KR100878728B1 - 비타민 ｄ 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비타민 D의 유사체인 신규한 2-방향족 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 제조 방법, 사람 또는 수의학적 약제 (피부과학, 종양학 에서, 그리고 자가면역 질환 분야에서, 특히 장기 또는 조직 이식 분야에서)에 사용하기 위한 약학 조성물에서의, 나아가 미용 조성물에서의 이의 용도 등에 관한 것이다.

Description

비타민 Ｄ 유사체{VITAMIN D ANALOGUES}
본 발명은 신규하고 유용한 산업적 산물로서 비타민 D의 2-방향족 유사체 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 사람 또는 수의학적 의약 또는 미용 조성물에서의 용도로 사용하고자 하는 약학적 조성물의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 세포성 증식 및 분화의 영역에서의 놀라운 효과를 지니며, 특히 각질화 질환과 관련된 피부과학적 (또는 기타) 질환, 양성 또는 악성의 외피 기원 (피부, 상피...) 조직의 과증식 및 면역알러지성 및/또는 염증성 요인으로 인한 질환의 전신성 및 국소성 치료에서 특히 그 용도를 찾을 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 광유도 또는 자연적 피부의 노화를 방지하기 위하여 그리고 반흔형성 질환을 처리하기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 화합물은 모발 및 신체 위생을 위한 미용 조성물에서도 사용될 수 있다.
비타민 D는 연골 (구룻병) 및 뼈 (골연화증)의 무기질 침착 결여 및, 연령에 따른 골다공증 형태의 예방 및 치료를 위한 필수 비타민이다. 그러나, 현재 이러한 기능들은 칼슘 항상성 및 골 대사의 조절 이상으로 연장되고 있는 것으로 인식되고 있다. 이 중에서도, 면역 방어의 조절 및 세포성 분화 및 증식에 대한 이들의 작용을 들 수 있다. 이러한 발견은 피부과학, 종양학 그리고, 자가면역 질환 및 장기 또는 조직의 이식 분야에서의 신규한 치료 접근법에 대한 길을 열었다.
이러한 치료적 효능의 기여는 오랜 동안 이러한 비타민의 독성 (고칼슘혈증으로서, 종종 사망에 이르게 됨)에 직면하여 왔었다. 실제로, 비타민 D의 구조적 유사체가 합성되었으며, 이는 분화 특성만을 유지하며, 칼슘 대사에는 작용하지 않는다.
본 출원인은 WO 00/26167 (D1)에서 고칼슘혈증 특성을 나타내지 않으면서 세포 분화 및 증식에 대하여 선택적 활성을 나타내는 비타민 D의 신규한 유사체 화합물을 이미 제안하였다. 특히 이러한 비타민 D의 유사체 화합물은 합성이 용이하며, 종래에 공지되었던 것보다 훨씬 더 경제적이다.
본 출원인은 WO 00/26167 (D1)에 기재되어 있으며, 이 문헌에 기재되어 있는 화학식을 갖는 것으로 확인된 특정의 비특이적 화합물이 상기 문헌에 기재된 특이적 화합물보다 생물학적 활성이 훨씬 높다는 것을 발견하기에 이르렀다. 이러한 활성은 천연 비타민 D의 활성에 근접할 정도로 우수하다.
본 발명은
삭제
- (E)-6-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올,
- (3E,5E)-6-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올,
- (E)-6-{3-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올,
- (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-비스히드록시메틸페닐)에틸]페닐-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올,
이들의 기하학적 이성체 및, 하나 또는 다수의 히드록실 작용기가 -(C=O)-R형의 보호기에 의하여 보호된 화합물로 구성된 군에서 단독으로 또는 조합되어 선택된 1 이상의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6 알킬 라디칼, C6-C10 아릴 라디칼 또는 C7-C11 아르알킬이며, 여기서 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼은 히드록시기, C1-C3 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로 작용기 또는 아미노 작용기 및 이들의 혼합물로 단일치환되거나 또는 이중치환될 수 있다.
직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 헥실 라디칼을 의미한다.
C6-C10 아릴 라디칼은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다.
C7-C11 아르알킬 라디칼은 벤질 또는 메틸나프틸 라디칼을 의미한다.
할로겐 원자는 불소, 브롬 또는 염소 원자를 의미한다.
또한, 본 발명은 전술한 화합물의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1 내지 도 4 는 본 발명의 화합물의 제조를 위하여 수행될 수 있는 반응식을 도시한다.
실시예 1의 화합물은 THF와 같은 용제내에서 -78℃에서 에틸리튬과의 반응 후, 테트라부틸암모늄 플루오르-w-e의 존재하에 히드록실기의 탈보호에 의하여 유도체(6)로부터 얻을 수 있다(도 1).
화합물(6)은 하기와 같은 반응에 의하여 3-브로모프로피오페논(1)으로부터 얻을 수 있다.
- 디옥솔란 형태의 케톤 작용기의 보호에 의한 유도체(2) 형성 후, DMF의 존재하에 해당 lithien으로부터 알데히드 작용기의 형성,
- 포스포네이트 유도체 (화합물 A)와 벤즈알데히드(2)간의 Horner-Emmons형 반응에 의하여 유도체(3) 형성 후, 탄소상 팔라듐의 존재하의 수소화 반응,
- 리튬 알루미늄 이수소화물의 존재하에서 에스테르 작용기의 환원에 의한 유도체(4)의 형성 후, p-톨루엔설폰산의 존재하에서의 케톤의 탈보호 및 t-부틸디메틸실릴 형태의 알콜 작용기의 보호,
- 트리에틸 포스포노아세테이트와의 Horner-Emmons형 반응에 의한 유도체(5)의 형성 후, 리튬알루미늄 이수소화물의 존재하에서 에스테르 작용기의 환원 및 이산화망간의 존재하에서의 알콜 작용기의 산화,
- 트리에틸 포스포노아세테이트와 알데히드 유도체(5)간의 Horner-Emmons형 반응 또는, 직접적으로는 트리에틸 포스포노크로토네이트와 케톤 유도체(4)간의 Horner-Emmons형 반응에 의한 유도체(6)의 형성.
화합물 A는 도 4에 도시된 반응식에 의하여 트리멜리트산 무수물로부터 생성될 수 있다.
실시예 2 및 4의 화합물은 각각 불소화 테트라부틸암모늄의 존재하에 알콜 작용기의 탈보호에 의하여 유도체(13) 및 유도체(15)로부터 얻을 수 있다.
실시예 3 및 5의 화합물은 THF와 같은 용제내에서 나트륨 메틸레이트의 존재하에 리튬 알루미늄 이수소화물과 trans 구조와의 삼중 결합에서 이중 결합으로의 환원 후, 불소화 테트라부틸암모늄의 존재하에 알콜 작용기의 탈보호에 의하여 유도체(13) 및 유도체(15)로부터 얻을 수 있다(도 2 및 도 3).
화합물(13)은 하기의 반응에 의하여 3-히드록시프로피오페논(7)으로부터 얻을 수 있다.
- t-부틸디메틸실릴 형태의 페놀기의 보호에 의한 유도체(8)의 형성.
- 트리에틸 포스포노아세테이트와 Horner-Emmons형 반응 후, 리튬 알루미늄 이수소화물의 존재하에서 에스테르 작용기의 환원 및 이산화망간의 존재하에서의 알콜 작용기의 산화에 의한 유도체(9)의 형성.
- Corey-Fuchs형 반응에 의한 유도체(10)의 형성.
- 페놀 작용기의 탈보호 후, DMF와 같은 용제내에서 수소화나트륨의 존재하 에서 브롬화 유도체(화합물 B)와의 커플링 반응에 의한 유도체(11)의 형성.
- 벤조에이트기의 탈보호 후, t-부틸디메틸실릴옥시기 형태의 재보호에 의한 유도체(12)의 형성.
- 부틸 리튬과의 반응 후 헥사플루오로아세톤과의 반응에 의한 유도체(13)의 형성.
화합물 B는 도 4에 도시된 반응식에 의한 트리멜리트산 무수물로부터 생성될 수 있다.
화합물(15)은 Corey-Fuchs형 반응에 의한 알데히드 작용기의 아세틸렌 작용기로의 전환 후, 부틸리튬과의 리튬첨가 그리고 헥사플루오로아세톤과의 반응에 의하여 유도체(5)로부터 얻을 수 있다.
히드록시 작용기의 보호는 문헌에 기재된 바와 같은 통상의 방법에 의하여, 예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 디클로로메탄 또는 THF와 같은 용제 중, 해당 RCOCl형 산 염화물의 반응에 의하여 수행된다.
본 발명에 의한 화합물은 비타민 D와 유사한 생물학적 성질, 특히 비타민 D에 대한 반응 원소(VDRE)의 활성 교환 (transactivation) 성질, 예컨대 비타민 D 또는 이의 유도체의 수용체에 대한 아고니스트 활성을 나타낸다. 비타민 D 또는 이의 유도체는 예를 들면 비타민 D2 또는 D3의 유도체, 특히 1,25-디히드록시비타민 D3 (칼시트리올)을 들 수 있다.
