil) -fenil] -ciclopentil}-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 81- (E) -1- (4-{l- [2- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] -ciclopentil} -2-metil-fenil) -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3-ol ; 82- (E) -1- (4- {l- [2- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] -ciclopentil } -2-etil-fenil) -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3 -ol ; 83- [2-hidroximetil-4- (2- {l- [4- (2 -hidroxi-3-metil-butoxi) -3-metil-fenil] -ciclohexil } -etil) -fenil] -metanol ; 84- [4- (2- {l- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -fenil] -ciclohexil } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 85- [2-hidroximetil-4- (2- {l- [4- (2-hidroxi-3-metil-butilsulfañil) -3 -metil-fenil] -ciclohexil} -etil) -fenil] -metanol ; 86- [4- (2-{l- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butilsulfañil) -fenil] -ciclohexil } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol ; 87- [2~hidroximetil-4- (2- {l- [4- (3 -hidroxi-4-metil-pentil) -3-metil-fenil] -ciclohexil } -etil) -fenil] -metanol; 88- [4- (2-{l- [3-etil-4- (3-hidroxi-4-raetil-pentil) -fenil] -ciclohexil} -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 89- (E) -1- (4-{l- [2- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] -ciclohexil } -2 -metil-fenil) -4-metil-pent-l-en-3-ol ; 90- (E) -1- (4- { 1- [2- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] -ciclohexil } -2 -etil-fenil) -4-metil-pent-l-en-3-ol ; 91- [4- (2- {l- [4- (2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi) -3-metil-fenil] -ciclohexil}-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 92- [4- (2-{l- [3-etil-4- (2 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-butoxi) -fenil] -ciclohexil } -etil ) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 93- [4- (2- {l- [4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfa il) -3-metil-fenil] -ciclohexil } -etil) -2 -hidroximetil-fenil] -metanol;
94- [4- (2-{l- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfa il) -fenil] -ciclohexil } -etil) -2-hidroximetil--fenil] -metanol; 95- [4-(2-{l-[4- (3 -hidroxi-4, 4-dimetil-pentil) -3-metil-fenil] -ciclohexil} -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 96- [4- (2-{l- [3-etil-4- (3 -hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil) -fenil] -ciclohexil} -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol ,- 97- (E) -1- (4-{l- [2- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] -ciclohexil } -2-metil-fenil) -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3-ol ; 98- (E) -1- (4-{l- [2- (3, 4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] -ciclohexil} -2-etil-fenil) -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3-ol ; 99- (4- {2-etil-2- [4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -3-metil-fenil] -butoxi} -2 -hidroximetil-fenil) -metanol; 100- (4- {2-etil-2- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 101- (4- {2-etil-2- [4- (2-hidroxi-3-metil-butilsulfanil) -3-metil-fenil] -butoxi} -2 -hidroximetil-fenil) -metanol; 102- (4-{2-etil-2- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil butilsulfanil) -fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 103- (4-{2-etil-2- [4- (3-hidroxi-4-metil-pentil) -3-metil-fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 104- (4- {2-etil-2- [3-etil-4- (3-hidroxi-4-metil-pentil) -fenil] -butoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 105- (E) -1- {4- [1- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenoximetil) -1 etil-propil] -2-metil-fenil}-4-metil-pent-l-en-3-ol; 106- (E) -1- {4- [1- (3, 4-bis-hidroximetil-fenoximetil) -1 etil-propil] -2 -etil-fenil } -4-metil-pent-l-en-3 -ol ; 107- (4- {2-etil-2- [4- (2-hidroxi-3í 3 -dimetil-butoxi) -3-metil-fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 108- (4-{2-etil-2- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil butoxi) -fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 109- (4-{2-etil-2- [4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil butilsulfanil ) -3 -metil-fenil] -butoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 110- (4- {2-etil-2- [3-etil-4- (2-hidroxi-3, 3-dimetil butilsulfañil) -fenil] -butoxi}-2-hidroximetil-fenil) -metanol;
111- (4- {2-etil-2- [4- (3-hidroxi-4 , -dimetil-pentil) -3-metil-fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 112- (4- {2-etil-2- [3-etil-4- (3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil) -fenil] -butoxi } -2 -hidroximetil-fenil) -metanol; 113- (E) -l-{4- [1- (3, 4-bis-hidroximetil-fenoximetil) -1-etil-propil] -2 -metil-fenil } -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3 -ol ; 114- (E) -l-{4- [1- (3 , -bis-hidroximetil-fenoximetil) -1-etil-propil] -2-etil-fenil } -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3-ol ; 115- (4- { (E) -3-etil-3- [4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -3-metil-fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 116- (4- { (E) -3-etil-3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3-metil-butoxi) -fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 117- (4- { (E) -3-etil-3- [4- (2 -hidroxi-3-metil-butilsulfañil) -3 -metil-fenil] -pent-l-enil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 118- (4- { (E) -3-etil-3- [3-etil-4- (2 -hidroxi-3-metil-butilsulfañil) -fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 119- (4- { (E) -3-etil-3- [4- (3 -hidroxi-4-metil-pentil) -3-metil-fenil] -pent-l-enil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 120- (4-{ (E) -3-etil-3- [3-etil-4- (3 -hidroxi-4-metil-pentil) -fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 121- (E) -l-{4- [ (E) -3- (3, 4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dietil-alil] -2 -metil-fenil } -4-metil-pent-l-en-3-ol ;
122- (E) -l-{4- [(E) -3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -1, 1-dietil-alil] -2-etil-fenil } -4-metil-pent-l-en-3 -ol ; 123- (4- { (E) -3-etil-3- [4- (2-hidroxi-3 , 3 -dimetil-butoxi) -3-metil-fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 124- (4- { (E) -3-etil-3- [3-etil-4- (2-hidroxi-3 , 3 -dimetil-butoxi) -fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 125- (4-{ (E) -3-etil-3- [4- (2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfañil) -3-metil-fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil--fenil) -metanol ; 126- (4- { (E) -3-etil-3- [3-etil-4-(2-hidroxi-3 , 3-dimetil-butilsulfanil) -fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 127- (4-{ (E) -3-etil-3- [4- (3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil) -3-metil-fenil] -pent-l-enil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 128- (4- { (E) -3-etil-3- [3-etil-4- (3-hidroxi-4 , 4-dimetil-pentil) -fenil] -pent-l-enil}-2-hidroximetil-fenil) -metanol; 129- (E) -l-{4- [ (E) -3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dietil-alil] -2-metil-fenil} -4, 4-dimetil-pent-l-en-3-ol ; 130- (E) -l-{4- [ (E) -3- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -1,1-dietil-alil] -2 -etil-fenil } -4 , 4-dimetil-pent-l-en-3 -ol ; 131- (4- {3- [3-etil-4- (3,3 , 3 -trifluoro-2 -hidroxi-propoxi) -fenil] -3-metil-butil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol;
132- (4- {3- [3-etil-4- (3 , 3 , 3 -trifluoro-2-hidroxi--propilsulfanil) -fenil] -3 -metil-butil } -2-hidroximetilfenil) -metanol ;
