ES2275106T3 - Analogos de la vitamina d. - Google Patents

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ES2275106T3 ES03748012T ES03748012T ES2275106T3 ES 2275106 T3 ES2275106 T3 ES 2275106T3 ES 03748012 T ES03748012 T ES 03748012T ES 03748012 T ES03748012 T ES 03748012T ES 2275106 T3 ES2275106 T3 ES 2275106T3
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Thibaud Biadatti
Etienne Thoreau
Johannes Voegel
Andre Jomard
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Galderma Research and Development SNC
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Abstract

Los compuestos, caracterizados porque corresponden a la siguiente fórmula general (I): (Ver fórmula) - A-Q representa un enlace alquino o alqueno no sustituido, un enlace -CH2-O-, -CH2-S- o -CH2-CH2-; - B-T representa un enlace alquino o alqueno no sustituido, un enlace -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- o -CH2-NR6-; teniendo R6 los significados dados más abajo, - R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical -CF2R5; - R3 representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical CF2R5; teniendo R5 los significados dados más abajo, - los radicales R4 son idénticos y representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el radical -CF2R5, los dos radicales pueden formar también un anillo saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un heterociclo saturado tal como furano, pirano, pirrolidina sustituida en el nitrógeno con un radical R7 o piperidina sustituida en el nitrógeno con un radical R7; teniendo R7 los significados dados más abajo, - R5 representa un átomo de flúor, un átomo de hidrógeno o un radical -CF3; - R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o el radical -C(O)R8; teniendo R8 los significados dados más abajo, - R7 y R8, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I) y sus sales.

Description

Análogos de la vitamina D.
La invención se refiere, como productos industriales nuevos y útiles, a compuestos bioaromáticos que son análogos de la vitamina D.
La invención también se refiere al procedimiento para su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas destinadas para su uso en humanos o en medicina veterinaria, o alternativamente en composiciones cosméticas.
La nueva familia de compuestos según la invención incluye compuestos que tienen una notable actividad en los campos de la diferenciación y la proliferación celular y encuentran aplicaciones más concretamente en el tratamiento tópico y sistémico de las condiciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de queratinización, de condiciones con componentes inflamatorios y/o inmunoalérgicos y de hiperproliferación de tejidos de origen ectodérmico, ya sean benignos o malignos. Estos compuestos se pueden utilizar, por añadidura, para combatir en envejecimiento de la piel inducido o cronológico, y para tratar los trastornos de cicatrización.
También es posible utilizar los compuestos según la invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y capilar.
La vitamina D es una vitamina esencial para la prevención y el tratamiento de los defectos en la mineralización del cartílago (raquitismo), y del hueso (osteomalacia), e incluso de ciertas formas de osteoporosis en el sujeto anciano. No obstante, se acepta ahora que sus funciones se extienden bastante más allá de la regulación del metabolismo óseo y de la homeostasis del calcio. Entre estas, se pueden mencionar sus acciones de proliferación y diferenciación celular y el control de las defensas inmunitarias. Su descubrimiento ha abierto el camino para nuevos enfoques terapéuticos en dermatología, cancerología así como en el campo de las enfermedades autoinmunitarias y en el del trasplante de órganos y tejidos.
Se ha impedido durante mucho tiempo la aplicación terapéutica efectiva por la toxicidad de esta vitamina (hipercalcemia que a veces es fatal). En la actualidad, se sintetizan análogos estructurales de la vitamina D, algunos de los cuales conservan únicamente las propiedades de diferenciación y no tienen acción sobre el metabolismo del calcio.
En la Solicitud de Patente WO 00/10958 se describen compuestos bioaromáticos no secoesteroideos miméticos de la vitamina D3, que son ligandos del receptor VDR. Estos compuestos encuentran aplicaciones en el tratamiento de patologías vinculadas a la desregulación del metabolismo del calcio. No obstante, la estructura general de estos compuestos es sustancialmente diferente de la de los compuestos de los autores de la presente invención; por supuesto, los dos anillos aromáticos de los compuestos descritos en el documento WO 00/10958 están conectados entre sí por un átomo de carbono mientras que para los compuestos de los autores de la presente invención, los dos átomos aromáticos están conectados por una cadena que comprende tres átomos.
Asimismo, las solicitudes de patente WO 00/26167 y WO 01/38320 proponen compuestos bicíclicos que son análogos de la vitamina D y en la solicitud de patente WO 01/38303 se describen compuestos triaromáticos que también son análogos de la vitamina D. Estas tres familias de compuestos muestran, de nuevo aquí, estructuras químicas que son muy diferentes de las de los compuestos de la presente invención.
El solicitante ha identificado por consiguiente una nueva familia de compuestos que son análogos de la vitamina D, que muestra una notable actividad biológica, en concreto en ensayos para la actividad sobre la diferenciación de células HL60 y para la proliferación de queratinocitos humanos, y en el ensayo para la actividad agonística sobre VDR.
Así, la presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula general (I):
1
donde:
\bullet A-Q representa un enlace alquino o alqueno no sustituido, un enlace -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o -CH_{2}-CH_{2}-;
\bullet B-T representa un enlace alquino o alqueno no sustituido, un enlace -CH_{2}-S-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-NR_{6}-;
teniendo R_{6} los significados dados más abajo,
\bullet R_{1} y R_{2}, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical -CF_{2}R_{5};
\bullet R_{3} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical CF_{2}R_{5};
teniendo R_{5} los significados dados más abajo,
\bullet los radicales R_{4} son idénticos y representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el radical -CF_{2}R_{5}, los dos radicales pueden formar también un anillo saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un heterociclo saturado tal como furano, pirano, pirrolidina sustituida en el nitrógeno con un radical R_{7} o piperidina sustituida en el nitrógeno con un radical R_{7};
teniendo R_{7} los significados dados más abajo,
\bullet R_{5} representa un átomo de flúor, un átomo de hidrógeno o un radical -CF_{3};
\bullet R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o el radical -C(O)R_{8};
teniendo R_{8} los significados dados más abajo,
\bullet R_{7} y R_{8}, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y sus isómeros ópticos y geométricos, y sus sales. La invención abarca mezclas de isómeros ópticos e isómeros geométricos, incluyendo mezclas racémicas.
En el caso de los compuestos descritos antes que comprenden un átomo de nitrógeno, la presente invención también se refiere a estos compuestos cuando están en forma de sales cosméticamente o farmacéuticamente aceptables, así como a las sales de un ácido inorgánico u orgánico, en concreto, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, fumárico, hemisuccínico, maleico y mandélico.
Se entiende que la expresión radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono significa preferiblemente un radical metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 3-metilbutilo o 2,2-dimetilbutilo.
Se entiende que la expresión radical alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono significa preferiblemente un radical metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo o 3,3-dimetilbutilo.
