DE60309480T2 - Vitamin d-analoge - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf biaromatische Verbindungen, bei denen es sich um Vitamin-D-Analoga handelt, als neue und zweckdienliche technische Produkte.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf das Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für eine Verwendung in der Humanmedizin oder in der Veterinärmedizin vorgesehen sind, oder alternativ für ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Diese neue Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst Verbindungen, die eine ausgeprägte Aktivität auf dem Gebiet der Differenzierung und Proliferation der Zellen aufweisen und insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Störungen, die mit einer Keratinisierungsstörung verbunden sind, Störungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und Hyperproliferationen ectodermalen Ursprungs, die gutartig oder bösartig sein können, verwendet werden können. Diese Verbindungen können ferner auch dazu verwendet werden, Hautalterung zu bekämpfen, die lichtinduziert oder chronologisch sein kann, und zur Behandlung von Störungen bei der Wundheilung.
  • Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen in kosmetischen Zusammensetzungen für die Körper- und Haarpflege einzusetzen.
  • Das Vitamin D ist ein Vitamin, das für die Vorbeugung und die Behandlung von Störungen der Mineralisierung der Knorpel (Rachitis) und der Knochen (Osteomalacia) und sogar einigen Formen der Oste oporose bei älteren Menschen wesentlich ist. Es wird jedoch inzwischen angenommen, dass seine Funktionen sich weit über die Regulierung des Stoffwechsels der Knochen und der Calciumhomöostase hinaus erstrecken. Von diesen Funktionen können die Wirkungen auf die Proliferation und die Differenzierung der Zellen und die Regulierung der Immunabwehr genannt werden. Diese Feststellung hat den Weg für neue therapeutische Ansätze in der Dermatologie, Onkologie und auf dem Gebiet der Autoimmunerkrankungen und der Organ- oder Gewebetransplantationen geöffnet.
  • Eine therapeutisch wirksame Anwendung steht seit langem in Widerspruch mit der Toxizität dieses Vitamins (zuweilen tödliche Hypercalcämie). Derzeit werden Strukturanaloga von Vitamin D synthetisiert, von denen einige lediglich die differenzierenden Eigenschaften aufweisen, jedoch keine Wirkung auf den Calciumstoffwechsel besitzen.
  • In der Patentanmeldung WO 00/10958 werden nonsecosteroidale biaromatische Vitamin-D3-ähnliche Verbindungen beschrieben, die Liganden für den VDR-Rezeptor sind. Diese Verbindungen werden bei der Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die mit der Deregulierung des Calciumstoffwechsels in Verbindung stehen. Die allgemeine Struktur dieser Verbindungen unterscheidet sich jedoch wesentlich von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen; die beiden aromatischen Ringe der in der Druckschrift WO 00/10958 beschriebenen Verbindungen sind über ein Kohlenstoffatom aneinander gebunden, wohingegen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die beiden aromatischen Ringe über eine Kette aneinander gebunden sind, die drei Atome enthält.
  • In gleicher Weise schlagen die Patentanmeldungen WO 00/26167 und WO 01/38320 bicyclische Verbindungen vor, die Vitamin-D-Analoga sind, und die Patentanmeldung WO 01/38303 beschreibt triaromatische Verbindungen, die ebenfalls Vitamin-D-Analoga sind.
  • Diese drei Gruppen von Verbindungen haben ebenfalls chemische Strukturen, die von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich verschieden sind.