비타민 D 또는 이들의 유도체의 수용체에 대한 이러한 아고니스트 활성은 유전자 전사 연구 분야에서 확인된 방법에 의한 "시험관내" 실험에 의하여 명백할 수 있다. 문헌 [Hansen et al., The Society For Investigative Dermatologie, vol. 1, No. 1, 1996년 4월].
예로서, VDR 아고니스트 활성은 플라스미드 리포터 p240Hase-CAT 및 사람 VDR 수용체의 형질발현 벡터의 동시형질감염에 의하여 세포성 HeLa 가계에 대하여 테스트할 수 있다. 아고니스트 활성은 산물 (AC50)의 최대 활성의 50%를 달성하는데 필요한 투여량의 결정에 의하여 동시형질감염 시스템내에서 특성화될 수 있다. 이러한 테스트의 프로토콜 및 본 발명에 의한 화합물을 사용하여 얻은 결과에 대한 세부 사항은 본 명세서의 실시예 7에 기재되어 있다.
또한, 비타민 D와 유사한 생물학적 특성은 정상 사람의 각질세포(배양물내의 KHN)의 증식을 억제하는 산물의 용량에 의하여 측정된다. 이러한 산물은 증식 상태를 촉진하는 상태하에서 배양된 KHN에 첨가한다. 이 산물을 5 일간 세포 접촉 상태에 둔다. 증식성 세포수는 ADN내에서의 브로모데옥시우리딘(BRdU)의 혼입에 의하여 측정한다. 이러한 테스트의 프로토콜 및 본 발명에 의한 화합물을 사용하여 얻은 결과는 본 명세서의 실시예 8에 기재되어 있다.
또한, 비타민 D와 유사한 생물학적 특성은 전골수구 백혈병 HL60 세포의 분화를 유도하는 산물의 능력에 의하여 측정된다. 이러한 테스트의 프로토콜 및 본 발명에 의한 화합물을 사용하여 얻은 결과는 본 명세서의 실시예 9에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 비타민 D의 수용체에 대한 아고니스트 활성은 마우스 SKH에 대한 24-히드록실라제의 유도에 의한 "생체내"에서 측정할 수 있다. 문헌[Voorhees et al., 1997, 108: 513-518]. 사용된 테스트 프로토콜 및 본 발명에 의한 화합물을 사용하여 얻은 결과는 본 명세서의 실시예 10에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 약제로서의 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 화합물은 하기를 비롯한 치료 분야에서 특히 우수하다.
- 분화 및 증식이 나타난 각질화 질환과 관련된 피부과학적 질환, 예컨대 보통 여드름, 여드름집, 다형성, 장미여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 2차 여드름, 예컨대 일광성 여드름, 약물성 여드름, 직업성 여드름;
- 비늘증, 비늘모양 상태, 다리예 (Darrier) 질환, 손발바닥 각질피부증, 백색판증, 백색판모양 상태, 피부 또는 점막 태선 (협측);
- 세포 증식 트러블을 일으키거나 또는 일으키지 않는 염증성 면역-알러지성 성분을 사용한 피부과학적 질환, 예컨대 피부, 점막 또는 손톱에서의 모든 형태의 건선, 류마티스성 건선, 피부 아토피, 예컨대 습진, 호흡기 아토피 또는 잇몸 비대증;
- 바이러스성 기원이거나 또는 기원이 아닌 악성 또는 양성의 상피 또는 진피 증식, 예컨대 보통 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀 표피 형성 이상, 입안꽃유두종증, T 림프종 및, 바닥 및 방추세포 상피종의 경우 자외선에 의하여 유발 가능한 증식, 피부의 전암성 병소, 예컨대 각질가시세포종;
- 면역 피부병, 예컨대 홍반 루푸스, 기포성 면역 질환, 콜라겐 질환, 예컨대 피부경화증;
- 면역학적 성분에 의한 일반적인 또는 피부과학적인 질환;
- 피지 작용의 트러블, 예컨대 여드름의 과지루 또는 단순 지루;
- 광유도되거나 또는 자연적 피부 노화, UV 광선에 노출에 의한 피부 질환, 색소 침착 및 광선 각화증, 또는 자연적 또는 광선 노화와 관련된 모든 병리학;
- 반흔형성 질환 또는 피부 자국의 트러블;
- 염증성 질환, 예컨대 관절염, 피부 또는 전신적인 바이러스 기원 질환, 예컨대 카포시스 증후군;
- 안과학적 트러블, 특히 각막 질환;
- 비타민 D 수용체에 의하여 유발될 수 있거나 또는 이를 갖는 암의 전암 상태 또는 암의 상태, 예컨대 유방암, 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 림프종, 배아 상피 세포 암종 및 위장암, 흑색종 및 골육종;
- 상이한 기원의 탈모증, 특히 화학요법 또는 광선 요법에 의한 탈모증;
- 면역 질환, 예컨대 자가면역 질환, 타입 1 당뇨병, 플라크 경화증, 루푸스 및 루푸스형 질환, 천식, 사구체신염, 면역계의 선택적 기능 장애, 예컨대 AIDS, 이식 거부;
- 내분비 질환;
- 세포내 칼슘의 비정상 관리를 특징으로 하는 질환, 칼슘 대사와 관련된 병변, 예컨대 근육 허혈;
- 비타민 D 결핍 및 혈장 및 뼈에서의 기타의 무기질 항상성 질환, 예컨대 특히 폐경기 여성에서의 골다공증, 골연화증, 구루병, 신장 골형성장애 또는 부갑 상샘 기능 트러블;
- 심혈관계 질환, 예컨대 동맥경화 또는 고혈압, 비인슐린 의존성 당뇨병.
전술한 치료 분야에서, 본 발명의 화합물은 레티노이드, 코르티코스테로이드 또는 에스트로겐, 항산화제, α-히드록시산, β-히드록시산 또는 α-케토산 또는 이의 유도체, 이온 채널 블로커 또는, 면역계를 방해하기 위한 공지의 기타 약제 (예를 들면 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 모노클로날 항체, 시토킨 또는 성장 인자...)와 함께 조합되어 사용하는 것이 유리하다
레티노이드란 천연 또는 합성의 RAR 또는 RXR 수용체 리간드를 의미한다.
항산화제라는 것은 α-토코페롤, 수퍼 옥시드 디스뮤타제, 유비퀴놀 또는 특정의 금속 킬레이트제를 의미한다.
α-히드록시 또는 α-케토산 또는 이들의 유도체란 락트산, 말산, 구연산, 글리콜산, 만델산, 주석산, 글리세르산, 아스코르브산, 이들의 염, 아미드 또는 에스테르를 의미한다.
β-히드록시산 또는 이들의 유도체란 살리실산, 이의 염, 아미드 또는 에스테르를 의미한다.
이온 채널 블록커란 칼륨 채널 블록커, 특히 Minoxidil (2,4-디아미노-6-피페리디노-피리딘-3-옥시드) 및 이의 유도체를 의미한다.
또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 1 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 투여는 장관, 비경구, 국소 또는 안구의 경로에 의해서 수행될 수 있다.
장관 경로란, 약학적 조성물을 방출이 제어될 수 있는 중합체 또는 지질 소포, 또는 나노구, 미소구, 에멀젼, 그래뉼, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 당의정, 젤라틴 캡슐, 압축물의 형태가 될 수 있다. 비경구 경로란, 조성물이 관류 또는 주사용의 현탁액 또는 용액의 형태가 될 수 있다. 본 발명에 의한 화합물은 일반적으로 1∼3 회로 일일 체중 1 ㎏당 약 0.001 ㎍∼1,000 ㎍, 바람직하게는 약 0.01 ㎍∼100 ㎍으로 투여한다.
국소 경로란, 본 발명에 의한 화합물을 주성분으로 하는 약학적 조성물을 피부 또는 점막의 치료에 사용하는 것으로서, 고약, 크림, 밀크, 연고, 분말, 적신 탐폰, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액 등의 형태로 제공된다. 이는 또한 방출이 제어될 수 있는 하이드로겔, 중합체 패취, 중합체 또는 지질 소포, 나노구, 미소구의 형태가 될 수 있다. 국소 경로에 의한 조성물은 임상 징후에 따라서 무수물 형태 또는 수성 형태로 제공될 수 있다.
안구의 경로란 주로 안약이다.
국소 또는 안구의 경로를 위한 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.0001∼5 중량%, 바람직하게는 0.001∼1 중량%의 농도로 본 발명의 화합물 1 이상을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 미용 분야에서, 특히 여드름성 피부의 치료를 위하여, 모발의 발모, 탈모 방지를 위하여, 피부 또는 모발의 지방질 방지를 위한 모발 및 신체 위생에서, 광 유도 또는 자연적 노화의 예방 및/또는 방지를 위한 일광의 유해한 효과 또는 건조한 생리적 피부의 치료에서의 보호 효과에서의 용도를 갖는다.