Se entiende que la expresión anillo saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono significa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) que caen dentro del alcance de la presente invención, se pueden mencionar en concreto:
1- 1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol;
2- 1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol;
3- (4-{3-[3-etil-4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
4- (4-{3-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
5- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
6- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
7- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
8- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
9- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
10- (4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
11- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
12- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
13- (4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
14- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
15- (4-{3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
16- (4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
17- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
18- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
19- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
20- (4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
21- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
22- (4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
23- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
24- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
25- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
26- (4-{3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
27- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
28- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
29- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
30- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-
metanol;
31- (2-hidroximetil-4-{3-[metil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
32- (4-{3-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
33- (E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
34- (E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
35- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
36- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
37- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
38- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
39- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
40- (4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
41- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
42- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
43- (4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
44- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
45- (4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
46- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
47- (4-{3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
48- (4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
49- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
50- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
51- (4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
52- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
53- (4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
54- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
55- (4-{3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
56- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
57- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
58- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
59- (4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
60- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
61- (4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
62- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
63- (4-{3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
64- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
65- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
66- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
67- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
68- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
69- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
70- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
71- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
72- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
73- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-metil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
74- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-etil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
75- [4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
76- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
77- [4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
78- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
79- [4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
80- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
81- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-metil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
82- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-etil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
83- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
84- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
85- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
86- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
87- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
88- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
89- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-metil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
90- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
91- [4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
92- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
93- [4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
94- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
95- [4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
96- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
97- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-metil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
98- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
99- (4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
100- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
101- (4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
102- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
103- (4-{2-etil-2-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
104- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
105- (E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
106- (E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
107- (4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
108- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
109- (4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
110- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
111- (4-{2-etil-2-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
112- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
113- (E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
114- (E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
115- (4-{(E)-3-etil-3-[4-2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
116- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
117- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
118- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
119- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
120- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
121- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
122- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
123- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
124- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
125- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
126- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
127- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
128- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
129- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
130- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
131- (4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
132- (4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
133- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
134- (4-{3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibut-1-enil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
135- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
136- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-3-metilbutil}-2-hidroximetil-
fenil)-metanol;
137- (4-{[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
138- (E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
139- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
140- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
141- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
142- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
143- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-
metanol;
144- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
145- (4-{etil-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
146- (E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-
en-3-ol;
147- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
148- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
149- [4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
150- [4-(2-{1-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
151- [4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-
fenil]-metanol;
152- [4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroxi-
metil-fenil]-metanol;
153- [4-(2-{1-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
154- (E)-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
155- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
156- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
157- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
158- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
159- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
160- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-
fenil)-metanol;
161- (4-{etil-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
162- (E)-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol.
Los compuestos anteriores se pueden utilizar también en forma de una mezcla.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar a partir del siguiente esquema de síntesis referente a la Figura 1:
El compuesto 2 se puede preparar a partir del compuesto 1 mediante bromación selectiva, seguido de la protección (P) del grupo funcional fenólico. Los compuestos que tienen la estructura 3 se pueden obtener a partir de los compuestos 2 mediante acoplamiento de tipo Stille con una pareja de organoestaño apropiada, por ejemplo aliltributilestaño a cianometiltributilestaño.
Los compuestos que tienen la estructura 4 se pueden obtener a partir de 3a:
\bullet en el caso en el que B-T = CH_{2}-CH_{2}, mediante hidroboración del grupo funcional olefínico, seguido de acoplamiento de tipo Suzuki con una pareja triflato de tipo 4-trifluorometanosulfoniloxiftalato de dimetilo,
\bullet en el caso en el que B-T = CH=CH, tras la ozonolisis de la olefina, seguido de una reacción de tipo Wittig o Horner-Emmons con por ejemplo una pareja que contiene fósforo de tipo 4-(dietoxifosforilmetil)ftalato de dimetilo,
\bullet en el caso en el que B-T = CH_{2}-O, CH_{2}-S o CH_{2}-NH-, tras la ozonolisis reductiva del grupo funcional olefínico, seguido de una reacción de tipo Mitsunobu con una pareja fenol o tiofenol o anilina de tipo 4-hidroxi (o mercapto o amino)ftalato de dimetilo, seguido de desprotección del grupo funcional fenólico.
Los compuestos que tienen la estructura 5 pueden ser obtenidos después de la siguiente manera: el grupo funcional fenólico se puede sustituir con una \alpha-bromocetona. A continuación, los compuestos obtenidos se pueden reducir a los compuestos 5 (R_{2} = H) finales mediante la adición de hidruros, tales como hidruro de litio y aluminio por ejemplo, o alternativamente las cetonas se pueden alquilar con reactivos selectivos tales como reactivos de organocinc, y después los grupos funcionales éster se pueden reducir con hidruros, con el fin de obtener los compuestos 5 (R_{2} diferente de H) finales.
Los compuestos que tienen la estructura 6 se pueden obtener a partir de los compuestos del tipo 3b, mediante alquilación doble de la posición del bencilo, por ejemplo en presencia de un haluro de alquilo R_{4}-X y de diisopropilamiduro de litio, seguido de reducción del grupo funcional nitrilo a un aldehído.
Los compuestos que tienen la estructura 7 se pueden obtener después a partir de 6:
\bullet en el caso en el que B-T = CH=CH, tras una reacción de tipo Wittig o Horner-Emmons con por ejemplo una pareja que contiene fósforo del tipo 4-(dietoxifosforilmetil)ftalato de dimetilo,
\bullet en el caso en el que B-T = CH_{2}-CH_{2}, mediante hidrogenación del grupo funcional olefínico obtenido a partir de B-T = CH=CH,
\bullet y finalmente en el caso en el que B-T = CH_{2}-O, CH_{2}-S o CH_{2}-NH, tras la reducción del grupo funcional aldehído a un alcohol seguido de una reacción de tipo Mitsunobu con una pareja fenol o tiofenol o anilina del tipo 4-hidroxi(o mercapto o amino)ftalato de dimetilo, seguido de desprotección del grupo funcional fenol.
Los compuestos que tienen la estructura 8 pueden ser obtenidos después de la siguiente manera: el grupo funcional fenólico puede ser sustituido con una \alpha-bromocetona. A continuación, los compuestos obtenidos se pueden reducir a los compuestos 8 (R_{2} = H) finales mediante la adición de hidruros, tales como hidruro de litio y aluminio por ejemplo, o alternativamente las cetonas se pueden alquilar con reactivos selectivos tales como reactivos de organocinc, y después se pueden reducir los grupos funcionales éster con hidruros, con el fin de obtener los compuestos 8 (R_{2} diferente de H) finales.
Los compuestos que tienen la estructura 9 se pueden obtener tras la conversión en un trifluorometanosulfonato de grupo funcional fenólico de los compuestos de tipo 7:
\bullet cuando Q-A = CH=CH, el intermedio obtenido de este modo se puede convertir tras una reacción de tipo Heck con una vinilcetona correspondiente del tipo CH_{2}=CHC(O)R_{1},
\bullet cuando Q-A = CH_{2}-CH_{2}, los compuestos pueden ser obtenidos después tras la hidrogenación del grupo funcional olefínico de los compuestos 9 con Q-A = CH=CH,
\bullet cuando Q-A = etinilo, los compuestos se obtienen tras un acoplamiento de tipo Sonogashira entre un verdadero grupo funcional alquino y el trifluorometanosulfonato derivado de 7 descrito antes.
