KR100986959B1 - 비타민 ｄ 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 신규 및 유용한 공산품으로서의, 하기화학식 I을 갖는 비타민 D 유사체인 이방향족 화합물, 그의 제조방법, 및 인간 또는 수의용 의약 용도로 사용되는 약학 조성물 또는 미용 조성물에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Description
본 발명은 신규 및 유용한 공산품으로서의, 비타민 D 유도체인 이방향족 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간 또는 수의용 의약 용도로 의도되는 약학 조성물 또 다르게는 미용 조성물에의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물 군은 세포 분화 및 증식 분야에 현저한 활성을 가지며, 보다 구체적으로, 각질화 장애와 관련된 피부과적 상태(등), 염증성 및/또는 면역알레르기성 요소를 갖는 상태 및 외배엽성 기원의 조직(피부, 상피세포 등)의, 양성 또는 악성 과다 증식의 국소 및 전신 치료에의 적용 용도를 갖는 화합물들을 포함한다. 부가적으로, 이들 화합물들은 광유도된 또는 시간경과에 따른 피부 노화에의 대항, 및 흉터 형성(cicatrization) 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 전신 및 모발 위생용 미용 조성물에 사용될 수도 있다.
비타민 D 는 연골의 석화(mineralization) 결함(구루병), 및 뼈의 석화 결함(골연화증)의 예방 및 치료, 및 심지어는 노령 환자에서 일정 형태의 골다공증의 예방 및 치료에 필수적인 비타민이다. 그러나, 현재 이의 기능들이 뼈 대사 및 칼슘 항상성의 조절에까지 미친다는 것이 인정되고 있다. 그러한 기능들 중 언급될 수 있는 것으로, 세포 증식 및 분화, 및 면역 방어체계의 제어에 대한 이들의 작용이 있다. 이러한 발견은 피부의학, 암의학 분야 또한, 자가면역 질환 분야 및 장기 및 조직 이식 분야에서의 새로운 치료적 접근법을 위한 길을 열은 것이다.
효과적인 치료적 적용은 비타민 D의 독성 (때로 치명적인 고칼슘혈증)으로 인해 오랫동안 지체되어 왔다. 현재, 비타민 D의 구조 유사체들이 합성되고 있으며, 이들 중 일부는 분화 성질만을 보존하고 있지만, 칼슘 대사에는 작용하지 않는다.
특허출원 WO 00/10958 호는, VDR 수용체에 대한 리간드인, 비타민 D3-유사 비세코스테로이드성(nonsecosteroidal) 이방향족 화합물을 기재하고 있다. 이들 화합물은 칼슘 대사의 조절해제에 관련된 병상의 치료에 적용된다. 그러나, 이들 화합물의 일반 구조는 본 발명의 화합물의 일반구조와 실질적으로 상이하다; 실제로, WO 00/10958 호에 기재된 화합물의 두 개의 방향족 고리는 탄소 원자에 의해 서로 연결되어 있는데 반하여, 본 발명의 화합물에서 두 개의 방향족 고리는 세 개의 원자를 함유하는 사슬에 의해 연결되어 있다.
유사하게, 특허출원 WO 00/26167 호 및 WO 01/38320 호는 비타민 D 유사체인 이환 화합물을 제시하고 있으며, 특허출원 WO 01/38308 호는 역시 비타민 D 유사체인 삼방향족 화합물을 기재하고 있다. 이들 세 군의 화합물들 역시 본 발명의 화합물의 화학 구조와는 전혀 상이한 화학 구조를 나타내고 있다.
따라서, 본 출원인은 비타민 D 유사체인 신규한 화합물들의 군을 동정해낸 것이며, 이는 특히 HL60 세포의 분화 활성에 대한 실험 및 인간 각질세포의 증식에 대한 실험, 및 VDR 아고니스트(agonist) 활성에 대한 실험에서 현저한 생물학적 활성을 나타내었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 및 그의 광학 및 기하 이성질체 및 그의 염들에 관한 것이다:
[식 중,
- A-Q 는 비치환 알킨(alkyne) 또는 알켄 결합, -CH2-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-CH2- 결합을 나타내고;
- B-T 는 비치환 알킨 또는 알켄 결합, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-NR6- 결합을 나타내고;
R6 는 하기 주어진 의미를 가지며,
- R1 및 R2 는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 -CF2R5 라디칼을 나타내고;
- R3 은 탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 CF2R5 라디칼을 나타내고;
R5 는 하기 주어진 의미를 가지며,
- R4 라디칼들은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -CF2R5 라디칼을 나타내고, 상기 두 라디칼들은 탄소수 4 내지 7 의 포화 고리, 포화 헤테로사이클, 예컨대 푸란, 피란, 질소 원자 상에서 라디칼 R7 로 치환된 피롤리딘 또는 질소 원자 상에서 라디칼 R7 로 치환된 피페리딘을 형성할 수도 있고;
R7 은 하기 주어진 의미를 가지고,
- R5 는 불소 원자, 수소 원자 또는 -CF3 라디칼을 나타내고;
- R6 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 -C(O)R8 라디칼을 나타내고;
R8 은 하기 주어진 의미를 가지고,
- R7 및 R8 은 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 선 형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다].
본 발명은 광학 이성질체 및 기하 이성질체의 혼합물을 포괄하며, 라세미 혼합물을 포함한다.
질소 원자를 함유하는 상기 기재된 화합물들의 경우, 본 발명은 그의 미용용으로 또는 약학적으로 허용가능한 염들의 형태인 경우, 무기 또는 유기산의 염, 구체적으로 염산, 황산, 초산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 및 만델산 염으로서의 이들 화합물에도 관한 것이다.
'탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼'이라는 표현은 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 3-메틸부틸 또는 2,2-디메틸부틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
'탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼'이라는 표현은 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸 또는 3,3-디메틸부틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
'탄소수 4 내지 7 의 포화 고리'라는 표현은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 범주에 속하는 화학식 I 의 화합물들 중, 특히 하기를 언급할 수 있다:
1- 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페녹시}-3,3-디메틸-부탄-2-올;
2- 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페녹시}-3,3-디메틸-부탄-2-올;
3- (4-{3-[3-에틸-4-(2-에틸-2-히드록시-부톡시)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
4- (4-{3-[4-(2-에틸-2-히드록시-부톡시)-3-메틸-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
5- (2-히드록시메틸-4-{3-[4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
6- (4-{3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
7- (2-히드록시메틸-4-{3-[4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
8- (4-{3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
9- (2-히드록시메틸-4-{3-[4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
10- (4-{3-[3-에틸-4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
11- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
12- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
13- (4-{3-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
14- (4-{3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
15- (4-{3-[4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
16- (4-{3-[3-에틸-4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
17- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
18- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
19- (2-히드록시메틸-4-{3-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
20- (4-{3-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
21- (2-히드록시메틸-4-{3-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필술파닐)-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
22- (4-{3-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필술파닐)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
23- (2-히드록시메틸-4-{3-[3-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부틸)-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
24- (4-{3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부틸)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
25- (2-히드록시메틸-4-{3-[3-메틸-4-((E)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부트-1-에닐)-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
26- (4-{3-[3-에틸-4-((E)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부트-1-에닐)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
27- (2-히드록시메틸-4-{3-[3-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부톡시)-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
28- (4-{3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부톡시)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
29- (2-히드록시메틸-4-{3-[3-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부틸술파닐)-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
30- (4-{3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부틸술파닐)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
31- (2-히드록시메틸-4-{3-[메틸-(5,5,5-트리플루오로-3-히드록시-4-트리플루오로메틸-펜틸)-페닐]-프로필}-페닐)-메탄올;
32- (4-{3-[에틸-(5,5,5-트리플루오로-3-히드록시-4-트리플루오로메틸-펜틸)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
33- (E)-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페닐}-5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸-펜트-1-엔-3-올;
34- (E)-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페닐}-5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸-펜트-1-엔-3-올;
35- (2-히드록시메틸-4-{3-[4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-3-메틸-부틸}-페닐)-메탄올;
36- (4-{3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
37- (2-히드록시메틸-4-{3-[4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-3-메틸-부틸}-페닐)-메탄올;
38- (4-{3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
39- (2-히드록시메틸-4-{3-[4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-3-메틸-부틸}-페닐)-메탄올;
40- (4-{3-[3-에틸-4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
41- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디메틸-프로필]-2-메틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
42- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디메틸-프로필]-2-에틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
43- (4-{3-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
44- (4-{3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
45- (4-{3-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
46- (4-{3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
47- (4-{3-[4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
48- (4-{3-[3-에틸-4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
49- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디메틸-프로필]-2-메틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
5O- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디메틸-프로필]-2-에틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
51- (4-{3-에틸-3-[4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
52- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
53- (4-{3-에틸-3-[4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
54- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
55- (4-{3-에틸-3-[4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
56- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
57- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-프로필]-2-메틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
58- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-프로필]-2-에틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
59- (4-{3-에틸-3-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
60- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
61- (4-{3-에틸-3-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
62- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
63- (4-{3-에틸-3-[4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
64- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
65- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-프로필]-2-메틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
66- (E)-1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-프로필]-2-에틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
67- [2-히드록시메틸-4-(2-{1-[4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-페닐]-메탄올;
68- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
69- [2-히드록시메틸-4-(2-{1-[4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-페닐]-메탄올;
70- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
71- [2-히드록시메틸-4-(2-{1-[4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-페닐]-메탄올;
72- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
73- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로펜틸}-2-메틸-페닐)-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
74- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로펜틸}-2-에틸-페닐)-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
75- [4-(2-{1-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
76- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