미용 분야에서, 본 발명의 화합물은 레티노이드, 코르티코스테로이드와 조합하여, 산화 방지제, α-히드록시 또는 α-케토 산 또는 이들의 유도체와 함께 또는 이온 채널 블록커와 함께 사용하는 것이 이로울 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용된 각종의 산물은 전술한 바와 같다.
또한, 본 발명은 미용적으로 허용 가능한 지지체내에서, 전술한 바와 같은 1 이상의 화합물을 포함하는 미용 조성물에 관한 것이다. 이러한 미용 조성물은 크림, 밀크, 로션, 겔, 미소구 또는 나노구, 중합체 또는 지질 소포, 비누 또는 샴푸의 형태로 제공될 수 있다.
미용 조성물내의 본 발명에 의한 화합물의 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001∼3 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 약학적 조성물 및 미용 조성물은 불활성 첨가제, 활성 약력학적 첨가제 또는 활성 미용 첨가제 또는 이러한 첨가제의 조합을 포함할 수 있으며, 특히 수분화제, 탈색소제, 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산; 피부연화제; 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 이의 유도체 또는 요소; 지루약 또는 여드름약, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인, S-벤질-시스테인, 이의 염 및 이의 유도체, 벤조일 퍼옥시드; 항생제, 예컨대 에리트로마이신 및 이의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 이의 에스테르, 테트라사이클린; 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 폴리메틸렌-4,5-이소티아졸리논-3; 발모촉진제, 예컨대 Minoxidil (2,4-디아미노-6-피페리디노-피리미딘-3-옥시드) 및 이의 유도체, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진-1,1-디옥시드) 및 페니토인 (5,4-디페닐-이미다졸리딘-2,4-디온); 비스테로이드계 항염증제; 카로테노이드 및 특히 p-카로텐; 항건선제, 예컨대 안트랄린 및 이의 유도체 및 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리노산, 이의 에스테르 및 아미드도 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 조성물은 맛 개선제, 보존제, 예컨대 파라히드록시벤조산의 에스테르, 안정화제, 습도 조절제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 유화제, UV-A 및 UV-B 필터, 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 얻는 실시예, 이러한 화합물의 구체적인 각종의 제형예, 본 발명에 의한 화합물의 생물학적 활성의 평가 시험예는 예로서 제시하는 것이지 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐}-3-에틸-노나-4,6-디엔-3-올
a) 2-(3-브로모페닐)-2-에틸-[1,3]디옥솔란
3-브로모-프로피오페논 15 g (70 mmol)을 톨루엔 250 ㎖에 용해시키고, 에틸렌 글리콜 20 ㎖ (350 mmol)을 첨가하고, p-톨루엔설폰산 660 ㎎ (3.5 mmol)을 첨 가하였다. 반응 매질 및 Dean-Stark형 물 추출기를 장착하고, 이를 20 시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시키고, 중탄산칼륨 용액으로 처리하고, 에틸 에테르로 추출한 후, 목적 산물은 정제하지 않아도 순수하였으며, 황색 오일의 형태로 얻었다. (m=17.8 g, R=99%).
b) 3-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)벤즈알데히드
2-(3-브로모페닐)-2-에틸-[1,3]-디옥솔란 17.8 g (70 mmol)을 THF 300 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 2.5 M의 부틸리튬 용액 34 ㎖ (85 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. DMF 8.1 ㎖ (105 mmol)을 첨가하고, 매질을 0℃로 만든 후, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 에틸 에테르로 추출 후, 목적 알데히드를 황색 오일의 형태로 얻었다. (m=14 g, R=97%).
c) 디메틸 4-{(E)-2-[3-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)페닐비닐)프탈레이트
디메틸 4-(디에톡시-포스포릴메틸)-프탈레이트 10.3 g (30 mmol)을 무수 THF 100 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 t-부틸레이트 3.4 g (30 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 매질을 30 분간 교반하였다. THF 50 ㎖ 중의 3-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)벤즈알데히드 용액 5.6 g (27.3 mmol)을 적가하고, 매질을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 통상적으로 처리한 후, 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 80 - 에틸 아세테이트 20)로 정제하였다. 황색 오일을 얻었다. (m=9.6 g, R=89%).
d) 디메틸 4-{2-[3-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-에틸}-프탈레이트
디메틸 4-{(E)-2-[3-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-비닐}-프탈레이트 9.5 g (24 mmol)을 에틸 아세테이트 120 ㎖과 트리에틸아민 5 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 반응 매질을 질소류로 10 분간 탈기시킨 후, 5% 탄소상 팔라듐 1 g을 첨가하였다. 4 bar의 수소압을 4 시간 동안 가하면서 반응 매질을 80℃로 가열하였다. 매질을 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일을 얻었다. (m=7.5 g, R=80%).
e) (4-{2-[3-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-에틸}-2-히드록시메틸-페닐)메탄올
리튬알루미노수소화물 2.9 g (75 mmol)을 에틸 에테르 20 ㎖에 현탁시켰다. 에틸 에테르 100 ㎖ 중의 디메틸 4-{2-[3-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-에틸}-프탈레이트 용액 7.5 g (19 mmol)을 적가하였다. 20 분간 상온에서 교반한 후, 반응 매질을 물 15 ㎖, 15% 소다 1.5 ㎖ 및 물 4.5 ㎖를 첨가하여 처리한 후, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 무색 오일을 얻었다. (m=6.4 g, R=99%).
f) 1-{3-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐}-프로판-1-온
(4-{2-[3-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-에틸-2-히드록시메틸-페닐)-메탄올 6.4 g (18.7 mmol)을 물 40 ㎖와 아세톤 40 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 650 ㎎을 첨가하고, 매질을 5 시간 동안 교반하였다. 통상적으로 처리한 후, 목적 산물은 정제하지 않아도 순수하였으며, 무색 오일의 형태로 얻었다. (m=5.57 g, R=100%).
g) 1-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-프로판-1-온
1-{3-[2-(3,4-비스-히드록시-메틸-페닐)-에틸]-페닐}-프로판-1-온 5.5 g (18.5 mmol)를 무수 DMF 50 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. t-부틸디메틸클로로실란 6.7 g (45 mmol) 및 이미다졸 3.5 g (52 mmol)을 첨가하였다. 매질을 상온으로 한 후, 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합하고, 물로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 무색 오일을 얻었다. (m=9.6 g, R=99%).
h) 에틸 (E)-3-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-펜트-2-에노에이트
트리에틸 포스포노아세테이트 11.1 ㎖ (56 mmol)를 THF 100 ㎖에 용해시켰다. 60% 수소화나트륨 2.2 g (55 mmol)을 첨가하고, 매질을 30 분간 상온에서 교반하였다. THF 100 ㎖ 중의 1-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-프로판-1-온 용액 9.5 g (18 mmol)를 적가하였다. 매질을 6 시간 동안 교반한 후, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 10 - 헵탄 90)로 정제하였다. 황색 오일을 얻었다. (m=5.8 g, R=56%).
i) (E)-3-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-펜트-2-엔-1-올
리튬 알루미노수소화물 0.75 g (19 mmol)을 에틸 에테르 10 ㎖에 현탁시켰다. 에틸 에테르 50 ㎖ 중의 에틸 (E)-3-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-펜트-2-에노에이트 용액 5.6 g (9.6 mmol)을 적가하였 다. 20 분간 상온에서 교반한 후, 반응 매질을 물 0.75 ㎖, 15% 소다 0.75 ㎖ 및 물 1.5 ㎖를 첨가하여 처리한 후, 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 무색 오일을 얻었다. (m=5.26 g, R=99%).
j) (E)-3-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-펜트-2-에날
(E)-3-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-펜트-2-엔-1-올 2.8 g (5 mmol)을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해시켰다. 이산화망간 4.3 g (50 mmol)을 첨가하고, 반응 매질을 12 시간 동안 교반한 후, 이를 여과 및 감압하에서 농축시켰다. 목적 산물을 황색 오일의 형태로 얻었다. (m=2.8 g, R=100%).
k) 에틸 (2E,4E)-5-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-헵타-2,4-디에노에이트
트리에틸 포스포노아세테이트 1.3 ㎖ (6.5 mmol)을 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 60% 수소화나트륨 260 ㎎ (6.5 mmol)을 첨가하고, 매질을 30 분간 상온에서 교반하였다. THF 30 ㎖ 중의 (E)-3-(3-{2-[3,4-비스(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-펜트-2-에날 용액 2.8 g (5 mmol)을 적가하였다. 매질을 6 시간 동안 교반한 후, 이를 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 10 - 헵탄 90)로 정제하였다. 황색 오일을 얻었다. (m=2.52 g, R=81%).
l) (4E,6E)-7-{3-[2-[3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐}-3-에틸-노나-4,6-디엔-3-올
에틸 (2E,4E)-5-(3-{2-[3,4-비스(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-헵타-2,4-디에노에이트 1.7 g (2.7 mmol)을 THF 120 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 에틸리튬 (1.0 - 1.5 M) 용액 13.5 ㎖ (13.5 mmol)를 첨가하고, 이를 1 시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 이를 0℃로 만들고, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 얻은 잔류물을 THF 50 ㎖에 용해시킨 후, 불소화 테트라부틸암모늄 용액 6.5 ㎖ (6.5 mmol)를 첨가하였다. 30 분간 교반 및 통상적으로 처리한 후 얻은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 산물은 무색 오일의 형태로 얻었다. (m=200 ㎎, R=18%).