133- (4-{3- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-butil) -fenil] -3-metil-butil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 134- (4-{3- [3-etil-4- ( (E) -4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil) -fenil] -3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil) -metanol; 135- (4-{3- [3-etil-4- (4,4,4-trifluoro-2- idroxi-3 trifluorometil-butoxi) -fenil] -3 -metil-butil } -2-hidroximetil--fenil) -metanol; ' 136- (4-{3- [3-etil-4- (4, 4 , 4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfañil) -fenil] -3 -metil-butil } -2 -hidroximetil-fenil) -metanol ; 137- (4- { [etil- (5, 5, 5-trifluoro-3 -hidroxi-4 trifluorometil-pentil) -fenil] -metil-butil } -2 -hidroximetil fenil ) -metanol ; 138- (E) - {4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -1 , 1-dimetil-propil] -2-etil-fenil } -5 , 5 , 5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-l-en-3 -ol ; 139- (4- {3-etil-3- [3-etil-4- (3 , 3 , 3 -trifluoro-2 -hidroxi-propoxi) -fenil] -pentil}-2-hidroximetil-fenil) -metanol; 140- (4- {3 -etil -3- [3-etil-4- (3 , 3 , 3 -trifluoro-2 -hidroxi propilsulfañil) -fenil] -pentil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol;
141- (4- {3-etil-3- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-3 -hidroxi -butil) -fenil] -pentil } -2 -hidroximetil-fenil ) -metanol; 142- (4- {3-etil-3- [3-etil-4- ( (E) -4 , 4 , 4 -trifluoro-3-hidroxi-but- 1-enil) -fenil] -pentil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ;
143- (4-{3-etil-3- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-2-hidroxi 3 -trifluorometil-butoxi) -fenil] -pentil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 144- (4-{3-etil-3- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-2-hidroxi 3-trifluorometil-butilsulfañil) -fenil] -pentil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 145- (4-{etil- [etil- (5, 5, 5-trifluoro-3-hidroxi-4 trifluorometil-pentil) -fenil] -pentil} -2- idroximetil-fenil) -metanol ; 146- (E) -{4- [3- (3, 4-bis-hidroximetil-fenil) -1, 1-dietil propil] -2-etil-fenil} -5,5, 5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-l-en-3-ol; 147- [4- (2-{l- [3-etil-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi) -fenil] -ciclohexil } -etil) -2-hidroximetil-fenil] --metanol; 148- [4- (2-{l- [3-etil-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi propilsulfañil) -fenil] -ciclohexil } -etil) -2-hidroximetil--fenil] -metanol; 149- [4- (2-{l- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi-butil) -fenil] -ciclohexil } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol ; 150- [4- (2- {1- [3-etil-4- ( (E) -4 , 4 , 4-trifluoro-3-hidroxi but-l-enil) -fenil] -ciclohexil} -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol ; 151- [4- (2-{l- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-2-hidroxi-3 trifluorometil-butoxi) -fenil] -ciclohexil } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 152- [4- (2-{l- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-2-hidroxi-3 trifluorometil-butilsulfañil) -fenil] -ciclohexil} -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol ; 153- [4- (2-{l- [etil- (5 , 5 , 5-trifluoro-3-hidroxi-4 trifluorometil-pentil) -fenil] -ciclohexil } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol; 154- (E) - (4-{l- [2- (3,4-bis-hidroximetil-fenil) -etil] ciclohexil } -2 -etil-fenil) -5,5, 5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-l-en-3 -ol ; 155- (4- {2-etil-2- [3-etil-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi) -fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 156- (4- {2-etil-2- [3-etil-4- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi-pro ilsulfañil) -fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol;
157- (4- {2-etil-2- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-3 -hidroxi-butil) -fenil] -butoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol ,- 158- (4-{2-etil-2- [3-etil-4- ( (E) -4 , 4 , 4-trifluoro-3 hidroxi-but-l-enil) -fenil] -butoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 159- (4- {2-etil-2- [3-etil-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-2-hidroxi 3 -trifluorometil-butoxi) -fenil] -butoxi} -2 -hidroximetil-fenil) -metanol; 160- (4-{2-etil-2- [3-etil-4- ( , 4 , 4-trifluoro-2 -hidroxi 3-trifluorometil-butilsulfañil) -fenil] -butoxi} -2-hidroximetil-fenil) -metanol; 161- (4-{etil- [etil- (5,5, 5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil) -fenil] -butoxi}-2-hidroximetil-fenil) -metanol ; 162- (E) - {4- [1- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenoximetil) -1-etil-propil] -2-etil-fenil } -5, 5, 5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-l-en-3 -ol . Los compuestos anteriores también pueden utilizarse en forma de mezcla. Los compuestos "de fórmula general (I) pueden prepararse a partir del siguiente esquema de síntesis con referencia a la figura 1 : El compuesto 2 puede prepararse a partir del compuesto 1 por bromación selectiva, luego, por protección (P) del grupo funcional fenol. Los compuestos que tienen la estructura 3 pueden obtenerse a partir de los compuestos 2 , por acoplamiento de tipo Stille con un enlace de organoestaño apropiado, por ejemplo un aliltributilestaño o un cianometiltributilestaño . Los compuestos que tienen la estructura 4 pueden obtenerse a partir de 3a: - en el caso en que B-T = CH2-CH2, por hidroboración del grupo funcional olefina, seguido por acoplamiento de tipo Suzuki con un enlace de triflato de tipo 4-trifluorometanosulfoniloxiftalato de dimetilo, en el caso en que B-T = CH=CH, después de la ozonolisis de la olefina, seguido por una reacción de tipo Wittig o Horner-Emmons, por ejemplo con un enlace que contiene fósforo de tipo 4- (dietoxifosforilmetil) -ftalato de dimetilo, - en el caso en que B-T = CH2-0, CH2-S o CH2-NH-, después de la ozonolisis reductora del grupo funcional olefina, seguido por una reacción de tipo Mitsunobu con un enlace de fenol o tiofenol o anilina de tipo 4-hidroxi (o mercapto o amino) ftalato de dimetilo, seguido por la desprotección del grupo funcional fenol . Los compuestos que tienen la estructura 5 pueden entonces obtenerse de la manera siguiente: el grupo funcional fenol puede ser sustituido con una a-bromocetona . Luego, los compuestos obtenidos pueden ser reducidos a los compuestos finales 5 (R2 = H) por adición de hidruros, tal como por ejemplo hidruro de litio y aluminio, o alternativamente las cetonas pueden ser alquiladas con reactivos selectivos tales como reactivos de organozinc, y luego los grupos funcionales éster pueden ser reducidos con hidruros, para obtener los compuestos finales 5 (R2 diferente de H) . Los compuestos que tienen la estructura S pueden obtenerse a partir de los compuestos de tipo 3b, por doble alquilación de la posición de bencilo, por ejemplo en la presencia de un haluro de alquilo R4-X y de diisopropilamida de litio, seguido por la reducción del grupo funcional nitrilo a un aldehido. Los compuestos que tienen la estructura 7 pueden entonces obtenerse a partir de 6 : - en el caso en que B-T = CH=CH, después de una reacción de tipo Wittig o Horner-Emmons , por e emplo con un enlace que contiene fósforo de tipo 4- (dietoxi-fosforilmetil) -ftalato de dimetilo, - en el caso en que B-T = CH2-CH2, por hidrogenación del ¦ grupo funcional olefina obtenido a partir de B-T = CH=CH, - y por último, en el caso en que B- = CH2-0, C¾-S o CH2 H, después de la reducción del grupo funcional aldehido a un alcohol seguido por una reacción de tipo Mitsunobu con un enlace de fenol o tiofenol o anilina de tipo 4-hidroxi (o mercapto o amino) ftalato de