JP4620472B2 - ビタミンdの類似体 - Google Patents
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Description
- A-Qは、非置換アルキンまたはアルケン結合、-CH2-O-、-CH2-S-、または-CH2-CH2-結合を表し、
- B-Tは、非置換アルキンまたはアルケン結合、-CH2-S-、-CH2-O-、-CH2-CH2-、または-CH2-NR6-結合を表し、
R6は、下記の意味を有し、
- R1およびR2は、同一または異なっており、水素原子、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは基-CF2R5を表し、
- R3は、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは基CF2R5を表し、
R5は、下記の意味を有し、
- 基R4は、同一であり、水素原子、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、基-CF2R5を表し、2つの基は、4から7個の炭素原子を有する飽和環、飽和複素環、たとえばフラン、ピラン、窒素において基R7で置換されたピロリジン、また窒素において基R7で置換されたピペリジンなどを形成することもでき、
R7は、下記の意味を有し、
- R5は、フッ素原子、水素原子、または基-CF3を表し、
- R6は、水素原子、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは基-C(O)R8を表し、
R8は、下記の意味を有し、
- R7およびR8は、同一または異なっており、水素原子、あるいは1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す]化合物、ならびにそれらの光学および幾何異性体、ならびにそれらの塩に関する。
1:1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-エチル-フェノキシ}-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール;
2:1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-メチル-フェノキシ}-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール;
3:(4-{3-[3-エチル-4-(2-エチル-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
4:(4-{3-[4-(2-エチル-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
5:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
6:(4-{3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
7:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
8:(4-{3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
9:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
10:(4-{3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
11:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-メチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
12:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-エチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
13:(4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
14:(4-{3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
15:(4-{3-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
16:(4-{3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
17:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-メチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
18:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-エチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
19:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
20:(4-{3-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
21:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[3-メチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
22:(4-{3-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
23:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[3-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
24:(4-{3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
25:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[3-メチル-4-((E)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブト-1-エニル)-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
26:(4-{3-[3-エチル-4-((E)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブト-1-エニル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
27:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[3-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブトキシ)-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
28:(4-{3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブトキシ)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
29:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[3-メチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
30:(4-{3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
31:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[メチル-(5,5,5-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ペンチル)-フェニル]-プロピル}-フェニル)-メタノール;
32:(4-{3-[エチル-(5,5,5-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ペンチル)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
33:(E)-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-メチル-フェニル}-5,5,5-トリフルオロ-4-トリフルオロメチル-ペント-1-エン-3-オール;
