FR2843962A1

FR2843962A1 - Analogues de la vitamine d

Info

Publication number: FR2843962A1
Application number: FR0210620A
Authority: FR
Inventors: Thibaud Biadatti; Etienne Thoreau; Johannes Voegel; Andre Jomard
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2002-08-27
Filing date: 2002-08-27
Publication date: 2004-03-05
Anticipated expiration: 2022-08-27
Also published as: PL373284A1; PL209011B1; FR2843962B1; AR040899A1

Abstract

L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à des composés bi-aromatiques, analogues de la vitamine D, de formule générale (I) :ainsi qu'à leur méthode de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à des composés bi-aromatiques, analogues de la vitamine D.

L'invention se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

La nouvelle famille de composés selon l'invention regroupe des composés ayant une activité marquée dans les domaines de la prolifération et de la différenciation cellulaire et trouvant des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques (ou autres) liées à un désordre de la kératinisation, des affections à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et de l'hyperprolifération des tissus d'origine ectodermique (peau, épithélium...), qu'elle soit bénigne ou maligne.

Ces composés peuvent en outre être utilisés pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique et traiter les troubles de la cicatrisation.

On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.

La vitamine D est une vitamine essentielle pour la prévention et le traitement des défauts de minéralisation du cartilage (rachitisme), et de l'os (ostéomalacie), et même de certaines formes d'ostéoporose chez le sujet âgé. Mais il est maintenant admis que ses fonctions s'étendent bien au delà de la régulation du métabolisme osseux et de l'homéostasie calcique. Parmi celles-ci, peuvent être citées ses actions sur la prolifération et sur la différenciation cellulaire et le contrôle des défenses immunitaires. Leur découverte a ouvert la voie à de nouvelles approches thérapeutiques en dermatologie, cancérologie, ainsi que dans le domaine des maladies auto-immunes et celui des transplantations d'organes ou de tissus.

Un apport thérapeutique efficace s'est longtemps heurté à la toxicité de cette vitamine (hypercalcémie parfois mortelle). Actuellement, des analogues structuraux de la vitamine D sont synthétisés et certains ne conservent que les propriétés différenciatrices et n'ont pas d'action sur le métabolisme calcique.

La demande de brevet WO 00/10958 décrit des composés bi-aromatiques non sécostéroidaux mimétiques de la vitamine D3, ligands du récepteur VDR. Ces composés

trouvent des applications pour le traitement de pathologies liées au dérèglement du métabolisme du calcium. Cependant, la structure générale de ces composés est sensiblement différente de celle des composés de notre invention, en effet, les deux cycles aromatiques des composés décrits dans le document WO 00/10958 sont reliés entre eux par un atome de carbone alors que, pour les composés de notre invention, les deux cycles aromatiques sont reliés par une chaîne comprenant trois atomes.

De la même façon, les demandes de brevet WO 00/26167 et WO 01/38320 proposent des composés bicycliques analogues de la vitamine D et la demande de brevet WO 01/38303 décrit des composés tri-aromatiques également analogues de la vitamine D. Ces trois familles de composés présentent, là encore, des structures chimiques bien différentes de celle des composés de la présente invention.

La Demanderesse a donc identifié une nouvelle famille de composés analogues de la vitamine D présentant une activité biologique marquée, notamment dans les tests d'activité sur la différenciation des cellules HL60 et de prolifération des kéranocytes humains et sur le test d'activité agoniste VDR.

Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :

dans laquelle : - P-Q représente une liaison alcyne ou alcène non substituée, une liaison -CH2-O- ou -CH2-CH2- ;

- S-T représente une liaison alcyne ou alcène non substituée, une liaison -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- ou -CH2-NR6- ;
R6 ayant les significations données ci-après, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical -CF2R5 ; - R3 représente un radical alkyl linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical CF2Rs ;
R5 ayant les significations données ci-après, - les radicaux R4 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le radical -CF2R5, les deux radicaux peuvent également former un cycle saturé de 4 à 7 atomes de carbone, un hétérocycle saturé de type furanne, pyranne, pyrrolidine substitué sur l'azote par un radical R7 ou pipéridine substitué sur l'azote par un radical R7 ; R7 ayant les significations données ci-après, - R5 représente un atome de fluor, un atome d'hydrogène ou un radical -CF3 ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou le radical -C(O)R8 ;
R8 ayant les significations données ci-après, - R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; ainsi que leurs isomères optiques et géométriques, et leurs sels.

Dans le cas des composés décrits ci-dessus comprenant un atome d'azote, la présente invention se rapporte également à ces composés lorsqu'ils se présentent sous forme de sels d'un acide minéral ou organique, en particulier l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique.

Par radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, on entend de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, npentyle, 1-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 2,2-diméthylebutyle.

Par radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, on entend de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, npentyle, 1-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 4-méthylpentyle, 3,3-diméthylbutyle.

Par cycle saturé de 4 à 7 atomes de carbone, on entend un cyclobutyl, un cyclopentyl, un cyclohexyl ou un cycloheptyl.

Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :

1- 1-{ 4-[3-(3,4- Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy }-3,3-dimethyl-butan-2- ol ; 2- 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan- 2-ol ; 3- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-ethyl-2-hydroxy-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol ; 4- (4-{3-[4-(2-Ethyl-2-hydroxy-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol ; 5- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}- phenyl)-methanol ; 6- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol ; 7- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}- phenyl)-methanol ; 8- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ;

9- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-phenyl)- methanol ; 10- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)methanol ; 11- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1- en-3-ol ;

12- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1- en-3-ol ;

13- (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 14- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 15- (4-{3-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ; 16- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ; 17- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl- pent-1-en-3-ol ; 18- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent- 1-en-3-ol ; 19- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-propyl}- phenyl)-methanol ; 20- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol ; 21- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]- propyl}-phenyl)-methanol ;

22- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 23- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-propyl}- phenyl)-methanol ; 24- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ;

25- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]propyl}-phenyl)-methanol ; 26- (4-{3-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 27- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)- phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol ;

28- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 29- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl- butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol ;

30- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)-phenyl]- propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 31- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[methyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)- phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol ;

32- (4-{3-[Ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 33- (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-5,5,5-trifluoro-4- trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 34- (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5-trifluoro-4- trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 35- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-3-methyl- butyl}-phenyl)-methanol ;

36- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol ; 37- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyi)-3-methyl-phenyll-3methyl-butyl}-phenyl)-methanol ; 38- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 39- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl- butyl}-phenyl)-methanol ; 40- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ;

41- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 42- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1, -dimethy)-propy)]-2-ethy)-pheny)}-4- methyl-pent-1-en-3-ol ; 43- (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 44- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

45- (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 46- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 47- (4-{3-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

48- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 49- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ;

50- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 51- (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 52- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ;

53- (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 54- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 55- (4-{3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 56- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ;

57- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 58- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4- methyl-pent-1-en-3-ol ; 59- (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

60- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-pentyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 61- (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 62- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

63- (4-{3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 64- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

65- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ;

66- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 67- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]- cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ; 68- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 69- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]- cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ;

70- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 71- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]- cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ; 72- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 73- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-methyl-phenyl)-4- methyl-pent-1-en-3-ol ;

74- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-ethyl-phenyl)-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 75- [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 76- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

77- [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 78- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

79- [4-(2-{1-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 80- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 81- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-methyl-phenyl)- 4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 82- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-ethyl-phenyl)-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 83- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]- cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ;

84- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 85- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ; 86- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 87- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}- ethyl)-phenyl]-methanol ; 88- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 89- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-methyl-phenyl)-4- methyl-pent-1-en-3-ol ;

90- (E)-1 -(4-{1 -[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-4- methyl-pent-1-en-3-ol ;

91- [4-(2-{1 -[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 92- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 93- [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 94- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 95- [4-(2-{1-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 96- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 97- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-methyl-phenyl)-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 98- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ;

99- (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 100- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 101- (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

102- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 103- (4-{2-Ethyl-2-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 104- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 105- (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}- 4-methyl-pent-1-en-3-ol ; 106- (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4- methyl-pent-1-en-3-ol ; 107- (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 108- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 109- (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 110- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 111- (4-{2-Ethyl-2-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 112- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 113- (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}- 4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 114- (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}- 4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol ;

115- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 116- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 117- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}- 2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 118- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 119- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

120- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 121- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-methyl-phenyl}-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 122- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1, 1-diethyl-allyl]-2-ethyl-phenyl}-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 123- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 124- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 125- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1- enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 126- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pent-1- enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

127- (4-{ (E)-3-Ethyl-3-[ 4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 128- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

129- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-methyl-phenyl}-4,4dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 130- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 131- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

132- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyll-3-methyl-butyll-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 133- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 134- (4-{3-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 135- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl- butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

136- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3- methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 137- (4-{[Ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

138- (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1, 1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5- trifluoro-4-trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 139- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 140- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 141- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

142- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 143- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]- pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 144- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)- phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

145- (4-{Ethyl-[ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-pentyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 146- (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5trifluoro-4-trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 147- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 148- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 149- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 150- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 151- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]- cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 152- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)-phenyl]- cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

153- [4-(2-{1-[Ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 154- (E)-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-5,5,5trifluoro-4-trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 155- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

156- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

157- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-butoxy}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 158- (4-{2- Ethyl-2-[3-ethyl-4-( (E)-4,4,4- trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-butoxy }-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 159- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]- butoxy)-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 160- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)- phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

161- (4-{Ethyl-[ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 162- (E)-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}- 5,5,5-trifluoro-4-trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol.

Les composés ci-dessus peuvent également être utilisés en mélange.

Les composés de la formule générale (I) peuvent être préparés à partir du schéma de synthèse suivant se rapportant à la figure 1 : Le composé 2 peut être préparé à partir du composé 1 par bromation sélective, puis protection de la fonction phénol. Les composés de structure 3 peuvent être obtenus à partir des composés 2, par couplage de type Stille avec un partenaire organoétain approprié, par exemple un allyltributylétain ou un cyanométhyltributylétain.

Les composés de structure 4 peuvent alors être obtenus à partir de 3a : - dans le cas où S-T = CH2-CH2, par hydroboration de la fonction oléfine puis couplage de type Suzuki avec un partenaire triflate de type 4-trifluoromethanesulfonyloxy-phthalate de diméthyle, - dans le cas où S-T = CH=CH, après ozonolyse de l'oléfine puis réaction de type Wittig ou Horner-Emmons avec par exemple un partenaire phosphoré de type 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-phthalate de diméthyle, - dans le cas où S-T = CH2-O, CH2-S ou CH2-NH-, après ozonolyse réductrice de la fonction oléfine puis réaction de type Mitsunobu avec un partenaire phénol ou thiophenol ou aniline de type 4-hydroxy (ou mercapto ou amino) phthalate de diméthyle, puis déprotection de la fonction phénol.

Les composés de structure 5 peuvent alors être obtenus de la manière suivante : la fonction phénol peut être substituée avec une a-bromocétone. Puis les composés obtenus peuvent être réduits en composés finaux 5 (R2 = H) par addition d'hydrures, comme l'aluminohydrure de lithium par exemple, ou bien les cétones peuvent être alkylées par des réactifs sélectifs comme des organozinciques, puis les fonctions ester peuvent être réduites avec des hydrures, pour obtenir les composés finaux 5 (R2 différent de H).

Les composés de structure 6 peuvent être obtenus à partir des composés de type 3b, par double alkylation de la position benzylique, par exemple en présence d'un halogénure d'alkyle R4-X et de diisopropylamidure de lithium, puis réduction de la fonction nitrile en aldéhyde.

Les composés de structure 7 peuvent alors être obtenus à partir de 6 : - dans le cas où S-T = CH=CH, après réaction de type Wittig ou Horner-Emmons avec par exemple un partenaire phosphoré de type 4-(diethoxy-phosphorylmethyl)-phthalate de diméthyle, - dans le cas où S-T = CH2-CH2, par hydrogénation de la fonction oléfine obtenue à partir de S-T = CH=CH, - et enfin dans le cas où S-T = CH2-O, CH2-S ou CH2-NH après réduction de la fonction aldéhyde en alcool puis réaction de type Mitsunobu avec un partenaire phénol ou thiophenol ou aniline de type 4-hydroxy (ou mercapto ou amino) phthalate de diméthyle, puis déprotection de la fonction phénol.

Les composés de structure 8 peuvent alors être obtenus de la manière suivante: la fonction phénol peut être substituée avec une a-bromocétone. Puis les composés obtenus peuvent être réduits en composés finaux 8 (R2 = H) par addition d'hydrures, comme l'aluminohydrure de lithium par exemple, ou bien les cétones peuvent être alkylées par des réactifs sélectifs comme des organozinciques, puis les fonctions ester peuvent être réduites avec des hydrures, pour obtenir les composés finaux 8 (R2 différent de H).

Les composés de structure 9 peuvent être obtenus après conversion en trifuorométhanesulfonate de la fonction phénol des composés de type 7 :

- quand Q-P = CH=CH, l'intermédiaire ainsi obtenu peut être converti après réaction de type Heck avec une cétone vinylique correspondante, de type CH2=CHC(O)R1, - quand Q-P = CH2-CH2, les composés peuvent alors être obtenus après hydrogénation de la fonction oléfine des composés 9 avec Q-P = CH=CH, - quand Q-P= ethynyl, les composés sont obtenus après couplage de type Sonogashira entre une fonction alcyne vraie et le trifluorométhanesulfonate issu de 7 décrit précédemment.

Les composés 9 obtenus peuvent être réduits en composés finaux 10 (R2 = H) par addition d'hydrures, comme l'aluminohydrure de lithium par exemple, ou bien les cétones peuvent être alkylées par des réactifs sélectifs comme des organozinciques, puis les fonctions ester peuvent être réduites avec des hydrures, pour obtenir les composés finaux 10 (R2 différent de H).

Les composés selon l'invention présentent des propriétés biologiques analogues à celles de la vitamine D, notamment les propriétés de transactivation des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE), telles qu'une activité agoniste ou antagoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés. Par vitamines D ou leurs dérivés on entend, par exemple, les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25dihydroxyvitamine D3 (calcitriol).

Cette activité agoniste vis-à-vis de récepteurs de la vitamine D ou de ses dérivés peut être mise en évidence in vitro par des méthodes reconnues dans le domaine de l'étude de la transcription génique (Hansen et al., The Society For Investigative Dermatology, vol.1, N 1, April 1996).

Les propriétés biologiques analogues à la vitamine D peuvent être également mesurées par la capacité du produit à induire la différenciation des cellules de leucémie promyélocytaires HL60. Le protocole ainsi que les résultats obtenus avec les composés selon l'invention sont décrits dans l'exemple 6 de la présente demande.