dimetilo, seguido por la desprotección del grupo funcional fenol . Los compuestos que tienen la estructura 8 pueden entonces obtenerse de la manera siguiente: el grupo funcional fenol puede ser sustituido con una a-bromocetona . Luego, los compuestos obtenidos pueden ser reducidos a los compuestos finales 8 (R2 = H) por adición de hidruros, tal como por ejemplo hidruro de litio y aluminio, o alternativamente las cetonas pueden ser alquiladas con reactivos selectivos tales como reactivos de organozinc, y luego los grupos funcionales éster pueden ser reducidos con hidruros, para obtener los compuestos finales 8 ( 2 diferente de H) . Los compuestos que tienen la estructura 9 pueden obtenerse luego de la conversión a un trifuorometanosulfonato del grupo funcional fenol de los compuestos de tipo 7 : - cuando Q-A = CH=CH, el intermediario así obtenido puede ser convertido después de una reacción de tipo Heck con una vinil cetona correspondiente, de tipo CH2=CHC (0) Rlf - cuando Q-A = CH2-CH2, los compuestos pueden entonces obtenerse después de la hidrogenación del grupo funcional olefina de los compuestos 9 con Q-A = CH=CH, - cuando Q-A= etinil, los compuestos se obtienen después de un acoplamiento de tipo Sonogashira entre un grupo funcional alquino verdadero y trifluorometanosulfonato derivado de 7 descrito precedentemente . Los compuestos 9 obtenidos pueden ser reducidos a los compuestos finales 10 (R2 = H) por adición de hidruros, tal como por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, o alternativamente las cetonas pueden ser alquiladas por reactivos selectivos tales como reactivos de organozinc, y luego los grupos funcionales éster pueden ser reducidos con hidruros, para obtener los compuestos finales 10 (R2 diferente de H) . Los compuestos de la fórmula general (I) presentan propiedades biológicas similares a aquellas de la vitamina D, en especial las propiedades de transactivación de los elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE) , tal como una actividad agonista o antagonista hacia los receptores de la vitamina D o sus derivados. Se entiende por vitaminas D o sus derivados, por ejemplo, los derivados de la vitamina D2 o D3 y en particular la 1 , 25-dihidroxi vitamina D3 (calcitriol) . Esta actividad agonista hacia los receptores de la vitamina D o de sus derivados puede ser demostrada in vitro por métodos reconocidos en el ámbito del estudio de la transcripción génica (Hansen et al., The Society For Investigative Dermatology, vol.l, No. 1, Abril 1996) . También pueden medirse las propiedades biológicas análogas a la vitamina D por la capacidad del producto para inducir la diferenciación de las células de leucemia promielocitícas HL60. El protocolo y los resultados obtenidos con los compuestos conforme a la invención se describen en el ejemplo 6 de la presente solicitud. A título de ejemplo, la actividad agonista VDR puede probarse en la línea celular HeLa, por contrafección de un vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido reportero p240Hase-CAT. La actividad agonista puede también caracterizarse en este sistema de cotransfección, por la determinación de la dosis necesaria para alcanzar 50% de la actividad máxima del producto (AC50) . El detalle del protocolo para esta prueba y los resultados obtenidos con los compuestos conforme a la invención se describen en el ejemplo 7 de la presente solicitud. Las propiedades biológicas las cuales son similares a la vitamina D también pueden medirse por la capacidad del producto para inhibir la proliferación de los queratinocitos humanos normales (KHN en cultivo) . El producto se agrega a KHN cultivados bajo condiciones que favorecen el estado proliferativo . El producto se deja en contacto con las células durante cinco días. El < número de células proliferativas se mide por incorporación de bromodesoxiuridina (BRdU) en ADN. El protocolo para esta prueba y los resultados obtenidos con los compuestos conforme a la invención se describen en el ejemplo 8 de la presente solicitud. El objeto de la presente invención también es, como un medicamento, los compuestos descritos anteriormente. Los compuestos conforme a la invención son particularmente convenientes en los ámbitos de tratamiento siguientes : 1) para tratar las afecciones dermatológicas enlazadas con un trastorno de la diferenciación o proliferación de los queratinocitos o sebocitos, en especial para tratar acné vulgar, acné comedoniano, acné polimorfo, acné rosácea, acné noduloquístico, acné conglobata, acné senil, acné secundario tales como acné solar, acné medicamentoso o acné ocupacional; 2) para tratar otros tipos de trastornos de • ¦ gueratinización, en especial ictiosis, estados ictiosiformes , enfermedad de Darier, gueratosis palmaris y plantaris, leucoplasia, estados leucoplasiformes , liguen cutáneo o mucoso (bucal) ; 3) para tratar otras afecciones dermatológicas enlazadas a un trastorno de gueratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y, en especial, todas las formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso reumatismo psoriásico, o atopía cutánea, tal como eczema o atopia respiratoria o hipertrofia gingival; 4) para tratar algunas afecciones inflamatorias cutáneas gue no presentan trastornos de gueratinización, tales como eczema atópico y alergias de contacto; 5) para tratar cualguiera de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas ya sea benignas o malignas, ya sea o no de origen viral, tales como verrugas vulgares, verrugas planas y epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales o floridas, y proliferaciones gue pueden ser inducidas por radiación ultravioleta, en especial en el caso de epitelioma baso- y espinocelular; 6) para tratar otros trastornos dermatológicos tales como dermatosis bulosa y enfermedades del colágeno; 7) para prevenir o tratar envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y gueratosis actínicas, o cualguiera de las patologías asociadas con el envejecimiento cronológico o actínico; 8) para prevenir o tratar los trastornos de la cicatrización o para prevenir o reparar las estrías atróficas; 9) para luchar contra los trastornos de la función sebácea tales como hiperseborrea del acné o seborrea simple o eczema seborreico; 10) para tratar algunos trastornos oftalmológicos, en especial corneopatías; 11) en el tratamiento o prevención de los estados cancerosos o precancerosos de cánceres cutáneos o no cutáneos, que presentan o son capaces de- ser inducidos para presentar receptores de vitamina D, tales como, pero sin limitación, cáncer de mama, leucemia, síndromes mielodisplásicos y linfornas, carcinomas de las células del epitelio de Malpigio y cánceres gastrointestinales, melanomas, y osteosarcoma; 12) en el tratamiento de afecciones inflamatorias tales como artritis o artritis reumatoide; 13) en el tratamiento de cualquier afección de origen viral al nivel cutáneo o en general ; 14) en la prevención o tratamiento de alopecia de diferentes orígenes, en especial alopecia debido a la quimioterapia o radiación;