Los compuestos 9 obtenidos se pueden reducir a los compuestos 10 (R_{2} = H) finales mediante la adición de hidruros, tales como hidruro de litio y aluminio por ejemplo, o alternativamente las cetonas se pueden alquilar con reactivos selectivos tales como reactivos de organocinc, y después los grupos funcionales éster se pueden reducir con hidruros, con el fin de obtener los compuestos 10 (R_{2} diferente de H) finales.
Los compuestos de fórmula general (I) muestran propiedades biológicas similares a las de la vitamina D, en particular propiedades de transactivación del elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE), tales como una actividad agonística o antagónica de los receptores para la vitamina D o sus derivados. Se entiende que las vitaminas D o sus derivados significan, por ejemplo, los derivados de vitamina D_{2} o D_{3} y en particular 1,25-dihidroxi vitamina D_{3} (calcitriol).
Esta actividad agonística hacia los receptores para la vitamina D o sus derivados puede ser demostrada en vitro mediante métodos reconocidos en el campo del estudio de la transcripción génica (Hansen et al., The Society for Investigative Dermatology, vol. 1, No. 1, Abril 1996).
Las propiedades biológicas análogas a la vitamina D también se pueden medir por la capacidad del producto para inducir la diferenciación de células de leucemia promielocítica HL60. El protocolo y los resultados obtenidos con los compuestos según la invención se describen en el Ejemplo 6 de la presente solicitud.
A modo de ejemplos, la actividad agonística de VDR se puede someter a ensayo en la línea celular HeLa, cotransfectando un vector de expresión del receptor VDR humano y el plásmido informador p240Hase-CAT. La actividad agonística también puede ser caracterizada en este sistema de cotransfección mediante la determinación de la dosis necesaria para alcanzar el 50% de la actividad máxima del producto (AC50). El detalle del protocolo para este ensayo y los resultados obtenidos con los compuestos según la invención se describen en el Ejemplo 7 de la presente solicitud.
Las propiedades biológicas que son similares a las de la vitamina D también se pueden medir por la capacidad del producto para inhibir la proliferación de queratinocitos humanos normales (NHK en cultivo). El producto se añade a los NHK cultivados en condiciones que promueven el estado proliferativo. El producto se deja en contacto con las células durante 5 días. El número de células proliferativas se mide mediante la incorporación de bromodeoxiuridina (BRdU) al DNA. El protocolo para este ensayo y los resultados obtenidos con los compuestos según la invención se describen en el Ejemplo 8 de la presente solicitud.
El sujeto de la presente invención son también, como medicamentos, los compuestos descritos antes.
Los compuestos según la invención son particularmente adecuados en los siguientes campos de tratamiento:
1) para tratar las condiciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de diferenciación o proliferación de queratinocitos, en particular para tratar el acné vulgar, el acné de tupo comedón, el acné polimórfico, el acné rosácea, el acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil, acnés secundarios tales como el acné solar, el acné medicamentosa o el acné ocupacional;
2) para tratar otros tipos de trastornos de queratinización, en particular la ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darier, la queratosis palmaris et plantaris, la leucoplasia, los estados leucoplasiformes, el líquen cutáneo o de la mucosa (bucal);
3) para tratar otras condiciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico, y en particular todas las formas de psoriasis, ya sea cutánea, de la mucosa o ungual, e incuso reumatismo psoriático o atopía cutánea, tales como el eczema o la atopía respiratoria o la hipertrofia gingival;
4) para tratar algunas condiciones inflamatorias cutáneas que no manifiestan trastornos de queratinización, tales como el eczema atópico y las alergias de contacto;
5) para tratar cualquier proliferación dérmica o epidérmica ya sean benignas o malignas, de origen viral o no viral, tales como la verruga vulgaris, la verruga plana y la epidermodisplasia verruciformis, la papilomatosis oral o florida y proliferaciones que pueden ser inducidas por radiación ultravioleta en particular en el caso del epitelioma baso- y espinocelular;
6) para tratar otros trastornos dermatológicos tales como la dermatosis bullosa y las enfermedades del colágeno;
7) para prevenir o tratar el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier patología cutánea asociada con el envejecimiento cronológico o actínico;
8) para prevenir o tratar trastornos de cicatrización o para prevenir o reparar estrías de distensión;
9) para combatir trastornos de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple o el eczema seborreico;
10) para tratar algunos trastornos oftalmológicos, en particular corneopatías;
11) en el tratamiento o la prevención de estados cancerosos o precancerosos de cánceres cutáneos o no-cutáneos que muestren o susceptibles de ser inducidos de manera que muestren receptores de vitamina D, tales como, sin limitación, cáncer de mama, leucemia, síndromes mielodisplásicos y linfomas, carcinomas de las células del epitelio Malpigiano y cánceres gastrointestinales, melanomas y osteosarcoma;
12) en el tratamiento de condiciones inflamatorias tales como la artritis o la artritis reumatoide;
13) en el tratamiento de cualquier condición de origen viral a nivel cutáneo o en general;
14) en la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentes orígenes, en particular la alopecia debida a quimioterapia o a radiación;
15) en el tratamiento de las condiciones dermatológicas o generales con un componente inmunológico;
16) en el tratamiento de las condiciones inmunológicas tales como las enfermedades autoinmunitarias (tales como, pero sin limitación, la diabetes mellitus tipo 1, la esclerosis múltiple, las condiciones de lupus y de tipo lupus, el asma, la glomerulonefritis y similares), las disfunciones selectivas del sistema inmunitario (por ejemplo el SIDA) y la prevención del rechazo inmunitario tal como el rechazo de injertos (por ejemplo el riñón, el corazón, la médula ósea, el hígado, los islotes pancreáticos o todo el páncreas, la piel y similares) o la prevención de la enfermedad injerto contra huésped;
17) en el tratamiento de condiciones endocrinas que pueden ser tratadas con análogos de vitamina D tales como los que modulan la secreción hormonal por ejemplo incrementando la secreción de insulina o suprimiendo selectivamente la secreción de hormona paratiroieda (por ejemplo en la insuficiencia renal crónica y el hiperparatiroidismo secundario);
18) en el tratamiento de condiciones caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular; y
19) en el tratamiento y/o la prevención de las carencias de vitamina D y de otras condiciones de la homeostasis de los minerales en el plasma y los huesos, tales como el raquitismo, la osteomalacia, la osteoporosis, en particular en el caso de la mujer menopausia, la osteodistrofia renal, los trastornos de la función paratiroidea;
El sujeto de la presente invención también es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se ha definido antes en un portador farmacéuticamente aceptable.
La administración de los compuestos según la invención se puede llevar a cabo por la ruta enteral, parenteral, tópica u ocular.
Mediante la ruta enteral, las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de tabletas, cápsulas de gelatina, tabletas recubiertas de azúcar, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, o microesferas o nanoesferas lipídicas o vesículas que permitan una liberación controlada.