34:(E)-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-エチル-フェニル}-5,5,5-トリフルオロ-4-トリフルオロメチル-ペント-1-エン-3-オール;
35:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-3-メチル-ブチル}-フェニル)-メタノール;
36:(4-{3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
37:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-3-メチル-ブチル}-フェニル)-メタノール;
38:(4-{3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
39:(2-ヒドロキシメチル-4-{3-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-3-メチル-ブチル}-フェニル)-メタノール;
40:(4-{3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
41:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-プロピル]-2-メチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
42:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
43:(4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
44:(4-{3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
45:(4-{3-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
46:(4-{3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
47:(4-{3-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
48:(4-{3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
49:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-プロピル]-2-メチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
50:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
51:(4-{3-エチル-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
52:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
53:(4-{3-エチル-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
54:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
55:(4-{3-エチル-3-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
56:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
57:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-プロピル]-2-メチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
58:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
59:(4-{3-エチル-3-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
60:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
61:(4-{3-エチル-3-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
62:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
63:(4-{3-エチル-3-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
64:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
65:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-プロピル]-2-メチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
66:(E)-1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
67:[2-ヒドロキシメチル-4-(2-{1-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-フェニル]-メタノール;
68:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
69:[2-ヒドロキシメチル-4-(2-{1-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-フェニル]-メタノール;
70:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
71:[2-ヒドロキシメチル-4-(2-{1-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-フェニル]-メタノール;
72:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
73:(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロペンチル}-2-メチル-フェニル)-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
74:(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロペンチル}-2-エチル-フェニル)-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
75:[4-(2-{1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
76:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
77:[4-(2-{1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル-3-メチル-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
78:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
79:[4-(2-{1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
80:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-フェニル]-シクロペンチル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
81:(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロペンチル}-2-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
82:(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロペンチル}-2-エチル-フェニル)-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
83:[2-ヒドロキシメチル-4-(2-{1-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-フェニル]-メタノール;
84:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
85:[2-ヒドロキシメチル-4-(2-{1-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-フェニル]-メタノール;
86:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
87:[2-ヒドロキシメチル-4-(2-{1-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-フェニル]-メタノール;
88:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
89:(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロヘキシル}-2-メチル-フェニル)-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
90:(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロヘキシル}-2-エチル-フェニル)-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
91:[4-(2-{1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
92:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
93:[4-(2-{1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
94:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
95:[4-(2-{1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
96:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
97:(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロヘキシル}-2-メチル-フェニル)-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
98:(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロヘキシル}-2-エチル-フェニル)-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
99:(4-{2-エチル-2-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
100:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
101:(4-{2-エチル-2-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
102:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
103:(4-{2-エチル-2-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
104:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
105:(E)-1-{4-[1-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-1-エチル-プロピル]-2-メチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
106:(E)-1-{4-[1-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-1-エチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
107:(4-{2-エチル-2-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
108:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
109:(4-{2-エチル-2-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
110:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
111:(4-{2-エチル-2-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
112:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
113:(E)-1-{4-[1-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-1-エチル-プロピル]-2-メチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
114:(E)-1-{4-[1-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-1-エチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
115:(4-{(E)-3-エチル-3-[4-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
116:(4-{(E)-3-エチル-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブトキシ)-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
117:(4-{(E)-3-エチル-3-[4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
118:(4-{(E)-3-エチル-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
119:(4-{(E)-3-エチル-3-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
120:(4-{(E)-3-エチル-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
121:(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-アリル]-2-メチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
122:(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-アリル]-2-エチル-フェニル}-4-メチル-ペント-1-エン-3-オール;
123:(4-{(E)-3-エチル-3-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
124:(4-{(E)-3-エチル-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
125:(4-{(E)-3-エチル-3-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-3-メチル-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
126:(4-{(E)-3-エチル-3-[3-エチル-4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
127:(4-{(E)-3-エチル-3-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-3-メチル-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
128:(4-{(E)-3-エチル-3-[3-エチル-4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-ペンチル)-フェニル]-ペント-1-エニル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
129:(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-アリル]-2-メチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
130:(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-アリル]-2-エチル-フェニル}-4,4-ジメチル-ペント-1-エン-3-オール;