A titre d'exemple, l'activité agoniste VDR peut être testée sur la lignée cellulaire HeLa, par cotransfection d'un vecteur d'expression du récepteur VDR humain et du plasmide rapporteur p240Hase-CAT. L'activité agoniste peut aussi être caractérisée dans ce système de cotransfection, par la détermination de la dose nécessaire pour atteindre 50 % de l'activité maximale du produit (AC50). Le détail du protocole de ce test ainsi que

les résultats obtenus avec les composés selon l'invention sont décrits dans l'exemple 7 de la présente demande.

Les propriétés biologiques analogues à la vitamine D peuvent être également mesurées par la capacité du produit à inhiber la prolifération des kératinocytes humaines normaux (KHN en culture). Le produit est ajouté à des KHN cultivés dans des conditions favorisant l'état prolifératif. Le produit est laissé au contact des cellules pendant cinq jours. Le nombre de cellules prolifératives est mesuré par incorporation de Bromodeoxyuridine (BRdU) dans l'ADN. Le protocole de ce test ainsi que les résultats obtenus avec les composés selon l'invention sont décrits dans l'exemple 8 de la présente demande.

La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés décrits ci-dessus.

Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants : 1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la différenciation ou de la prolifération des kératinocytes ou des sébocytes notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ; 2) pour traiter des troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ; 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; 4) pour traiter certaines affections inflammatoires cutanées ne présentant pas de trouble de la kératinisation, telles que l'eczéma atopique et les allergies de contact ; 5) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires ;

6) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène ; 7) pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies cutanées associées au vieillissement chronologique ou actinique ; 8) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures ; 9) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ou encore l'eczéma séborrhéique ; 10) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies ; 11 ) pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux de cancers cutanés ou non présentant ou pouvant être induits pour présenter des récepteurs de vitamine D, tels que, mais sans limitation, le cancer du sein, la leucémie, les syndromes myélodysplasiques et les lymphomes, les carcinomes des cellules de l'épithélium malpighien et les cancers gastro-intestinaux, les mélanomes, et l'ostéosarcome ; 12) pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite ou la polyarthrite rhumatoïde ; 13) pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général ; 14) pour la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements ; 15) pour le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique ; 16) pour le traitement d'affections immunitaires, telles que les maladies auto-immunes (comme, mais sans limitation, le diabète sucré de type 1, la sclérose en plaques, le lupus et les affections de type lupus, l'asthme, la glomérulonéphrite, etc. ), des dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire (par exemple le SIDA) et la prévention du rejet immun, comme les rejets de greffons (par exemple le rein, le c#ur, la moelle osseuse, le foie, des îlots pancréatiques ou tout le pancréas, la peau, etc. ) ou la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte ; 17) pour le traitement d'affections endocriniennes pouvant être traitées par des analogues de vitamine D tels que ceux modulant avantageusement la sécrétion hormonale, par exemple, par l'augmentation de la sécrétion d'insuline ou la suppression sélective de la sécrétion de l'hormone parathyroïdienne (par exemple dans l'insuffisance rénale chronique et l'hyperparathyroïdie secondaire) ; 18) pour le traitement d'affections caractérisées par une gestion anormale du calcium intracellulaire ; et

19) pour le traitement et ou la prévention des carences en vitamine D et d'autres affections de l'homéostasie des minéraux dans le plasma et les os, tel que le rachitisme, l'ostéomalacie, l'ostéoporose, notamment dans le cas des femmes monopausées, l'ostéodystrophie rénale, les troubles de la fonction parathyroïdienne.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable.

L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.

Par voie entérale, les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.

Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 g/kg à 1000 g/kg et de préférence d'environ 0,01 g/kg à 100 g/kg en poids corporel en 1 à 3 prises.

Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau, du cuir chevelu et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.

Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.

Ces compositions pour la voie topique ou oculaire contiennent au moins un composé selon l'invention à une concentration de préférence comprise entre 0,0001 % et 5 % et de préférence entre 0,001 % à 1 % par rapport au poids total de la composition.

Les composés selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, ou pour freiner leur chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux sèches, pour prévenir et/ou traiter le vieillissement cutané photo-induit ou chronologique.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé tel que défini ci-dessus.

Cette composition cosmétique peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'une suspension de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique selon l'invention peut être comprise entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Dans les domaines pharmaceutique et cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ;

- des anti-oxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azéaïque, l'acide caféique ou l'acide kojique ; des émollients ; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; - des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 ; - des agents limitant la chute des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment le -carotène ; - des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés ; - les acides eicosa-5,8,11,14- tétraynoïque et eicosa-5,8,11-trynoïque, leurs esters et les amides ; - des rétinoides, c'est à dire des ligands des récepteurs RAR ou RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des #strogènes ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des p-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ; - ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses des composés de la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.

L'objet de la présente invention se rapporte en fin à l'utilisation cosmétique d'une composition cosmétique telle que définie ci-dessus pour l'hygiène corporelle ou capillaire.

Il se rapprote également à l'utilisation cosmétique d'une composition cosmétique telle que définie pour prévenir et/ou traiter le vieillissement cutané photo-induit ou chonologique.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, des exemples d'obtention des composés actifs de formule générale (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés et des tests d'évaluation de l'activité biologique des composés selon l'invention.

Exemple 1: 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}-3,3dimethvl-butan-2-ol a. 4-Bromo-2-ethyl-phenol 15 g (123 mmol) de 2-éthylphénol sont dissous dans 150 mL de chloroforme. 59 g (123 mmol) de tribromure de tetrabutylammonium sont ajoutés par portions de 10 g, et le milieu réactionnel est agité pendant 20 minutes. Le milieu est alors versé dans une solution saturée de thiosulfate de sodium, puis le pH est ajusté à 7. Le mélange est extrait avec du dichlorométhane. Après séchage et concentration, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle 10/ heptane 90). Une huile jaune est obtenue (m = 24,5 g, r = 99%). b. 4-Bromo-1-ethoxymethoxy-2-ethyl-benzene 24,5 g (121 mmol) de 4-bromo-2-éthyl-phenol sont dissous dans 150 mL de DMF, et cette solution est ajoutée lentement à une suspensions de 5,3 g (133 mmol) d'hydrure de sodium dans 50 mL de DMF. Le milieu est agité pendant 30 minutes, puis 12,4 mL (133 mmol) de chlorure d'éthoxyméthyle sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante, puis versé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, et le résidu obtenu après