  • Die Anmelderin hat eine neue Gruppe von Verbindungen aufgefunden, die Vitamin-D-Analoga sind und die eine ausgeprägte biologische Aktivität zeigen, insbesondere in Tests für die Aktivierung und Differenzierung von HL60-Zellen und für die Proliferation menschlicher Keratinocyten und in dem Test für die VDR-Agonist-Aktivität.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    worin
    • – A-Q eine unsubstituierte Alkin- oder Alkengruppe, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2CH2 bedeutet;
    • – B-T eine unsubstituierte Alkin- oder Alkengruppe, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2CH2- oder -CH2NR6- bedeutet; wobei R6 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist;
    • – R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -CF2R5 bedeuten;
    • – R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder CF2R5 bedeutet; wobei R5 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist;
    • – die Gruppen R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CF2R5, wobei die beiden Gruppen ferner einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Heterocyclus wie Furan, Pyran, Pyrrolidin, das am Stickstoff mit einer Gruppe R7 substituiert ist, oder Piperidin bilden können, das am Stickstoff mit R7 substituiert ist; wobei R7 die unten angegebenen Bedeutungen aufweist;
    • – R5 ein Fluoratom, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CF3;
    • – R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe-C(O)R8; wobei R8 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist;
    • – R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und deren optische und geometrische Isomere und ihre Salze.
  • Die Erfindung umfasst Gemische von optischen Isomeren und geometrischen Isomeren, wobei racemische Gemische eingeschlossen sind.
  • Wenn die oben beschriebenen Verbindungen ein Stickstoffatom enthalten, bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf diese Verbindungen, wenn diese in Form von kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen als Salze von anorganischen oder organischen Säuren vorliegen, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure.
  • Der Ausdruck geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezieht sich vorzugsweise auf die Gruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 3-Methylbutyl oder 2,2-Dimethylbutyl.
  • Der Ausdruck geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl oder 3,3-Dimethylbutyl.
  • Der Ausdruck gesättigter Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen soll als Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden werden.
  • Von den Verbindungen der Formel (I), die zum Umfang der vorliegenden Erfindung gehören, können insbesondere genannt werden:
    • 1. 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2-ol;
    • 2. 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2-ol;
    • 3. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-ethyl-2-hydroxy-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 4. (4-{3-[4-(2-Ethyl-2-hydroxy-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 5. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 6. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 7. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 8. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 9. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 10. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 11. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 12. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 13. (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 14. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 15. (4-{3-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 16. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 17. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 18. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 19. (2-Hydroxymethyl-4-{3-(3-methyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 20. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 21. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 22. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 23. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 24. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 25. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 26. (4-{3-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 27. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3- trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 28. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 29. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 30. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 31. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[methyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol;
    • 32. (4-{3-[Ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 33. (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 34. (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 35. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-phenyl)-methanol;
    • 36. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 37. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-phenyl)-methanol;
    • 38. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 39. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-phenyl)-methanol;
    • 40. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 41. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3 ol;
    • 42. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 43. (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methylphenyl]-3- methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 44. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 45. (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 46. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 47. (4-{3-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methylphenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 48. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 49. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 50. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 51. (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 52. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 53. (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 54. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 55. (4-{3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
    • 56. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 57. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 58. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 59. (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 60. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 61. (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 62. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 63. (4-{3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 64. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 65. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 66. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 67. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol;
    • 68. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 69. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol;
    • 70. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 71. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol;
    • 72. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 73. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-methyl-phenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 74. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-ethyl-phenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 75. [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]- cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol;
    • 76. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol;
    • 77. [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 78. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 79. [4-(2-{1-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 80. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol;
    • 81. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 82. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-ethyl-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 83. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol;
    • 84. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 85. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol;
    • 86. (4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 87. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol;
    • 88. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 89. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-methyl-phenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 90. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 91. [4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl)- cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol;
    • 92. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 93. [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 94. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 95. [4-(2-{1-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol;
    • 96. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexy}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol;
    • 97. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 98. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 99. (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 100. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 101. (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 102. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 103. (4-{2-Ethyl-2-(4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl)-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 104. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 105. (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 106. (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 107. (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 108. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutoxy)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 109. (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 110. (4-{2-Ethyl-2-(3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 111. (4-{2-Ethyl-2-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 112. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 113. (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 114. (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 115. (4-{(E)-3-Ethyl-3-(4-2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl)-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 116. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 117. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 118. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 119. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 120. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 121. (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 122. (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol;
    • 123. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 124. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 125. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 126. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 127. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 128. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 129. (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 130. (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 131. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 132. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 133. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutyl)-pheny]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 134. (4-{3-(3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl)-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 135. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 136. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3-methylbutyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 137. (4-{[Ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 138. (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]- 2-ethyl-phenyl}-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 139. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 140. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 141. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 142. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 143. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 144. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 145. (4-{Ethyl-[ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 146. (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5, 5, 5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 147. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl)-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 148. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 149. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 150. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 151. [4-(2-{1-(3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 152. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl- phenyl]-methanol;
    • 153. [4-(2-{1-[Ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol;
    • 154. (E)-(4-{1-(2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol;
    • 155. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 156. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 157. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)- phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 158. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 159. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 160. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol;
    • 161. (4-{Ethyl-[ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol;
    • 162. (E)-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol.