Mediante la ruta parenteral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de soluciones o suspensiones para infusión o inyección.
Los compuestos según la invención se administran generalmente a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 \mug/kg a 1,000 \mug/kg y preferiblemente de aproximadamente 0,01 \mug/kg a 100 \mug/kg de peso corporal, en 1 a 3 dosis.
Mediante la ruta tópica, las composiciones farmacéuticas basadas en los compuestos según la invención están destinadas al tratamiento de la piel, el cuero cabelludo y las membranas mucosas y son proporcionadas en forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, almohadillas impregnadas, soluciones, geles, pulverizaciones, lociones o suspensiones. También se pueden proporcionar en forma de microesferas o nanoesferas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos e hidrogeles que permiten una liberación controlada. Estas composiciones para la ruta tópica pueden ser proporcionadas en forma anhidra o en forma acuosa, dependiendo de la indicación clínica.
Mediante la ruta ocular, son principalmente colirios.
Estas composiciones para la ruta tópica u ocular contienen al menos un compuesto según la invención a una concentración preferiblemente de entre el 0,0001 y el 5% y preferiblemente entre el 0,001 y el 1% con respecto al peso total de la composición.
Los compuestos según la invención también encuentran aplicación en el campo cosmético, en particular en el cuidado corporal y capilar y en particular para el tratamiento de pieles con una tendencia al acné, para el crecimiento del cabello, contra la pérdida de cabello, para combatir la apariencia grasienta de la piel y el cabello, para proteger de los efectos nocivos del sol y en el tratamiento las pieles secas, para prevenir y/o para tratar en envejecimiento fotoinducido o cronológico.
La presente invención también está dirigida a una composición cosmética que contiene, en un portador cosméticamente aceptable, al menos un compuesto como se ha definido antes.
Esta composición cosmética puede ser proporcionar en particular en forma de una crema, una leche, una loción, un gel, una suspensión de microesferas o nanoesferas lipídicas o poliméricas, un jabón o un champú.
La concentración de compuesto de la fórmula general (I) en la composición cosmética según la invención puede estar entre el 0,001 y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
En los campos farmacéutico y cosmético, los compuestos según la invención se pueden utilizar ventajosamente combinados con aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente o cosméticamente activos o combinaciones de estos aditivos y en particular:
\bullet
agentes humectantes;
\bullet
agentes intensificadores del sabor;
\bullet
conservantes tales como ésteres de ácido para-hidroxibenzoico;
\bullet
agentes estabilizadores;
\bullet
agentes reguladores de la humedad;
\bullet
agentes reguladores del pH;
\bullet
agentes modificadores de la presión osmótica;
\bullet
agentes emulsionantes;
\bullet
agentes con pantalla UV-A y UV-B;
\bullet
antioxidantes tales como \alpha-tocoferol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, Super Oxido Dismutasa, Ubiquinol o algunos queladores metálicos;
\bullet
agentes despigmentadores tales como hidroquinona, ácido azeláico, ácido cafeico o ácido kójico;
\bullet
emolientes;
\bullet
agentes hidratantes tales como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona y sus derivados, o urea;
\bullet
agentes antiseborréicos o anti-acné, tales como S-carboximetilcisteína, S-bencilcisteamina, sus sales y sus derivados, o peróxido de benzoilo;
\bullet
antibióticos tales como eritromicina y sus ésteres, neomicina, clindamicina y sus ésteres, tetraciclinas;
\bullet
agentes antifúngicos tales como cetoconazol o 4,5-polimetilen-3-isotiazolinonas;
\bullet
agentes que limitan la pérdida de cabello, tales como Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinopirimidina 3-oxido) y sus derivados, Diazóxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dioxido) y Fenitoína (5,4-difenil-2,4-imidazolidinodiona);
\bullet
agentes anti-inflamatorios no esteroideos;
\bullet
carotenoides, y en particular \beta-caroteno;
\bullet
agentes antipsoriáticos tales como antralina y sus derivados;
\bullet
ácido 5,8,11,14-eicosatetrainoico y 5,8,11-eicosatrinoico, sus ésteres y amidas;
\bullet
retinoides, es decir ligandos para los receptores RAR o RXR, que pueden ser naturales o sintéticos;
\bullet
corticosteroides o estrógenos;
\bullet
\alpha-hidroxiácidos y \alpha-cetoácidos o sus derivados, tales como los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico, glicérico y ascórbico, y sus sales, amidas o ésteres, o \beta-hidroxiácidos o sus derivados, tales como ácido salicílico y sus sales, amidas o ésteres;
\bullet
bloqueadores de canales iónicos, tales como el canal del potasio;
\bullet
o alternativamente, más concretamente para las composiciones farmacéuticas, combinados con medicamentos conocidos por interferir con el sistema inmunitario (por ejemplo ciclosporina, FK 506, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, citoquinas o factores de crecimiento, y similares).
Por supuesto, las personas expertas en la técnica serán cuidadosas al elegir el posible o los posibles compuestos que se van a añadir a estas composiciones de manera que las propiedades ventajosas de los compuestos de la presente invención no resulten deterioradas o sustancialmente deterioradas por la adición prevista.
El sujeto de la presente invención se refiere finalmente al uso cosmético de una composición cosmética como se ha definido antes para la higiene corporal o capilar.
También se refiere al uso cosmético de una composición cosmética como se ha definido para prevenir y/o tratar el envejecimiento de la piel fotoinducido o cronológico.
Ahora se darán, a modo de ilustración y no de limitación, los ejemplos para producir los compuestos activos de fórmula general (I) según la invención, y diferentes formulaciones concretas basadas en tal compuesto y los ensayos para evaluar la actividad biológica de los compuestos según la invención.
Ejemplo 1 1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol a. 4-Bromo-2-etilfenol
Se disuelven 15 g (123 mmoles) de 2-etilfenol en 150 ml de cloroformo. Se añaden en porciones de 10 g 59 g (123 mmoles) de tribromuro de tetrabutilamonio, y el medio de reacción se agita durante 20 minutos. El medio se vierte después en una solución saturada de tiosulfato de sodio, y después el pH se ajusta a 7. La mezcla se extrae con diclorometano. Después del secado y la condensación, el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente, acetato de etilo 10/heptano 90). Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 24,5 g, r = 99%).
b. 4-Bromo-1-etoximetoxi-2-etilbenceno
Se disuelven 24,5 g (121 mmoles) de 4-bromo-2-etilfenol en 150 ml de DMF, y esta solución se añade lentamente a una suspensión de 5,3 g (133 mmoles) de hidruro de sodio en 50 ml de DMF. El medio se agita durante 30 minutos, y después se añaden 12,4 ml (133 mmoles) de cloruro de etoximetilo. El medio de reacción se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente, y después se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua, y el residuo obtenido tras el secado y la concentración se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente, acetato de etilo 10/heptano 90). Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 25 g, r = 80%).