NMR 1H (DMSO): 0.82 (t,6H,J=7.5 ㎐); 0.89 (t,3H,J=7.4 ㎐); 1.41-1.53 (m,4H); 2.41 (q,2H,J=7.4 ㎐); 2.83 (s,4H); 4.01 (s,1H); 4.41 (t,2H,J=8 ㎐); 4.45 (t,2H,J=8 ㎐); 4.94-4.98 (m,2H); 6.31 (d,1H,J=15.0 ㎐); 6.46 (d,1H,J=11.0 ㎐); 7.08-7.29 (m,7H); 7.42-7.45 (m,1H).
실시예 2
(E)-6-/3-{3,4-비스히드록시메틸-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-w-2-올
a) 3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤즈알데히드
실시예 1g)와 유사한 방법으로 t-부틸디메틸클로로실란 42.7 g (0.275 mmol)과 3-히드록시벤즈알데히드 30.5 g (0.2 mol) 및 이미다졸 (20.4 g, 0.3 mol)을 반응시켰다. 실리카 컬럼상에서(용리액: 디클로로메탄 20 - 헵탄 80) 정제후, 황색 오일을 얻었다. (m=55.9 g, R=95%).
b) 1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로판-1-올
3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤즈알데히드 50 g (0.21 mmol)을 에틸 에테르 500 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 3.0 M의 브롬화 에틸마그네슘 용액 80 ㎖ (0.24 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 통상의 처리 후, 얻은 잔류물을 실리카 컬럼상의 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 20/헵탄 80)로 정제하였다. 무색 오일을 얻었다. (m=45.8 g, R=82%).
c) 1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로판-1-온
실시예 1j)와 유사한 방법으로 1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로판-1-올 45 g (0.17 mmol)과 이산화망간 (148 g, 1.7 mol)을 반응시켰다. 황색 오일을 얻었다. (m=45 g, R=100%).
d) 에틸 (E)-3-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-펜트-2-에노에이트
트리에틸 포스포노아세테이트 22.5 ㎖ (113 mmol)을 THF 100 ㎖에 용해시켰다. 60% 수소화나트륨 4.5 g (113 mmol)을 첨가하고, 매질을 30 분간 상온에서 교반하였다. THF 100 ㎖ 중의 3-(t-부틸-디메틸실라닐옥시)-프로판-1-온 용액 20 g (75.6 mmol)를 적가하였다. 매질을 6 시간 동안 교반한 후, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 10 - 헵탄 90)로 정제하였다. 황색 오일을 얻었다. (m=7.6 g, R=30%).
e) (E)-3-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-펜트-2-엔-1-올
실시예 1e)와 유사한 방법으로 에틸 (E)-3-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-펜트-2-에노에이트 7.6 g (23 mmol)과 리튬 알루미노수소화물 1.05 g (25 mmol)를 반응시켰다. 무색 오일을 얻었다. (m=6.7 g, R=100%).
f) (E)-3-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-펜트-2-엔-1-알
실시예 1j)와 유사한 방법으로 (E)-3-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-펜트-2-엔-1-올 6.7 g (23 mmol)과 이산화망간 10 g (115 mmol)을 반응시켰다. 황색 오일을 얻었다. (m=4.7 g, R=71%).
g) t-부틸-[3-((E)-4,4-디브로모-1-에틸-부타-1,3-디에닐)-펜옥시]-디메틸실란
아연 분말 1.17 g (18 mmol), 트리페닐포스핀 4.7 g (18 mmol) 및 테트라브롬화탄소 5.9 g (18 mmol)을 45 분간 디클로로메탄 150 ㎖중에서 교반하였다. 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 (E)-3-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-펜트-2-엔-1-알 용액 2.6 g (9 mmol)을 적가하였다. 반응 매질을 1 시간 동안 교반하고, 이를 물과 디클로로메탄의 혼합물로 추출하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 (용리액: 디클로로메탄) 상에서 여과하였다. 황색 오일을 얻었다. (m=3.3 g, R=83%).
h) t-부틸-[3-((E)-1-에틸-부트-1-엔-3-이닐)-펜옥시]-디메틸-실란
t-부틸-[3-((E)-4,4-디브로모-1-에틸-부타-1,3-디에닐)-펜옥시]-디메틸실란 3.2 g (7.2 mmol)를 50 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 2.5 M의 부틸리튬 용액 5.7 ㎖ (14.4 mmol)을 첨가하고, 매질을 2 시간 동안 교반한 후, 이 를 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 잔류물을 실리카 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일을 얻었다. (m=1.0 g, R=49%).
i) 3-((E)-1-에틸-부트-1-엔-3-이닐)-페놀
t-부틸-[3-((E)-1-에틸-부트-1-엔-3-이닐)-펜옥시]-디메틸실란 1 g (3.5 mmol)을 THF 50 ㎖에 용해시키고, 1.0 M의 불소화 테트라부틸암모늄 용액 3.8 ㎖ (38 mmol)를 적가하였다. 매질을 30 분간 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황색 오일을 얻었다. (m=690 ㎎, R=100%).
j) 2-벤조일옥시메틸-5-[3-((E)-1-에틸-부트-1-엔-3-이닐)-펜옥시메틸]-벤질 벤조에이트
3-((E)-1-에틸-부트-1-엔-3-이닐)-페놀 610 ㎎ (3.5 mmol)을 DMF 80 ㎖에 용해시키고, 수소화나트륨 150 ㎎ (3.7 mmol)을 첨가하고, 매질을 상온에서 교반하였다. 2-벤조일옥시메틸-5-브로모메틸-벤질 벤조에이트 1.5 g (6.2 mmol)를 첨가하고, 매질을 2 시간 동안 교반하였다. 통상의 처리 및 실리카 겔 컬럼상에서의 크로마토그래피로 정제한 후, 무색 오일을 얻었다. (m=1.66 g, R=88%),
k) 1-(3,4-비스-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-벤질옥시)-3-((E)-1-에틸-부트-1-엔-3-이닐)벤젠
2-벤조일옥시메틸-5-[3-((E)-1-에틸-부트-1-엔-3-이닐)-펜옥시메틸]-벤질 벤조에이트 1.6 g (3 mmol)을 메탄올 중의 2% 탄산칼륨 용액 15 ㎖에 용해시켰다. 반응 매질을 2 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 잔류물을 무수 DMF 20 ㎖에 용해시키고, t-부틸디메틸 클로로실란 900 ㎎ (6 mmol) 및 이미다졸 450 ㎎ (6.6 mmol)을 첨가하였다. 매질을 10 시간 동안 상온에서 교반하였다. 통상의 처리 후, 얻은 잔류물을 실리카 컬럼상에서의 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 85 - 에틸 아세테이트 85)로 정제하였다. 오렌지색 오일을 얻었다. (m=1.16 g, R=70%).
l) (E)-6-{3-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤질옥시]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올
1-(3,4-비스-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-벤질옥시)-3-((E)-1-에틸부트-1-엔-3-이닐)벤젠 1.16 g (2.1 mmol)을 무수 THF 30 ㎖에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 2.5 M 부틸리튬 용액 930 ㎕ (2.3 mmol)을 적가하고, 매질을 15 분간 교반하였다. 헥사플루오로아세톤 (기체) 흐름을 10 분간 액체에 통과시키고, 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 얻은 잔류물을 실리카 컬럼상의 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 80 -에틸 아세테이트 20)로 정제하였다. 황색 오일을 얻었다. (m=1.35 g, R=89%).
m) (E)-6-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥트-5-엔-3-인-2-올
실시예 2i)와 유사한 방법으로, (E)-6-{3-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤질옥시]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥트-5-엔-3-인-2-올 350 ㎎ (0.5 mmol)을 25 1.0 M 불소화 테트라부틸암모늄 용액 1.2 ㎖ (1.2 mmol)을 반응시켰다. 무색 오일을 얻었다. (m=210 ㎎, R=80%).
NMR 1H (CDCl3): 1.05 (t,3H,J=7.4 ㎐), 2.72 (q,2H,J=7.4 ㎐), 4.74 (s,4H), 5.05 (s,2H), 5.69 (s,1H), 6.91-7.01 (m,3H), 7.24 (m,1H), 7.37 (s,2H), 7.42 (s,1H).