77- [4-(2-{1-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐-3-메틸-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
78- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
79- [4-(2-{1-[4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
80- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-페닐]-시클로펜틸}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
81- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로펜틸}-2-메틸-페닐)-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
82- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로펜틸}-2-에틸-페닐)-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
83- [2-히드록시메틸-4-(2-{1-[4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-시클로헥실}-에틸)-페닐]-메탄올;
84- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
85- [2-히드록시메틸-4-(2-{1-[4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-시클로헥실}-에틸)-페닐]-메탄올;
86- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
87- [2-히드록시메틸-4-(2-{1-[4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-시클로헥실}-에틸)-페닐]-메탄올;
88- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
89- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로헥실}-2-메틸-페닐)-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
90- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로헥실}-2-에틸-페닐)-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
91- [4-(2-{1-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
92- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
93- [4-(2-{1-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
94- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
95- [4-(2-{1-[4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
96- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
97- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로헥실}-2-메틸-페닐)-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
98- (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로헥실}-2-에틸-페닐)-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
99- (4-{2-에틸-2-[4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
100- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
101- (4-{2-에틸-2-[4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
102- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
103- (4-{2-에틸-2-[4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
104- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
105- (E)-1-{4-[1-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-1-에틸-프로필]-2-메틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
106- (E)-1-{4-[1-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-1-에틸-프로필]-2-에틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
107- (4-{2-에틸-2-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
108- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
109- (4-{2-에틸-2-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
110- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
111- (4-{2-에틸-2-[4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
112- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
113- (E)-1-{4-[1-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-1-에틸-프로필]-2-메틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
114- (E)-1-{4-[1-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-1-에틸-프로필]-2-에틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
115- (4-{(E)-3-에틸-3-[4-2-히드록시-3-메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
116- (4-{(E)-3-에틸-3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부톡시)-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
117- (4-{(E)-3-에틸-3-[4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
118- (4-{(E)-3-에틸-3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3-메틸-부틸술파닐)-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
119- (4-{(E)-3-에틸-3-[4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
120- (4-{(E)-3-에틸-3-[3-에틸-4-(3-히드록시-4-메틸-펜틸)-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
121- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-알릴]-2-메틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
122- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-알릴]-2-에틸-페닐}-4-메틸-펜트-1-엔-3-올;
123- (4-{(E)-3-에틸-3-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-3-메틸-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
124- (4-{(E)-3-에틸-3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부톡시)-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
125- (4-{(E)-3-에틸-3-[4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-3-메틸-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
126- (4-{(E)-3-에틸-3-[3-에틸-4-(2-히드록시-3,3-디메틸-부틸술파닐)-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
127- (4-{(E)-3-에틸-3-[4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-3-메틸-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
128- (4-{(E)-3-에틸-3-[3-에틸-4-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-페닐]-펜트-1-에닐}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
129- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-알릴]-2-메틸-페닐}-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
130- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-알릴]-2-에틸-페닐]-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-올;
131- (4-{3-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
132- (4-{3-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필술파닐)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
133- (4-{3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부틸)-페닐]-3-메틸부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
134- (4-{3-[3-에틸-4-((E)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부트-1-에닐)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
135- (4-{3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부톡시)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
136- (4-{3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부틸술파닐)-페닐]-3-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
137- (4-{[에틸-(5,5,5-트리플루오로-3-히드록시-4-트리플루오로메틸-펜틸)-페닐]-메틸-부틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
138- (E)-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디메틸-프로필]-2-에틸-페닐}-5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸-펜트-1-엔-3-올;
139- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
140- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필술파닐)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
141- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부틸)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
142- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-((E)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부트-1-에닐)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
143- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부톡시)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
144- (4-{3-에틸-3-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부틸술파닐)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
145- (4-{에틸-[에틸-(5,5,5-트리플루오로-3-히드록시-4-트리플루오로메틸-펜틸)-페닐]-펜틸}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
146- (E)-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-1,1-디에틸-프로필]-2-에틸-페닐]-5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸-펜트-1-엔-3-올;
147- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
148- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필술파닐)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
149- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부틸)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
150- [4-(2-{1-[3-에틸-4-((E)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부트-1-에닐)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
151- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부톡시)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
152- [4-(2-{1-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부틸술파닐)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
153- [4-(2-{1-[에틸-(5,5,5-트리플루오로-3-히드록시-4-트리플루오로메틸-펜틸)-페닐]-시클로헥실}-에틸)-2-히드록시메틸-페닐]-메탄올;
154- (E)-(4-{1-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-시클로헥실}-2-에틸-페닐)-5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸-펜트-1-엔-3-올;
155- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로폭시)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
156- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필술파닐)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
157- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부틸)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
158- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-((E)-4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-부트-1-에닐)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
159- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부톡시)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
160- (4-{2-에틸-2-[3-에틸-4-(4,4,4-트리플루오로-2-히드록시-3-트리플루오로메틸-부틸술파닐)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
161- (4-{에틸-[에틸-(5,5,5-트리플루오로-3-히드록시-4-트리플루오로메틸-펜틸)-페닐]-부톡시}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올;
162- (E)-{4-[1-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-1-에틸-프로필]-2-에틸-페닐]-5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸-펜트-1-엔-3-올.
상기 화합물들은 혼합물 형태로 사용될 수도 있다.
화학식 I 의 화합물들은 도 1 과 관련된 하기 합성 방법으로부터 제조될 수 있다:
화합물 (2)는 선택적 브롬화에 이어, 페놀 관능기의 보호 (P)에 의해 화합물 (1)로부터 제조될 수 있다. 구조 (3)을 갖는 화합물들은 적절한 유기주석 파트너(partner), 예로서 알릴트리부틸틴 또는 시아노메틸트리부틸틴과의 스틸(Stille)형 커플링에 의해 화합물 (2)로부터 수득할 수 있다.
구조 (4)를 갖는 화합물들은:
- B-T = CH2-CH2 인 경우, 올레핀 관능기의 하이드로보레이션(hydroboration)에 이어, 디메틸 4-트리플루오로메탄술포닐옥시프탈레이트 형의 트리플레이트(triflate) 파트너와의 스즈키(Suzuki) 형 커플링에 의해,
- B-T = CH=CH 인 경우, 올레핀의 오존분해에 뒤이어, 예로서 디메틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)프탈레이트 형의 인-함유 파트너와의 위팅(Witting) 또는 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 형 반응에 의해,
- B-T = CH2-0, CH2-S 또는 CH2-NH- 인 경우, 올레핀 관능기의 환원적 오존분해에 뒤이어, 디메틸 4-히드록시(또는 머캡토 또는 아미노)프탈레이트 형의 페놀 또는 티오페놀 또는 아닐린 파트너와의 미츠노부(Mitsunobu) 형 반응, 그 후 페놀 관능기의 탈보호화에 의해,
(3a) 로부터 수득할 수 있다.
그 후, 구조 (5)를 갖는 화합물들은 하기 방식으로 수득할 수 있다: 페놀 관능기는 α-브로모케톤으로 치환될 수 있다. 그 후, 수득된 화합물들을 수소화물, 예로서 리튬 알루미늄 하이드라이드의 첨가에 의해 최종 화합물 (5) (R2=H)로 환원시키거나, 또 다르게는 최종 화합물 (5) (R2 는 H 가 아님)를 수득하기 위하여, 케톤을 유기아연 시약과 같은 선택성 시약으로 알킬화시키고, 그 후 에스테르 관능기들을 수소화물을 사용하여 환원시킬 수 있다.
구조 (6)을 갖는 화합물들은, 예로서 알킬 할라이드 R4-X 및 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에, 벤질 위치의 이중 알킬화에 이어 니트릴 관능기의 알데히드로의 환원에 의해 (3b) 형의 화합물들로부터 수득될 수 있다.