) en el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales con un componente inmunológico; 16) en el tratamiento de afecciones inmunológicas tales como enfermedades autoinmunes (tales como, pero sin limitación, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis múltiple, lupus y afecciones de tipo lupus, asma, glomerulonefritis, y similares) , disfunciones selectivas del sistema inmune (por ejemplo SIDA) y la prevención del rechazo inmune tal como el rechazo de injertos (por ejemplo el riñon, corazón, médula ósea, hígado, islotes pancreáticos o el páncreas completo, la piel, y similares) o la prevención de la enfermedad de injerto contra hospedante; 17) en el tratamiento de afecciones endocrinas que pueden ser tratadas por análogos de la vitamina D tales como aquellos que modulan ventajosamente la secreción hormonal, tal como por aumento de la secreción de insulina o de la supresión selectiva de la secreción de la hormona paratiroide (por ejemplo en insuficiencia renal crónica e hiperparatiroidismo secundario) ; 18) en el tratamiento de afecciones caracterizadas por un control anormal del calcio intracelular ; y 19) en el tratamiento y/o prevención de deficiencias de vitamina D y de otras afecciones de la homeostasis de los minerales en el plasma y los huesos, tal como raquitismo, osteomalacia, osteoporosis , en especial en el caso de mujeres menopáusicas, osteodistrofia renal, trastornos de la función paratiroide . El objeto de la presente invención también es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto tal como se definió anteriormente en un portador farmacéuticamente aceptable. La administración de los compuestos conforme a la invención puede efectuarse por vía enteral, parenteral, tópica u ocular. Por vía enteral, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en la forma de tabletas, cápsulas de gelatina, tabletas revestidas con azúcar, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, las composiciones pueden proporcionarse en la forma de soluciones o suspensiones para infusión o inyección. Los compuestos conforme a la invención se administran por lo general en una dosis diaria de aproximadamente 0.001 Mg/ g a 1000 /¿g/kg, y preferentemente de aproximadamente 0.01 /•¿g/kg a 100 /xg/kg de peso corporal, en 1 a 3 dosis. Por vía tópica, las composiciones farmacéuticas a base de compuestos conforme a la invención están destinadas para el tratamiento de la piel, el cuero cabelludo y las membranas mucosas y se proporcionan en la forma de bálsamos, cremas, leches, ungüentos, polvos, almohadillas embebidas, soluciones, geles, aerosoles, lociones o suspensiones. Estas pueden también proporcionarse en la forma icroesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos e hidrogeles que permiten una liberación controlada. Estas composiciones para la vía tópica pueden proporcionarse ya sea en forma anhidra o en forma acuosa, dependiendo de la indicación clínica. Por vía ocular, son principalmente colirios. Estas composiciones para la vía tópica u ocular contienen al menos un compuesto conforme a la invención en una concentración preferentemente de entre 0.0001 y 5% y preferentemente entre 0.001 a 1% con respecto al peso total de la composición. Los compuestos conforme a la invención encuentran también aplicación en el ámbito de cosméticos, en particular en la higiene corporal y capilar y en especial para el tratamiento de pieles con tendencia hacia acné, para recrecimiento de cabello, contra pérdida de cabello, para luchar contra el aspecto graso de la piel o cabello, en la protección contra los efectos dañinos del sol y en el tratamiento de pieles secas, para prevenir y/o tratar el envejecimiento fotoinducido o cronológico. Por lo tanto, la presente invención también tiene como objetivo una composición cosmética que contiene, en un portador cosméticamente aceptable, al menos un compuesto como se definió anteriormente. Esta composición cosmética puede proporcionarse, en especial, en la forma de una crema, leche, loción, gel, suspensión de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, jabón o champú. La concentración de compuesto de fórmula general (I) en la composición cosmética conforme a la invención puede estar entre 0.001 y 3% en peso con respecto al peso total de la composición. En los ámbitos farmacéutico y cosmético, los compuestos conforme a la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con aditivos inertes o incluso farmacodinámica o cosméticamente activos o combinaciones de estos aditivos y en especial : - agentes humectantes ,- - agentes que mejoran el sabor; agentes conservadores tales como ésteres de ácido parahidroxibenzoico; - agentes estabilizantes; - agentes reguladores de humedad; - agentes reguladores de pH; - agentes modificadores de presión osmótica; - agentes emulsionantes; - filtros UV-A y UV-B; - antioxidantes tales como a-tocoferol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butlado, Super Óxido Dismutasa, Ubiquinol o algunos quelantes de metal; agentes despigmentantes tales como hidroquinona, ácido azeaico, ácido cafeico o ácido có ico; - emolientes; agentes hidratantes tales como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona y sus derivados o urea; agentes antiseborreicos o anti-acné, tales como S-carboximetilcisteína, S-bencilcisteína, sus sales y sus derivados, o peróxido de benzoilo; antibióticos tales como eritromicina y sus ésteres, neomicina, clindamicina y sus ésteres, tetraciclinas ; agentes antifúngicos tales como quetoconazol o 4,5-polimetilen-3 -isotiazolinonas ; - agentes que limitan la pérdida de cabello, tales como Minoxidil (3-óxido de 2 , 4 -diamino-6-piperidinopirimidin) y sus derivados, Diazóxido (1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil-1, 2 , 4-benzotiadiazina) y Fenitoin (5 , 4-difenil-2 , -imidazolidindiona) ; - agentes antiinflamatorios no esteroides; - carotenoides , y en especial ß-caroteno; - agentes antipsoriáticos tal como antralina y sus derivados;
- ácidos 5 , 8 , 11 , 14-eicosatetrainoico y 5 , 8 , 11-eicosatrinoico, sus ésteres y amidas; - retinoides, es decir ligandos de los receptores RAR o RXR, los cuales pueden ser naturales o sintéticos; - corticoesteroides o estrógenos; - a-hidroxiácidos y a-cetoácidos o sus derivados, tales como ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tart rico, glicérico y ascórbico, y sus sales, amidas o ásteres, o ß-hidroxiácidos o sus derivados, tal como ácido salicílico y sus sales, amidas o esteres; - bloqueadores de canales iónicos, tal como canal de potasio; o alternativamente, más particularmente para las composiciones farmacéuticas, en combinación con medicamentos conocidos por interferir con el sistema inmune (por ejemplo, ciclosporina, FK 506, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, citokinas o factores de crecimiento y similares) . Desde luego, las personas expertas en la técnica serán cuidadosas para elegir los compuestos posibles que se adicionan a estas composiciones de modo que las propiedades ventajosas de los compuestos de la presente invención no sean alteradas o sustancialmente alteradas por la adición prevista. El objeto de la presente invención se refiere por último a la utilización cosmética de una composición cosmética tal como se definió anteriormente para la higiene corporal o capilar . También se refiere a la utilización cosmética de una composición cosmética como se definió para prevenir o tratar el envejecimiento de la piel fotoinducido o cronológico. A continuación se darán, por vía de ilustración y sin limitación, ejemplos de producción de los compuestos activos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención, y diversas formulaciones concretas a base de dichos compuestos y pruebas de evaluación de la actividad biológica de los compuestos conforme a la invención. Ejemplo 1; l-{4- [3- (3,4-Bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-etil-fenoxi}-3 , 3 -dimetil-butan-2-ol a. 4 -Bromo-2-etilfenol Se disolvieron 15 g (123 mmol) de 2-etilfenol en 150 mL de cloroformo. Se agregaron en porciones de 10 g, 59 g (123 mmol) de tribromuro de tetrabutilamonio, y el medio de reacción se agitó durante 20 minutos. Se vertió entonces el medio en una solución saturada de tiosulfato de sodio, y luego se ajustó el pH a 7. Se extrajo la mezcla con diclorometano . Después del secado y concentración, se purificó el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente acetato de etilo 10/heptano 90) . Se obtuvo un aceite amarillo (ra = 24.5 g, r = 99%) . b. 4-Bromo-1-etoxi etoxi -2 -etil -benceno . Se disolvieron 24.5 g (121 mmol) de 4 -bromo-2 -etil -fenol en 150 mL de DMF, y esta solución se agregó lentamente a una suspensión de 5.3 g (133 mmol) de hidruro de sodio en 50 mL de DMF. El medio se agitó durante 30 minutos, luego se agregaronn 12.4 mL (133 mmol) de cloruro de etoximetilo . El medio de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas con agua, y el residuo obtenido después del secado y concentración, se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente acetato de etilo 10/heptano 90) . Se obtuvo un aceite amarillo (m = 25 g, r = 80%) . c. 4-Alíl-l-etoxí etoxí-2-etílbenceno Se disolvieron 15 g (58 mmol) de 4-bromo-l-etoximetoxi-2-etilbenceno en 150 mL de DMF. Se agregaron 26.9 mi (87 mmol) de aliltributilestaño, y luego se desgasificó la mezcla con un flujo de nitrógeno. Se agregaron 1.2 g (1.8 mmol) de diclorobis (trifenilfosfino) aladio, y se calentó el medio a 120°C durante 10 horas. Se vertió el medio de reacción en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. El residuo obtenido después del secado y concentración se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente heptano, y luego heptano 95/acetato de etilo 5) . Se obtuvo un aceite amarillo (m = 13.6 g, r = 100%) . d. 4-Trifl orometanosulfoniloxiftalato de dimetilo Se disolvieron 21 g (100 mmol) de 4-hidroxiftalato de dimetilo en 500 mL de diclorometano . Se enfrió el medio de reacción a 0°C, y se agregaron 21 mL (155 mmol) de trietilamina . Se agregaron lentamente 30 g (105 mmol) de anhídrido tríflico, y el medio de reacción se llevó lentamente a temperatura ambiente, y luego se trató con agua, y se extrajo con diclorometano . Las fases orgánicas se lavaron con una solución diluida de bicarbonato de sodio, y luego se secaron y concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente acetato de etilo 30/heptano 70) . Se obtuvo un aceite amarillo (m = 27 g, r = 79%) . e. 4-[3-(4-Etox£metox£-3-et£lfen£l)prop£l]ftalato de dimetilo Se disolvieron 5 g (22.7 mmol) de 4-alil-l-etoximetoxi- 2 -etilbenceno en 100 mL de THF anhidro, y se enfrió el medio a 0°C. Se agregaron 6.6 g (27 mmol) de 9-BBN, y el medio se llevó a temperatura ambiente, y luego se agitó durante 12 horas. Se agregó una solución de 7.8 g (22.6 mmol) de 4-trifluorometanosulfoniloxiftalato de dimetilo en 100 mL de DMF, así como 6.2 g (44.8 mmol) de carbonato de potasio. El medio de reacción se desgasificó con una corriente de nitrógeno, y luego se agregaron 930 mg (1.1 mmol) de dicloropaladio difosfinoferroceno . Se calentó el medio a 50°C durante 3 horas, y luego se vertió en una solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El residuo obtenido después del secado y concentración se purificó por cromatografí sobre columna de sílice (eluyente heptano, y luego heptano 85/acetato de etilo 15) . Se obtuvo un aceite amarillo (m = 6.9 g, r = 73%) .
f. 4-[3-(3-etil-4-hidroxifenil)propil]ftalato de dimetilo Se disolvieron 6.9 g (16.6 mmol) de 4- [3- (4-etoximetoxi-3 -etilfenil ) ropil] ftalato de dimetilo en 100 mL de metanol . Se agregaron, gota a gota, 3 mL de ácido sulfúrico concentrado, y el medio se agitó durante 1 hora, y luego se vertió en agua, y se extrajo con diclorometano . Se secaron y concentraron las fases orgánicas . El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente heptano 80/acetato de etilo 20) . Se obtuvo un aceite incoloro (m = 5 g; r = 84%) . g . 4- (3- [4- (3 , 3-Dímetíl -2-oxobutoxí) -3 -etílfeníl] -propil}£talato de dimetilo Se disolvieron 800 mg (2.2 mmol) de 4- [3- (3-etil-4-hidroxifenil) propil] ftalato de dimetilo en 40 mL de 2-butanona. Se agregaron 340 mg (2.5 mmol) de carbonato de potasio y 330 µL (2.5 mmol) de 1-bromopinacolona . Se calentó el medio de reacción bajo reflujo durante 8 horas, y luego se filtró sobre celite. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente acetato de etilo 20/heptano 80) . Se obtuvo un aceite incoloro (m = 920 mg; r = 90%) . h. 1- {4- [3- (3, 4-Bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-etil-fenoxi} -3 , 3 -dimetil-butan-2-ol Se disolvieron 900 mg (2 mmol) de 4- {3- [4- (3 , 3-dimetil-2-oxo-butoxi) -3 -etilfenil] propil } ftalato de dimetilo en 20 mL de THF, y se agregó lentamente a una suspensión de 375 mg (10 mmol) de hidruro de litio y aluminio. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y luego se trató en forma consecutiva por aición lenta de 400 \il¡ de agua, 400 de hidróxido de sodio al 15% y 1 mL de agua. Se vertió el medio de reacción en una solución de ácido clorhídrico al 1%, y luego se extrajo con éter etílico. Después del secado y concentración, el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice. Se obtuvo un aceite incoloro espeso (m = 760 mg, r = 95%) . ¾ RM (CDCI3) : 1.01 (s, 9H) ; 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.0 (bs, 3H) ; 2.56-2.66 (m, 6H) ; 3.71 (dd, Jl = 2.5 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H); 3.86 (t, 1H, J = 8.7 Hz) ; 4.09 (dd, Jl = 8.7 H, J2 = 2.5 Hz, 1H) ; 4.73 (s, 4H) , 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 6.94-6.97 (m, 2H) ; 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.19 (s, 1H) ; 7.28 (s, 1H) . Ejemplo 2 ; 1- {4-F3- (3 , 4 -Bis-hidroximetil- fenil) -propil] -2-metil-fenoxi} -3 , 3-dimetil-butan-2 -ol a. 4-Bromo-2-metilfenol De una manera similar al ejemplo la, haciendo reaccionar lOg (91 mmol) de 2-metilfenol con 44 g (91 mmol) de tribromuro de tetrabutilamonio . Se obtuvo un aceite amarillo (m = 16.3 g, r = 95%) . b . 4 -Bromo-1 -metoximetoxi -2-etilbenceno De una manera similar al ejemplo Ib, haciendo reaccionar 15g (79 mmol) de 4-bromo-2-metilfenol con 3.5 g (87 mmol) de hidruro de sodio y 8.1 mL (87 mmol) de cloruro de etoximetilo . Se obtuvo un aceite amarillo (m = 1S.4 g, r = 84%) . c. 4-Alil -1-etoximetoxi -2-metilbenceno De una manera similar al ejemplo le, haciendo reaccionar
16g (65 mmol) de 4-bromo-l-etoximetoxi-2-metilbenceno con 30 mL (97 mmol) de aliltributilestaño y 1.35 g (2 mmol) de diclorobis (trifenilfosfino)paladio. Se obtuvo un aceite amarillo (m = 12.1 g, r = 89%). d. 4-[3-(4-metox£metox£-3-metilfen£l)propil]ftalato de dimetilo De una manera similar al ejemplo le, haciendo reaccionar 4.5 g (21.6 mmol) de 4-alil-l-etoximetoxi-2-metilbenceno con 6.3 g (25.7 mmol) de 9-BBN, 7.4 g (21.6 mmol) de 4-trifluorometansulfoniloxiftalato de dimetilo, 5.9 g (42.6 mmol) de carbonato de potasio y 880 mg (1.05 mmol) de dicloropaladio difosfinoferroceno . Se obtuvo un aceite (m = 7g, r = 80%) . e. 4-[3-(3-metil-4-hidroxifenil)propil]ftalato de dimetilo De una manera similar al ejemplo If, haciendo reaccionar
6.9 g (17.2 mmol) de 4- [3 - ( -etoximetoxi-3 -metilfenil ) propil] ftalato de dimetilo en 100 mL de metanol con 3 mL de ácido sulfúrico concentrado. Se obtuvo un aceite incoloro (m = 5.2 g; r = 88%) .