séchage et concentration est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle 10/ heptane 90). Une huile jaune est obtenue (m = 25 g, r = 80%). c. 4-Allyl-1-ethoxymethoxy-2-ethyl-benzene 15 g (58 mmol) de 4-bromo-1-ethoxymethoxy-2-ethyl-benzene sont dissous dans 150 mL de DMF. 26,9 mL (87 mmol) d'allyltributylétain sont ajoutés, puis le mélange est dégasé avec un flux d'azote. 1,2 g (1,8 mmol) de dichlorobis(triphenylphosphino)palladium sont ajoutés, et le milieu est chauffé à 120 C pendant 10 heures. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après séchage et concentration est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane, puis heptane 95 / acétate d'éthyle 5). Une huile jaune est obtenue (m = 13,6 g, r = 100%). d. 4-Trifluoromethanesulfonyloxy-phthalate de diméthyle 21 g (100 mmol) de 4-hydroxyphthalate de diméthyle sont dissous dans 500 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, et 21 mL (155 mmol) de triéthylamine sont ajoutés. 30 g (105 mmol) d'anhydride triflique sont ajoutés lentement, et le milieu réactionnel est ramené lentement à température ambinte, puis est traité avec de l'eau, et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis séchées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle 30/ heptane 70). Une huile jaune est obtenue (m = 27 g , r = 79%). e. 4-[3-(4-Ethoxymethoxy-3-ethyl-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle 5 g (22,7 mmol) de 4-allyl-1-ethoxymethoxy-2-ethyl-benzene sont dissous dans 100 mL de THF anhydre, et le milieu est refroidi à 0 C. 6,6 g (27 mmol) de 9-BBN sont additionnés, et le milieu est ramené à température ambiante puis agité pendant 12 heures. Alors une solution de 7,8 g (22,6 mmol) de 4-trifluoromethanesulfonyloxyphthalate de diméthyle dans 100 mL de DMF est ajoutée, ainsi que 6,2 g (44,8 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est dégasé par un flux d'azote, puis 930 mg (1,1 mmol) de dichloropalladium diphosphinoferrocène sont ajoutés. Le milieu est chauffé à 50 C pendant 3 heures, puis versé dans une solution de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu obtenu après séchage et concentration est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane, puis heptane 85 acétate d'éthyle 15). Une huile jaune est obtenue (m = 6,9 g, r = 73%).

f. 4-[3-(3-Ethyl-4-hydroxy-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle 6,9 g (16,6 mmol) de 4-[3-(4-éthoxymethoxy-3-ethyl-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle sont dissous dans 100 mL de méthanol. 3 mL d'acide sulfurique concentré sont ajoutés goutte à goutte, et le milieu est agité pendant 1 heure, puis versé dans de l'eau, et extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées et concentrées.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane 80 / acétate d'éthyle 20). Une huile incolore est obtenue (m = 5 g ; = 84%). g. 4-{3-[4-(3,3-Dimethyl-2-oxo-butoxy)-3-ethyl-phenyl]-propyl}-phthalate de diméthyle 800 mg (2,2 mmol) de 4-[3-(3-éthyl-4-hydroxy-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle sont dissous dans 40 mL de 2-butanone. 340 mg (2,5 mmol) de carbonate de potassium et 330 L (2,5 mmol) de 1-bromopinacolone sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 8 heures, puis est filtré sur célite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle 20 / heptane 80). Une huile incolore est obtenue (m = 920 mg ; = 90%). h. 1-{4-[3-(3, 4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}-3, 3-dimethyl-butan-2- ol 900 mg (2 mmol) de 4-{3-[4-(3,3-Dimethyl-2-oxo-butoxy)-3-ethyl-phenyl]-propyl}-phthalate de diméthyle sont dissous dans 20 mL de THF, et additionnés lentement à une suspension de 375 mg (10 mmol) d'aluminohydrure de lithium. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis est séquentiellement traité par lente addition de 400 L d'eau, 400 L de soude 15 % et 1 mL d'eau. Le milieu réactionnel est versé dans une solution d'acide chlorhydrique 1%, puis extrait avec de l'éther éthylique. Le résidu obtenu après séchage et concentration est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Une huile incolore épaisse est obtenue (m= 760 mg, r = 95%).

RMN 1H (CDCI3): 1,01 (s, 9H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,92 (m, 2H); 2,0 (bs, 3H); 2,56- 2,66 (m, 6H); 3,71 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1 H); 3,86 (t, 1 H, J = 8,7 Hz); 4,09 (dd, J1 = 8,7 H, J2 = 2,5 Hz, 1 H); 4,73 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,94-6,97 (m, 2H); 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,19 (s, 1 H); 7,28 (s, 1 H).

Exempte 2: 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenoxy}-3,3dimethvl-butan-2-ol

a. 4-Bromo-2-methyl-phenol De manière analogue à l'exemple 1a, par réaction de 10 g (91 mmol) de 2-méthylphénol avec 44 g (91 mmol) de tribromure de tetrabutylammonium. Une huile jaune est obtenue (m = 16,3 g, r = 95%). b. 4-Bromo-1-methoxymethoxy-2-ethyl-benzene De manière analogue à l'exemple 1 b, par réaction de 15 g (79 mmol) de 4-bromo-2méthyl-phenol avec 3,5 g (87 mmol) d'hydrure de sodium et 8,1 mL (87 mmol) de chlorure d'éthoxyméthyle. Une huile jaune est obtenue (m = 16,4 g, r = 84%). c. 4-Allyl-1-éthoxymethoxy-2-methyl-benzene De manière analogue à l'exemple 1c, par réaction de 16 g (65 mmol) de 4-bromo-1- éthoxymethoxy-2-methyl-benzene avec 30 mL (97 mmol) d'allyltributylétain et 1,35 g (2 mmol) de dichlorobis(triphenylphosphino)palladium. Une huile jaune est obtenue (m = 12,1 g, r = 89%). d. 4-[3-(4-méthoxymethoxy-3-méthyl-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle De manière analogue à l'exemple 1e, par réaction de 4,5 g (21,6 mmol) de 4-allyl-1ethoxymethoxy-2-méthyl-benzene avec 6,3 g (25,7 mmol) de 9-BBN, 7,4 g (21,6 mmol) de 4-trifluoromethanesulfonyloxy-phthalate de diméthyle, 5,9 g (42,6 mmol) de carbonate de potassiumet 880 mg (1,05 mmol) de dichloropalladium diphosphinoferrocène. Une huile jaune est obtenue (m = 7 g, r = 80%). e. 4-[3-(3-méthyl-4-hydroxy-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle De manière analogue à l'exemple 1f, par réaction de 6,9 g (17,2 mmol) de 4-[3-(4- éthoxymethoxy-3-méthyl-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle dans 100 mL de méthanol avec 3 mL d'acide sulfurique concentré. Une huile incolore est obtenue (m = 5,2 g ; r = 88%).

f. 4-{3-[4-(3,3-Dimethyl-2-oxo-butoxy)-3-méthyl-phenyl]-propylj-phthalate de diméthyle De manière analogue à l'exemple 1 g, par réaction de 900 mg (2,6 mmol) de 4-[3-(3méthyl-4-hydroxy-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle avec 400 mg (2,9 mmol) de carbonate de potassium et 390 L (2,9 mmol) de 1-bromopinacolone. Une huile incolore est obtenue (m = 910 mg ; = 79%).

g. 1-j4-j3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propylJ-2-methyl-phenoxyJ-3,3-dimethyl-butan- 2-ol De manière analogue à l'exemple 1h, par réaction de 900 mg (2,1 mmol) de 4-{3-[4-(3,3Dimethyl-2-oxo-butoxy)-3-méthyl-phenyl]-propyl}-phthalate de diméthyle avec 375 mg (10 mmol) d'aluminohydrure de lithium. Une huile incolore épaisse est obtenue (m= 780 mg, r = 96%).

RMN 'H (DMSO) : 0,78 (s, 9H); 1,65-1,72 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,32-2,44 (m, 4H); 3,30 (m, 1 H); 3,61 (dd, 1 H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,3 Hz); 3,86 (dd, J1 = 8,4 H, J2 = 2,3 Hz, 1 H); 4,36 (t, J = 6Hz, 4H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 1 H); 4,82-4,91 (m, 2H); 6,68 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,78- 6,91 (m, 3H); 7,06-7,14 (m, 2H).