  • Die oben angegebenen Verbindungen können auch in Form von Gemischen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den in 1 dargestellten Syntheseschema hergestellt werden:
    Die Verbindung 2 kann aus der Verbindung 1 durch selektive Bromierung und anschließendem Schutz (P) der Hydroxygruppe des Phenols hergestellt werden. Die Verbindungen mit der Struktur 3 können aus den Verbindungen 2 durch Kopplung vom Stille-Typ mit einem geeigneten zinnorganischen Partner erhalten werden, beispielsweise Allyltributylzinn oder Cyanomethyltributylzinn.
  • Die Verbindungen mit der Struktur 4 können erhalten werden aus 3a:
    • – wenn B-T CH2-CH2 bedeutet, durch Hydroborierung der funktionellen Olefingruppe und anschließender Reaktion vom Suzuki-Typ mit einem Triflat-Partner vom Typ Dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxyphthalat,
    • – wenn B-T CH=CH bedeutet, durch Ozonolyse des Olefins und anschließender Umsetzung vom Wittig-Typ oder Horner-Emmons-Typ mit beispielsweise einem phosphorhaltigen Partner vom Typ Dimethyl-4-(diethoxyphosphorylmethyl)phthalat,
    • – wenn B-T CH2-O, CH2-S oder CH2-NH- bedeutet, durch reduktive Ozonolyse der funktionellen Olefingruppe und anschließender Umsetzung vom Mitsunobu-Typ mit einem Phenol- oder Thiophenol- oder Anilinpartner vom Typ Dimethyl-4-hydroxy (oder Mercapto- oder Amino-)phthalat und anschließendem Entfernen der Schutzgruppe von der Phenolgruppe.
  • Die Verbindungen mit der Struktur 5 können folgendermaßen erhalten werden: Die funktionelle Hydroxygruppe des Phenols kann mit einem α-Bromketon substituiert werden. Danach können die erhaltenen Verbindungen zu den endgültigen Verbindungen 5 (R2 = H) reduziert werden, indem beispielsweise Hydride wie Lithiumaluminiumhydrid zugegeben werden, oder alternativ hierzu können die Ketone mit selektiven Reagentien wie Zinn-organischen Reagentien alkyliert und anschließend die funktionellen Estergruppen mit Hydriden reduziert werden, um die Verbindungen 5 (R2 von H verschieden) herzustellen.
  • Die Verbindungen der Struktur 6 können aus den Verbindungen vom Typ 3b durch doppelte Alkylierung der Benzylstellung beispielsweise in Gegenwart eines Alkylhalids R4-X und Lithiumdiisopropylamid und anschließender Reduktion der Nitrilgruppe zur Aldehydgruppe erhaltlen werden.
  • Die Verbindungen mit der Struktur 7 können aus 6 erhalten werden:
    • – wenn B-T CH=CH bedeutet, durch eine Umsetzung vom Wittig-Typ oder Horner-Emmons-Typ beispielsweise mit einem phosphorhaltigen Partner vom Typ Dimethyl-4-(diethoxyphosphorylmethyl)phthalat,
    • – wenn B-T CH2-CH2 bedeutet, durch Hydrierung der funktionellen Olefingruppe aus B-T = CH=CH und
    • – wenn B-T CH2-O, CH2-S oder CH2-NH bedeutet, durch Reduktion der Aldehydgruppe zur Alkoholgruppe und anschließender Umsetzung vom Mitsunobu-Typ mit einem Phenol oder Thiophenol oder Anilin vom Typ Dimethyl-4-hydroxy (oder Mercapto- oder Ami no-)phthalat und anschließendem Entfernen der Schutzgruppe von der Phenolgruppe.