c. 4-Alil-1-etoximetoxi-2-etilbenceno
Se disuelven 15 g (58 mmoles) de 4-bromo-1-etoximetoxi-2-etilbenceno en 150 ml de DMF. Se añaden 26,9 ml (87 mmoles) de aliltributilestaño, y después la mezcla se desgasifica con una corriente de nitrógeno. Se añaden 1,2 g (1,8 mmoles) de diclorobis(trifenilfosfino)paladio, y el medio se calienta a 120°C durante 10 horas. El medio de reacción se vierte en agua, y después se extrae con acetato de etilo. El residuo obtenido tras el secado y la concentración se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente, heptano, y después heptano 95/acetato de etilo 5). Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 13,6 g, r = 100%).
d. 4-Trifluorometanosulfoniloxiftalato de dimetilo
Se disuelven 21 g (100 mmoles) de dimetil 4-hidroxiftalato en 500 ml de diclorometano. El medio de reacción se enfría a 0°C, y se añaden 21 ml (155 mmoles) de trietilamina. Se añaden lentamente 30 g (105 mmoles) de anhidruro tríflico, y el medio de reacción se lleva lentamente a la temperatura ambiente, y se trata después con agua, y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con una solución diluida de bicarbonato de sodio, y después se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente, acetato de etilo 30/heptano 70). Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 27 g, r = 79%).
e. 4-[3-(4-Etoximetoxi-3-etilfenil)propil]ftalato de dimetilo
Se disuelven 5 g (22,7 mmoles) de 4-alil-1-etoximetoxi-2-etilbenceno en 100 ml de THF anhidro, y el medio se enfría a 0°C. Se añaden 6,6 g (27 mmoles) de 9-BBN, y el medio se lleva a la temperatura ambiente y después se agita durante 12 horas. Se añade una solución de 7,8 g (22,6 mmoles) de 4-trifluorometanosulfoniloxiftalato de dimetilo en 100 ml de DMF, así como 6,2 g (44,8 mmoles) de carbonato de potasio. El medio de reacción se desgasifica con una corriente de nitrógeno, y después se añaden 930 mg (1,1 mmoles) de dicloropaladio difosfinoferroceno. El medio se calienta a 50°C durante 3 horas, y después se vierte en una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. El residuo obtenido tras el secado y la concentración se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente, heptano, y después heptano 85/acetato de etilo 15). Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 6,9 g, r = 73%).
f. 4-[3-(3-Etil-4-hidroxifenil)propil]ftalato de dimetilo
Se disuelven 6,9 g (16,6 mmoles) de 4-[3-(4-etoximetoxi-3-etilfenil)propil]ftalato de dimetilo en 100 ml de metanol. Se añaden gota a gota 3 ml de ácido sulfúrico concentrado, y el medio se agita durante 1 hora, y después se vierte en agua, y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas are se secan y se concentran. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente, heptano 80/acetato de etilo 20). Se obtiene un aceite incoloro (m = 5 g; r = 84%).
g. 4-{3-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-etilfenil]propil}ftalato de dimetilo
Se disuelven 800 mg (2,2 mmoles) de 4-[3-(3-etil-4-hidroxifenil)propil]ftalato de dimetilo en 40 ml de 2-butanona. Se añaden 340 mg (2,5 mmoles) de carbonato de potasio y 330 \mul (2,5 mmoles) de 1-bromopinacolona. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 8 horas, y después se filtra sobre celite. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente, acetato de etilo 20/heptano 80). Se obtiene un aceite incoloro (m = 920 mg; r = 90%).
h. 1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol
Se disuelven 900 mg (2 mmoles) de 4-{3-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-etilfenil]propil}ftalato de dimetilo en 20 ml de THF, y se añaden lentamente a una suspensión de 375 mg (10 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. El medio de reacción se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente, y después se trata sucesivamente mediante la adición lenta de 400 \mul de agua, 400 \mul de hidróxido de sodio al 15% y 1 ml de agua. El medio de reacción se vierte en una solución de ácido clorhídrico al 1%, y después se extrae con éter etílico. El residuo obtenido después de secar y concentrar se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro espeso (m = 760 mg, r = 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) : 1,01 (s, 9H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,92 (m, 2H); 2,0 (s ancho, 3H); 2,56-2,66 (m, 6H); 3,71 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H); 3,86 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 4,09 (dd, J1 = 8,7 H, J2 = 2,5 Hz, 1H); 4,73 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,94-6,97 (m, 2H); 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,28 (s, 1H).
Ejemplo 2 1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi]-3,3-dimetil-butan-2-ol a. 4-Bromo-2-metilfenol
De una manera similar al Ejemplo 1a, haciendo reaccionar 10 g (91 mmoles) de 2-metilfenol con 44 g (91 mmoles) de tribromuro de tetrabutilamonio. Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 16,3 g, r = 95%).
b. 4-Bromo-1-metoximetoxi-2-etilbenceno
De una manera similar al Ejemplo 1b, haciendo reaccionar 15 g (79 mmoles) de 4-bromo-2-metilfenol con 3,5 g (87 mmoles) de hidruro de sodio y 8,1 ml (87 mmoles) de cloruro de etoximetilo. Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 16,4 g, r = 84%).
c. 4-Alil-1-etoximetoxi-2-metilbenceno
De una manera similar al Ejemplo 1c, haciendo reaccionar 16 g (65 mmoles) de 4-bromo-1-etoximetoxi-2-metilbenceno con 30 ml (97 mmoles) de aliltributilestaño y 1,35 g (2 mmoles) de diclorobis(trifenilfosfino)paladio. Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 12,1 g, r = 89%).
d. 4-[3-(4-Metoximetoxi-3-metilfenil)propil]ftalato de dimetilo
De una manera similar al Ejemplo 1e, haciendo reaccionar 4,5 g (21,6 mmoles) de 4-alil-1-etoximetoxi-2-metilbenceno con 6,3 g (25,7 mmoles) de 9-BBN, 7,4 g (21,6 mmoles) de 4-trifluorometanosulfoniloxiftalato dimetilo, 5,9 g (42,6 mmoles) de carbonato de potasio y 880 mg (1,05 mmoles) de dicloropaladio difosfinoferroceno. Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 7 g, r = 80%).
e. 4-[3-(3-Metil-4-hidroxifenil)propil]ftalato de dimetilo
De una manera similar al Ejemplo 1f, haciendo reaccionar 6,9 g (17,2 mmoles) de 4-[3-(4-etoximetoxi-3-metilfenil)propil]ftalato de dimetilo en 100 ml de metanol con 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se obtiene un aceite incoloro (m = 5,2 g; r = 88%).
f. 4-{3-[4-(3,3-Dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]propil}ftalato de dimetilo
De una manera similar al Ejemplo 1g, haciendo reaccionar 900 mg (2,6 mmoles) de 4-[3-(3-metil-4-hidroxifenil)propil]ftalato de dimetilo con 400 mg (2,9 mmoles) de carbonato de potasio y 390 \mul (2,9 mmoles) de 1-bromopinacolona. Se obtiene un aceite incoloro (m = 910 mg; r = 79%).
g. 1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol
De una manera similar al Ejemplo 1h, haciendo reaccionar 900 mg (2,1 mmoles) de 4-{3-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]propil}ftalato de dimetilo con 375 mg (10 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Se obtiene un aceite incoloro espeso (m = 780 mg, r = 96%).