Exemple 3 :(4-{3-[3-Ethyl-4-(2-ethyl-2-hydroxy-butoxy)-phenyl]-propyl}-2hydroxymehyl-phenyl) -methanol a. 4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenol 1,7 g (4,8 mmol) de diméthyl 4-[3-(3-éthyl-4-hydroxy-phenyl)-propyl]-phthalate (exemple 1f) sont dissous dans 50 mL d'éther éthylique, et cette solution est ajoutée lentement à une suspension de 435 mg (11,4 mmol) d'aluminohydrure de lithium. Le milieu est agité pendant 30 minutes puis est séquentiellement traité par 450 !-Il d'eau, 450 !-Il de soude 15% et 1,5 mL d'eau. Le milieu réactionnel est versé dans une solution d'acide chlorhydrique 1 N, et extrait avec de l'éther éthylique. Un solide blanc est obtenu (m = 1,2 g , pf = 82 C, r = 84%).

b. (4-j3-(3,4-bis-hydroxymethyl-phenyl)-propylJ-2-ethyl-phenoxyj-acetate d'ëthyle De manière analogue à l'exemple 1g, par réaction de 1,1 g (3,7 mmol) de 4-[3-(3,4-bishydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenol avec 560 mg (4 mmol) de carbonate de potassium et 450 !-Il de bromoacétate d'éthyle. Une huile incolore est obtenue (m= 680 mg, r = 48%).

c. (4-f3-j3-Ethyl-4-(2-ethyl-2-hydroxy-butoxy)-phenylJ-propylJ-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol 640 mg (1,65 mmol) de {4-[3-(3,4-bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}- acetate d'éthyle sont dissous dans 30 mL de THF. 2,2 mL (6,6 mmol) d'une solution 3M de bromure d'éthylmagnesium sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes, puis est traité avec une solution saturée de chlorure

d'ammonium. Le résidu obtenu après extraction et concentration est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Une huile incolore est obtenue (m = 510 mg, r = 77%).

RMN 1H (CDCI3): 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 6H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,67 (q, J = 7,6Hz, 4H); 1,92 (m, 2H); 2,15 (bs, 3H); 2,56-2,66 (m, 6H); 3,80 (s, 2H); 4,72 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,94-6,96 (m, 2H); 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,18 (s, 1 H); 7,27 (s, 1 H).

Exemple 4: (4-{3-[4-(2-Ethyl-2-hydroxy-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2hydroxymethyl-phenyl) -methanol a. 4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenol De manière analogue à l'exemple 3a, par réaction de 1 g (2,9 mmol) de 4-[3-(3-méthyl-4hydroxy-phenyl)-propyl]-phthalate de diméthyle (exemple 2e) avec 260 mg (7 mmol) d'aluminohydrure de lithium. Un solide blanc est obtenu (m = 740 mg, pf = 92 C, r = 89%).

b. j4-j3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propylJ-2-methyl-phenoxy)-acetate d'éthyle De manière analogue à l'exemple 3b, par réaction de 720 mg (2,5 mmol) avec 380 mg (2,7 mmol) de carbonate de potassium et 310 L (2,7 mmol) de bromoacétate d'éthyle.

Une huile incolore est obtenue (m = 540 mg, r = 58%).

c. (4-{3-[ 4-(2-Ethyl-2-hydroxy-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol De manière analogue à l'exemple 3c, par réaction de 530 mg (1,42 mmol) de {4-[3-(3,4bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenoxy}-acétate d'éthyle avec 2,4 mL (7 mmol) d'une solution de bromure d'éthylmagnésium 3M. Une huile incolore est obtenue (m = 410 mg, r = 75%).

RMN 1H (DMSO) : 0,64 (t, J = 7,6 Hz, 6H); 1,33 (q, J = 7,4 Hz, 4H); 1,59-1,62 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 2,26-2,37 (m, 4H); 3,30 (m, 1 H); 3,46 (s, 2 H); 4,08 (s, 1 H); 4,27-4,31 (m, 4H), 4,77 (t, J = 5,3 Hz, 1 H); 4,82 (t, J = 5,3 Hz, 1 H); 6,58 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,72-6,74 (m, 2H); 6,82-6,84 (m, 1 H); 7,00 (s, 1 H); 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1 H).

Exemple 5 : Formulations

1) VOIE ORALE (a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0,2 g
Composé de l'exemple 2...................................................... 0,005 g
Amidon prégélatinisé ........................................................... 0,065 g
Cellulose microcristalline...................................................... 0,075 g
Lactose ................................................................................ 0,050 g
Stéarate de magnésium....................................................... 0,005 g Pour le traitement de l'ichtyose, on administre à un individu adulte 1 à 3 comprimés par jour pendant 1 à 12 mois selon la gravité du cas traité.

(b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml
Composé de l'exemple 3...................................................... 0,050 mg
Glycérine............................................................................. 0,500 9
Sorbitol à 70 % .................................................................... 0,500 g
Saccharinate de sodium ...................................................... 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle........................................0,040 g
Arôme q.s.

Eau purifiée q.s.p................................................................5 ml Pour le traitement de l'acné, on administre à un individu adulte 1 ampoule par jour pendant 1 à 12 mois selon la gravité du cas traité.

(c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules :
Composé de l'exemple 4...................................................... 0,0001 mg
Amidon de maïs................................................................... 0,060 g
Lactose q.s.p...................................................................... 0,300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.

Dans le traitement du psoriasis, on administre à un individu adulte 1 gélule par jour pendant 1 à 12 mois.

(d) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules :
Composé de l'exemple 1...................................................... 0,01 mg
Composé de l'exemple 3...................................................... 0,01 mg Cyclosporine ........................................................................ 0,050 g
Amidon de maïs...................................................................0,060 g

Lactose q.s.p...................................................................... 0,300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.

Dans le traitement du psoriasis, on administre à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 1 à 12 mois.

2) VOIE TOPIQUE (a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante :
Composé de l'exemple 3.............................................................0,100 g
Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société Beiersdorf sous la dénomination "Eucérine anhydre" ................................................................... 39,900 g
Parahydroxybenzoate de méthyle ............................................... 0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle................................................0,075 g
Eau déminéralisée stérile q.s.p...............................................100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 1 à 12 mois.

(b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante :
Composé de l'exemple 2.............................................................0,001 g
Erythromycine base ....................................................................4,000 g

Butylhydroxytoluène....................................................................0,050 g Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF" .........................2,000 g

Ethanol (à 95 ) q.s.p..............................................................100,000 g Ce gel est appliqué sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité.

(c) On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 1.............................................................0,030 g
Propylène glycol .......................................................................... 5,000 g

Butylhydroxytoluène....................................................................0,100 g Ethanol (à 95 ) q.s.p.............................................................. 100,000 g

Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.