  • Die Verbindungen der Struktur 8 können folgendermaßen hergestellt werden: die Phenolgruppe kann mit einem α-Bromketon substituiert werden. Die erhaltenen Verbindungen können dann zu den Verbindungen 8 (R2 = H) reduziert werden, indem Hydride zugegeben werden, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, oder alternativ hierzu können die Ketone mit selektiven Reagentien wie Zinnorganische Reagentien alkyliert werden, worauf dann die Estergruppen mit Hydriden reduziert werden können, um die Verbindungen 8 (R2 von H verschieden) zu erhalten.
  • Die Verbindungen mit der Struktur 9 können nach Umwandlung der Phenolgruppe der Verbindungen vom Typ 7 zu einem Trifluormethansulfonat erhalten werden.
    • – wenn Q-A CH2 CH=CH bedeutet, kann das so erhaltene Zwischenprodukt nach einer Heckreaktion mit einem entsprechenden Vinylketon vom Typ CH2=CHC(O)R1 umgewandelt werden,
    • – wenn Q-A CH2-CH2 bedeutet, können die Verbindungen nach Hydrierung der Olefingruppe der Verbindungen 9 mit Q-A = CH=CH erhalten werden,
    • – wenn Q-A Ethinyl bedeutet, können die Verbindungen mit einer Kopplung vom Sonogashira-Typ zwischen einer Alkingruppe und der von wie oben beschrieben von 7 abgeleiteten Trifluormethansulfonatgruppe erhalten werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen 9 können zu den Verbindungen 10 (R2 = H) reduziert werden, indem Hydride wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid zugegeben werden, oder alternativ hierzu können die Ketone mit selektiven Reagentien wie Zinn-organischen Reagentien alkyliert werden, worauf die Estergruppen mit Hydriden reduziert werden können, um die Verbindungen 10 (R2 von H verschieden) herzustellen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen biologische Eigenschaften ähnlich wie Vitamin D, insbesondere Eigenschaften der Transaktivierung des Vitamin-D-Responsiv-Elements (VDRE), bei spielsweise eine agonistische oder antagonistische Aktivität für Rezeptoren für Vitamin D oder seine Derivate. Vitamin D oder seine Derivate sind beispielsweise als Derivate von Vitamin D2 oder D3 und insbesondere 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) zu verstehen.
  • Die agonistische Aktivität gegenüber Rezeptoren von Vitamin D oder seinen Derivaten kann in vitro durch Verfahren gezeigt werden, die auf dem Gebiet der Gentranskription bekannt sind (Hansen et al., The Society for Investigative Dermatology, Band 1, Nr. 1, April 1996).
  • Die zu Vitamin D analogen biologischen Eigenschaften können auch durch die Fähigkeit des Produkts bestimmt werden, die Differenzierung von promyelocytischen Leukämiezellen HL60 zu induzieren. Die Vorgehensweise und die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Beispiel 6 der vorliegenden Anmeldung beschrieben.
  • Die agonistische VDR-Aktivität kann beispielsweise an HeLa-Zellen durch Cotransfektion eines Expressionsvektors des humanen VDR-Rezeptors und des Reporter-Plasmids p240Hase-CAT getestet werden. Die agonistische Aktivität kann in diesem Cotransfektionssystem auch durch Bestimmung der Dosis charakterisiert werden, die erforderlich ist, um 50 % der maximalen Aktivität des Produkts (AC50) zu erreichen. Die Details für die Vorgehensweise dieses Tests und die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Beispiel 7 der vorliegenden Anmeldung beschrieben.