이어서, 구조 (7)을 갖는 화합물들은,
- B-T = CH=CH 의 경우, 예로서 디메틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)프탈레이트 형의 인-함유 파트너와의 위팅 또는 호르너-에몬스 형 반응 후에,
- B-T = CH2-CH2 인 경우, B-T = CH=CH 로부터 수득된 올레핀 관능기의 수소화에 의해, 및
- 최종적으로, B-T = CH2-0, CH2-S 또는 CH2-NH 인 경우, 알데히드 관능기의 알코올로의 환원 후, 뒤이어 디메틸 4-히드록시(또는 머캡토 또는 아미노)프탈레이 트 형의 페놀 또는 티오페놀 또는 아닐린 파트너와의 미츠노부형 반응, 그 후 페놀 관능기의 탈보호화에 의해,
(6)으로부터 수득할 수 있다.
구조 (8)을 갖는 화합물들은 하기 방식으로 수득될 수 있다: 페놀 관능기는 α-브로모케톤으로 치환될 수 있다. 그 후, 수득된 화합물들을 수소화물, 예로서 리튬 알루미늄 하이드라이드의 첨가에 의해 최종 화합물 (8) (R2=H)로 환원시키거나, 또 다르게는 최종 화합물 (8) (R2 는 H 가 아님)을 수득하기 위하여, 케톤을 유기아연 시약과 같은 선택성 시약으로 알킬화시키고, 그 후 에스테르 관능기들을 수소화물을 사용하여 환원시킬 수 있다.
구조 (9)를 갖는 화합물들은 형태 (7)의 화합물들의 페놀 관능기의 트리플루오로메탄술포네이트로의 전환 후에 수득될 수 있다:
- Q-A = CH=CH 인 경우, 수득된 중간체들은 상기 CH2=CHC(O)R1 형의 대응 비닐 케톤과의 헥(Heck) 형 반응 후에 전환될 수 있고,
- Q-A = CH2-CH2 인 경우, 그 화합물들은 화합물 (9)의 올레핀 관능기를 Q-A = CH=CH 로 수소화 시킨 후 수득될 수 있고,
- Q-A = 에티닐인 경우, 상기 화합물들은 진정한(true) 알킨 관능기 및 상기 기재된 (7)로부터 유도된 트리플루오로메탄술포네이트간의 소노가시라(Sonogashira)형 커플링 후 수득된다.
수득된 화합물 (9)는, 예로서, 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화물 의 첨가에 의해 최종 화합물 (10) (R2=H)으로 환원될 수 있거나, 또 다르게는 최종 화합물 (10) (R2 는 H 가 아님)을 수득하기 위하여, 케톤을 유기아연 시약과 같은 선택성 시약으로 알킬화시키고, 그 후 에스테르 관능기들을 수소화물을 사용하여 환원시킬 수 있다.
화학식 I 의 화합물들은 비타민 D 와 유사한 생물학적 성질을 나타내며, 특히 비타민 D 또는 그의 유도체의 수용체에 대한 아고니스트 또는 안타고니스트 활성과 같은 비타민 D 반응 인자 (VDRE) 트랜스활성화 성질을 나타낸다. 비타민 D군 또는 그의 유도체들은 예로서, 비타민 D2 또는 D3의 유도체, 특히 1,25-디히드록시 비타민 D3 (칼시트리올(calcitriol))을 의미하는 것으로 이해된다.
비타민 D 또는 그의 유도체들의 수용체에 대한 이러한 아고니스트 활성은 유전자 전사 연구 분야에서 인지되어지는 방법에 의해 시험관 내 실험으로 예증될 수 있다 (Hansen 등, The Society for Investigative Dermatology, vol. 1, No. 1, 1996, 4월).
비타민 D와 유사한 생물학적 성질들은, 그 생성물의 전골수구 백혈병 세포 HL60의 분화를 유도하는 능력에 의해 측정되어질 수도 있다. 그 프로토콜 및 본 발명에 따른 화합물들을 사용하여 수득된 그 결과들이 본 출원 명세서의 실시예 6에 기재되어 있다.
예로서, VDR 아고니스트 활성은, 인간 VDR 수용체 발현 벡터와 리포터 플라스미드 p24OHase-CAT를 공동형질감염(cotransfecting)시킴으로써, HeLa 세포주 상 에서 시험될 수 있다. 아고니스트 활성은 공동형질감염 시스템에서 생성물의 최대 활성의 50% 에 도달하는데 필요한 투여량(dose) (AC50)의 결정에 의해 특징되어질 수도 있다. 이 실험에 대한 상세한 프로토콜 및 본 발명에 따른 화합물들을 사용하여 수득된 그 결과들이 본 출원 명세서의 실시예 7에 기재되어 있다.
비타민 D와 유사한 생물학적 성질은, 그 생성물의 정상의 인간 각질세포 (normal human kdratinocytes: NHK) 증식을 억제하는 능력에 의해 측정될 수도 있다 (배양액 중의 NHK). 생성물을 증식 상태를 촉진시키는 조건 하에서 배양된 NHK 에 첨가한다. 생성물이 5 일 동안 세포와 접촉하도록 둔다. 브로모데옥시우리딘 (BRdU)을 DNA 내로 혼입시켜 증식 세포들의 수를 측정한다. 이 실험에 대한 프로토콜 및 본 발명에 따른 화합물들을 사용하여 수득된 그 결과들이 본 출원 명세서의 실시예 8에 기재되어 있다.
본 발명의 주제는 또한 약제로서의 상기 기재된 화합물들이다.
본 발명에 따른 화합물들은 특히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 각질세포 또는 지루세포(sebocyte) 분화 또는 증식 장애와 관련된 피부과적 상태의 치료, 특히 여드름, 면포성 여드름, 다형성(polymorphic) 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 이차 여드름, 예컨대 태양성 여드름(solar acne), 약물성 여드름 또는 직업성 여드름 치료용;
2) 기타 유형의 각질화 장애의 치료, 특히 어린선, 어린선양 상태(ichthyosiform states), 다리에르 질환(Darier's disease), 손발바닥 각화증, 류코플라시아(leukoplasia), 류코플라시아형 상태(leukoplasiform states), 피부성 (cutaneous) 또는 점막성 (볼) 태선 치료용;
3) 염증성 및/또는 면역알레르기성 요소를 갖는 각질화 장애와 관련된 기타 피부과적 상태의 치료, 특히 피부성, 점막성 또는 손발톱성의 모든 형태의 건선, 및 건선성 류마티즘 또는 피부 아토피(atopy), 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 잇몸 증식증의 치료용;
4) 각질화 장애를 나타내지 않는 특정 피부 염증 상태의 치료, 예컨대 아토피성 습진 및 접촉성 알레르기 치료용;
5) 양성 또는 악성의, 바이러스 기원 또는 비바이러스 기원의, 임의의 진피 (dermal) 또는 표피 증식의 치료, 예컨대 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피형성이상, 경구 또는 꽃 유두종증 (florid papillomatoses) 및 특히 기저세포성 및 유극세포성 상피종의 경우에서 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식의 치료용;
6) 기타 피부과적 장애, 예컨대 물집 피부병 및 콜라겐 질환의 치료용;
7) 광유도된 또는 시간경과에 따른 피부 노화의 예방 또는 치료용, 또는 색소화 및 광선 각화증, 또는 시간경과성 또는 광선 노화와 관련된 임의의 피부 병상의 감소용;
8) 흉터형성 장애의 예방 또는 치료, 또는 튼살 자국의 예방 또는 회복용;
9) 피지 기능 장애, 예컨대 여드름의 지루과다, 또는 단순 지루 또는 지루성 습진 대항용;
10) 특정 안과학적 장애, 특히 각막병증의 치료용;
11) 비타민 D 수용체를 나타내거나 또는 비타민 D 수용체를 나타내도록 유도 될 수 있는 피부 또는 비피부 암의 암 또는 전암(precancerous) 상태, 이에 제한되지는 않지만 예컨대, 유방암, 백혈병, 골수이형성 증후군 및 림프종, 배아층 표피의 세포들의 암종 및 위장관암, 흑색종 및 골육종의 치료 또는 예방;
12) 관절염 또는 류마티스성 관절염과 같은 염증 상태의 치료;
13) 피부 수준 또는 일반적인 바이러스 기원의 임의의 상태의 치료;
14) 각종 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 방사선 조사에 의한 탈모증의 예방 또는 치료;
15) 면역학적 요소를 갖는 피부과적 또는 일반 상태의 치료;
16) 면역학적 상태, 예컨대 자가면역 질환 (이에 제한되지는 않지만, 예로서 제 1 형 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 루프스 및 루프스형 상태, 천식, 사구체신염 등), 면역계의 선택적 이상기능 (예로서 AIDS)의 치료, 및 면역 거부반응, 예컨대 이식조직 (예로서 콩팥, 심장, 골수, 간, 췌장섬 또는 췌장 전체, 피부 등)의 거부의 예방 또는 이식조직-대-숙주 질환의 예방;
17) 비타민 D 유사체, 예컨대 인슐린 분비의 증가 또는 부갑상선 호르몬의 분비의 선택적 억제에 의해, (예로서 만성 신장기능부전 및 이차적 부갑상선 항진증에서) 호르몬 분비를 유리하게 조절하는 유사체로 치료될 수 있는 내분비 상태의 치료;
18) 세포내 칼슘의 이상 관리(management)에 의해 특징되는 상태의 치료; 및
19) 비타민 D 결핍, 및 혈장 및 뼈에서의 무기질 항상성의 기타 상태, 예컨대 구루병, 골연화증, 골다공증, 특히 폐경기 여성의 경우 신장 골형성장애, 부갑 상선 기능 장애의 치료 및/또는 예방.