f. 4- {3- [4- (3 , 3 -Dimetil -2-oxobutoxi) -3-metilfenil] -propil}ftalato de dimetilo De una manera similar al ejemplo lg, haciendo reaccionar 900 mg (2.6 mmol) de 4- [3- (3 -metil-4-hidroxifenil) -propil] f alato de dimetilo con 400 mg (2.9 mmol) de carbonato de potasio y 390 \íL (2.9 mmol) de 1-bromopinacolona. Se obtuvo un aceite incoloro (m = 910 mg; r = 79%) . g. 1- {4- [3- (3 , 4-Bis-hidroximetil-feníl) -propil] -2-metíl-fenoxi} -3, 3-dimetil-butan-2-ol De una manera similar al ejemplo lh, haciendo reaccionar
900 mg (2.1 mmol) de 4- {3- [4- (3-, 3 -Dimetil -2 -oxobutoxi) -3--metilfenil] propil } ftalato de dimetilo con 375 mg (10 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se obtuvo un aceite incoloro espeso (m = 780 mg, r = 96%). XH RMN (DMSO) : 0.78 (s, 9H) ; 1.65-1.72 (m, 2H) ; 2.0 (s, 3H) ; 2.32-2.44 (m, 4H) ; 3.30 (m, 1H) ; 3.61 (dd, 1H, Jl = 8.4 Hz, J2 = 2.3 Hz) ; 3.86 (dd, Jl = 8.4 H, J2 = 2.3 Hz, 1H) ; 4.36 (t, J = 6Hz , 4H) , 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H) ; 4.82-4.91 (m, 2H) ; 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 6.78-6.91 (ra, 3H) ; 7.06-7.14 (m, 2H) . Ejemplo 3; (4-{3- [3-etil-4- (2 -etil-2 -hidroxi-butoxi) -fenil] -propil) -2 -hidroximetil- fenil) -metanol a. 4- [3- (3 , 4-Bis-hidroximetil-feníl) -propil] -2-etíl-fenol Se disolvieron 1.7 g (4.8 mmol) de 4- [3- (3-etil-4-hidroxifenil) propil] ftalato de dimetilo (ejemplo If) en 50 mL de éter etílico, y esta solución se agregó lentamente a una suspensión de 435 mg (11.4 mmol) de hidruro de litio y aluminio. El medio se agitó durante 30 minutos y luego se trató en forma consecutiva con 450 µ?_ de agua, 450 µ?. de hidróxido de sodio al 15% y 1.5 mL de agua. Se vertió el medio de reacción en una solución de ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con éter etílico. Se obtuvo un sólido blanco (m = 1.2 g, pf = 82°C, r = 84%) . b. {4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-etil-fenoxi} -acetato de etilo De una manera similar al ejemplo lg, haciendo reaccionar
1.1 g (3.7 mmol) de 4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2 -etil-fenol con 560 mg (4 mmol) de carbonato de potasio y 450 L de bromoacetato de etilo. Se obtuvo un aceite incoloro (m = 680 mg, r = 48%) . c. (4-{3- [3-etil- - (2-etil -2 -hidroxi-hutoxi) -fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol Se disolvieron 640 mg (1.65 mmol) de {4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-etil-fenoxi}-acetato de etilo en 30 mL de THF. Se agregaron gota a gota 2.2 mL (6.6 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio 3 . El medio de reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se trató con una solución saturada de cloruro de amonio. El residuo obtenido después de la extracción y concentración se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice. Se obtuvo un aceite incoloro (m = 510 mg, r = 77%) .
¾ RMN (CDCI3) : 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 6H) ; 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ; 1.67 (q, J = 7.6 Hz, 4H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.15 (bs, 3H) ; 2.56-2.66 (m, 6H) ; 3.80 (s, 2H) ; 4.72 (s, 4H) , 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 6.94-6.96 (m, 2H) ; 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.27 (s, 1H) . Ejemplo 4; (4-f3- [4- (2-Etil-2-hidroxi-butoxi) -3-metil-fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol a. 4- [3- (3, 4-Bis-hidroximetil-feníl) -propil] -2-metíl-fenol De una manera similar al ejemplo 3a, haciendo reaccionar 1 g (2.9 mmol) de 4- [3- (3 -metil-4-hidroxifenil) ropil] ftalato de dimetilo (ejemplo 2e) con 260 mg (7 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se obtuvo un sólido blanco (m = 740 mg, p.f . = 92°C, r = 89%) . b. {4- [3- (3, 4-Bis-hídroxímetíl-fenil) -propil] -2-metil -fenoxi) -acetato de etilo De una manera similar al ejemplo 3b, haciendo reaccionar 720 mg (2.5 mmol) con 380 mg (2.7 mmol) de carbonato de potasio y 310 (2.7 mmol) de bromoacetato de etilo. Se obtuvo un aceite incoloro (m = 540 mg, r = 58%) . c. (4- {3- [4- (2-Etil-2-hidroxi-butoxi) -3-metil-fenil] -propil} -2-hidroximetil-fenil) -metanol De una manera similar al ejemplo 3c, haciendo reaccionar 530 mg (1.42 mmol) de {4- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-fenil) -propil] -2-metil-fenoxi} -acetato de etilo con 2.4 mL (7 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio 3M. Se obtuvo un aceite incoloro (m = 410 mg, r = 75%) . ?? RMN (DMSO) : 0.64 (t, J = 7.6 Hz, 6H) ; 1.33 (q, J = 7.4 Hz, 4H) ; 1.59-1.62 (m, 2H) ; 1.92 (s, 3H) ; 2.26-2.37 (m, 4H) ; 3.30 (m, 1H) ; 3.46 (s, 2 H) ; 4.08 (s, 1H) ; 4.27-4.31 (m, 4H) , 4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 4.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H) ; 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 6.72-6.74 (m, 2H) ; 6.82-6.84 (m, 1H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H) . Ej emplo 5 ; Formulaciones 1) VÍA ORAL (a) Se preparó la composición siguiente en la forma de una tableta de 0.2 g Compuesto del ejemplo 2 0.005 g Almidón pregelatinizado 0.065 g Celulosa microcristalina 0.075 g Lactosa 0.050 g Estearato de magnesio 0.005 g Para el tratamiento de ictiosis, se administraron 1 a 3 tabletas a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses dependiendo de la gravedad del caso tratado. (b) Se preparó una suspensión oral destinada para ser envasada en viales de 5 mi Compuesto del ejemplo 3 0.050 mg Glicerina 0.500 g Sorbitol al 70 % 0.500 g Sacarinato de sodio 0.010 g Para-hidroxibenzoato de metilo 0.040 g Saborizante q.s.p. Agua purificada q.s.p 5 mi Para el tratamiento del acné, se administró 1 vial a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses dependiendo de la gravedad del caso tratado. (c) Se preparó la formulación siguiente destinada para ser envasada en cápsulas de gelatina: Compuesto del ejemplo 4 0.0001 mg Almidón de maíz 0.060 g Lactosa q.s.p 0.300 g Las cápsulas de gelatina utilizadas consistieron de gelatina, óxido de titanio y un conservador. En el tratamiento de psoriasis, se administró 1 cápsula de gelatina a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses . (d) Se preparó la formulación siguiente destinada para ser envasada en cápsulas de gelatina: Compuesto del ejemplo 1 0.01 mg Compuesto del ejemplo 3 0.01 mg Ciclosporina 0.050 g Almidón de maíz 0.060 g Lactosa q.s.p 0.300 g Las cápsulas de gelatina utilizadas consistieron de gelatina, óxido de titanio y un conservador.