실시예 3
(3E,5E)-6-/3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤조일옥시)-페닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올
a) (3E,5E)-6-{3-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤질옥시]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올
리튬 알루미노수소화물 135 ㎎ (3.55 mmol)을 무수 THF 10 ㎖에 용해시키고, 나트륨 메틸레이트 385 ㎎ (7.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 10 분간 교반하였다. THF 7 ㎖ 중의 (E)-6-{3-[3,4-비스(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)벤질옥시]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올 (실시예 2l에 기재됨) 용액 860 ㎎ (1.2 mmol)을 적가하였다. 매질을 2 시간 동안 환류 가열한 후, 물 120 ㎕, 15% NaOH 120 ㎕ 및 물 35 ㎕를 연속적으로 첨가하여 처리하였다. 여과 후, 황색의 짙은 오일을 얻었다. (m=650 ㎎, R=76%).
b) (3E,5E)-6-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올
실시예 2m)과 유사한 방법으로, (3E,5E)-6-{3-[3,4-비스(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤질옥시]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디 엔-2-올 640 ㎎ (0.89 mmol)을 1.0 M 불소화 테트라부틸암모늄 용액 2.1 ㎖ (2.1 mmol)과 반응시켰다. 무색 오일을 얻었다. (m=260 ㎎, R=60%).
NMR 1H (DMSO): 1.10 (t,3H,J=7.5 ㎐), 2.65 (q,2H,J=7.4 ㎐), 4.55 (t,4H, J=5.2 ㎐), 5.08-5.17 (m,4H), 6.05 (d,1H,J=15.1 ㎐), 6.64 (d,1H,J=11.2 ㎐), 6.96 (dd,1H,J1=11.2 ㎐, J2=2 ㎐), 7.08-7.51 (m,6H), 8.27 (s,1H).
실시예 4
(E)-6-{3-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올
a) (E)-1-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-4,4-디브로모-1-에틸-부타-1,3-디엔
실시예 2g)와 유사한 방법으로, (E)-3-(3-{2-[3,4-비스(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-펜트-2-에날 (실시예 1j)에서 제조함) 9 g (16.3 mmol)을 아연 분말 2.1 g (32.5 mmol), 트리페닐포스핀 8.5 g (32.5 mmol) 및 테트라브롬화 탄소 108 g (32.5 mmol)과 반응시켰다. 황색 오일을 얻었다. (m=11.3 g, R=98%).
b) (E)-1-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라녹실옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-에틸부트-1엔-3-인
실시예 2h)와 유사한 방법으로, (E)-1-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라녹실옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-4,4-디브로모-1-에틸-부타-1,3-디엔 11.3 g (15.9 mmol)을 2.5 M 부틸리튬 용액 128 ㎖ (32 mmol)와 반응시켰다. 황색 오일을 얻었다. (m=85 g, R=97%).
c) (E)-6-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올
실시예 2l)과 유사한 방법으로, (E)-1-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-1-에틸-부트-1-엔-3-인 5 g (9.1 mmol)을 2.5 M 부틸리튬 용액 4 ㎖ (10 mmol) 및 헥사플루오로아세톤 흐름과 반응시켰다. 목적 산물은 황색 오일의 형태로 얻었다. (m=3.7 g, R=57%).
d) (E)-6-(3-{2-[3,4-비스-히드록시메틸-페닐]-에틸}-페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올
실시예 2m)과 유사한 방법으로, (E)-6-(3-{2-[3,4-비스(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올 1 g (1.4 mmol)을 1.0 M 불소화 테트라부틸암모늄 용액 3.3 ㎖ (3.3 mmol)와 반응시켰다. 황색 오일을 얻었다. (PF=123℃; m=570 ㎎, R=84%).
NMR 1H (CDCl3): 1.05 (t,3H,J=7.5 ㎐), 2.75 (q,2H,J=7.5 ㎐), 2.92 (s,4H), 4.69 (s,4H), 5.67 (s,1H), 7.05-7.31 (m,7H).
실시예 5
(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올
a) (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올
실시예 3a)와 유사한 방법으로, (E)-6-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올 2.5 g (3.5 mmol)을 리튬 알루미노수소화물 400 ㎎ (10.4 mmol) 및 나트륨 메틸레이트 1.13 g (21 mmol)와 반응시켰다. 황색 오일을 얻었다. (m=1.27 g, R=51%).
b) (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올
실시예 2m)과 유사한 방법으로, (3E,5E)-6-(3-{2-[3,4-비스-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐]-에틸}-페닐)-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올 1.2 g (1.67 mmol)을 1.0 M 불소화 테트라부틸암모늄 용액 4 ㎖ (4 mmol)과 반응시켰다. 백색 고형물을 얻었다. (PF=104℃; m=715 ㎎, R=87%).
NMR 1H (DMSO): 1.02 (t,3H,J=7.5 ㎐), 2.66 (q,2H,J=7.5 ㎐), 2.93 (s,4H), 4.71 (s,2H), 4.72 (s,2H), 5.79 (d,1H,J=15.0 ㎐), 6.24 (d,1H,J=11.0 ㎐), 7.08-7.30 (m,SH).
실시예 6
제형예
1) 경구 경로
(a) 0.2 g의 압축물 형태의 조성물을 제조하였다.
실시예 1의 화합물 0.005 g
예비겔화된 Amidon 0.065 g
미정질 셀룰로스 0.075 g
락토스 0.050 g
스테아르산 마그네슘 0.005 g
비늘증의 치료를 위하여 성인에게 치료하고자 하는 질환의 경중도에 따라 1∼12 개월간 매일 1∼3 회 투여한다.
(b) 5 ㎖의 앰플에서 상태 조절시킨 음용이 가능한 현탁액을 제조하였다.
실시예 2의 화합물 0.050 ㎎
글리세린 0.500 g
70% 소르비톨 0.500 g
나트륨 사카리네이트 0.010 g
메틸 파라히드록시벤조에이트 0.040 g
향료 q.s.
정제수 q.s.p. 5 ㎖
여드름 치료를 위하여 성인에게 치료하고자 하는 질환의 경중도에 따라 1∼12 개월간 매일 1 개의 앰플을 투여한다.
(c) 캡슐로 상태조절시키고자 하기 제형을 제조하였다.
실시예 4의 화합물 0.0001 ㎎
옥수수 Amidon 0.060 g
락토스 q.s.p. 0.300 g
사용된 캡슐은 젤라틴, 산화티탄 및 보존제로 이루어졌다.
건선의 치료시, 1∼12 개월간 매일 1 개의 캡슐을 성인에게 투여하였다.
(d) 캡슐로 상태조절시키고자 하기 제형을 제조하였다.
실시예 5의 화합물 0.02 ㎎
시클로스포린 0.050 g
옥수수 Amidon 0.060 g
락토스 q.s.p. 0.300 g
사용된 캡슐은 젤라틴, 산화티탄 및 보존제로 이루어졌다.
건선의 치료시, 1∼12 개월간 매일 1 개의 캡슐을 성인에게 투여하였다.
2) 국소 경로
(a) 비이온성 유중수 크림을 제조하였다.
실시예 3의 화합물 0.100 g
쏘시에떼 비디에프에서 상표명 "Eucerine anhydre"로 시판하는 유화 라놀린, 왁스 및 정제유의 알콜 혼합물 39.900 g
메틸 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
프로필 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
살균 탈염수 q.s.p. 100.000 g
이 크림은 1∼12 개월간 매일 1∼2 회 건선 피부에 바른다.
(b) 하기 제형을 형성하기 위하여 겔을 제조하였다.
실시예 1의 화합물 0.001 g
에리트로마이신 베이스 4.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.050 g
쏘시에떼 허큘리스에서 상표명 "KLUCEL HF"로 시판하는 히드록시프로필셀룰로스 2.000 g
에탄올 (95"까지) q.s.p. 100.000 g
이 겔은 치료하고자 하는 질환의 경중도에 따라 6∼12 주간 매일 1∼3 회 여드름 피부 또는 피부병에 걸린 피부에 바른다.
(c) 하기 성분을 혼합하여 지루약 로션을 제조하였다.
실시예 2의 화합물 0.030 g
프로필렌 글리콜 5.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.100 g
에탄올 (95"까지) q.s.p. 100.000 g
이 로션은 지루성 두피에 매일 2회 바르며, 2∼6 주 내에 유의적인 개선이 나타났다.
(d) 하기 성분을 혼합하여 일광의 유해한 효과에 대한 미용 조성물을 제조하였다.
실시예 2의 화합물 1.000 g
벤질리덴 캄포르 4.000 g
지방산 트리글리세리드 31.000 g
글리세롤 모노스테아레이트 6.000 g
스테아르산 2.000 g
세틸알콜 1.200 g
라놀린 4.000 g
보존제 0.300 g
프로필렌 글리콜 2.000 g
트리에탄올아민 0.500 g
향료 0.400 g
광물제거수 q.s.p. 100.000 g
이러한 조성물은 매일 바르며, 이는 광유도 노화를 방지할 수 있다.
(e) 하기 비이온성 수중유 크림을 제조하였다.
실시예 3의 화합물 0.500 g
레티노산 0.020 g
세틸알콜 4.000 g
글리세롤 모노스테아레이트 2.500 g
프로필 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
PEG 50 스테아레이트 2.500 g
카라이트 버터 9.200 g
프로필렌 글리콜 2.000 g
메틸 파라히드록시벤조에이트 0.075 g
살균 탈염수 q.s.p. 100.000 g
이 크림은 손상을 치료하고 유지를 지속시키기 위하여 30 일간 매일 1∼2 회 건선 피부에 바른다.