또한, 본 발명의 주제는 약학적으로 허용가능한 담체 중에, 상기 기재된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물의 투여는 장관내, 비경구, 국소 또는 눈 경로에 의해 실시될 수 있다.
장관 경로에 의한 경우, 본 약학 조성물은 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 산제, 과립, 에멀션, 지질 또는 폴리머성 마이크로스피어(microsphere), 나노스피어(nanosphere) 또는 제어된 방출을 가능하게 하는 소포(vesicle)의 형태로 제공될 수 있다.
비경구 경로에 의한 경우, 본 약학 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 일반적으로 체중 당 약 0.001 ㎍/kg 내지 1000 ㎍/kg 및 바람직하게는 약 0.01 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg의 일일 투여량으로, 1 회 내지 3 회 분으로 투여된다.
국소 경로에 의한 경우, 본 발명에 따른 화합물들을 기초로 한 약학 조성물들은 피부, 두피 및 점막성 막의 치료를 의도한 것이며, 고약, 크림, 유제, 연고, 산제, 조성물이 주입된 패드(impregnated pads), 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태로 제공된다. 이들은 지질 또는 폴리머성 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 소포 형태, 또는 제어된 방출을 가능하게 하는 폴리머성 패치 및 수성겔 형태로 제공될 수도 있다. 이들 국소 경로용 조성물들은 임상적 징후에 따라, 무수물 형태 또는 수성 형태 중 하나로 제공될 수 있다.
눈 경로에 의한 경우, 이들은 주로 세안제(collyria)이다.
이들 국소 또는 눈 경로용 조성물들은 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상을, 조성물 전체 중량에 대하여 바람직하게는 0.0001 내지 5중량%, 및 바람직하게는 0.001 내지 1중량% 의 농도로 함유한다.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 미용 분야, 특히 바디 케어(body care) 및 헤어 케어(hair care) 분야에서, 특히 여드름이 나기 쉬운 피부 치료용, 모발 손실에 대항한 모발 재생성용, 피부 또는 모발의 기름져보이는 외관 대항용, 일광의 유해 효과로부터의 보호 분야 및 건조한 피부의 치료 분야에서, 광유도된 또는 시간경과에 따른 노화의 예방 및/또는 치료용의 적용 용도를 갖는다.
따라서, 본 발명은 미용용으로 허용가능한 담체 중에 상기 정의된 것과 같은 화합물을 하나 이상 함유하는 미용 조성물도 목표로 한다.
본 미용 조성물은 특히, 크림, 유제, 로션, 겔, 지질 또는 폴리머성 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 소포의 현탁액, 비누 또는 샴푸 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 미용 조성물에서 화학식 I 의 화합물의 농도는 조성물 전체 농도에 대하여, 0.001 내지 3중량% 일 수 있다.
약학 또는 미용 분야에서, 본 발명에 따른 화합물들은 비활성 또는 약동력학적으로 또는 미용용으로 활성인 첨가제들, 또는 이들 첨가제들의 조합물과 조합되어 유리하게 사용될 수 있으며, 구체적으로 하기 첨가제들이 있으며, 또 다르게는 보다 특히 약학 조성물의 경우, 면역계를 방해하는 것으로 알려진 약제 (예로서, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 단일클론성 항체, 시토카인 또는 성장 인자 등)와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다:
- 습윤제;
- 맛 개선제;
- 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 수분 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 조절제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 스크리닝제;
- 산화방지제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 활성산소제거효소(Super Oxide Dismutase), 유비퀴놀 또는 일부 금속 킬레이트 화합물;
- 탈색소화제, 예컨대 하이드로퀴논, 아젤란산, 카페인산 또는 코직산(kojic acid);
- 피부 연화제;
- 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴린 및 그 유도체, 또는 요소;
- 항지루 또는 항여드름제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이들의 염 및 유도체, 또는 벤조일 퍼옥사이드;
- 항생제, 예컨대 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 테트라사이클린;
- 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리논;
- 모발 손실을 제한하는 약제, 예컨대, 미녹시딜(Minoxidil) (2,4-디아미노-6-피페리디노피리딘 3-옥사이드) 및 그의 유도체, 디아족사이드(Diazoxide) (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥사이드) 및 페니토인(Phenytoin) (5,4-디페닐-2,4-이미다졸리딘디온);
- 비스테로이드성 항염증제;
- 카로티노이드, 특히 β-카로틴;
- 건선방지제, 예컨대 안트랄린 및 그의 유도체;
- 5,8,11,14-에이코사테트라노산 및 5,8,11-에이코사트리노산, 그들의 에스테르 및 아미드;
- 레티노이드, 즉 RAR 또는 RXR 수용체에 대한 천연 또는 합성일 수 있는 리간드;
- 코르티코스테로이드 또는 에스트로겐;
- α-히드록시산 및 α-케토산 또는 그들의 유도체, 예컨대 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 및 아스코르브산, 및 그들의 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 β-히드록시산 또는 그들의 유도체, 예컨대 살리 실산 및 그의 염, 아미드 또는 에스테르;
- 이온 채널(channel) 차단제, 예컨대 칼륨 채널 차단제.
물론, 당업자는, 본 발명의 화합물의 유리한 성질이, 구현되는 첨가에 의해 손상되지 않거나 또는 실질적으로 손상되지 않도록, 이들 조성물에 첨가되어지는 가능한 화합물(들)을 주의하여 선택할 것이다.
마지막으로, 본 발명의 주제는 상기 정의된 것과 같은 미용 조성물의 전신 또는 모발 위생을 위한 미용 용도에 관한 것이다.
본 발명은 광유도된 또는 시간경과에 따른 피부 노화의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 정의된 것과 같은 미용 조성물의 미용 용도에도 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 유효 화합물의 제조예, 및 그러한 화합물들을 기초로 한 다양한 구체적인 제형 및 본 발명에 따른 화합물들의 생물학적 활성을 평가하기 위한 시험예가, 이에 제한됨이 없이 예시 목적으로, 하기 제공된다.
실시예 1: 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페녹시}-3,3-디메틸-부탄-2-올
a. 4-브로모-2-에틸페놀
15 g (123 밀리몰) 의 2-에틸페놀을 150㎖ 의 클로로포름에 용해시켰다. 59 g (123 밀리몰) 의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드를 10g 씩 나누어 첨가하고, 반응 매질을 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 매질을 포화 나트륨 티오술페이트 용액 내로 부어넣은 후, pH 를 7로 조정하였다. 이 혼합물을 디클로로메 탄으로 추출하였다. 건조 및 농축 후 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 에틸 아세테이트 10/헵탄 90). 황색 오일을 수득하였다 (m = 24.5 g, y = 99%).
b. 4-브로모-1-에톡시메톡시-2-에틸벤젠
24.5 g (121 밀리몰) 의 4-브로모-2-에틸페놀을 150㎖ 의 DMF에 용해시키고, 이 용액을 서서히 DMF 50㎖ 중 5.3 g (133 밀리몰) 의 수소화 나트륨 현탁액에 서서히 첨가하였다. 매질을 30 분 동안 교반한 후, 12.4㎖ (133 밀리몰) 의 에톡시메틸 클로라이드를 첨가하였다. 그 반응 매질을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세정하고, 건조 및 농축하여 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 에틸 아세테이트 10/헵탄 90). 황색 오일을 수득하였다 (m = 25 g, y = 80%).