En el tratamiento de psoriasis, se administró 1 cápsula de gelatina a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses . 2) VÍA TÓPICA (a) Se preparó la crema "agua en aceite" no iónica siguiente : Compuesto del ejemplo 3 0.100 g
Mezcla de alcoholes de lanolina emulsionantes, de ceras y de aceites refinados, vendida por la sociedad Beiersdorf bajo el nombre "Eucérine anhidro" 39.900 g
Para-hidroxibenzoato de metilo 0.075 g
Para-hidroxibenzoato de propilo 0.075 g
Agua desmineralizada estéril q.s.p 100.000 g
Esta crema se aplicó a una piel psoriásica una vez o dos veces por día durante 1 a 12 meses. (b) Se preparó un gel produciendo la formulación siguiente : Compuesto del ejemplo 2 0.001 g Eritromicina base 4.000 g Hidroxitolueno butilado 0.050 g Hidroxipropilcelulosa vendida por la compañía Hercules bajo el nombre de "KLUCEL HF" 2.000 g Etanol (al 95%) q.s.p 100.000 g Este gel se aplicó a una piel afectada por dermatosis o una piel con acné 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas dependiendo de la gravedad del caso tratado. (c) Se preparó una loción antiseborreica mezclando los ingredientes siguientes : Compuesto del ejemplo 1 0.030 g Propilenglicol 5.000 g Hidroxitolueno butilado 0.100 g Etanol (al 95%) q.s.p 100.000 g Esta loción se aplicó dos veces por día a un cuero cabelludo seborreico y se observó una mejoría significativa en un período de entre 2 y 6 semanas . (d) Se preparó una composición cosmética contra los efectos dañinos del sol mezclando los ingredientes siguientes: Compuesto del ejemplo 3 0.500 g Compuesto del ejemplo 4 0.500 g Benciliden alcanfor 4.000 g Triglicéridos de ácidos grasos 31.000 g Monoestearato de glicerol 6.000 g Acido esteárico 2.000 g Alcohol cetílico 1.200 g Lanolina 4.000 g Conservadores 0.300 g Propilenglicol 2.000 g Trietanolamina 0.500 g Perfume 0.400 g Agua desmineralizada q.s.p 100.000 g Esta composición se aplicó diariamente; hace posible comabatir el envejecimiento fotoinducido . (e) Se preparó la crema "aceite en agua" siguiente: Compuesto del ejemplo 4 0.500 g Ácido retinoico 0.020 g Alcohol cetílico 4.000 g Monoestearato de glicerol 2.500 g Estearato de PEG 50 2.500 g Manteca de Karité 9.200 g Propilenglicol 2.000 g Para-hidroxibenzoato de metilo 0.075 g Para-hidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desmineralizada estéril q.s.p 100.000 g Esta crema se aplicó a una piel psoriásica una o dos veces por día durante 30 días para el tratamiento intensivo e indefinidamente para mantenimiento. (f) Se preparó un gel tópico mezclando los ingredientes siguientes : Compuesto del ejemplo 2 0.050 g Etanol 43.000 g -tocoferol 0.050 g Polímero de carboxivinilo vendido bajo el nombre "Carbopol 941" por la compañía "Goodrich" 0.500 g Trietanolamina en solución acuosa al 20 % en peso 3.800 g Agua 9.300 g Propilenglicol q.s.p 100.000 g Este gel se aplicó en el tratamiento de acné 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas dependiendo de la gravedad del caso tratado. (g) Se preparó una loción capilar contra la pérdida y recrecimiento decabello mezclando los ingredientes siguientes : Compuesto del ejemplo 4 0.05 g Compuesto vendido bajo el nombre "Minoxidil" 1.00 g Propilenglicol 20.00 g Etanol 34.92 g Polietilenglicol (masa molecular = 400) 40.00 g Hidroxianisol butilado 0.01 g Hidroxitolueno butilado 0.02 g Agua q.s.p 100.00 g Esta solución se aplicó una o dos veces por día durante
3 meses a un cuero cabelludo que ha sufrido una pérdida de cabello e indefinidamente para tratamiento de mantenimiento.
(h) Se preparó una crema anti-acné mezclando los ingredientes siguientes : Compuesto del ejemplo 1 0.050 g Ácido retinoico 0.010 g Mezcla de estearatos de glicerol y polietilenglicol (75 mol) vendida bajo el nombre "Gelot 64" por la compañía "GATTEFOSSE" 15.000 g Aceite de olealito polioxietilenado que contiene 6 mol de óxido de etileno vendido bajo el nombre "Labrafil M2130 CS" por la compañía "GATTEFOSSE" 8.000 g
Perhidroescualeno 10.000 g
Conservadores q.s.p Polietilenglicol (masa molecular = 400) 8.000 g
Sal disódica del ácido etilendiamina tetraacético .0.050 g Agua purificada 100.000 g Esta crema se aplicó a una piel afectada por dermatosis o a una piel con acné 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas . (i) Se preparó una crema "aceite en agua" produciendo la formulación siguiente : Compuesto del ejemplo 2 17-valerate de betametasona S-carboximetil cisteína Estearato de polioxietileno (40 mol de óxido de etileno) vendido bajo el nombre de "Myrj 52" por la compañía "ATLAS " 4.000 g Monolaurato de sorbitan, polioxietileno que contiene 20 mol de óxido de etileno vendido bajo el nombre "Tween 20" por la compañía "ATLAS" 1.800 g
Mezcla de mono y diestearato de glicerol vendida bajo la denominación "Géléol" por la compañía "GATTEFOSSE" 4.200 g
Propilenglicol 10.000 g
Hidroxianisol butilado 0.010 g
Hidroxitolueno butilado 0.020 g
Alcohol cetoestearílico 6.200 g Conservadores g.s.p.
Perhidroescualeno 18.000 g
Mezcla de triglicéridos caprílico-caprico vendida bajo la denominación "Miglyol 812" por la sociedad "DYNAMIT NOBEL" 4.000 g Trietanolamina (99 % en peso) 2.500 g
Agua q.s.p 100.000 g Esta crema se aplicó dos veces por día a una piel afectada por dermatosis inflamatoria durante 30 días. (j) Se preparó la siguiente crema tipo "aceite en agua": Ácido láctico 5.000 g Compuesto del ejemplo 1 S-carboximetilcisteína Estearato de polioxietileno (40 mol de óxido de etileno) vendido ba o el nombre "Myrj por la compañía "ATLAS" Monolaurato de sorbitan, polioxietilenado que contiene 20 moles de óxido de etileno vendido bajo el nombre "Tween 20" por la compañía "ATLAS" 1.800 g Mezcla de mono y diestearato de glicerol vendida bajo la denominación "Géléol" por la compañía "GATTEFOSSE" ....4.200 g Propilenglicol 10.000 g Hidroxianisol butilado 0.010 g Hidroxitolueno butilado 0.020 g Alcohol cetoestearílico 6.200 g Conservadores q.s.p. Perhidroescualeno 18,000 g Mezcla de triglicéridos caprílico-cáprico vendida bajo el nombre "Miglyol 812" por la compañía "DYNAMIT NOBEL" 4.000 g Agua q.s.p 100.000 g Esta crema se aplicó una vez por día; ayuda a combatir enve ecimiento ya sea fotoinducido o cronológi (k) Se preparó el bálsamo anhidro siguiente: Compuesto del ejemplo 3 5.000 g Parafina líquida 50.00 g Hidroxitolueno butilado 0.050 g Vaselina q.s.p. 100 g Este bálsamo se aplicó dos veces por día a una piel afectada por dermatosis escamosa durante 30 días.