131:(4-{3-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
132:(4-(3-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
133:(4-{3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
134:(4-{3-[3-エチル-4-((E)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブト-1-エニル)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
135:(4-{3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブトキシ)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
136:(4-{3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-3-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
137:(4-{[エチル-(5,5,5-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ペンチル)-フェニル]-メチル-ブチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
138:(E)-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-5,5,5-トリフルオロ-4-トリフルオロメチル-ペント-1-エン-3-オール;
139:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
140:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
141:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
142:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-((E)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブト-1-エニル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
143:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブトキシ)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
144:(4-{3-エチル-3-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
145:(4-{エチル-[エチル-(5,5,5-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ペンチル)-フェニル]-ペンチル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
146:(E)-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-1,1-ジエチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-5,5,5-トリフルオロ-4-トリフルオロメチル-ペント-1-エン-3-オール;
147:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
148:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
149:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
150:[4-(2-{1-[3-エチル-4-((E)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブト-1-エニル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
151:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブトキシ)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
152:[4-(2-{1-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
153:[4-(2-{1-[エチル-(5,5,5-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ペンチル)-フェニル]-シクロヘキシル}-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-メタノール;
154:(E)-(4-{1-[2-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル]-シクロヘキシル}-2-エチル-フェニル)-5,5,5-トリフルオロ-4-トリフルオロメチル-ペント-1-エン-3-オール;
155:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
156:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピルスルファニル)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
157:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
158:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-((E)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-ブト-1-エニル)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
159:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブトキシ)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
160:(4-{2-エチル-2-[3-エチル-4-(4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ブチルスルファニル)-フェニル]-ブトキシ}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
161:(4-{エチル-[エチル-(5,5,5-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ペンチル)-フェニル]-ブトキシ)-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
162:(E)-{4-[1-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-1-エチル-プロピル]-2-エチル-フェニル}-5,5,5-トリフルオロ-4-トリフルオロメチル-ペント-1-エン-3-オール。
- B-T = CH2-CH2の場合、オレフィン官能基のヒドロホウ素化、それに続くジメチル4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフタレート型のトリフレート反応対とのSuzuki型カップリングによって、
- B-T = CH=CHの場合、オレフィンのオゾン分解、それに続くたとえばジメチル4-(ジエトキシホスホリルメチル)フタレート型のリン含有反応対とのWittigまたはHorner-Emmons型反応後に、
- B-T = CH2-O、CH2-S、またはCH2-NH-の場合、オレフィン官能基の還元オゾン分解、それに続くジメチル4-ヒドロキシ(あるいはメルカプトまたはアミノ)フタレート型のフェノールまたはチオフェノールまたはアニリン反応対とのMitsunobu型反応、それに続くフェノール官能基の脱保護後に、3aから得ることができる。
- B-T = CH=CHの場合、たとえばジメチル4-(ジエトキシホスホリルメチル)フタレート型のリン含有反応対とのWittigまたはHorner-Emmons型反応後、
- B-T = CH2-CH2の場合、B-T = CH=CHから得られたオレフィン官能基の水素添加によって、