c. 4-알릴-1-에톡시메톡시-2-에틸벤젠
15 g (58 밀리몰) 의 4-브로모-1-에톡시메톡시-2-에틸벤젠을 150㎖ 의 DMF에 용해시켰다. 26.9㎖ (87 밀리몰) 의 알릴트리부틸틴을 첨가하고, 그 후 그 혼합물을 질소류로 탈기시켰다. 1.2 g (1.8 밀리몰)의 디클로로비스(트리페닐포스피노)팔라듐을 첨가하고, 매질을 120℃ 에서 10 시간 동안 가열하였다. 그 반응 매질을 물에 부어넣고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 농축 후 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 헵탄 및 그 후 헵탄 95/에틸 아세테이트 5). 황색 오일을 수득하였다 (m = 13.6 g, y = 100%).
d. 디메틸 4-트리플루오로메탄술포닐옥시프탈레이트
21 g (100 밀리몰) 의 디메틸 4-히드록시프탈레이트를 500㎖ 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 반응 매질을 0℃ 로 냉각시키고, 21㎖ (155 밀리몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 30 g (105 밀리몰)의 트리플린산 무수물을 서서히 첨가하고, 그 반응 매질을 서서히 실온으로 한 후, 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 희석 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 그 후 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 에틸 아세테이트 30/헵탄 70). 황색 오일을 수득하였다 (m = 27 g, y = 79%).
e. 디메틸 4-[3-(4-에톡시메톡시-3-에틸페닐)프로필]프탈레이트
5 g (22.7 밀리몰) 의 4-알릴-1-에톡시메톡시-2-에틸벤젠을 100㎖ 의 무수 THF 에 용해시키고, 그 매질을 0℃로 냉각시켰다. 6.6 g (27 밀리몰) 의 9-BBN을 첨가하고, 매질을 실온으로 한 후, 12 시간 동안 교반하였다. 100㎖ DMF 중 7.8 g (22.6 밀리몰)의 디메틸 4-트리플루오로메탄술포닐옥시프탈레이트 용액 및 6.2 g (44.8 밀리몰) 의 탄산칼륨을 첨가하였다. 그 반응 매질을 질소류로 탈기한 후, 930 mg (1.1 밀리몰) 의 디클로로팔라듐 디포스피노페로센을 첨가하였다. 이 매질을 50℃ 에서 3 시간 동안 가열하고, 그 후 염화암모늄 용액에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 농축 후 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 헵탄, 그 후 헵탄 85/에틸 아세테이트 15). 황색 오일을 수득하였다 (m = 6.9 g, y = 73%).
f. 디메틸 4-[3-(3-에틸-4-히드록시페닐)프로필]프탈레이트
6.9 g (16.6 밀리몰) 의 디메틸 4-[3-(4-에톡시메톡시-3-에틸페닐)프로필]프탈레이트를 100㎖ 의 메탄올에 용해시켰다. 3㎖ 의 농축 황산을 적가하고, 그 매질을 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물에 부어넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 헵탄 80/에틸 아세테이트 20). 무색의 오일을 수득하였다 (m = 5 g; y = 84%).
g. 디메틸 4-{3-[4-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-3-에틸페닐]프로필}프탈레이트
800 mg (2.2 밀리몰) 의 디메틸 4-[3-(3-에틸-4-히드록시페닐)프로필]프탈레이트를 40㎖ 의 2-부타논에 용해시켰다. 340 mg (2.5 밀리몰) 의 탄산칼륨 및 330 ㎕ (2.5 밀리몰) 의 1-브로모피나콜론을 첨가하였다. 그 반응 매질을 환류 하에 8 시간 동안 가열하고, 그 후 셀라이트 상에서 여과하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 에틸 아세테이트 20/헵탄 80). 무색의 오일을 수득하였다 (m = 920 mg; y = 90%).
h. 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페녹시}-3,3-디메틸-부탄-2-올
900 mg (2 밀리몰) 의 디메틸 4-{3-[4-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-3-에틸페닐]프로필}프탈레이트를 20㎖ 의 THF에 용해시키고, 375 mg (10 밀리몰) 의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 그 반응 매질을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 순차적으로 400 ㎕ 의 물, 400 ㎕ 의 15% 수산화나트륨 및 1 ㎖ 의 물로 처리하였다. 그 반응 매질을 1% 염산 용액에 부어넣고, 그 후 에틸 에테르로 추출하였다. 건조 및 농축 후 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 진한 오일을 수득하였다 (m = 760 mg, y = 95%).
실시예 2: 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)프로필]-2-메틸-페녹시}-3,3-디메틸-부탄-2-올
a. 4-브로모-2-메틸페놀
실시예 1a와 유사한 방법으로, 10 g (91 밀리몰) 의 2-메틸페놀을 44 g (91 밀리몰) 의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드와 반응시켰다. 황색 오일을 수득하였다 (m = 16.3 g, y 95%).
b. 4-브로모-1-메톡시메톡시-2-에틸벤젠
실시예 1b와 유사한 방법으로, 15 g (79 밀리몰) 의 4-브로모-2-메틸페놀을 3.5 g (87 밀리몰) 의 수소화나트륨 및 8.1㎖ (87 밀리몰) 의 에톡시메틸 클로라이드와 반응시켰다. 황색 오일을 수득하였다 (m = 16.4 g, y = 84%).
c. 4-알릴-1-에톡시메톡시-2-메틸벤젠
실시예 1c와 유사한 방법으로, 16 g (65 밀리몰) 의 4-브로모-1-에톡시메톡시-2-메틸벤젠을 30㎖ (97 밀리몰) 의 알릴트리부틸틴 및 1.35 g (2 밀리몰) 의 디클로로비스(트리페닐포스피노)팔라듐과 반응시켰다. 황색 오일을 수득하였다 (m = 12.1 g, y = 89%).
d. 디메틸 4-[3-(4-메톡시메톡시-3-메틸페닐)프로필]프탈레이트
실시예 1e와 유사한 방법으로, 4.5 g (21.6 밀리몰) 의 4-알릴-1-에톡시메톡시-2-메틸벤젠을 6.3 g (25.7 밀리몰) 의 9-BBN, 7.4 g (21.6 밀리몰) 의 디메틸 4-트리플루오로메탄술포닐옥시프탈레이트, 5.9 g (42.6 밀리몰) 의 탄산칼륨 및 880 mg (1.05 밀리몰) 의 디클로로팔라듐 디포스피노페로센과 반응시켰다. 황색 오일을 수득하였다 (m = 7 g, y = 80%).
e. 디메틸 4-[3-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로필]프탈레이트
실시예 1f와 유사한 방법으로, 100㎖ 메탄올 중의 6.9 g (17.2 밀리몰) 의 디메틸 4-[3-(4-에톡시메톡시-3-메틸페닐)프로필]프탈레이트를 3㎖ 의 농축 황산과 반응시켰다. 무색의 오일을 수득하였다 (m = 5.2 g; y = 88%).
f. 디메틸 4-{3-[4-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-3-메틸페닐]프로필}프탈레이트
실시예 1g와 유사한 방법으로, 900 mg (2.6 밀리몰) 의 디메틸 4-[3-(3-메틸 -4-히드록시페닐)프로필]프탈레이트를 400 mg (2.9 밀리몰) 의 탄산칼륨 및 390 ㎕ (2.9 밀리몰) 의 1-브로모피나콜론과 반응시켰다. 무색의 오일을 수득하였다 (m = 910 mg; y = 79%).
g. 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페녹시}-3,3-디메틸-부탄-2-올
실시예 1h와 유사한 방법으로, 900 mg (2.1 밀리몰) 의 디메틸 4-{3-[4-(3,3-디메틸-2-옥소부톡시)-3-메틸페닐]프로필}프탈레이트를 375 mg (10 밀리몰) 의 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 진한 무색의 오일을 수득하였다 (m = 780 mg, y = 96%).
실시예 3: (4-{3-[3-에틸-4-(2-에틸-2-히드록시-부톡시)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올
a. 4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸페놀
1.7 g (4.8 밀리몰) 의 디메틸 4-[3-(3-에틸-4-히드록시페닐)프로필]프탈레이트 (실시예 1f)를 50㎖ 의 에틸에테르에 용해시키고, 이 용액을 435 mg (11.4 밀리몰) 의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 매질을 30 분 동안 교반하고, 그 후 순차적으로 450㎕ 의 물, 450㎕ 의 15% 수산화나트륨 및 1.5㎖ 의 물로 처리하였다. 그 반응 매질을 1N 의 염산 용액에 부어넣고, 에틸 에테르로 추출하였다. 백색의 고체를 수득하였다 (m = 1.2 g, m.p. = 82℃, y = 84%).
b. 에틸 {4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페녹시}-아세테이트
실시예 1g와 유사한 방법으로, 1.1 g (3.7 밀리몰) 의 4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페놀을 560 mg (4 밀리몰) 의 탄산칼륨 및 450 ㎕의 에틸 브로모아세테이트와 반응시켰다. 무색의 오일을 수득하였다 (m = 680 mg, y = 48%).
c. (4-{3-[3-에틸-4-(2-에틸-2-히드록시-부톡시)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올
640 mg (1.65 밀리몰) 의 에틸 {4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페녹시}-아세테이트를 30㎖ 의 THF에 용해시켰다. 2.2㎖ (6.6 밀리몰) 의 3M 의 에틸마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다. 그 반응 매질을 30 분 동안 교반하고, 그 후 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 추출 및 농축 후 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색의 오일을 수득하였다 (m = 510 mg, y = 77%).