3) VÍA INTRALESIONAL (a) Se preparó la composición siguiente: Compuesto del ejemplo 1 0.002 g Oleato de etilo q.s.p. 10 g En el tratamiento de melanoma maligno, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses . (b) Se preparó la composición siguiente: Compuesto del ejemplo 2 0.050 g Aceite de oliva q.s.p. 2 g En el tratamiento de carcinoma basocelular, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a
7 veces por semana durante 1 a 12 meses . (c) Se preparó la composición siguiente: Compuesto del ejemplo 3 0.1 mg Aceite de sésamo q.s.p. 2 g En el tratamiento de carcinoma espinocelular, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses . (d) Se preparó la composición siguiente: Compuesto del ejemplo 4 0.001 mg Benzoato de metilo q.s.p. 10 g En el tratamiento de carcinoma de colón, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses . (e) Se preparó la composición siguiente: Compuesto del ejemplo 2 0.OOl g Compuesto del ejemplo 4 0.001 g Oleato de etilo q.s.p. 10 g En el tratamiento de melanoma maligno, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses . 4) VÍA INTRAVENOSA (a) Se preparó la emulsión de lipidos inyectable siguiente : Compuesto del ejemplo 1 0.001 mg Aceite de soya 10.000 g Fosfolípido de huevo 1.200 g Glicerina 2.500 g Agua para inyección q.s.p 100.000 g En el tratamiento de psoriasis, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses . (b) Se preparó la emulsión de lípidos inyectable siguiente : Compuesto del ejemplo 3 0.010 g Aceite de algodón 10.000 g Lecitina de soya 0.750 g Sorbitol 5.000 g (DL) -Tocoferol 0.100 g Agua para inyección q.s.p 100.000 g En el tratamiento de ictiosis, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses . (c) Se preparó la emulsión de lipidos inyectable siguiente: Compuesto del ejemplo 1 0.001 g Aceite de soya 15.000 g Monogliceridos acetilados 10.000 g Pluronic F-108 1.000 g Glicerol 2.500 g Agua para inyección q.s.p 100.000 g En el tratamiento de leucemia, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses .
preparó la composición de micela mezclada siguiente : Compuesto del ejemplo 2 0.001 g Lecitina 16.930 g Ácido glicocólico 8.850 g Agua para inyección q.s.p 100.000 g En el tratamiento de melanoma maligno, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses . (e) Se preparó la composición de ciclodextrina siguiente : Compuesto del ejemplo 1 0.05 mg Compuesto del ejemplo 2 0.05 mg ß-ciclodextrina 0.100 g Agua para inyección q.s.p 10.000 g En el tratamiento de rechazo de injerto, se inyectó la composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses . (f) Se preparó la composición de ciclodextrina siguiente: Compuesto del ejemplo 3 0.010 g 2 -hidroxipropil- ß-ciclodextrina 0.100 g Agua para inyección q.s.p 10.000 g En el tratamiento de cáncer de riñon, se inyectó composición en un individuo adulto a una frecuencia de 1 veces por semana durante 1 a 12 meses . Ejemplo 6t Pruebas de evaluación de la actividad biológica de los compuestos de la invención - actividad sobre la diferenciación de las células HL60 El calcitriol induce la diferenciación de las células de leucemia promielocíticas (HL60) en monocitos/macrófagos . Este efecto que induce la diferenciación es un marcador bien caracterizado de la vitamina D celular. Uno de los productos antimicrobianos más importante de los macrófagos, es el peróxido de hidrógeno, que puede ser analizado experimentalmente por la reducción de NBT (Nitroblue Tetrazolium) . El método utilizado es el siguiente: se inoculan las células HL60 en placas de 6 cavidades, y luego se tratan inmediatamente con un compuesto de prueba. Después de 4 días de cultivo, las células se incuban con éster de forbol TPA y NBT durante un corto período y las células diferenciadas, es decir las cuales son positivas a NBT, se cuentan. El efecto que induce la diferenciación sobre las células HL60 de los compuestos conforme a la invención, y aquel del compuesto de referencia, calcitriol, se presentan en la tabla I . Los resultados muestran que los compuestos de los ejemplos 1 y 2 tienen una actividad que induce la diferenciación en -las células HL60 la cual es menos fuerte que la del calcitriol, estos valores de AC50 son, sin embargo, significativos y muestran la actividad marcada, en particular del compuesto del ejemplo 1, de los compuestos conforme a la invención sobre la diferenciación de las células HL60. Tabla I
Ejemplo 7: Pruebas de evaluación de la actividad biológica de los compuestos de la invención - medición de la actividad agonista VDR (AC50 hVDR) La actividad agonista VDR de los compuestos de la invención puede probarse en la linea celular HeLa por cotransfección del vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido reportero p240Hase-CAT que contiene la región -1399 a +76 del promotor de 24-hidroxilasa de rata, clonada corriente arriba de la fase codificante del gen de cloranfenicol-acetil transferasa (CAT) . 18 horas después de la cotransfección, se agrega al medio el compuesto a ser probado. Después de 18 horas de tratamiento el ensayo de la actividad de CAT de los Usados celulares se realiza por una prueba de ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, comercializado por Roche Molecular Biochemicals ) . La actividad agonista puede ser caracterizada en este sistema de cotransfección por la determinación de la dosis requerida para alcanzar 50% de la actividad máxima del compuesto probado (AC50) . La medición de la actividad agonista VDR de los compuestos conforme a la invención y aquella del compuesto de referencia, calcitriol, se representan en la tabla II . Como en el ejemplo 6, estos resultados muestran que los compuestos conforme a la presente invención tienen actividades las cuales son menos fuertes que aquellas del calcitriol, pero no obstante, significativas. Tabla II
Ejemplo 8: Pruebas de evaluación de la actividad biológica de los compuestos de la invención - actividad en la proliferación de los queratinocitos humanos Es sabido que la 1, 25-dihidroxivitamina D3, llamada calcitriol y correspondiente a la vitamina D natural, inhibe la proliferación de los queratinocitos humanos en cultivo. El método utilizado es el siguiente: se inoculan los queratinocitos humanos normales a baja densidad en una placa de 24 cavidades. Después de 4 horas, los compuestos que se prueban se agregan al medio de cultivo. Después de 5 días de cultivo, la proliferación de los queratinocitos se determina por incorporación de 5-bromo-2 ' -desoxiuridina (BrdU) en ADN. La cantidad de BrdU incorporada se mide luego utilizando la prueba ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, comercializado por Roche Molecular Biochemicals) . El efecto inhibidor, sobre la proliferación de los queratinocitos, de los compuestos conforme a la invención y del calcitriol utilizado como compuesto de referencia se resume en la tabla III. El valor IC50 indica la concentración del compuesto probado para la cual el compuesto inhibe por 50% la proliferación de los queratinocitos. Estos resultados muestran que los compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora sobre la proliferación de queratinocitos la cual es menor que la del calcitriol, estos compuestos continúan siendo de interés, no obstante, comparados con los compuestos del estado de la técnic .
Tabla III
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.