(f) 하기 성분을 혼합하여 국소 겔을 제조하였다.
실시예 4의 화합물 0.050 g
에탄올 43.000 g
α-토코페롤 0.050 g
쏘시에떼 굿리치에서 상표명 "Carbopol 941"로 시판하는 카르복시비닐 중합체 0.500 g
20 중량%의 트리에탄올아민 수용액 3.800 g
물 9.300 g
프로필렌 글리콜 q.s.p. 100.000 g
이 겔은 치료하고자 하는 질환의 경중도에 따라 6∼12 주간 매일 1∼3회 여드름 치료시 바른다.
(g) 하기 성분을 혼합하여 탈모 방지 및 발모를 위한 로션을 제조하였다.
실시예 3의 화합물 0.05 g
상표명 "Minoxidil"로 시판되는 화합물 1.00 g
프로필렌 글리콜 20.00 g
에탄올 34.92 g
폴리에틸렌글리콜 (분자량 400) 40.00 g
부틸히드록시아니솔 0.01 g
부틸히드록시톨루엔 0.02 g
물 q.s.p. 100.00 g
탈모된 두피에 3 개월간 매일 1∼2 회 그리고 유지 치료를 위하여 계속 이 로션을 바른다.
(h) 하기 성분을 혼합하여 여드름 방지 크림을 제조하였다.
실시예 5의 화합물 0.050 g
레티노산 0.010 g
쏘시에떼 가뜨포스에서 상표명 "Gelot 64"로 시판하는 폴리에틸렌 글리콜 (75 몰)과 글리세롤 스테아레이트의 혼합물 15.000 g
쏘시에떼 가뜨포스에서 상표명 "Labrafil M2 130 CS"로 시판하는 에틸렌 옥시드 6 몰과 폴리옥시에틸렌 핵의 오일 8.000 g
퍼히드로스쿠알렌 10.000 g
보존제 q.s
폴리에틸렌글리콜 (분자량 400) 8.000 g
에틸렌-디아민 테트라아세트산의 2나트륨염 0.050 g
정제수 q.s.p. 100.000 g
이 크림은 6∼12 주간 매일 1∼3 회 여드름 피부 또는 피부병에 걸린 피부에 바른다.
(i) 하기 제형을 형성하여 수중유 크림을 제조하였다.
실시예 4의 화합물 0.020 g
베타메타손 17-발레레이트 0.050 g
S-카르복시메틸 시스테인 3.000 g
쏘시에떼 아틀라스에서 상표명 "Myrj 52"로 시판하는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (에틸렌 옥시드 40 몰) 4.000 g
쏘시에떼 아틀라스에서 상표명 "Tween 20"으로 시판하는 에틸렌 옥시드 20 몰의 폴리옥시에틸렌, 소르비탄 모노라우레이트 1.800 g
쏘시에떼 가뜨포스에서 상표명 "Geleol"로 시판하는 글리세롤 모노스테아레이트와 디스테아레이트의 혼합물 4.200 g
프로필렌 글리콜 10.000 g
부틸히드록시아니솔 0.010 g
부틸히드록시톨루엔 0.020 g
세토스테아릴 알콜 6.200 g
보존제 18.000 g
퍼히드로스쿠알렌 4.000 g
쏘시에떼 다이나밋 노벨에서 상표명 "Miglyol8 12"로 시판하는 카프릴-카프르 트리글리세라이드와 트리에탄올아민 (99 중량%)의 혼합물 2.500 g
물 q.s.p. 100.000 g
이 크림은 30 일간 염증성 피부염에 걸린 피부에 매일 2회 바른다.
(j) 하기 성분의 수중유형 크림을 제조하였다.
락트산 5.000 g
실시예 1의 화합물 0.020 g
쏘시에떼 아틀라스에서 상표명 "Myrj 52"로 시판하는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (에틸렌 옥시드 40 몰) 4.000 g
쏘시에떼 아틀라스에서 상표명 "Tween 20"으로 시판하는 에틸렌 옥시드 20 몰의 폴리옥시에틸렌, 소르비탄 모노라우레이트 1.800 g
쏘시에떼 가뜨포스에서 상표명 "Geleol"로 시판하는 글리세롤 모노스테아레이트와 디스테아레이트의 혼합물 4.200 g
프로필렌 글리콜 10.000 g
부틸히드록시아니솔 0.010 g
부틸히드록시톨루엔 0.020 g
세토스테아릴 알콜 6.200 g
보존제 q.s
퍼히드로스쿠알렌 18.000 g
쏘시에떼 다이나밋 노벨에서 상표명 "Miglyol8 12"로 시판하는 카프릴-카프르 트리글리세라이드의 혼합물 4.000 g
물 q.s.p. 100.000 g
이 크림은 매일 1회 바르며, 광유도 또는 자연적인 노화를 방지하는 것을 돕는다.
(k) 하기의 무수 고약을 제조하였다.
실시예 1의 화합물 5.000 g
바셀린 오일 50.00 g
부틸히드로톨루엔 0.050 g
백색 바셀린 q.s. 100 g
이 고약을 30 일간 비늘증 피부염에 걸린 피부에 매일 2회 바른다.
3) 병변내 경로
(a) 하기 성분의 조성물을 제조하였다.
실시예 2의 화합물 0.002 g
에틸 올레에이트 q.s. 10 g
악성 흑색종의 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
(b) 하기 성분의 조성물을 제조하였다.
실시예 1의 화합물 0.050 g
올리브유 q.s. 2 g
기저세포 암종의 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
(c) 하기 성분의 조성물을 제조하였다.
실시예 3의 화합물 0.1 ㎎
참기름 q.s. 2 g
방추세포 암종의 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
(d) 하기 성분의 조성물을 제조하였다.
실시예 4의 화합물 0.001 ㎎
메틸 벤조에이트 q.s. 10 g
결장암의 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
4) 정맥내 경로
(a) 하기 성분의 주사 가능한 지질 에멀젼을 제조하였다.
실시예 4의 화합물 0.001 ㎎
대두유 10.000 g
난 인지질 1.200 g
글리세린 2.500 g
주사용수 q.s.p. 100.000 g
건선 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
(b) 하기 성분의 주사 가능한 지질 에멀젼을 제조하였다.
실시예 1의 화합물 0.010 g
면실유 10.000 g
대두 레시틴 0.750 g
소르비톨 5.000 g
DL,α-토코페롤 0.100 g
주사용수 q.s.p. 100.000 g
비늘증 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
(c) 하기 성분의 주사 가능한 지질 에멀젼을 제조하였다.
실시예 2의 화합물 0.001 g
대두유 15.000 g
아세틸 모노글리세라이드 10.000 g
Pluronic F-108 1.000 g
글리세롤 2.500 g
주사용수 q.s.p. 100.000 g
백혈병 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
(d) 하기 성분의 혼합 마이셀 조성물을 제조하였다.
실시예 2의 화합물 0.001 g
레시틴 16.930 g
글리코콜산 8.850 g
주사용수 q.s.p. 100.000 g
악성 흑색종 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
(e) 하기 성분의 시클로덱스트린 조성물을 제조하였다.
실시예 3의 화합물 0.1 ㎎
시클로덱스트린 0.100 g
주사용수 q.s.p. 10.000 g
이식 거부 반응 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
(f) 하기 성분의 시클로덱스트린 조성물을 제조하였다.
실시예의 화합물 0.010 g
2-히드록시프로필시클로덱스트린 0.100 g
주사용수 q.s.p. 10.000 g
신장암 치료시, 1∼12 개월간 매주 1∼7회 주기로 성인에게 이 조성물을 주사하였다.
실시예 7
본 발명의 화합물의 생물학적 활성 평가 시험예: 활성 교환(transactivation) 역가
VDR 아고니스트 활성은 클로르암페니콜-아세틸-트랜스퍼라제 (CAT) 유전자의 암호화 단계의 상류에서 클로닝된 래트(rat)의 24-히드록실라제의 프로모터의 -1399에서 +76 부위를 포함하는 p240Hase-CAT 플라스미드 리포터 및 사람의 VDR 수용체 형질발현 벡터의 동시형질감염에 의한 세포성 HeLa 가계(lignee)에 대하여 테스트할 수 있다. 동시형질감염 18 시간 후, 테스트 산물을 매질에 첨가하였다. 처리 18 시간 후, 세포성 용해물의 CAT 활성의 용량은 Elisa 테스트 (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, 로쉬 모레큘러 바이오케미칼즈에서 시판하는 테스트)로 수행하였다. 아고니스트 활성은 산물 (AC50)의 최대 활성의 50%를 달성하는데 필요한 용량의 측정에 의하여 동시형질감염 시스템에서 특성화할 수 있다.