실시예 4: (4-{3-[4-(2-에틸-2-히드록시-부톡시)-3-메틸-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올
a. 4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페놀
실시예 3a과 유사한 방법으로, 1 g (2.9 밀리몰) 의 디메틸 4-[3-(3-메틸-4-히드록시페닐)프로필]프탈레이트 (실시예 2e)를 260 mg (7 밀리몰) 의 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켰다. 백색 고체를 수득하였다 (m = 740 mg, m.p. = 92℃, y = 89%).
b. 에틸 {4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페녹시}-아세테이트
실시예 3b와 유사한 방법으로, 720 mg (2.5 밀리몰)을 380 mg (2.7 밀리몰) 의 탄산칼륨 및 310㎕ (2.7 밀리몰) 의 에틸 브로모아세테이트와 반응시켰다. 무색의 오일을 수득하였다 (m = 540 mg, y = 58%).
c. (4-{3-[4-(2-에틸-2-히드록시-부톡시)-3-메틸-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올
실시예 3c와 유사한 방법으로, 530 mg (1.42 밀리몰) 의 에틸 {4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페녹시}-아세테이트를 3M 에틸마그네슘 브 로마이드 용액 2.4㎖ (7 밀리몰)와 반응시켰다. 무색의 오일을 수득하였다 (m = 410 mg, y = 75%).
실시예 5: 제형
1) 경구 경로
(a) 하기 조성물을 0.2 g 의 정제 형태로 제조하였다:
실시예 2의 화합물 ........... 0.005 g
예비젤라틴화 전분 ........... 0.065 g
미세결정성 셀룰로오즈........ 0.075 g
락토오즈..................... 0.050 g
마그네슘 스테아레이트 ........ 0.005 g.
어린선의 치료를 위해, 일일 당 1 내지 3 개의 정제를 성인 개인에게, 치료되는 경우의 심각성에 따라 1 내지 12 달 동안 투여하였다.
(b) 5-㎖ 바이알(vial)에 포장되어지는 경구용 현탁액을 제조하였다:
실시예 3의 화합물 .............. 0.050 mg
글리세린 ....................... 0.500 g
70% 소르비톨 ................... 0.500 g
삭카린화 나트륨................. 0.010 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 ... 0.040 g
풍미제 충분량
정제수 충분량 .................. 5㎖.
여드름 치료를 위해, 일일 당 1 바이알을 성인 개인에게, 치료되는 경우의 심각성에 따라 1 내지 12 달 동안 투여하였다.
(c) 젤라틴 캡슐에 포장되어지는 하기 제형을 제조하였다:
실시예 4의 화합물 ......... 0.0001 mg
옥수수(maize) 전분 ........ 0.060 g
락토오즈 충분량 ........... 0.300 g.
사용된 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 산화 티타늄 및 보존제로 이루어졌다.
건선 치료를 위해, 일일 당 1 개의 젤라틴 캡슐을 성인 개인에게 1 내지 12 달 동안 투여하였다.
(d) 젤라틴 캡슐에 포장되어지는 하기 제형을 제조하였다:
실시예 1의 화합물 ........... 0.01 mg
실시예 3의 화합물 ........... 0.01 mg
시클로스포린 ................ 0.050 g
옥수수 전분.................. 0.060 g
락토오즈 충분량 ............. 0.300 g.
사용된 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 산화 티타늄 및 보존제로 이루어졌다.
건선 치료를 위해, 일일 당 1 개의 젤라틴 캡슐을 성인 개인에게 1 내지 12 달 동안 투여하였다.
2) 국소 경로
(a) 하기 비이온성 유중수(water-in-oil) 크림을 제조하였다:
실시예 3의 화합물 ........... 0.100 g
Beiersdorf 사에서 "Eucerine anhydre"라는 이름하에 판매되는 유화성 라놀린 알코올, 왁스 및 정제 오일의 혼합물 ..... 39.900 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 ....... 0.075 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 ..... 0.075 g
멸균 탈염수 충분량 ................. 100.000 g.
이 크림을 건선 피부에 일일 당 1 회 또는 2 회, 1 내지 12 달 동안 적용하였다.
(b) 하기 제형의 제조에 의해 겔을 제공하였다:
실시예 2의 화합물 ........... 0.001 g
에리트로마이신 기재 ......... 4.000 g
부틸화 히드록시톨루엔 ....... 0.050 g
Hercules사에서 "KLUCEL HF"라는 이름하에 판매되는 히드록시프로필셀룰로오즈 ................................. 2.000 g
에탄올 (95%) 충분량 ......... 100.000 g.
이 겔을 일일 당 1 회 내지 3 회 피부병에 걸린 피부 또는 여드름 피부에, 치료되는 케이스의 심각성에 따라 6 내지 12 주 동안 적용하였다.
(c) 항지루성 로션을 하기 성분을 혼합하여 제조하였다:
실시예 1의 화합물 ........... 0.030 g
프로필렌 글리콜 ............. 5.000 g
부틸화 히드록시톨루엔 ....... 0.100 g
에탄올 (95%) 충분량 ........ 100.000 g.
이 로션을 일일 당 2 회 지루성 두피에 적용하였고, 2 내지 6 주 이내에 현저한 개선이 관찰되었다.
(d) 일광의 해로운 영향에 대항하는 미용 조성물을 하기 성분을 혼합하여 제조하였다:
실시예 3의 화합물 .............. 0.500 g
실시예 4의 화합물 .............. 0.500 g
벤질리덴 캄포르 ................ 4.000 g
지방산 트리글리세리드........... 31.000 g
글리세롤 모노스테아레이트....... 6.000 g
스테아르산 ..................... 2.000 g
세틸 알코올 .................... 1.200 g
라놀린 ......................... 4.000 g
보존제 ......................... 0.300g
프로필렌 글리콜 ................ 2.000g
트리에탄올아민 ................. 0.500 g
방향제 ......................... 0.400 g
탈염수 충분량 .................. 100.000 g.
이 조성물을 매일 적용하였으며, 광유도된 노화에 대항하는 것이 가능하게 되었다.
(e) 하기 수중유 (oil-in-water) 크림을 제조하였다:
실시예 4의 화합물 .............. 0.500 g
레티노산 ....................... 0.020 g
세틸 알코올..................... 4.000 g
글리세롤 모노스테아레이트....... 2.500 g
PEG 50 스테아레이트 ............ 2.500 g
셰어 버터....................... 9.200g
프로필렌 글리콜 ................ 2.000g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 .... 0.075g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 .. 0.075 g
멸균 탈염수 충분량 .............. 100.000 g.
이 크림을 일일 당 1회 또는 2회 건선 피부에, 집중적인 치료를 위해 30일 동안, 유지를 위해 무기한 적용하였다.
(f) 국소 겔을 하기 성분을 혼합하여 제조하였다:
실시예 2의 화합물 .............. 0.050 g
에탄올 ......................... 43.000 g
α-토코페롤 .................... 0.050 g
"Goodrich" 사에서 "Carbopol 941"이라는 이름 하에 판매되는 카르복시비닐 중합체 ................................ 0.500 g
수용액 중의 20중량% 트리에탄올아민 ................ 3.800 g
물 ............................... 9.300 g
프로필렌 글리콜 충분량............ 100.000 g.
이 겔을 일일 당 1 내지 3 회, 치료되는 케이스의 심각성에 따라 6 내지 12 주 동안 여드름 치료에 적용하였다.
(g) 모발 손실의 억제 및 모발 재생성을 위한 헤어로션을 하기 성분들을 혼합하여 제조하였다:
실시예 4의 화합물 ............ 0.05 g
"Minoxidil"이라는 이름 하에 판매되는 화합물..... 1.00 g
프로필렌 글리콜 .............. 20.00 g
에탄올 ....................... 34.92 g
폴리에틸렌 글리콜 (분자질량 = 400) ............. 40.00 g
부틸화 히드록시아니솔 ......... 0.01 g
부틸화 히드록시톨루엔 ........ 0.02 g
물 충분량..................... 100.00 g.