RMN H^{1} (DMSO): 0,78 (s, 9H); 1,65-1,72 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,32-2,44 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,3 Hz); 3,86 (dd, J1 = 8,4 H, J2 = 2,3 Hz, 1H); 4,36 (t, J = 6Hz, 4H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 4,82-4,91 (m, 2H); 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,78-6,91 (m, 3H); 7,06-7,14 (m, 2H).
Ejemplo 3 (4-{3-[3-Etil-4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol a. 4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etilfenol
Se disuelven 1,7 g (4,8 mmoles) de 4-[3-(3-etil-4-hidroxifenil)propil]ftalato de dimetilo (Ejemplo 1f) en 50 ml de éter etílico, y esta solución se añade lentamente a una suspensión de 435 mg (11,4 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. El medio se agita durante 30 minutos y después se trata sucesivamente con 450 \mul de agua, 450 \mul de hidróxido de sodio al 15% y 1,5 ml de agua. El medio de reacción se vierte en una solución de ácido clorhídrico 1N, y se extrae con éter etílico. Se obtiene un sólido de color blanco (m = 1,2 g, p.f. = 82°C, r = 84%).
b. {4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-acetato de etilo
De una manera similar al Ejemplo 1g, haciendo reaccionar 1,1 g (3,7 mmoles) de 4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenol con 560 mg (4 mmoles) de carbonato de potasio y 450 \mul de bromoacetato de etilo. Se obtiene un aceite incoloro (m = 680 mg, r = 48%).
c. (4-{3-[3-Etil-4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol
Se disuelven 640 mg (1,65 mmoles) de {4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-acetato de etilo en 30 ml de THF. Se añaden gota a gota 2,2 ml (6,6 mmoles) de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio. El medio de reacción se agita durante 30 minutos, y se trata después con una solución saturada de cloruro de amonio. El residuo obtenido tras la extracción y la concentración se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m = 510 mg, r = 77%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 6H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,67 (c, J = 7,6 Hz, 4H); 1,92 (m, 2H); 2,15 (s ancho, 3H); 2,56-2,66 (m, 6H); 3,80 (s, 2H); 4,72 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,94-6,96 (m, 2H); 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,27 (s, 1H).
Ejemplo 4 (4-{3-[4-(2-Etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol a. 4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenol
De una manera similar al Ejemplo 3a, haciendo reaccionar 1 g (2,9 mmoles) de 4-[3-(3-metil-4-hidroxifenil)propil]ftalato de dimetilo (Ejemplo 2e) con 260 mg (7 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Se obtiene un sólido de color blanco (m = 740 mg, p.f. = 92°C, r = 89%).
b. {4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-acetato de etilo
De una manera similar al Ejemplo 3b, haciendo reaccionar 720 mg (2,5 mmoles) con 380 mg (2,7 mmoles) de carbonato de potasio y 310 \mul (2,7 mmoles) de bromoacetato de etilo. Se obtiene un aceite incoloro (m = 540 mg, r = 58%).
c. (4-{3-(4-(2-Etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol
De una manera similar al Ejemplo 3c, haciendo reaccionar 530 mg (1,42 mmoles) de {4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-acetato de etilo con 2,4 ml (7 mmoles) de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio. Se obtiene un aceite incoloro (m = 410 mg, r = 75%).
RMN H^{1} (DMSO): 0,64 (t, J = 7,6 Hz, 6H); 1,33 (c, J = 7,4 Hz, 4H); 1,59-1,62 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 2,26-2,37 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,46 (s, 2H); 4,08 (s, 1H); 4,27-4,31 (m, 4H), 4,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 4,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,72-6,74 (m, 2H); 6,82-6,84 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 5 Formulaciones 1) Ruta oral
(a) Se prepara la siguiente composición en forma de una tableta de 0,2 g
2
Para el tratamiento de ictiosis, se administran de 1 a 3 tabletas a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses dependiendo de la gravedad del caso tratado.
(b) Se prepara una suspensión oral destinada a ser envasada en viales de 5 ml
3
Para el tratamiento de acné, se administra 1 vial a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses dependiendo de la gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara la siguiente formulación destinada para ser envasada en cápsulas de gelatina:
5
Las cápsulas de gelatina utilizadas constan de gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra 1 cápsula de gelatina a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la siguiente formulación destinada a ser envasada en cápsula de gelatina:
6
La cápsula de gelatina utilizada consta de gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de psoriasis, se administra 1 cápsula de gelatina a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses.
2) Ruta tópica
(a) Se prepara la siguiente crema de Agua en Aceite no iónica:
7
Esta crema se aplica a una piel psoriática una o dos veces por día durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara un gel produciendo la siguiente formulación:
8
Este gel se aplica a una piel afectada por dermatosis o una piel con acné 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas dependiendo de la gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara una loción antiseborreica mezclando los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Esta loción se aplica dos veces por día a un cuero cabelludo seborreico y se observa una mejora significativa en un período de entre 2 y 6 semanas.
(d) Se prepara una composición cosmética contra los efectos nocivos del sol mezclando los siguientes ingredientes:
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10 
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Esta composición se aplica diariamente; hace posible combatir el envejecimiento fotoinducido.
\newpage
(e) Se prepara la siguiente crema de Aceite en Agua:
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12 
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Esta crema se aplica a una piel psoriática una o dos veces por día durante 30 días para el tratamiento intensivo e indefinidamente para el mantenimiento.
(f) Se prepara un gel tópico mezclando los siguientes ingredientes:
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13 
\vskip1.000000\baselineskip
Este gel se aplica en el tratamiento del acné de 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas dependiendo de la gravedad del caso tratado.
\newpage
(g) Se prepara una loción capilar contra la pérdida de cabello y para el crecimiento mezclando los siguientes ingredientes:
15
Esta loción se aplica una o dos veces por día durante 3 meses a un cuero cabelludo que ha sufrido una pérdida de cabello e indefinidamente para el tratamiento de mantenimiento.
(h) Se prepara una crema antiacné mezclando los siguientes ingredientes:
17
Esta crema se aplica a una piel afectada por dermatosis o una piel con acné de 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas.
(i) Se prepara una crema de aceite en agua produciendo la siguiente formulación:
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18 
\vskip1.000000\baselineskip
Esta crema se aplica dos veces por día a una piel afectada por dermatosis inflamatoria durante 30 días.
\newpage
(j) Se prepara la siguiente crema de tipo aceite en agua:
20
Esta crema se aplica una vez por día; ayuda a combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico.
(k) Se prepara el siguiente ungüento anhidro:
22
Este ungüento se aplica dos veces por día a una piel afectada por dermatosis escuamosa durante 30 días.