화합물 AC50 nM
실시예 1 39
D1의 실시예 59 124
실시예 2 77
D1의 실시예 80 746
실시예 3 7
D1의 실시예 92 79
실시예 4 16
D1의 실시예 80 746
실시예 5 3
D1의 실시예 60 319

본 발명의 각각의 화합물은 WO 00/26167(D1)의 명세서에서 구조적으로 가장 유사하게 보호된 화합물과 비교하였다. 비교를 용이하게 하기 위하여, 본 발명의 화합물 및 D1의 비교예의 화합물의 구조는 도 5 및 도 6에 재편성하였다. 그 결과에 의하면, D1의 화합물에 비하여 본 발명의 화합물의 활성이 유의적으로 크다는 것을 알 수 있다. AC50의 2 개의 측정치의 차이가 3 배 이상, 바람직하게는 5 배, 더욱 바람직하게는 10 배인 경우 유의적인 것으로 간주한다.
실시예 8
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 평가 시험예: 사람 각질세포의 증식에 대한 활성
칼시트리올로 지칭되는 1,25-디히드록시비타민 D3 및 천연 비타민 D의 해당물은 배양물 중의 사람 각질세포의 증식을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 사용된 방법은 하기와 같다: 정상 사람 각질세포를 24 웰 평판에 저밀도로 파종하였다. 4 시간 후, 테스트하고자 하는 화합물을 배양 배지에 첨가하였다. 배양 5일 후, 각질세포의 증식을 DNA중의 5-브로모-2'-데옥시우리딘(BrdU)의 혼입에 의하여 측정하였다. 혼입된 BrdU의 함량은 Elisa 테스트 (Enzyme Linked Immuno Sorbent Essay, 로쉬 모레큘러 바이오케미칼즈에서 시판하는 테스트)를 사용하여 정량화하였다.
각질세포 증식에 대한 본 발명에 의한 화합물 및 참조 화합물로 사용된 칼시트리올의 억제 효능을 하기 표 II에 요약하였다. IC50은 테스트한 화합물의 각질세포의 증식을 50% 억제하는 화합물의 농도를 의미한다.
이러한 결과에 의하면, 본 발명의 화합물이 칼시트리올(천연 비타민 D)의 값과 동일한 정도의 각질세포의 증식에 대한 억제 활성을 지님이 명백한 것으로 나타났다. 한편, 이러한 결과는 본 발명의 화합물과 D1의 구조적으로 가장 유사한 화합물간의 유의적 차이를 예시한다. AC50의 2 개의 측정치의 차이가 3 배 이상, 바람직하게는 5배, 더욱 바람직하게는 10 배인 경우 유의적인 것으로 간주한다.
화합물 증식 억제율 IC50* (nM)
칼시트리올 14
실시예 1 45
D1의 실시예 59 1029
실시예 2 153
D1의 실시예 80 >10000(비활성)
실시예 3 35
D1의 실시예 92 99
실시예 4 29
D1의 실시예 80 >10000(비활성)
실시예 5 8
D1의 실시예 60 1506
* 각질세포 증식의 50% 억제를 얻는 농도

실시예 9
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 평가 시험예: HL60 세포의 분화에 대한 활성
칼시트리올은 단핵세포/대식세포에서의 전골수구 백혈병 (HL60) 세포의 분화를 유발한다. 이러한 분화 유발체는 세포 비타민 D 활성을 매우 잘 특성화하는 마커이다. 가장 큰 대식세포의 항생 산물중 하나는 과산화수소이며, 이는 NBT (니트로블루 테트라졸리늄)의 환원에 의하여 실험으로 분석될 수 있다.
사용한 방법은 다음과 같다: 세포 HL60를 6 웰 평판에 파종한 후, 테스트하고자 하는 화합물로 즉시 처리하였다. 4 일간의 배양후, 단기간내에 NBT 및 포르볼(phorbol)의 TPA 에스테르를 사용하여 세포를 배양하고, NBT에 대하여 양성 c.a.d.인 분화된 세포는 적합하였다.
HL60 세포에 대한 본 발명의 화합물 및 칼시트리올의 대조 화합물의 분화의 유발체 효과를 하기 표 III에 기재하였다.
화합물 분화의 활성화 AC50* (nM)
칼시트리올 7 (n=5)
실시예 1 56 (n=3)
D1의 실시예 59 310
실시예 3 7 (n=2)
실시예 5 5 (n=2)
* 분화의 활성화의 최대 반응의 50%를 얻는 농도

이러한 결과에 의하면, 본 발명에 의한 실시예 3 및 5는 칼시트리올과 유사한 HL60 세포에 대한 분화 유발 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
실시예 10
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 평가 시험예: 마우스 SKH에 대한 24-히드록실라제의 "생체내" 유발
24-히드록실라제는 대사물 1a,24,25-트리히드록시비타민 D3을 생성하는 위치 24에서 1,25-디히드록시비타민 D3 (칼시트리올)을 히드록실화하는 효소 시토크롬 P450이다. 이는 24-히드록실라제의 유전자의 형질발현이 사람 피부에서 칼시트리올에 의하여 유발된다는 문헌 [Voorhees et al., JID 1997, 108: 513-518]에 예시되어 있다.
결론적으로, 본 발명의 화합물의 비타민 D 수용체에 대한 아고니스트 활성은 마우스 SKH에 대한 24-히드록실라제의 유발에 의해 "생체내" 평가될 수 있다.
사용한 방법은 하기와 같다: 마우스 XII에게 농도가 증가하는 에탄올 중의 용액에 테스트하고자 하는 화합물을 단독으로 국소 투여한다. 테스트하고자 하는 50 ㎕의 산물 또는 베히클 단독의 용량을 피펫을 사용하여 마우스의 등에 투여하였다.
또다른 마우스 SKH에게는 농도가 증가하는 에탄올 중의 용액에 칼시트리올을 단독으로 국소 투여하였다. 테스트하고자 하는 50 ㎕의 산물 또는 베히클 단독의 용량을 피펫을 사용하여 마우스의 등에 투여하였다.
국소 투여후 8 시간에서, 마우스를 안락사시키고, 처리한 피부를 떼어내고, 상피를 진피로부터 분리하였다. 24-히드록실라제의 mRNA의 정량화는 반-정량적 PCR로 수행하였다. 결과를 GAPDH의 mRNA의 형질발현에 대하여 정규화하고, 테스트한 칼시트리올의 여러 농도 및, 처리한 본 발명의 여러 화합물에 대한 값을 칼시트리올에 대한 유발 인자로 실험하였다.
결과를 하기 표 IV에 기재하였다.
24-히드록실라제의 mRNA의 형질 발현
테스트한 화합물 농도 %(w/v) 에탄올에 대한 유발 인자
칼시트리올 0.0001 6.7
칼시트리올 0.001 10.3
칼시트리올 0.01 20.1
칼시트리올 0.1 26

이러한 결과에 의하면 단독으로 국소 투여한 칼시트리올은 상피에서 24-히드록실라제의 mRNA의 형질발현에 의존하는 투여량이 되도록 마우스에 대하여 유발하게 된다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 본 발명의 화합물에 대하여 얻은 유발 인자와, 칼시트리올에 대하여 얻은 유발 인자간의 비교에 의하여 평가된다. 그 결과를 하기 표 V에 기재한다.