이 로션을 일일 당 1 회 또는 2 회, 모발 손실을 겪은 두피에 3 달 동안, 그리고 관리를 위해, 무기한 적용하였다.
(h) 여드름 방지 크림을 하기 성분들을 혼합하여 제조하였다:
실시예 1의 화합물 ............. 0.050 g
레티노산 ...................... 0.010 g
"GATTEFOSSE" 사에서 "Gelot 64" 라는 이름 하에 판매되는 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (75 몰)의 혼합물 ................. 15.000 g
"GATTEFOSSE" 사에서 "Labrafil M2130 CS" 라는 이름 하에 판매되는, 6 몰의 산화 에틸렌을 함유하는 폴리옥시에틸렌화 광유 (stone oil)... 8.000 g
퍼하이드로스쿠알렌 ........... 10.000 g
보존제 ....................... 충분량
폴리에틸렌 글리콜 (분자 질량 = 400) ................. 8.000 g
에틸렌디아민테트라아세트산의 이나트륨염.............. 0.050 g
정제수 충분량.................. 100.000 g.
이 크림을 일일 당 1 회 내지 3 회 피부병에 걸린 피부 또는 여드름 피부에 6 내지 12 주 동안 적용하였다.
(i) 수중유 크림을 하기 제형 제조에 의해 제공하였다:
실시예 2의 화합물 ............. 0.020 g
베타메타손 17-발레레이트 ...... 0.050 g
S-카르복시메틸시스테인 ........ 3.000 g
"ATLAS"사에 의해 "Myrj 52" 라는 이름 하에 판매되는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (40 몰의 산화 에틸렌) ....................... 4.000 g
"ATLAS"사에 의해 "Tween 20" 라는 이름 하에 판매되는 20 몰의 산화 에틸렌을 함유하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노라우레이트 ...... 1.800 g
"GATTEFOSSE"사에 의해 "Geleol" 이라는 이름 하에 판매되는 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물 ........... 4.200 g
프로필렌 글리콜 ............... 10.000 g
부틸화 히드록시아니솔 ......... 0.010 g
부틸화 히드록시톨루엔.......... 0.020 g
세틸스테아릴 알코올 ........... 6.200 g
보존제 ........................ 충분량
퍼하이드로스쿠알렌 ............ 18.000 g
"DYNAMIT NOBEL"사에 의해 "Miglyol 812" 라는 이름 하에 판매되는 카프릴-카프르산 트리글리세라이드의 혼합물 ...... 4.000 g
트리에탄올아민 (99중량%) ......... 2.500 g
물 충분량 ........................ 100.000 g.
이 크림을 염증성 피부병에 걸린 피부에 일일 당 2 회, 30일 동안 적용하였다.
(j) 하기 수중유 형태의 크림을 제조하였다:
락트산 ................... 5.000 g
실시예 1의 화합물 ........ 0.020 g
S-카르복시메틸시스테인 .... 3.000 g
"ATLAS"사에 의해 "Myrj 52" 라는 이름 하에 판매되는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (40 몰의 산화 에틸렌) ........................... 4.000 g
"ATLAS"사에 의해 "Tween 20" 라는 이름 하에 판매되는 20 몰의 산화 에틸렌을 함유하는 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 모노로레이트 ....... 1.800 g
"GATTEFOSSE"사에 의해 "Geleol" 이라는 이름 하에 판매되는 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물 ........... 4.200 g
프로필렌 글리콜 .............. 10.000 g
부틸화 히드록시아니솔 ......... 0.010 g
부틸화 히드록시톨루엔 ......... 0.020 g
세틸스테아릴 알코올 ........... 6.200 g
보존제 ......................... 충분량
퍼하이드로스쿠알렌 ............. 18.000 g
"DYNAMIT NOBEL"사에 의해 "Miglyol 812" 라는 이름 하에 판매되는 카프릴-카프르산 트리글리세라이드의 혼합물..... 4.000 g
물 충분량 ...................... 100.000 g.
이 크림을 일일 당 1 회 적용하였으며, 이는 광유도된 또는 시간 경과에 따른 노화에의 대항을 보조하였다.
(k) 하기 무수 고약을 제조하였다:
실시예 3의 화합물 .......... 5.000 g
액체 파라핀 ................ 50.00 g
부틸화 히드록시톨루엔 ...... 0.050 g
석유 젤리 .................. 충분량 100 g.
이 고약을 일일 당 2 회, 비늘화(squamose) 피부병에 걸린 피부에 30일 동안 적용하였다.
3) 환부간(intralesion) 경로
(a) 하기 조성물을 제조하였다:
실시예 1의 화합물 ............ 0.002 g
에틸 올리에이트 .............. 충분량 10 g.
악성 흑색종의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로, 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(b) 하기 조성물을 제조하였다:
실시예 2의 화합물 ............. 0.050 g
올리브 오일 ................... 충분량 2 g.
기저세포성 암종의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(c) 하기 조성물을 제조하였다:
실시예 3의 화합물 ............. 0.1 mg
참깨 오일 ..................... 2 g.
유극세포성 암종의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(d) 하기 조성물을 제조하였다:
실시예 4의 화합물 ........... 0.001 mg
메틸 벤조에이트 ............. 충분량 10 g.
결장 암종의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(e) 하기 조성물을 제조하였다:
실시예 2의 화합물 ............ 0.001 g
실시예 4의 화합물 ............ 0.001 g
에틸 올리에이트 .............. 충분량 10 g.
악성 흑색종의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
4) 정맥주사 경로
(a) 하기 주사가능한 지질 에멀션을 제조하였다:
실시예 1의 화합물 ........ 0.001 mg
대두 오일 ................ 10.000 g
난 인지질 ................. 1.200 g
글리세린 .................. 2.500 g
주사용수 충분량 ........... 100.000 g.
건선의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(b) 하기 주사가능한 지질 에멀션을 제조하였다:
실시예 3의 화합물 ........... 0.010 g
면실 오일 ................... 10.000 g
대두 레시틴 ................. 0.750 g
소르비톨 .................... 5.000 g
(DL)-α-토코페롤 ............ 0.100 g
주사용수 충분량 ............. 100.000 g.
어린선의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(c) 하기 주사가능한 지질 에멀션을 제조하였다:
실시예 1의 화합물 ........... 0.001 g
대두 오일 ................... 15.000 g
아세틸화 모노글리세리드 ..... 10.000g
플루로닉(Pluronic) F-108 .... 1.000 g
글리세롤 .................... 2.500 g
주사용수 충분량 ............. 100.000g.
백혈병의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도 로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(d) 하기 혼합 미셀(micell) 조성물을 제조하였다:
실시예 2의 화합물 .......... 0.001 g
레시틴 ..................... 16.930 g
글리코콜산 ................. 8.850 g
주사용수 충분량 ............ 100.000 g.
악성 흑색종의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(e) 하기 시클로덱스트린 조성물을 제조하였다:
실시예 1의 화합물 ......... 0.05 mg
실시예 2의 화합물 ......... 0.05 mg
P-시클로덱스트린 .......... 0.100 g
주사용수 충분량 ........... 10.000 g
이식 거부의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
(f) 하기 시클로덱스트린 조성물을 제조하였다:
실시예 3의 화합물 ..................... 0.010 g
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 .... 0.100 g
주사용수 충분량 ....................... 10.000 g.
콩팥 암의 치료에, 본 조성물을 성인 개인에게 주 당 1 회 내지 7 회의 빈도 로 1 내지 12 달 동안 주사하였다.
실시예 6: 본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 평가를 위한 실험 - HL60 세포의 분화에 대한 활성
칼시트리올은 전골수구 백혈병 세포들 (HL60)의 단핵세포/마크로파지(macrophage)로의 분화를 유도한다. 이러한 분화 유도 효과는 세포성 비타민 D 를 잘 특징짓는 표지이다. 마크로파지의 가장 중요한 항미생물성 생성물 중 하나는 과산화수소로, 이는 NBT (니트로블루 테트라졸륨)의 환원에 의해 실험적으로 분석될 수 있다.
사용된 방법은 하기와 같다: HL60 세포들을 6-웰 플레이트 내에 접종하고, 그 후 즉시 시험 화합물로 처리하였다. 4 일간 배양 후, 세포들을 단기간 동안 포르볼(phorbol) TPA 및 NBT 와 함께 인큐베이션하고, 분화된 세포들, 즉 NBT 에 양성인 세포들을 계수하였다.
본 발명에 따른 화합물 및 참조 화합물 칼시트리올의 HL60 세포에 대한 분화 유도 효과를 표 I 에 나타내었다.