3) Ruta intralesión
(a) Se prepara la siguiente composición:
23
En el tratamiento del melanoma maligno, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la siguiente composición:
25
En el tratamiento del carcinoma basocelular, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la siguiente composición:
26
En el tratamiento del carcinoma espinocelular, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la siguiente composición:
27
En el tratamiento del carcinoma de colon, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(e) Se prepara la siguiente composición:
28
En el tratamiento del melanoma maligno, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
4) Ruta intravenosa
(a) Se prepara la siguiente emulsión lipídica inyectable:
29
En el tratamiento de psoriasis, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la siguiente emulsión lipídica inyectable:
30
En el tratamiento de ictiosis, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la siguiente emulsión lipídica inyectable:
32
En el tratamiento de la leucemia, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la siguiente composición en micela mixta:
33
En el tratamiento del melanoma maligno, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(e) Se prepara la siguiente composición de ciclodextrina:
34
En el tratamiento del rechazo de injertos, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(f) Se prepara la siguiente composición de ciclodextrina:
35
En el tratamiento del cáncer de riñón, la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
Ejemplo 6 Ensayo para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención - actividad sobre la diferenciación de las células HL60
El calcitriol induce la diferenciación de las células de leucemia promielocítica (HL60) en monocitos/macrófagos. Este efecto inductor de la diferenciación es un marcador bien caracterizado para la vitamina D celular. Uno de los productos antimicrobianos más importantes de los macrófagos es el peróxido de hidrógeno, que puede ser analizado experimentalmente mediante la reducción de NBT (Nitroazul de Tetrazolio).
El método utilizado es el siguiente: las células HL60 se inoculan en placas de 6 pocillos y después se tratan inmediatamente con un compuesto de ensayo. Al cabo de 4 días de cultivo, las células se incuban con éster TPA de forbol y NBT durante un corto período y se cuentan las células diferenciadas, esto es positivas al NBT.
El efecto inductor de la diferenciación sobre las células HL60 de los compuestos según la invención, y el del compuesto de referencia calcitriol, se presentan en la Tabla I.
Los resultados muestran que los compuestos de Ejemplos 1 y 2 tienen una actividad inductora de la diferenciación sobre las células HL60 que es más débil que el del calcitriol; estos valores de AC50 son no obstante significativos y muestran la notable actividad, en particular del compuesto del Ejemplo 1, de los compuestos según la invención sobre la diferenciación de las células HL60.
TABLA I
36
Ejemplo 7 Ensayos para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención - medición de la actividad agonística de VDR (hVDR AC50)
La actividad agonística de VDR de los compuestos de la invención se puede someter a ensayo sobre la línea celular HeLa mediante cotransfección del vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido informador p240Hase-CAT que contiene la región -1399 a +76 del promotor de la 24-hidroxilasa de rata, clonado aguas arriba del marco codificador del gen de la cloramfenicolacetil transferasa (CAT). Después de 18 horas de la cotransfección, el compuesto que se va a someter a ensayo se añade al medio. Después de 18 horas de tratamiento, se lleva a cabo el análisis de la actividad CAT de los productos lisados celulares mediante un ensayo ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay, comercializado por Roche Molecular Biochemicals). La actividad agonística puede ser caracterizada en este sistema de cotransfección determinando la dosis requerida para alcanzar el 50% de la actividad máxima del compuesto sometido a ensayo (AC50).
La medición de la actividad agonística de VDR de los compuestos según la invención y la del compuesto de referencia, calcitriol, se presentan en la Tabla II.
Como en el Ejemplo 6, estos resultados muestran que los compuestos según la presente invención tienen actividades que son más débiles que las del calcitriol pero no obstante significativas.
TABLA II
37
Ejemplo 8 Ensayos para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención - actividad sobre la proliferación de queratinocitos humanos
Se sabe que la 1,25-dihidroxivitamina D3, denominada calcitriol y correspondiente a la vitamina D natural, inhibe la proliferación de queratinocitos humanos en cultivo.
El método utilizado es el siguiente: se inoculan queratinocitos humanos normales a una baja densidad en una placa de 24 pocillos. Al cabo de 4 horas, se añaden los compuestos que se van a someter a ensayo al medio de cultivo. Después de 5 días de cultivo, se determina la proliferación de los queratinocitos mediante la incorporación de 5-bromo-2'-desoxiuridina (BrdU) al ADN. Después se mide la cantidad de BrdU incorporada utilizando el ensayo ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay, comercializado por Roche Molecular Biochemicals).
El efecto inhibidor, sobre la proliferación de queratinocitos, de los compuestos según la invención y del calcitriol utilizado como compuesto de referencia se resume en la Tabla III.
El valor IC50 indica la concentración del compuesto sometido a ensayo a la cual el compuesto inhibe en un 50% la proliferación de los queratinocitos.
Estos resultados muestran que los compuestos de la invención tienen una actividad inhibidora de la proliferación de queratinocitos que es inferior a la del calcitriol; no obstante estos compuestos siguen teniendo interés en comparación con el estado de los compuestos de la técnica.
TABLA III
38

Claims (18)

1. Los compuestos, caracterizados porque corresponden a la siguiente fórmula general (I):
39 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- A-Q representa un enlace alquino o alqueno no sustituido, un enlace -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o -CH_{2}-CH_{2}-;
- B-T representa un enlace alquino o alqueno no sustituido, un enlace -CH_{2}-S-, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-NR_{6}-;
teniendo R_{6} los significados dados más abajo,
- R_{1} y R_{2}, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical -CF_{2}R_{5};
- R_{3} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical CF_{2}R_{5};
teniendo R_{5} los significados dados más abajo,
- los radicales R_{4} son idénticos y representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el radical -CF_{2}R_{5}, los dos radicales pueden formar también un anillo saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un heterociclo saturado tal como furano, pirano, pirrolidina sustituida en el nitrógeno con un radical R_{7} o piperidina sustituida en el nitrógeno con un radical R_{7};
teniendo R_{7} los significados dados más abajo,
- R_{5} representa un átomo de flúor, un átomo de hidrógeno o un radical -CF_{3};
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o el radical -C(O)R_{8};
teniendo R_{8} los significados dados más abajo,
- R_{7} y R_{8}, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I) y sus sales.
2. Los compuestos según la Reivindicación 1, caracterizados porque los que comprenden un átomo de nitrógeno existen en forma de sales de un ácido inorgánico u orgánico, en particular ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, fumárico, hemisuccínico, maleico y mandélico.
3. Los compuestos según la Reivindicación 1 o 2, caracterizados porque el radical alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono es un radical metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 3-metilbutilo o 2,2-dimetilbutilo.
4. Los compuestos según una cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el radical alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es un radical metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo o 3,3-dimetilbutilo.