- 最後にB-T = CH2-O、CH2-S、またはCH2-NHの場合、アルデヒド官能基のアルコールへの還元、それに続くジメチル4-ヒドロキシ(あるいはメルカプトまたはアミノ)フタレート型のフェノールまたはチオフェノールまたはアニリン反応対とのMitsunobu型反応、それに続くフェノール官能基の脱保護後に、6から得ることができる。
- Q-A = CH=CHのとき、得られた中間体を、CH2=CHC(O)R1型の対応するビニルケトンとのHeck型反応後に転換することができ、
- Q-A = CH2-CH2のとき、化合物はその後、Q-A = CH=CHである化合物9のオレフィン官能基の水素添加後に得ることができ、
- Q-A =エチニルのとき、化合物は、真アルキン官能基と上述の7から誘導されたトリフルオロメタンスルホネートとのSonogashira型カップリング後に得られる。
1)ケラチノサイトまたはセボサイトの分化または増殖異常に関連する皮膚状態の治療、特に尋常性挫瘡、コメド型挫瘡、多形性挫瘡、しゅさ性挫瘡、結節嚢腫性挫瘡、集簇性挫瘡、老人性挫瘡、続発性挫瘡、たとえば日光挫瘡、薬物性挫瘡、または職業性挫瘡などの治療、
2)他の型の角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑形成、白斑形成様状態、皮膚または粘膜(口腔内)苔癬の治療、
3)炎症性および/または免疫アレルギー性成分を伴う角質化障害に関連する他の皮膚状態、特に皮膚、粘膜、または爪のあらゆる形態の乾癬、さらには乾癬性リウマチまたは皮膚アトピー、たとえば湿疹または呼吸性アトピーなど、あるいは歯肉肥大の治療、
4)角質化障害を示さないある種の皮膚炎症性状態、たとえばアトピー性湿疹および接触アレルギーなどの治療、
5)良性または悪性、ウイルス性または非ウイルス性の任意の皮膚または表皮増殖、たとえば尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、およびゆうぜい状表皮発育異常症、口腔または葉状乳頭腫症、ならびに特に基底細胞および棘細胞上皮腫の場合に紫外線によって誘発されることのできる増殖の治療、
6)他の皮膚障害、たとえば水痘性皮膚疾患および膠原病などの治療、
7)光誘発性または経時性皮膚老化の予防または治療、あるいは色素沈着および光線角化症、経時または光線老化に関連する任意の皮膚症状の軽減、
8)瘢痕化障害の予防または治療、あるいは皮膚萎縮線条の予防または修復、
9)皮脂機能の障害、たとえば挫瘡の脂漏過多、単純脂漏症、または脂漏性湿疹などへの対抗、
10)ある種の眼科障害、特に角膜症の治療、
11)これに限定されるものではないが、乳癌、白血病、骨髄異形成症候群およびリンパ腫、マルピーギ上皮細胞の癌腫、および胃腸癌、黒色腫および骨肉種などのビタミンD受容体を提示する、または誘発されて提示することのできる皮膚または非皮膚癌の癌性または前癌性状態の治療または予防、
12)関節炎または関節リウマチなどの炎症性状態の治療、
13)皮膚レベルまたは全身のウイルス性の任意の状態の治療、
14)様々な原因による脱毛症、特に化学療法または放射線による脱毛症の予防または治療、
15)免疫性成分を伴う皮膚または全身状態の治療、
16)免疫状態、たとえば自己免疫疾患(これに限定されるものではないが、I型糖尿病、多発性硬化症、狼瘡および狼瘡型状態、喘息、糸球体腎炎など)、免疫系の選択的機能不全(たとえばAIDS)の治療、および移植片の拒絶(たとえば腎臓、心臓、骨髄、肝臓、ランゲルハンス島または膵臓全体、皮膚など)などの免疫性拒絶の予防、または移植片対宿主病の予防、
17)インスリンの分泌を増大する、または副甲状腺ホルモンの分泌を選択的に抑制することなどによって、ホルモンの分泌を有利に調節するものなどビタミンD類似体で治療することのできる内分泌状態の治療(たとえば慢性腎不全、および続発性上皮小体機能亢進症)、
18)細胞内カルシウムの制御の異常を特徴とする状態の治療、ならびに
19)ビタミンD欠乏および、血漿および骨におけるミネラル恒常性に関する他の状態、たとえばくる病、骨軟化症、骨粗鬆症、特に閉経期の女性、腎性骨形成異常症、上皮小体機能障害などの治療および/または予防である。
- 湿潤剤、
- 風味改善剤、
- パラヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤、
- 安定化剤、
- 湿分調整剤、
- pH調製剤、
- 浸透圧調節剤、
- 乳化剤、
- UV-AおよびUV-B遮断剤、
- α-トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、またはいくつかの金属キレート剤などの抗酸化剤、
- ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸、またはコウジ酸などの脱色剤、
- 皮膚軟化剤、
- グリセロール、PEG400、チアモルホリノン(thiamorpholinone)およびその誘導体、または尿素などの保湿剤、
- S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩および誘導体、または過酸化ベンゾイルなどの抗脂漏剤または抗挫瘡剤、
- エリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、テトラサイクリンなどの抗生物質、
- ケトコナゾール、または4,5-ポリメチレン-3-イソチアゾリノンなどの抗真菌剤、
- 「ミノキシジル」(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン3-オキシド)およびその誘導体、「ジアゾキシド」(7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド)、ならびに「フェニトイン」(5,4-ジフェニル-2,4-イミダゾリジンジオン)などの脱毛を抑える薬剤、
- 非ステロイド性抗炎症剤
- カロチノイド、特にβ-カロチン
- アントラリンおよびその誘導体などの抗乾癬剤、
-5,8,11,14-エイコサテトライン酸および5,8,11-エイコサトリイン酸、それらのエステルおよびアミド、
- レチノイド、すなわち天然または合成であることのできるRARまたはRXR受容体のリガンド、
- コルチコステロイドまたはエストロゲン、
- α-ヒドロキシ酸およびα-ケト酸、またはそれらの誘導体、たとえば乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、およびアスコルビン酸、ならびにそれらの塩、アミド、またはエステル、あるいはβ-ヒドロキシ酸、またはそれらの誘導体、たとえばサリチル酸、その塩、アミド、またはエステル、
- カリウムチャネルなどのイオンチャネル遮断剤、
- あるいは、製薬組成物の場合、より詳細には、免疫系を妨げることが知られている薬剤(たとえばシクロスポリン、FK506、グルココルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカイン、または成長因子など)との組み合わせである。
a.4-ブロモ-2-エチルフェノール
2-エチルフェノール15g(123mmol)をクロロホルム150mlに溶解する。三臭化テトラブチルアンモニウム59g(123mmol)を10gずつ添加し、この反応媒体を20分間攪拌する。次いで、媒体を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液に注加し、その後、pHを7に調整する。この混合物をジクロロメタンで抽出する。乾燥および濃縮後、得られた残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する(溶離剤 酢酸エチル10/ヘプタン90)。黄色の油を得る(m=24.5g、y=99%)。
4-ブロモ-2-エチルフェノール24.5g(121mmol)をDMF150mlに溶解し、この溶液を、水素化ナトリウム5.3g(133mmol)のDMF50ml懸濁液にゆっくり添加する。この媒体を30分間攪拌し、その後、塩化エトキシメチル12.4ml(133mmol)を加える。この反応媒体を室温で4時間攪拌し、その後、水に注加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥および濃縮後に得られた残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する(溶離剤 酢酸エチル10/ヘプタン90)。黄色の油を得る(m=25g、y=80%)。
4-ブロモ-1-エトキシメトキシ-2-エチルベンゼン15g(58mmol)をDMF150mlに溶解する。アリルトリブチルスズ26.9ml(87mmol)を添加し、その後、混合物を窒素流で脱気する。ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム1.2g(1.8mmol)を添加し、媒体を10時間、120℃で加熱する。反応媒体を水に注加し、その後、酢酸エチルで抽出する。乾燥および濃縮後に得られた残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する(溶離剤 ヘプタン、次いでヘプタン95/酢酸エチル5)。黄色の油を得る(m=13.6g、y=100%)。