실시예 1 및 2 의 화합물들은 HL60 세포상에서 칼시트리올 보다 약한 분화 유도 활성을 가졌으며; 그럼에도 불구하고 이들의 AC50 값은 현저하였으며, 본 발명에 따른 화합물, 특히 실시예 1 의 화합물의 HL60 세포의 분화에 대한 뛰어난 활성을 나타내었다.
| 시험 화합물 | AC50-HL60 (nM) |
| 칼시트리올 | 10.7 |
| 실시예 1의 화합물 | 312 |
| 실시예 2의 화합물 | 2500 |
실시예 7: 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성의 평가를 위한 시험 - VDR 아고니스트 활성의 측정(AC5O hVDR)
본 발명의 화합물의 VDR 아고니스트 활성은 HeLa 세포주 상에서, 인간 VDR 수용체 발현 벡터 및 클로람페니콜아세틸 트랜스퍼라제 (CAT) 유전자의 코딩 프레임(coding frame)의 클로닝된 상부 스트림인, 래트 24-히드록실라제 프로모터의 -1399 내지 +76 영역을 함유하는 리포터 플라스미드 p240Hase-CAT 의 공동형질감염에 의해 시험될 수 있다. 공동형질감염시킨지 18 시간 후, 시험할 화합물을 배지에 첨가하였다. 처리한지 18 시간 후, 세포 용해물의 CAT 활성 분석을 ELISA 시험 ("Roche Molecular Biochemicals"에 의해 시판되는, 효소결합 면역흡착 분석법)에 의해 실시하였다. 아고니스트 활성은, 이 공동형질감염 시스템에서, 시험되는 화합물의 최대 활성의 50% 에 도달하는데 요구되는 투여량 (AC50)의 결정에 의해 특징되어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 참조 화합물 칼시트리올의 VDR 아고니스트 활성의 측정을 표 II에 나타내었다.
실시예 6 에서와 같이, 이들 결과는 본 발명에 따른 화합물이 칼시트리올보다 약한 활성을 갖지만 그럼에도 불구하고 현저하다는 것을 보여주었다.
| 시험 화합물 | AC50-hVDR (nM) |
| 칼시트리올 | 2.5 |
| 실시예 1의 화합물 | 40 |
| 실시예 2의 화합물 | 172 |
| 실시예 3의 화합물 | 1211 |
| 실시예 4의 화합물 | >3000 |
실시예 8: 본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 평가를 위한 시험 - 인간 각질세포의 증식에 대한 활성
칼시트리올이라고 불리는 1,25-디히드록시비타민 D3 및 대응하는 천연 비타민 D가 배양액 중에서 인간 각질세포의 증식을 억제한다는 것은 주지의 사실이다.
사용된 방법은 하기와 같다: 정상의 인간 각질세포를 24-웰 플레이트에 저밀도로 접종하였다. 4 시간 후, 시험할 화합물들을 배양액 매질에 첨가하였다. 5 일 동안 배양 후, 5-브로모-2'-데옥시유리딘 (BrdU)을 DNA 내로 혼입시킴으로써 각질세포의 증식을 결정하였다. 그 후, 혼입된 BrdU의 양을 ELISA ("Roche Molecular Biochemicals"에 의해 시판되는, 효소결합 면역흡착 분석법) 시험을 사용하여 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물 및 참조 화합물로서 사용된 칼시트리올의 각질세포 증식에 대한 저해 효과를 표 III에 요약하였다.
IC50 값은 화합물이 각질세포의 증식을 50% 까지 저해시키는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
이들 결과는 본 발명의 화합물이 칼시트리올 보다 낮은 각질세포 증식에 대한 저해 활성을 갖는다는 것을 나타낸다; 그럼에도 불구하고 이들 화합물은 최신 화합물들과 비교시 중요한 의미를 남기는 것이다.
| 측정된 활성 | IC50 - KHN들의 증식 (nM) |
| 칼시트리올 | 15.3 |
| 실시예 1의 화합물 | 150 |
| 실시예 2의 화합물 | 140 |
Claims (19)
- 하기 화학식 I 의 화합물, 및 그의 광학 및 기하 이성질체 및 그의 염들:[화학식 I]
[식 중,- A-Q 는 비치환 알킨 또는 알켄 결합, -CH2-O-, -CH2-S- 또는 -CH2-CH2- 결합을 나타내고;- B-T 는 -CH2-CH2- 결합을 나타내고;R6 는 하기 주어진 의미를 가지며,- R1 및 R2 는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 -CF2R5 라디칼을 나타내고;- R3 은 탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 CF2R5 라디칼을 나타내고;R5 는 하기 주어진 의미를 가지며,- R4 라디칼들은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고;R7 은 하기 주어진 의미를 가지고,- R5 는 불소 원자, 수소 원자 또는 -CF3 라디칼을 나타내고;- R6 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 또는 -C(O)R8 라디칼을 나타내고;R8 은 하기 주어진 의미를 가지고,- R7 및 R8 은 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타냄]. - 삭제
- 제 1 항에 있어서, 탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 3-메틸부틸 또는 2,2-디메틸부틸 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 4-메틸펜틸 또는 3,3-디메틸부틸 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어지는 군으로부터 단독으로 또는 혼합물로서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물:1- 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-에틸-페녹시}-3,3-디메틸-부탄-2-올;2- 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-프로필]-2-메틸-페녹시}-3,3-디메틸-부탄-2-올;3- (4-{3-[3-에틸-4-(2-에틸-2-히드록시-부톡시)-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올; 및4- (4-{3-[4-(2-에틸-2-히드록시-부톡시)-3-메틸-페닐]-프로필}-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 6 항에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는, 여드름, 면포성 여드름, 다형성(polymorphic) 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 태양성 여드름(solar acne) 과 같은 이차 여드름, 약물성 여드름 및 직업성 여드름로 이루어진 군으로부터 선택되는 각질세포 또는 지루세포 분화 또는 증식 장애와 관련된 피부과적 상태를 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 6 항에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는, 어린선, 어린선양 상태(ichthyosiform states), 다리에르 질환(Darier's disease), 손발바닥 각화증, 류코플라시아(leukoplasia), 류코플라시아형 상태(leukoplasiform states) 및 피부성(cutaneous) 또는 점막성 (볼) 태선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각질화 장애를 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 6 항에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는, 피부성, 점막성 또는 손발톱성의 모든 형태의 건선, 건선성 류마티즘 또는, 습진 또는 호흡기 아토피와 같은 피부 아토피(atopy) 및 잇몸 증식증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 또는 면역알레르기성 요소를 갖는 각질화 장애와 관련된 피부과적 상태를 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 6 항에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는, 비바이러스 기원의, 또는 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피형성이상, 경구 또는 꽃 유두종증 (florid papillomatoses)과 같은 바이러스 기원의, 양성 또는 악성일 수 있는 진피 또는 표피 증식을 치료할 수 있는 약학 조성물로서, 상기 증식이 기저세포성 및 유극세포성 상피종의 경우, 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식인 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항 또는 제6항에 따른 화합물을 조성물 전체 중량에 대해 0.001중량% 내지 5중량% 으로 포함하고,여드름, 면포성 여드름, 다형성(polymorphic) 여드름, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 태양성 여드름(solar acne) 과 같은 이차 여드름, 약물성 여드름 및 직업성 여드름로 이루어진 군으로부터 선택되는 각질세포 또는 지루세포 분화 또는 증식 장애와 관련된 피부과적 상태;어린선, 어린선양 상태(ichthyosiform states), 다리에르 질환(Darier's disease), 손발바닥 각화증, 류코플라시아(leukoplasia), 류코플라시아형 상태(leukoplasiform states) 및 피부성(cutaneous) 또는 점막성 (볼) 태선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각질화 장애;피부성, 점막성 또는 손발톱성의 모든 형태의 건선, 건선성 류마티즘 또는, 습진 또는 호흡기 아토피와 같은 피부 아토피(atopy) 및 잇몸 증식증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 또는 면역알레르기성 요소를 갖는 각질화 장애와 관련된 피부과적 상태; 및비바이러스 기원의, 또는 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피형성이상, 경구 또는 꽃 유두종증 (florid papillomatoses)과 같은 바이러스 기원의, 양성 또는 악성일 수 있는 진피 또는 표피 증식을 치료할 수 있는 약학 조성물로서, 상기 증식이 기저세포성 및 유극세포성 상피종의 경우, 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 6 항에 따른 화합물들 중 하나 이상을 미용용으로 허용가능한 담체 중에 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 화합물(들)의 농도가 조성물 전체 중량에 대해, 0.001중량% 내지 3중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 전신 또는 모발 위생을 위한 미용 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 광유도된 또는 시간 경과에 따른 피부 노화의 예방 또는 치료를 위한 미용 조성물.
- 삭제
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