(d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 3.............................................................0,500 g
Composé de l'exemple 4.............................................................0,500 g
Benzylidène camphre .................................................................4,000 g
Triglycérides d'acides gras..........,............................................. 31,000 g
Monostéarate de glycérol............................................................6,000 g
Acide stéarique ........................................................................... 2,000 g

Alcool cétylique...........................................................................1,200 g Lanoline ......................................................................................4,000 g Conservateurs............................................................................ 0,300 g Propylène glycol..........................................................................2,000 g

Triéthanolamine ..........................................................................0,500 g
Parfum ........................................................................................0,400 g
Eau déminéralisée q.s.p........................................................100,000 g Cette composition est appliquée quotidiennement, elle permet de lutter contre le vieillissement photoinduit.

(e) On prépare la crème Huile dans l'Eau suivante :
Composé de l'exemple 4............................................................. 0,500 g
Acide rétinoique .......................................................................... 0,020 g

Alcool cétylique...........................................................................4,000 g
Monostéarate de glycérol............................................................2,500 g
Stéarate de PEG 50....................................................................2,500 g
Beurre de Karité.......................................................................... 9,200 g
Propylène glycol..........................................................................2,000 g
Parahydroxybenzoate de méthyle...............................................0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle................................................0,075 g
Eau déminéralisée stérile q.s.p...............................................100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 jours pour traitement d'attaque et indéfiniment pour entretien.

(f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants :

Composé de l'exemple 2.............................................................0,050 g

Ethanol .....................................................................................43,000 g a-tocophérol ..............................................................................0,050 g
Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination "Carbopol 941"par la société "Goodrich"....................................0,500 g
Triéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids ............... 3,800 g
Eau ............................................................................................. 9,300 g
Propylène glycol qsp............................................................... 100,000 g Ce gel est appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité.

(g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 4.............................................................0,05 g
Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil" ......................1,00 g

Propylène glycol........................................................................20,00g Ethanol ..................................................................................... 34,92 g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) .........................40,00 g

Butylhydroxyanisole """"'''''''''''''''''''''''''''''''''' o... 0.. 0""'''''''''''0'' 0,01 g Butylhydroxytoluène....................................................................0,02 g Eau qsp ..................................................................................100,00 g On applique cette lotion 1 à 2 fois par jour pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant subi une chute de cheveu et indéfiniment pour traitement d'entretien.

(h) On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants :
Composé de l'exemple 1.............................................................0,050 g
Acide rétinoïque..........................................................................0,010 g
Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" par la société "GATTEFOSSE" .................................................15,000 g
Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labrafil M2130 CS" par la société "GATTEFOSSE" ................................................... 8,000 g

Perhydrosqualène.....................................................................10,000 g Conservateurs.......................................................................... qs

Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) ........................... 8,000 g
Sel disodique de l'acide éthylène-diamine tétracétique...............0,050 g
Eau purifiée qsp...................................................................... 100,000 g Cette crème est appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines.

(i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante :
Composé de l'exemple 2.............................................................0,020 g 17-valérate de bétamethasone ..................................................0,050 g
S-carboxyméthyl cystéine ........................................................... 3, 000 g
Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" ............. 4,000 g
Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20"

par la société "ATLAS"................................................................1,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Géléol" par la société "GATTEFOSSE" .......... 4,200 g Propylène glycol ........................................................................ 10,000 g Butylhydroxyanisole .................................................................... 0,010 g

Butylhydroxytoluène....................................................................0,020 g Alcool cétostéarylique ................................................................. 6,200 g Conservateurs ........................................................................ q. s.

Perhydrosqualène.....................................................................18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812"par la société "DYNAMIT NOBEL".....................4,000 g Triéthanolamine (99 % en poids) ................................................2,500 g

Eau q.s.p................................................................................100,000 g Cette crème est appliquée 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose inflammatoire pendant 30 jours.

(j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante :
Acide tactique ............................................................................. 5,000 g
Composé de l'exemple 1.............................................................0,020 g
Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" ............. 4,000 g
Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde

d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société "ATLAS"......................................................................................1,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Geleol" par la société "GATTEFOSSE" .......... 4,200 g

Propylène glycol........................................................................10,000 g Butylhydroxyanisole .................................................................... 0,010 g Butylhydroxytoluène....................................................................0,020 g Alcool cétostéarylique ................................................................. 6,200 g
Conservateurs ........................................................................ q.s.

Perhydrosqualène......................................................................18,000 g
Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL"....................4,000 g
Eau q.s.p.................................................................................100,000 g Cette crème est appliquée 1 fois par jour, elle aide à lutter contre le vieillissement qu'il soit photoinduit ou chronologique.

(k) On prépare l'onguent anhydre suivant :
Composé de l'exemple 3............................................................... 5,000 g
Huile de vaseline......................................................................... 50,00 g
Butylhydrotoluène ......................................................................... 0,050 g
Vaseline blanche...........................................................................qs 100 g Cet onguent est appliqué 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose squameuse pendant 30 jours.

3) VOIE INTRALESIONNELLE (a) On prépare la composition suivante :
Composé de l'exemple 1.............................................................0.002 g
Oléate d'éthyle............................................................................. qs 10 g Dans le traitement du mélanome malin, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(b) On prépare la composition suivante :
Composé de l'exemple 2.............................................................0,050 g
Huile d'olive.................................................................................... qs 2 g

Dans le traitement du carcinome basocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(c) On prépare la composition suivante :
Composé de l'exemple 3.............................................................0,1 mg
Huile de sésame ............................................................................ qs 2 g Dans le traitement du carcinome spinocellulaire, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(d) On prépare la composition suivante :
Composé de l'exemple 4.............................................................0,001 mg
Benzoate de méthyle ................................................................... qs 10 g Dans le traitement du carcinome du colon, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(e) On prépare la composition suivante :
Composé de l'exemple 2.............................................................0,001 g
Composé de l'exemple 4.............................................................0,001 g
Oléate d'éthyle ............................................................................. qs 10 g Dans le traitement du mélanome malin, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

4) VOIE INTRAVEINEUSE (a) On prépare l'émulsion lipidique injectable suivante :
Composé de l'exemple 1.............................................................0,001 mg
Huile de soja ............................................................................. 10,000 g
Phospholipide d'oeuf................................................................... 1,200 g
Glycérine.................................................................................... 2,500 9
Eau pour injectable q.s.p........................................................100,000 g Dans le traitement du psoriasis, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(b) On prépare l'émulsion lipidique injectable suivante :
Composé de l'exemple 3.............................................................0,010 g

Huile de coton........................................................................... 10,000 9 Lécithine de soja......................................................................... 0,750 9 Sorbitol .......................................................................................5,000 g

DL,a Tocophérol .........................................................................0,100 g
Eau pour injectable q.s.p........................................................ 100,000 g Dans le traitement de l'ichtyose, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(c) On prépare l'émulsion lipidique injectable suivante :
Composé de l'exemple 1.............................................................0,001 g
Huile de soja.............................................................................15,000 g
Monoglycérides acétylés...........................................................10,000 g

Pluronic F-108 ............................................................................1,000 g Glycérol ......................................................................................2,500 g
Eau pour injectable q.s.p........................................................100,000 g Dans le traitement de la leucémie, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(d) On prépare la composition micelle mixte suivante :
Composé de l'exemple 2.............................................................0,001 g
Lécithine ...................................................................................16,930 g
Acide glycocholique .................................................................... 8,850 g
Eau pour injectable q.s.p........................................................100,000 g Dans le traitement du mélanome malin, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(e) On prépare la composition de cyclodextrine suivante :
Composé de l'exemple 1.............................................................0,05 mg
Composé de l'exemple 2.............................................................0,05 mg

cyclodextrine............................................................................. 0,100 g
Eau pour injectable q.s.p..........................................................10,000 g Dans le traitement du rejet de greffe, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

(f) On prépare la composition de cyclodextrine suivante :
Composé de l'exemple 3.............................................................0,010 g

2-hydroxypropylcyclodextrine .................................................... 0,100 g
Eau pour injectable q.s.p .......................................................... 10,000 g
Dans le traitement du cancer du rein, on injecte la composition à un individu adulte à une fréquence de 1 à 7 fois par semaine pendant 1 à 12 mois.