ジメチル4-ヒドロキシフタレート21g(100mmol)をジクロロメタン500mlに溶解する。この反応媒体を0℃に冷却し、トリエチルアミン21ml(155mmol)を添加する。無水トリフリック酸30g(105mmol)をゆっくり添加し、反応媒体をゆっくり室温に戻し、その後、水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を希釈炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、乾燥、濃縮する。残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーで精製する(溶離剤 酢酸エチル30/ヘプタン70)。黄色の油を得る(m=27g、y=79%)。
4-アリル-1-エトキシメトキシ-2-エチルベンゼン5g(22.7mmol)を無水THF100mlに溶解し、この媒体を0℃に冷却する。9-BBN6.6g(27mmol)を添加し、媒体を室温に戻し、その後、12時間攪拌する。ジメチル4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフタレート7.8g(22.6mmol)のDMF100ml溶液を加え、同様に炭酸カリウム6.2g(44.8mmol)を添加する。この反応媒体を窒素流で脱気し、その後、ジクロロパラジウムジホスフィノフェロセン930mg(1.1mmol)を添加する。媒体を3時間、50℃で加熱し、その後、塩化アンモニウム溶液に注加し、酢酸エチルで抽出する。乾燥および濃縮後に得られた残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する(溶離剤 ヘプタン、次いでヘプタン85/酢酸エチル15)。黄色の油を得る(m=6.9g、y=73%)。
ジメチル4-[3-(4-エトキシメトキシ-3-エチルフェニル)プロピル]フタレート6.9g(16.6mmol)をメタノール100mlに溶解する。濃硫酸3mlを1滴ずつ添加し、媒体を1時間攪拌、その後、水に注加し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥、濃縮する。得られた残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する(溶離剤 ヘプタン80/酢酸エチル20)。無色の油を得る(m=5g、y=84%)。
ジメチル4-[3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]フタレート800mg(2.2mmol)を2-ブタノン40mlに溶解する。炭酸カリウム340mg(2.5mmol)および1-ブロモピナコロン330μl(2.5mmol)を添加する。この反応媒体を8時間還流下で加熱し、その後、セライトで濾過する。得られた残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する(溶離剤 酢酸エチル20/ヘプタン80)。無色の油を得る(m=920mg、y=90%)。
ジメチル4-{3-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-3-エチルフェニル]プロピル}フタレート900mg(2mmol)をTHF20mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム375mg(10mmol)の懸濁液にゆっくり添加する。この反応媒体を室温で30分間攪拌し、その後、水400μl、15%水酸化ナトリウム400μl、および水1mlを順にゆっくり添加して処理する。反応媒体を1%塩酸溶液に注加し、その後、エチルエーテルで抽出する。乾燥および濃縮後に得られた残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する。濃厚な無色の油を得る(m=760mg、y=95%)。
1H NMR (CDCl3): 1.01 (s, 9H); 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.92 (m, 2H); 2.0 (bs, 3H); 2.56〜2.66 (m, 6H); 3.71 (dd, J1=2.5Hz, J2=8.7Hz, 1H); 3.86 (t, 1H, J=8.7Hz); 4.09 (dd, J1=8.7H, J2=2.5Hz, 1H); 4.73 (s, 4H), 6.75 (d, J=8Hz, 1H); 6.94〜6.97 (m, 2H); 7.14 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (s, 1H)。
a.4-ブロモ-2-メチルフェノール
実施例1aと同様の方法で、2-メチルフェノール10g(91mmol)を三臭化テトラブチルアンモニウム44g(91mmol)と反応させることによる。黄色の油を得る(m=16.3g、y=95%)。
実施例1bと同様の方法で、4-ブロモ-2-メチルフェノール15g(79mmol)を、水素化ナトリウム3.5g(87mmol)および塩化エトキシメチル8.1ml(87mmol)と反応させることによる。黄色の油を得る(m=16.4g、y=84%)。
実施例1cと同様の方法で、4-ブロモ-1-エトキシメトキシ-2-メチルベンゼン16g(65mmol)を、アリルトリブチルスズ30ml(97mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム1.35g(2mmol)と反応させることによる。黄色の油を得る(m=12.1g、y=89%)。
実施例1eと同様の方法で、4-アリル-1-エトキシメトキシ-2-メチルベンゼン4.5g(21.6mmol)を、9-BBN6.3g(25.7mmol)、ジメチル4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフタレート7.4g(21.6mmol)、炭酸カリウム5.9g(42.6mmol)、およびジクロロパラジウムジホスフィノフェロセン880mg(1.05mmol)と反応させることによる。黄色の油を得る(m=7g、y=80%)。
実施例1fと同様の方法で、メタノール100ml中のジメチル4-[3-(4-エトキシメトキシ-3-メチルフェニル)プロピル]フタレート6.9g(17.2mmol)を濃硫酸3mlと反応させることによる。無色の油を得る(m=5.2g、y=88%)。
実施例1gと同様の方法で、ジメチル4-[3-(3-メチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]フタレート900mg(2.6mmol)を、炭酸カリウム400mg(2.9mmol)および1-ブロモピナコロン390μl(2.9mmol)と反応させることによる。無色の油を得る(m=910mg、y=79%)。
実施例1hと同様の方法で、ジメチル4-{3-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソブトキシ)-3-メチルフェニル]プロピル}フタレート900mg(2.1mmol)を水素化アルミニウムリチウム375mg(10mmol)と反応させることによる。濃厚な無色の油を得る(m=780mg、y=96%)。
1H NMR (DMSO): 0.78 (s, 9H); 1.65〜1.72 (m, 2H); 2.0 (s, 3H); 2.32〜2.44 (m, 4H); 3.30 (m, 1H); 3.61 (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=2.3Hz); 3.86 (dd, J1=8.4H, J2= 2.3Hz, 1H); 4.36 (t, J=6Hz, 4H), 4.64 (d, J=5.3Hz, 1H); 4.82〜4.91 (m, 2H); 6.68 (d, J=8Hz, 1H); 6.78〜6.91 (m, 3H); 7.06〜7.14 (m, 2H)。
a.4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-エチルフェノール
ジメチル4-[3-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]フタレート(実施例1f)1.7g(4.8mmol)をエチルエーテル50mlに溶解し、この溶液を水素化アルミニウムリチウム435mg(11.4mmol)の懸濁液にゆっくり添加する。この媒体を30分間攪拌し、その後、水450μl、15%水酸化ナトリウム450μl、および水1.5mlで順に処理する。反応媒体を1Nの塩酸溶液に注加し、エチルエーテルで抽出する。白色の固体を得る(m=1.2g、m.p.=82℃、y=84%)。