테스트한 화합물 농도 %(w/v) 0.01%에서 테스트한 칼시트리올 유발에 대한 유발율(%)
칼시트리올 0.01 100
실시예 1 0.1 108
실시예 2 0.01 58
실시예 3 0.001 59
실시예 4 0.01 89
실시예 5 0.0003 106

그러므로, 이러한 결과는 본 발명에 의한 실시예가 칼시트리올에 상응하거나 또는 이보다 더 높은 활성 (실시예 3 및 5)을 나타낸다는 것을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. - (E)-6-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올,
    - (3E,5E)-6-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-페닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올,
    - (E)-6-{3-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥트-5-엔-3-인-2-올,
    - (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)-에틸]-페닐-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-옥타-3,5-디엔-2-올,
    이들의 기하학적 이성체, 히드록실 작용기가 -(C=O)-R형(여기서 R 은 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1-C6 알킬 라디칼, C6-C10 아릴 라디칼 또는 C7-C11 아르알킬이며, 여기서 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼은 히드록시기, C1-C3 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로 작용기 또는 아미노 작용기로 단일치환되거나 또는 이중치환될 수 있다)의 보호기에 의하여 보호된 화합물, 및 그들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, C6-C10 아릴 라디칼은 페닐 또는 나프틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, C7-C11 아르알킬 라디칼은 벤질 또는 메틸-나프틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 할로겐 원자는 불소, 브롬 또는 염소 원자로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 하기의 치료를 위한 약제로서의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 의한 화합물:
    - 보통 여드름, 여드름집, 다형성, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성 여드름, 약물성 여드름 및 직업성 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 2차 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분화 및 증식이 나타난 각질화 질환과 관련된 피부과학적 질환;
    - 비늘증, 비늘모양 상태, 다리예 (Darrier) 질환, 손발바닥 각질피부증, 백색판증, 백색판모양 상태, 피부 또는 점막 태선 (협측);
    - 피부, 점막 또는 손톱에서의 모든 형태의 건선, 류마티스성 건선, 및 습진, 호흡기 아토피 및 잇몸 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부 아토피로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 증식 트러블을 일으키거나 또는 일으키지 않는 염증성 면역-알러지성 성분을 사용한 피부과학적 질환;
    - 보통 사마귀, 편평 사마귀, 사마귀 표피 형성 이상, 입안꽃유두종증, T 림프종, 자외선에 의하여 유발 가능한 증식, 및 각질가시세포종인 피부의 전암성 병소로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스성 기원이거나 또는 기원이 아닌 악성 또는 양성의 상피 또는 진피 증식;
    - 홍반 루푸스, 기포성 면역 질환 및 피부경화증인 콜라겐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 피부병;
    - 면역학적 성분에 의한 일반적인 또는 피부과학적인 질환;
    - 여드름의 과지루 및 단순 지루로 이루어진 군으로부터 선택되는 피지 작용의 트러블;
    - 광유도되거나 또는 자연적 피부 노화, UV 광선에 노출에 의한 피부 질환, 색소 침착 및 광선 각화증, 또는 자연적 또는 광선 노화와 관련된 모든 병리학;
    - 반흔형성 질환 또는 피부 자국의 트러블;
    - 관절염, 및 카포시스 증후군인 피부 또는 전신적 바이러스 기원 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환;
    - 안과학적 트러블;
    - 유방암, 백혈병, 골수형성이상 증후군, 림프종, 배아 상피 세포 암종, 위장암, 흑색종, 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비타민 D 수용체에 의하여 유발될 수 있거나 또는 이를 갖는 암의 전암 상태 또는 암의 상태;
    - 상이한 기원의 탈모증;
    - 자가면역 질환, 타입 1 당뇨병, 플라크 경화증, 루푸스, 루푸스형 질환, 천식, 사구체신염, 및 AIDS 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 면역계의 선택적 기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 질환;
    - 내분비 질환;
    - 세포내 칼슘의 비정상 관리를 특징으로 하는 질환, 근육 허혈인 칼슘 대사와 관련된 병변;
    - 골다공증, 골연화증, 구루병, 신장 골형성장애 및 부갑상샘 기능 트러블로 이루어진 군으로부터 선택된 비타민 D 결핍 및 혈장 및 뼈에서의 기타의 무기질 항상성 질환;
    - 동맥경화, 고혈압 및 비인슐린 의존성 당뇨병로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관계 질환.
  7. 하기의 치료에 사용하고자 하는 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 사용 방법:
    - 보통 여드름, 여드름집, 다형성, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성 여드름, 약물성 여드름 및 직업성 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 2차 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분화 및 증식이 나타난 각질화 질환과 관련된 피부과학적 질환;
    - 비늘증, 비늘모양 상태, 다리예 (Darrier) 질환, 손발바닥 각질피부증, 백색판증, 백색판모양 상태, 피부 또는 점막 태선 (협측);
    - 피부, 점막 또는 손톱에서의 모든 형태의 건선, 류마티스성 건선, 및 습진, 호흡기 아토피 및 잇몸 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부 아토피로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 증식 트러블을 일으키거나 또는 일으키지 않는 염증성 면역-알러지성 성분을 사용한 피부과학적 질환;
    - 보통 사마귀, 편평 사마귀, 사마귀 표피 형성 이상, 입안꽃유두종증, T 림프종, 자외선에 의하여 유발 가능한 증식, 및 각질가시세포종인 피부의 전암성 병소로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스성 기원이거나 또는 기원이 아닌 악성 또는 양성의 상피 또는 진피 증식;
    - 홍반 루푸스, 기포성 면역 질환 및 피부경화증인 콜라겐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 피부병;
    - 면역학적 성분에 의한 일반적인 또는 피부과학적인 질환;
    - 여드름의 과지루 및 단순 지루로 이루어진 군으로부터 선택되는 피지 작용의 트러블;
    - 광유도되거나 또는 자연적 피부 노화, UV 광선에 노출에 의한 피부 질환, 색소 침착 및 광선 각화증, 또는 자연적 또는 광선 노화와 관련된 모든 병리학;
    - 반흔형성 질환 또는 피부 자국의 트러블;
    - 관절염, 및 카포시스 증후군인 피부 또는 전신적 바이러스 기원 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환;
    - 안과학적 트러블;
    - 유방암, 백혈병, 골수형성이상 증후군, 림프종, 배아 상피 세포 암종, 위장암, 흑색종, 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비타민 D 수용체에 의하여 유발될 수 있거나 또는 이를 갖는 암의 전암 상태 또는 암의 상태;
    - 상이한 기원의 탈모증;
    - 자가면역 질환, 타입 1 당뇨병, 플라크 경화증, 루푸스, 루푸스형 질환, 천식, 사구체신염, 및 AIDS 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 면역계의 선택적 기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 질환;
    - 내분비 질환;
    - 세포내 칼슘의 비정상 관리를 특징으로 하는 질환, 근육 허혈인 칼슘 대사와 관련된 병변;
    - 골다공증, 골연화증, 구루병, 신장 골형성장애 및 부갑상샘 기능 트러블로 이루어진 군으로부터 선택된 비타민 D 결핍 및 혈장 및 뼈에서의 기타의 무기질 항상성 질환;
    - 동맥경화, 고혈압 및 비인슐린 의존성 당뇨병로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관계 질환.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같은 화합물 중 1 이상을 약학적 허용 담체 중에 포함하는 것을 특징으로 하는 하기의 치료를 위한 약학 조성물:
    - 보통 여드름, 여드름집, 다형성, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 및 일광성 여드름, 약물성 여드름 및 직업성 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 2차 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분화 및 증식이 나타난 각질화 질환과 관련된 피부과학적 질환;
    - 비늘증, 비늘모양 상태, 다리예 (Darrier) 질환, 손발바닥 각질피부증, 백색판증, 백색판모양 상태, 피부 또는 점막 태선 (협측);
    - 피부, 점막 또는 손톱에서의 모든 형태의 건선, 류마티스성 건선, 및 습진, 호흡기 아토피 및 잇몸 비대증으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부 아토피로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 증식 트러블을 일으키거나 또는 일으키지 않는 염증성 면역-알러지성 성분을 사용한 피부과학적 질환;
    - 보통 사마귀, 편평 사마귀, 사마귀 표피 형성 이상, 입안꽃유두종증, T 림프종, 자외선에 의하여 유발 가능한 증식, 및 각질가시세포종인 피부의 전암성 병소로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스성 기원이거나 또는 기원이 아닌 악성 또는 양성의 상피 또는 진피 증식;
    - 홍반 루푸스, 기포성 면역 질환 및 피부경화증인 콜라겐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 피부병;
    - 면역학적 성분에 의한 일반적인 또는 피부과학적인 질환;
    - 여드름의 과지루 및 단순 지루로 이루어진 군으로부터 선택되는 피지 작용의 트러블;
    - 광유도되거나 또는 자연적 피부 노화, UV 광선에 노출에 의한 피부 질환, 색소 침착 및 광선 각화증, 또는 자연적 또는 광선 노화와 관련된 모든 병리학;
    - 반흔형성 질환 또는 피부 자국의 트러블;
    - 관절염, 및 카포시스 증후군인 피부 또는 전신적 바이러스 기원 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환;
    - 안과학적 트러블;
    - 유방암, 백혈병, 골수형성이상 증후군, 림프종, 배아 상피 세포 암종, 위장암, 흑색종, 및 골육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비타민 D 수용체에 의하여 유발될 수 있거나 또는 이를 갖는 암의 전암 상태 또는 암의 상태;
    - 상이한 기원의 탈모증;
    - 자가면역 질환, 타입 1 당뇨병, 플라크 경화증, 루푸스, 루푸스형 질환, 천식, 사구체신염, 및 AIDS 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 면역계의 선택적 기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 질환;
    - 내분비 질환;
    - 세포내 칼슘의 비정상 관리를 특징으로 하는 질환, 근육 허혈인 칼슘 대사와 관련된 병변;
    - 골다공증, 골연화증, 구루병, 신장 골형성장애 및 부갑상샘 기능 트러블로 이루어진 군으로부터 선택된 비타민 D 결핍 및 혈장 및 뼈에서의 기타의 무기질 항상성 질환;
    - 동맥경화, 고혈압 및 비인슐린 의존성 당뇨병로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관계 질환.
  9. 제 8 항에 있어서, 약학적 허용 담체 중에 포함되는 화합물(들)의 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001∼5 중량%임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물 중 1 이상을 미용적 허용 담체 중에 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 화합물(들)의 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001∼3 중량%임을 특징으로 하는 미용 조성물.
  12. 신체 또는 모발 위생제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물의 사용 방법.
  13. 제 7 항에 있어서, 자외선에 의하여 유발 가능한 증식이 바닥 및 스피노세포 상피종의 경우인 화합물의 사용 방법.
  14. 제 7 항에 있어서, 안과학적 트러블이 각막 질환인 화합물의 사용 방법.
  15. 제 7 항에 있어서, 탈모증이 화학요법 또는 광선 요법에 의한 탈모증인 화합물의 사용 방법.
  16. 제 7 항에 있어서, 골다공증, 골연화증, 구루병이 폐경기 여성에서의 경우인 화합물의 사용 방법.
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