EXEMPLE 6: Tests d'évaluation de l'activité biologique des composés de l'invention - Activité sur la différenciation des cellules HL60
Le calcitriol induit la différenciation des cellules de leucémie promyelocytaire (HL60) en monocytes/macrophages. Cet effet inducteur de différenciation est un marqueur bien caractérisé de la vitamine D cellulaire. Un des produits antimicrobiens le plus important des macrophages, est le peroxyde d'hydrogène, qui peut être analysé expérimentalement par la réduction du NBT (Nitroblue Tetrazolium).

. La méthode utilisée est la suivante : les cellules HL60 sont ensemencées dans des plaques 6 puits puis traitées immédiatement avec un composé à tester. Après 4 jours de culture, les cellules sont incubées avec du TPA ester de phorbol et le NBT pendant une courte période et les cellules différenciés, c'est-à-dire, positives au NBT dont comptabilisées.

L'effet inducteur de la différenciation sur les cellules HL60 des composés selon l'invention ainsi que celui du composé de référence, le calcitriol, figure dans le tableau I.

Les résultats montrent que les composés des exemples 1 et 2 ont une activité d'induction de la différenciation sur les cellules HL60 moins forte que celle du calcitriol, ces valeurs d'AC50 sont néanmoins significatives et montrent l'activité marquée, en particulier du composé de l'exemple 1, des composés selon l'invention sur la différenciation des cellules HL60.

Composé <SEP> testé <SEP> AC50-HL60 <SEP> (en <SEP> nM)
<tb> Calcitriol <SEP> 10,7
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 312
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> 2500
<tb> Tableau <SEP> #
<tb>

EXEMPLE 7: Tests d'évaluation de l'activité bioloaiaue des composés de l'invention - Mesure de l'activité aaoniste VDR (AC50 hVDR) L'activité agoniste VDR des composés de l'invention peut être testée sur la lignée cellulaire HeLa par cotransfection du vecteur d'expression du récepteur VDR humain et du plasmide rapporteur p240Hase-CAT qui contient la région-1399 à +76 du promoteur de la 24-hydroxylase de rat, clonée en amont de la phase codante du gène de chlorampénicol-acétyl-transférase (CAT). 18 heures après cotransfection, le composé à tester est ajouté dans le milieu. Après 18 heures de traitement, le dosage de l'activité CAT des lysats cellulaires est effectué par un test ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, commercialisé par Roche Molecular Biochemicals). L'activité agoniste peut être caractérisée dans ce système de cotransfection par la détermination de la dose nécessaire pour atteindre 50% de l'activité maximale du composé testé (AC50).

Le mesure de l'activité agoniste VDR des composés selon l'invention ainsi que celui du composé de référence, le calcitriol, figure dans le tableau II.

Comme pour l'exemple 6, ces résultats montrent que les composés selon la présente invention ont des activités moins fortes que celle du calcitriol mais néanmoins significatives.

Composé <SEP> testé <SEP> AC50-hVDR <SEP> (en <SEP> nM)
<tb> Calcitriol <SEP> 2,5
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 40
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> 172
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 3 <SEP> 1211
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 4 <SEP> > <SEP> 3000
<tb> Tableau <SEP> Il
<tb>
EXEMPLE 8: Tests d'évaluation de l'activité biologique des composés de l'invention - Activité sur la prolifération des kératinocvtes humains Il est connu que la 1,25-dihydroxyvitamine D3, appelée calcitriol et correspondant à la vitamine D naturelle inhibe la prolifération des kératinocytes humains en culture.

La méthode utilisée est la suivante : les kératinocytes humains normaux sont ensemencés à basse densité dans une plaque 24 puits. Après 4 heures, les composés à tester sont ajoutés au milieu de culture. Après 5 jours de culture, la prolifération des kératinocytes est déterminée par incorporation de 5-bromo-2' deoxyuridine (BrdU) dans l'ADN. La quantitée de BrdU incorporée est ensuite mesurée en utilisant le test ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, commercialisé par Roche Molecular Biochemicals).

L'effet inhibiteur sur la prolifération des kératinocytes des composés selon l'invention et du calcitriol utilisé comme composé de référence est résumé dans le tableau III.

La valeur IC50 indique la concentration du composé testé pour laquelle le composé inhibe de 50 % la prolifération des kératinocytes.

Ces résultats montrent que les composés de l'invention ont une activité inhibitrice sur la prolifération des kératinocytes moindre que celle calcitriol, ces composés restent néanmoins intéressants comparés aux composés de l'état de la technique.

Activité <SEP> mesurée <SEP> IC50 <SEP> - <SEP> prolifération <SEP> des
<tb> KHN <SEP> (en <SEP> nM)
<tb> Calcitriol <SEP> 15,3
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 150
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 2 <SEP> 140
<tb> Tableau <SEP> III
<tb>

Claims

R5 ayant les significations données ci-après, - les radicaux R4 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, le radical -CF2R5, les deux radicaux peuvent également former un cycle saturé de 4 à 7 atomes de carbone, un hétérocycle

R6 ayant les significations données ci-après, - Ri et R2' identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical -CF2R5 ; - R3 représente un radical alkyl linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical CF2R5 ;

dans laquelle : - P-Q représente une liaison alcyne ou alcène non substitué, une liaison -CH2-O- ou -CH2-CH2- ; - S-T représente une liaison alcyne ou alcène non substitué, une liaison -CH2-S-, CH2-O-, -CH2-CH2- ou -CH2-NR6- ;

REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante :

<Desc/Clms Page number 39>

R8 ayant les significations données ci-après, - R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ; et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.

saturé de type furanne, pyranne, pyrrolidine substitué sur l'azote par un radical R7 ou pipéridine substitué sur l'azote par un radical R7 ; R7 ayant les significations données ci-après, - R5 représente un atome de fluor, un atome d'hydrogène ou un radical -CF3 ; - R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou le radical -C(O)R8 ;
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que ceux comprenant un atome d'azote se présentent sous forme de sels d'un acide minéral ou organique, en particulier l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, fumarique, hémisuccinique, maléique et mandélique.
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone est un radical méthyle, éthyle, n-propyle, ipropyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle, 1-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 2,2diméthylebutyle
4. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone est un radical méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, n-pentyle, 1-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 4-méthylpentyle, 3,3-diméthylbutyle.
5. Composés l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le cycle saturé de 4 à 7 atomes de carbone est un cyclobutyl, un cyclopentyl, un cyclohexyl ou un cycloheptyl.