実施例1gと同様の方法で、4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-エチル-フェノール1.1g(3.7mmol)を、炭酸カリウム560mg(4mmol)およびブロモ酢酸エチル450μlと反応させることによる。無色の油を得る(m=680mg、y=48%)。
エチル{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-エチル-フェノキシ}-アセテート640mg(1.65mmol)をTHF30mlに溶解する。3Mの臭化エチルマグネシウム溶液2.2ml(6.6mmol)を1滴ずつ添加する。この反応媒体を30分間攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で処理する。抽出および濃縮後に得られた残渣を、シリカカラムのクロマトグラフィーで精製する。無色の油を得る(m=510mg、y=77%)。
1H NMR (CDCl3): 0.94 (t, J=7.6Hz, 6H); 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.67 (q, J=7.6Hz, 4H); 1.92 (m, 2H); 2.15 (bs, 3H); 2.56〜2.66 (m, 6H); 3.80 (s, 2H); 4.72 (s, 4H), 6.75 (d, J=8Hz, 1H); 6.94〜6.96 (m, 2H); 7.13 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.27 (s, 1H)。
a.4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-メチル-フェノール
実施例3aと同様の方法で、ジメチル4-[3-(3-メチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピル]フタレート(実施例2e)1g(2.9mmol)を水素化アルミニウムリチウム260mg(7mmol)と反応させることによる。白色固体を得る(m=740mg、m.p.=92℃、y=89%)。
実施例3bと同様の方法で、720mg(2.5mmol)を、炭酸カリウム380mg(2.7mmol)およびブロモ酢酸エチル310μl(2.7mmol)と反応させることによる。無色の油を得る(m=540mg、y=58%)。
実施例3cと同様の方法で、エチル{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-メチル-フェノキシ}-アセテート530mg(1.42mmol)を3Mの臭化エチルマグネシウム溶液2.4ml(7mmol)と反応させることによる。無色の油を得る(m=410mg、y=75%)。
1H NMR (DMSO): 0.64 (t, J=7.6Hz, 6H); 1.33 (q, J=7.4Hz, 4H); 1.59〜1.62 (m, 2H); 1.92 (s, 3H); 2.26〜2.37 (m, 4H); 3.30 (m, 1H); 3.46 (s, 2H); 4.08 (s, 1H); 4.27〜4.31 (m, 4H), 4.77 (t, J=5.3Hz, 1H); 4.82 (t, J=5.3Hz, 1H); 6.58 (d, J=8Hz, 1H); 6.72〜6.74 (m, 2H); 6.82〜6.84 (m, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.05 (d, J=7.7Hz, 1H)。
1)経口経路
(a)以下の組成物を0.2gの錠剤の形態で調製する。
実施例2の化合物 0.005g
ゲル化デンプン 0.065g
微結晶性セルロース 0.075g
ラクトース 0.050g
ステアリン酸マグネシウム 0.005g
実施例3の化合物 0.050mg
グリセリン 0.500g
70%ソルビトール 0.500g
サッカリン酸ナトリウム 0.010g
パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g
風味剤 適量
精製水 5mlまでの残部
実施例4の化合物 0.0001mg
コーンスターチ 0.060g
ラクトース 0.300gまでの残部
実施例1の化合物 0.01mg
実施例3の化合物 0.01mg
シクロスポリン 0.050g
コーンスターチ 0.060g
ラクトース 0.300gまでの残部
(a)以下の非イオン性油中水型クリームを調製する。
実施例3の化合物 0.100g
Beiersdorf社から「Eucerine anhydre」の名称で販売されている、乳剤性ラノリンアルコール、ワックス、および精製油の混合物 39.900g
パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g
パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g
滅菌脱塩水 100.000gまでの残部
実施例2の化合物 0.001g
エリスロマイシン塩基 4.000g
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.050g
Hercules社から「KLUCEL HF」の名称で販売されている、ヒドロキシプロピルセルロース 2.000g
エタノール(95%) 100.000gまでの残部
実施例1の化合物 0.030g
プロピレングリコール 5.000g
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.100g
エタノール(95%) 100.000gまでの残部
実施例3の化合物 0.500g
実施例4の化合物 0.500g
ベンジリデンカンファー 4.000g
脂肪酸トリグリセリド 31.000g
グリセロールモノステアレート 6.000g
ステアリン酸 2.000g
セチルアルコール 1.200g
ラノリン 4.000g
保存剤 0.300g
プロピレングリコール 2.000g
トリエタノールアミン 0.500g
香料 0.400g
脱塩水 100.000gまでの残部
実施例4の化合物 0.500g
レチノイン酸 0.020g
セチルアルコール 4.000g
グリセロールモノステアレート 2.500g
PEG50ステアレート 2.500g
シアバター 9.200g
プロピレングリコール 2.000g
パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g
パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g
滅菌脱塩水 100.000gまでの残部
実施例2の化合物 0.050g
エタノール 43.000g
α-トコフェロール 0.050g
Goodrich社から「Carbopol 941」の名称で販売されている、カルボキシビニルポリマー 0.500g
20重量%のトリエタノールアミン水溶液 3.800g
水 9.300g
プロピレングリコール 100.000gまでの残部
実施例4の化合物 0.05g
「Minoxidil」の名称で販売されている化合物 1.00g
プロピレングリコール 20.00g
エタノール 34.92g
ポリエチレングリコール(分子量=400) 40.00g
ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g
水 100.00gまでの残部
実施例1の化合物 0.050g
レチノイン酸 0.010g
GATTEFOSSE社から「Gelot 64」の名称で販売されている、グリセロールステアレートおよびポリエチレングリコール(75mol)の混合物 15.000g
GATTEFOSSE社から「Labrafil M2130 CS」の名称で販売されている、6molのエチレンオキシドを含有するポリオキシエチレン化石油 8.000g
ペルヒドロスクアレン 10.000g
保存剤 適量
ポリエチレングリコール(分子量=400) 8.000g
エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩 0.050g
精製水 100.000gまでの残部
実施例2の化合物 0.020g
17-吉草酸ベタメタゾン 0.050g
S-カルボキシメチルシステイン 3.000g
ATLAS社から「Myrj 52」の名称で販売されている、ポリオキシエチレンステアレート(エチレンオキシド40mol) 4.000g
ATLAS社から「Tween 20」の名称で販売されている、20molのエチレンオキシドを含有するポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビタン 1.800g
GATTEFOSSE社から「Geleol」の名称で販売されている、グリセロールモノステアレートおよびジステアレートの混合物 4.200g
プロピレングリコール 10.000g
ブチル化ヒドロキシアニソール 0.010g