5. Los compuestos según una cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el anillo saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
6. Los compuestos según la Reivindicación 1, caracterizados porque se eligen, solos o en forma de mezclas, del grupo formado por:
1- 1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol;
2- 1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol;
3- (4-{3-[3-etil-4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
4- (4-{3-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
5- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
6- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
7- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
8- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
9- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
10- (4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
11- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
12- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
13- (4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
14- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
15- (4-{3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
16- (4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
17- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
18- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
19- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
20- (4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
21- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
22- (4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
23- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
24- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
25- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
26- (4-{3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibut-1-enil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
27- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-propil)-fenil)-meta-
nol;
28- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
29- (2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
30- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-
metanol;
31- (2-hidroximetil-4-{3-[metil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
32- (4-{3-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
33- (E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
34- (E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
35- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
36- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
37- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
38- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
39- (2-hidroximetil-4-{3-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
40- (4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
41- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
42- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
43- (4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
44- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
45- (4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
46- (4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
47- (4-{3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
48- (4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
49- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
50- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
51- (4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
52- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
53- (4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
54- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
55- (4-{3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
56- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
57- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
58- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
59- (4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
60- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
61- (4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
62- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
63- (4-{3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
64- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
65- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
66- (E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
67- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
68- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
69- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
70- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
71- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
72- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
73- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-metil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
74- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-etil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
75- [4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
76- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
77- [4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
78- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
79- [4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
80- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
81- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-metil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
82- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-etil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
83- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
84- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
85- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
86- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
87- [2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
88- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
89- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-metil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
90- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
91- [4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
92- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
93- [4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
94- [4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
95- [4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
96- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
97- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-metil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
98- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
99- (4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
100- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
101- (4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
102- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
103- (4-{2-etil-2-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
104- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
105- (E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
106- (E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
107- (4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
108- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
109- (4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
110- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
111- (4-{2-etil-2-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
112- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
113- (E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
114- (E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
115- (4-{(E)-3-etil-3-[4-2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
116- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
117-(4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
118- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
119- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
120- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
121- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
122- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
123- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
124- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
125- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
126- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
127- (4-{(E)-3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
128- (4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
129- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
130- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
131- (4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
132- (4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
133- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
134- (4-{3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibut-1-enil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
135- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
136- (4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-3-metilbutil}-2-hidroximetil-
fenil)-metanol;
137- (4-{[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
138- (E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
139- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
140- (4-(3-etil-3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
141- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
142- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
143- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-
metanol;
144- (4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
145- (4-{etil-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
146- (E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-
en-3-ol;
147- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
148- [4-(2-{1-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
149- [4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
150- [4-(2-{1-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
151- [4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-
fenil]-metanol;
152- [4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroxi-
metil-fenil]-metanol;
153- [4-(2-{1-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
154- (E)-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
155- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
156- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
157- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
158- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
159- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
160- (4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-
fenil)-metanol;
161- (4-{etil-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
162- (E)-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol.
7. Los compuestos según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en forma de medicamento.
8. El uso de uno o más compuestos según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a tratar:
- condiciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de proliferación de queratinocitos o sebocitos;
- trastornos de queratinización;
- condiciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico;
- condiciones inflamatorias cutáneas que no manifiestan trastorno de queratinización;
- proliferaciones dérmicas o epidérmicas;
- trastornos dermatológicos tales como dermatosis bullosa y enfermedades del colágeno;
- signos de envejecimiento de la piel, ya sean fotoinducidos o cronológicos, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier patología de la piel asociada con el envejecimiento cronológico o actínico;
- trastornos de cicatrización y estrías de distensión;
- trastorno de la función sebácea, tales como la hiperseborrea de acné o seborrea simple o el eczema seborréico;
- condiciones dermatológicas con un componente inmunológico.
9. El uso según la Reivindicación 8, caracterizado porque las condiciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de diferenciación o proliferación de queratinocitos o sebocitos se refieren al acné vulgar, acné de tipo comedón, acné polimórfico, acné rosácea, acné noduloquístico, acné conglobata, acné senil, acné secundario tal como acné solar, acné medicamentosa o acné ocupacional.
10. El uso según la Reivindicación 8, caracterizado porque los trastornos de queratinización se refieren a ictiosis, estados ictiosiformes, enfermedad de Darier, queratosis palmaris et plantaris, leucoplasia, estados leucoplasiformes, líquen cutáneo o de la mucosa (bucal).
11. El uso según la Reivindicación 8, caracterizado porque las condiciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico se refieren a todas las formas de psoriasis, ya sea cutáneo, de la mucosa o ungual, reumatismo psoriático, y atopía, tales como el eczema o la atopía respiratoria o la hipertrofia gingival.
12. El uso según la Reivindicación 8, caracterizado porque las proliferaciones dérmicas o epidérmicas pueden ser benignas o malignas, de origen viral o no viral, tales como la verruga vulgaris, la verruga plana y la epidermodisplasia verruciformis, la papilomatosis oral o florida y proliferaciones que pueden ser inducidas por radiación ultravioleta en particular en el caso del epitelioma baso- y espinocelular
13. La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en un portador farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6.
14. La composición según la Reivindicación 13, caracterizada porque la concentración del compuesto o de los compuestos según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 está entre el 0,001% y el 5% en peso con respecto al peso total de la composición.
15. La composición cosmética, caracterizada porque comprende, en un portador cosméticamente aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6.
16. La composición según la Reivindicación 15, caracterizada porque la concentración del compuesto o de los compuestos está entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso total de la composición.
\newpage
17. El uso cosmético de una composición como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 15 y 16, para la higiene corporal o capilar.
18. El uso cosmético de una composición como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 15 y 16, para prevenir y/o tratar el envejecimiento de la piel fotoinducido o cronológico.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
WO2005101022A2 (en) * 2004-04-15 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with vitamin d (1,25-dihydroxyvitamin d3) receptor 1 (vdr1)
FR2887150B1 (fr) * 2005-06-17 2007-08-03 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique comprenant un elastomere organopolysiloxane et un principe actif solubilise
WO2008060362A2 (en) * 2006-09-27 2008-05-22 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for the treatment of skin diseases and disorders
RU2572596C2 (ru) * 2008-07-02 2016-01-20 Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч Терапевтические средства на основе производных диглицилиловых простых эфиров и способы их применения
FR2984730A1 (fr) * 2011-12-22 2013-06-28 Diverchim Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes
CN102628872A (zh) * 2012-03-31 2012-08-08 广州菲康生物技术有限公司 25羟基维生素d检测试剂盒及其制备方法
CN102692514A (zh) * 2012-06-21 2012-09-26 厦门大学 血液25-羟基维生素d3腺癌检测试剂盒及其制备方法
BR102016005675B8 (pt) * 2016-03-15 2021-04-13 Andre Moreira Castilho produto de proteção solar e processo de aplicação de produto de proteção solar à pele
CN109453180A (zh) * 2018-11-15 2019-03-12 广州南峰生物科技有限公司 生物活性维生素d衍生物或类似物的新用途
WO2022269768A1 (ja) * 2021-06-22 2022-12-29 学校法人神奈川大学 ビタミンｄ３様化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2741876B1 (fr) 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
US6218430B1 (en) * 1998-08-24 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Vitamin D3 mimics
FR2785284B1 (fr) * 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2796279B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour le traitement de la seborrhee
FR2801307B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2801305B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d

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