<Desc/Clms Page number 40>
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris, seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par : 1- 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2- ol ; 2- 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan- 2-ol ;

3- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-ethyl-2-hydroxy-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol ; 4- (4-{3-[4-(2-Ethyl-2-hydroxy-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol ; 5- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}- phenyl)-methanol ; 6- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol ;

7- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}- phenyl)-methanol ; 8- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ;

9- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-phenyl)- methanol ; 10- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol ; 11- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1- en-3-01 ; 12- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1- en-3-ol ;

13- (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 14- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 15- (4-{3-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ; 16- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ; 17- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl- pent-1-en-3-ol ;

<Desc/Clms Page number 41>

28- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 29- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethylbutylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol ; 30- (4-{3- [3- Ethyl-4- (4,4 ,4- trifl uo ro-2- hyd roxy-3- trifl uo rom ethyl-butyl sulfanyl )-p h enyl]- propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 31- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[methyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)- phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol ; 32- (4-{3-[Ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 33- (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-5,5,5-trifluoro-4- trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 34- (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5-trifluoro-4- trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 35- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-3-methyl- butyl}-phenyl)-methanol ;

26- (4-{3-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 27- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)- phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol ;

23- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-propyl}phenyl)-methanol ; 24- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ; 25- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]- propyl}-phenyl)-methanol ;

19- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-propyl}phenyl)-methanol ; 20- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ; 21- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]- propyl}-phenyl)-methanol ; 22- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

18- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent- 1-en-3-ol ;

<Desc/Clms Page number 42>

53- (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyi]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

50- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 51- (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 52- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ;

45- (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 46- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 47- (4-{3-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 48- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 49- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ;

43- (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 44- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

36- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ; 37- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-3- methyl-butyl}-phenyl)-methanol ; 38- (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 39- (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl- butyl}-phenyl)-methanol ; 40- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl- phenyl)-methanol ; 41- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4- methyl-pent-1-en-3-ol ; 42- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4- methyl-pent-1-en-3-ol ;

<Desc/Clms Page number 43>

70- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 71- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ;

68- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 69- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]- cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ;

65- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 66- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1 ,1 -diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 67- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]- cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ;

63- (4-{3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 64- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

56- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol ; 57- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 58- (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1 ,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 59- (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 60- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 61- (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 62- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

54- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 55- (4-{3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

<Desc/Clms Page number 44>

88- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 89- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-methyl-phenyl)-4- methyl-pent-1-en-3-ol ;

86- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 87- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}- ethyl)-phenyl]-methanol ;

82- (E)-1-( 4-{ 1-[2- (3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-ethyl-phenyl)-4,4dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 83- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ; 84- [4-(2-{ 1-[3- Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 85- [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]- cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol ;

80- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 81- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-methyl-phenyl)- 4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol ;

78- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 79- [4-(2-{1-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

76- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 77- [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

73- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-methyl-phenyl)-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 74- (E)-1-( 4-{ 1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-ethyl-phenyl)-4- methyl-pent-1-en-3-ol ; 75- [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

72- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

<Desc/Clms Page number 45>

107- (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

104- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 105- (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}- 4-methyl-pent-1-en-3-ol ; 106- (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4- methyl-pent-1-en-3-ol ;

100- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 101- (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 102- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 103- (4-{2-Ethyl-2-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

99- (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

95- [4-(2-{1-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 96- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2hydroxymethyl-phenyi]-methanol ; 97- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-methyl-phenyl)-4,4dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 98- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ;

93- [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 94- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

90- (E)-1 -(4-{1 -[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-4- methyl-pent-1-en-3-ol ; 91- [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 92- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

<Desc/Clms Page number 46>

120- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 121- (E)-1-{4-[(E) -3- (3,4- Bis- hydroxymethyl-ph e nyl) - 1, -diethy)-a))y!]-2-methy!-pheny!}-4methyl-pent-1-en-3-ol ; 122- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1 ,1-diethyl-allyl]-2-ethyl-phenyl}-4- methyl-pent-1-en-3-ol ; 123- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 124- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 125- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1- enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

119- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

117- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}- 2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 118- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

115- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 116- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

108- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 109- (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 110- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 111- (4-{2-Ethyl-2-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 112- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 113- (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}- 4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 114- (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}- 4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol ;

<Desc/Clms Page number 47>

142- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 143- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]- pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

138- (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5- trifluoro-4-trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 139- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 140- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 141- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

133- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 134- (4-{3-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 135- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl- butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 136- (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3- methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 137- (4-{[Ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

129- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-methyl-phenyl}-4,4dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 130- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4- dimethyl-pent-1-en-3-ol ; 131- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 132- (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

126- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyi]-pent-1enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 127- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 128- (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

<Desc/Clms Page number 48>

157- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 158- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 159- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]- butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 160- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)- phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 161- (4-{Ethyl-[ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

154- (E)-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-5,5,5trifluoro-4-trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ; 155- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 156- (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ;

149- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 150- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-cyclohexyl}ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 151- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butoxy)-phenyl]- cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 152- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)-phenyl]- cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 153- [4-(2-{1-[Ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

147- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenyl]-methanol ; 148- [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}- ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol ;

144- (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-3-trifluoromethyl-butylsulfanyl)- phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 145- (4-{Ethyl-[ethyl-(5,5,5-trifluoro-3-hydroxy-4-trifluoromethyl-pentyl)-phenyl]-pentyl}-2- hydroxymethyl-phenyl)-methanol ; 146- (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5- trifluoro-4-trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol ;

<Desc/Clms Page number 49>

162- (E)-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}- 5,5,5-trifluoro-4-trifluoromethyl-pent-1-en-3-ol.
7. Compos s selon l'une quelconque des revendications 1 6 titre de m dicament.
8. Utilisation d'un ou plusieurs compos s selon l'une quelconque des revendications 1 6 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destin e au traitement : - des affections dermatologiques li es un d sordre de la diff renciation ou de la prolif ration des k ratinocytes ou des s bocytes ; des troubles de la k ratinisation ; - des affections dermatologiques li es un trouble de la k ratinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ; - des affections inflammatoires cutan es ne pr sentant pas de trouble de la k ratinisation ; - des prolif rations dermiques ou pidermiques ; - des d sordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collag ne ; - des signes du vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour r duire les pigmentations et les k ratoses actiniques, ou toutes pathologies cutan es associ es au vieillissement chronologique ou actinique ; des troubles de la cicatrisation et des vergetures ; - des troubles de la fonction s bac e tels que l'hypers borrh e de l'acn ou la s borrh e simple ou encore l'ecz ma s borrh ique ; des affections dermatologiques composante immunologique.
9. Utilisation selon la revendication 8, caract ris e en ce que les affections dermatologiques li es un d sordre de la diff renciation ou de la prolif ration des k ratinocytes ou des s bocytes concernent les acn s vulgaires, com doniennes, polymorphes, rosac es, les acn s nodulokystiques, conglobata, les acn s s niles, les acn s secondaires telles que l'acn solaire, m dicamenteuse ou professionnelle.
10. Utilisation selon la revendication 8, caract ris e en ce que les troubles de la k ratinisation concernent les ichtyoses, les tats ichtyosiformes, la maladie de Darier, les k ratodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les tats leucoplasiformes, le lichen cutan ou muqueux (buccal).

<Desc/Clms Page number 50>
11. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique concernent toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriatique, et l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale.
12. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les proliférations dermiques ou épidermiques peuvent être bénignes ou malignes, d'origine non virale ou d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et en ce que les proliférations pouvent être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires.
13. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
15. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la concentration en composé (s) est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
17. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 15 ou 16 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
18. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 15 ou 16 pour prévenir et/ou traiter le vieillissement cutané photo-induit ou chonologique.