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.020g
セチルステアリルアルコール 6.200g
保存剤 適量
ペルヒドロスクアレン 18.000g
DYNAMIT NOBEL社から「Miglyol 812」の名称で販売されている、カプリル酸-カプリン酸トリグリセリドの混合物 4.000g
トリエタノールアミン(99重量%) 2.500g
水 100.000gまでの残部
乳酸 5.000g
実施例1の化合物 0.020g
S-カルボキシメチルシステイン 3.000g
ATLAS社から「Myrj 52」の名称で販売されている、ポリオキシエチレンステアレート(エチレンオキシド40mol) 4.000g
ATLAS社から「Tween 20」の名称で販売されている、20molのエチレンオキシドを含有するポリオキシエチレン化モノラウリン酸ソルビタン 1.800g
GATTEFOSSE社から「Geleol」の名称で販売されている、グリセロールモノステアレートおよびジステアレートの混合物 4.200g
プロピレングリコール 10.000g
ブチル化ヒドロキシアニソール 0.010g
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.020g
セチルステアリルアルコール 6.200g
保存剤 適量
ペルヒドロスクアレン 18.000g
DYNAMIT NOBEL社から「Miglyol 812」の名称で販売されている、カプリル酸-カプリン酸トリグリセリドの混合物 4.000g
水 100.000gまでの残部
実施例3の化合物 5.000g
流動パラフィン 50.00g
ブチル化ヒドロキシトルエン 0.050g
ワセリン 100gとなる適量
(a)以下の組成物を調製する。
実施例1の化合物 0.002g
オレイン酸エチル 10gとなる適量
実施例2の化合物 0.050g
オリーブ油 2gとなる適量
実施例3の化合物 0.1mg
ゴマ油 2gとなる適量
実施例4の化合物 0.001mg
安息香酸メチル 10gとなる適量
実施例2の化合物 0.001g
実施例4の化合物 0.001g
オレイン酸エチル 10gとなる適量
(a)以下の注射可能な脂質エマルジョンを調製する。
実施例1の化合物 0.001mg
ダイズ油 10.000g
卵リン脂質 1.200g
グリセリン 2.500g
注射用水 100.000gまでの残部
実施例3の化合物 0.010g
綿実油 10.000g
ダイズレシチン 0.750g
ソルビトール 5.000g
(DL)-α-トコフェロール 0.100g
注射用水 100.000gまでの残部
実施例1の化合物 0.001g
ダイズ油 15.000g
アセチル化モノグリセリド 10.000g
Pluronic F-108 1.000g
グリセロール 2.500g
注射用水 100.000gまでの残部
実施例2の化合物 0.001g
レシチン 16.930g
グリココール酸 8.850g
注射用水 100.000gまでの残部
実施例1の化合物 0.05mg
実施例2の化合物 0.05mg
β-シクロデキストリン 0.100g
注射用水 10.000gまでの残部
実施例3の化合物 0.010g
2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン 0.100g
注射用水 10.000gまでの残部
カルシトリオールは、前骨髄球性白血病細胞(HL60)の単球/マクロファージへの分化を誘発する。この分化誘発作用は、細胞ビタミンDの充分に特徴的なマーカーである。もっとも重要なマクロファージの抗菌生成物の1つは過酸化水素であり、これはNBT(ニトロブルーテトラゾリウム)の還元によって実験的に分析することができる。
本発明の化合物のVDRアゴニスト活性は、ヒトVDR受容体発現ベクターと、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)遺伝子のコードフレームの上流にクローニングされたラット24-ヒドロキシラーゼプロモーターの-1399から+76領域を含有するレポータープラスミドp240Hase-CATとのコトランスフェクションによって、HeLa細胞株で試験することができる。コトランスフェクション18時間後、試験化合物を培地に加える。処理18時間後、細胞溶解産物のCAT活性のアッセイを、ELISA試験(Roche Molecular Biochemicalsから市販されている酵素免疫測定法)によって行う。アゴニスト活性は、試験化合物の最大活性の50%に達するために必要とされる用量(AC50)を求めることによって、このコトランスフェクション系において特徴づけることができる。
カルシトリオールと呼ばれ、天然ビタミンDに相当する1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、培養においてヒトケラチノサイトの増殖を阻害することが知られている。
Claims (11)
- - 1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-エチル-フェノキシ}-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール;
- 1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピル]-2-メチル-フェノキシ}-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール;
- (4-{3-[3-エチル-4-(2-エチル-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
- (4-{3-[4-(2-エチル-2-ヒドロキシ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-プロピル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-メタノール;
からなる群から選択される化合物、ならびにそれらの塩。 - 医薬としての請求項1に記載の化合物。
- - ケラチノサイトまたはセボサイトの分化または増殖異常に関連する皮膚状態、
- 角質化障害、
- 炎症性および/または免疫アレルギー性成分を伴う角質化障害に関連する皮膚状態、
- 角質化障害を示さない皮膚炎症性状態、
- 皮膚または表皮増殖、
- 水痘性皮膚疾患および膠原病などの皮膚障害、
- 光誘発性または経時性の皮膚老化の徴候、あるいは色素沈着および光線角化症、あるいは経時または光線老化に関連する任意の皮膚症状の軽減、
- 瘢痕化障害および皮膚萎縮線条、
- 挫瘡の脂漏過多、単純脂漏症、または脂漏性湿疹などの皮脂機能の障害、
- 免疫性成分を伴う皮膚状態
を治療する製薬組成物を製造するための、請求項1に記載の1種または複数の化合物の使用。 - ケラチノサイトまたはセボサイトの分化または増殖異常に関連する皮膚状態が、尋常性挫瘡、コメド型挫瘡、多形性挫瘡、しゅさ性挫瘡、結節嚢腫性挫瘡、集簇性挫瘡、老人性挫瘡、続発性挫瘡、たとえば日光挫瘡、薬物性挫瘡、または職業性挫瘡などに関することを特徴とする請求項3に記載の使用。
- 角質化障害が、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑形成、白斑形成様状態、皮膚または粘膜(口腔内)苔癬に関することを特徴とする請求項3に記載の使用。
- 炎症性および/または免疫アレルギー性成分を伴う角質化障害に関連する皮膚状態が、皮膚、粘膜、または爪のあらゆる形態の乾癬、乾癬性リウマチ、および皮膚アトピー、たとえば湿疹または呼吸性アトピー、または歯肉肥大に関することを特徴とする請求項3に記載の使用。
- 皮膚または表皮増殖が、非ウイルス性またはウイルス性の良性または悪性増殖、たとえば尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、およびゆうぜい状表皮発育異常症、口腔または葉状乳頭腫症などであることができ、増殖が、特に基底細胞および棘細胞上皮腫の場合に紫外線によって誘発され得ることを特徴とする請求項3に記載の使用。
- 薬剤として許容される担体中に、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする製薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物(複数可)の濃度が、組成物の全重量に対して0.001重量%から5重量%であることを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 化粧品として許容される担体中に、請求項1に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
- 化合物(複数可)の濃度が、組成物の全重量に対して0.001重量%から3重量%であることを特徴とする請求項10に記載の組成物。
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