  • Die biologischen Eigenschaften, die Vitamin D ähneln, können auch anhand der Fähigkeit des Produkts bestimmt werden, die Proliferation von normalen humanen Keratinocyten (NHK in Kultur) zu hemmen. Das Produkt wird unter Bedingungen, die den proliferativen Zustand begünstigen, zu den kultivierten NHK gegeben. Das Produkt wird 5 Tage mit den Zellen in Kontakt belassen. Die Anzahl der proli ferativen Zellen wird durch den Einbau von Bromdeoxyuridin (BRdU) in die DNA gemessen. Die Vorgehensweise für diesen Test und die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Beispiel 8 der vorliegenden Anmeldung beschrieben.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich auch als Arzneimittel auf die oben beschriebenen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
    • 1) zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Differenzierung oder Proliferation von Keratinocyten oder Sebocyten verbunden sind, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosaceae, nodulocystischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professiionalis;
    • 2) zur Behandlung von weiteren Arten von Verhornungsstörungen, insbesondere Ichthyose, ichthyosisartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buckal);
    • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente verbunden sind, insbesondere aller Arten von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut und Ekzemen, Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleisches;
    • 4) zur Behandlung bestimmter entzündlicher Erkrankungen der Haut, die keine Keratinisierungsstörungen zeigen, wie atopische Ekzeme und Kontaktallergien;
    • 5) zur Behandlung von beliebigen dermalen oder epidermalen Proliferationen, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verruca vulgaris, Verruca plana und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida und Proliferationen, die durch UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
    • 6) für die Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen wie bullösen Dermatosen und Collagenerkrankungen;
    • 7) zur Vorbeugung oder Behandlung von Hautalterung, die lichtinduziert oder chronologisch sein kann, zur Verminderung von Pigmentierungen und aktinischen Keratosen oder zur Behandlung aller Pathologien, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen;
    • 8) zur Vorbeugung oder zur Behandlung von Störungen der Wundheilung oder Streifen;
    • 9) zur Behandlung von Funktionsstörungen der Talgdrüse, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder Seborrhoe simplex oder seborrhoeischen Ekzemen;
    • 10) zur Behandlung von ophthalmologischen Störungen, insbesondere Corneopathien;
    • 11) zur Behandlung oder Vorbeugung von cancerösen oder präcancerösen Zuständen, von Krebserkrankungen oder Hautkrebserkrankungen, die Vitamin-D-Rezeptzoren zeigen oder so induziert werden können, dass sie Vitamin-D-Rezeptoren zeigen, wie z.B. Brustkrebs, Leukämie, myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen, Stachelzellkarzinomen und Magendarmkrebs, Melanomen und Osteosarcom;
    • 12) für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis oder rheumatoider Arthritis;
    • 13) für die Behandlung aller Erkrankungen viralen Ursprungs der Haut oder allgemeinen Erkrankungen viraler Herkunft;
    • 14) für die Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie unterschiedlichen Ursprungs, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie;
    • 15) für die Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
    • 16) für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen (wie beispielsweise Diabetes vom Typ 1, multiple Sklerose, Lupus und Erkrankungen vom Lupustyp, Asthma, Glomerulonephritis und dergleichen, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist), selektive Funktionsstörungen des Immunsystems (beispielsweise AIDS) und für die Vorbeugung der Immunrejektion, wie die Abstoßung von Transplantaten (beispielsweise Nierentransplantaten, Herztransplantaten, Knochenmarkstransplantaten, Lebertransplantaten, Transplantaten von Insole pancreatis oder des gesamten Pankreas, Hauttransplantaten und dergleichen) oder zur Vorbeugung der Graft-versus-Host Erkrankung;
    • 17) zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen, die durch Vitamin-D-Analoga behandelt werden können, wie solchen, die vorteilhaft die Hormonsekretion verändern können, zum Beispiel Erhöhung der Insulinsekretion oder selektive Unterdrückung des Nebenschilddrüsenhormons (beispielsweise bei chronischer Niereninsuffizienz und sekundärer Nebenschilddrüsenüberfunktion);
    • 18) für die Behandlung von Erkrankungen, die durch einen anormalen Haushalt des intrazellulären Calciums gekennzeichnet sind; und
    • 19) zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Vitamin-D-Mangel und weiteren Störungen der Homöostase von Mineralien im Plasma und in den Knochen, wie Rachitis, Osteomalacie, Osteoporose, insbesondere bei Frauen in den Wechseljahren, renale Osteodystrophie oder Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion.
  • Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine oben definierte Verbindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischen oder okularem Wege erfolgen.
  • Für eine enterale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Lipidmikrokugeln, Lipidnanokugeln, Lipidvesikeln, polymeren Mikrokugeln, polymeren Nanokugeln oder Polymervesikel vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen.
  • Für eine parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Infusion oder Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Erfindungen werden im Allgemeinen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,001 bis 1 000 μg/kg und vorzugsweise 0,01 bis 100 μg/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal täglich verabreicht.
  • Topisch sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung der Haut, der Kopfhaut und der Schleimhäute vorgesehen und liegen in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, imprägnierten Pads, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vor. Sie können auch in Form von Mikrosphären, Nanosphären, Lipidvesikeln, Polymervesikeln, Polymerpatches und Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Die Zusammensetzungen für die topische Anwendung können je nach der klinischen Indikation entweder wasserfrei oder wässrig sein.
  • Für die okulare Anwendung handelt es sich hauptsächlich um Augentropfen.
  • Die Zusammensetzungen für die topische oder okulare Anwendung enthalten mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Konzentration von vorzugsweise 0,0001 bis 5 % und vorzugsweise 0,001 bis 1 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in der Kosmetik insbesondere für die Körper- und Haarpflege und besonders für die Behandlung von Hauttypen mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, um das fettige Aussehen der Haut oder der Haare zu bekämpfen, zum Schutz gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne und für die Behandlung trockener Haut und für die Vorbeugung und/oder Bekämpfung der lichtinduzierten oder chronologischen Alterung eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auch auf eine kosmetische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine oben definierte Verbindung enthält.
  • Die kosmetische Zusammensetzung kann insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, Suspension von Lipidmikrosphären, Lipidnanosphären, Lipidvesikeln, Polymermikrosphären, Polymernanosphären oder Polymervesikeln, Seife oder Haarwaschmittel vorliegen.
  • Die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der kosmetischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen.
  • Auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit inerten Zusatzstoffen oder pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksamen Stoffen oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe verwendet werden, insbesondere:
    • – Netzmitteln;
    • – Geschmacksverstärkern;
    • – Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoesäureestern;
    • – Stabilisierungsmitteln;
    • – feuchtigkeitsregulierenden Wirkstoffen;
    • – pH-Reglern;
    • – Stoffen, die den osmotischen Druck verändern;
    • – Emulgatoren;
    • – UV-A- und UV-B-Filtern;
    • – Antioxidantien, wie α-Tocopherol, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder einige Metallchelatbildnern;
    • – depigmentierenden Stoffen, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure;
    • – Emollientien;
    • – Hydratisierungsmitteln, wie Glycerin, PEG-400, Thiamorpholinon und seine Derivaten, oder Harnstoff;
    • – Wirkstoffen gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salzen und deren Derivaten oder Benzoylperoxid;
    • – Antibiotika, wie Erythromycin und seinen Estern, Neomycin, Clindamycin und seinen Estern, Tetracyclinen;
    • – antimykotischen Wirkstoffen, wie Ketoconazol oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolinonen;
    • – Wirkstoffen, die den Haarausfall begrenzen, wie Minoxidil(2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid) und seinen Derivaten, Diazoxid(7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin(5,4-Diphenyl-2,4-imidazolidindion);
    • – nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen;
    • – Carotinoiden und insbesondere β-Carotin;
    • – Wirkstoffen gegen Psoriasis, wie Anthralin und seinen Derivaten;
    • – 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure, deren Estern und Amiden;
    • – Retinoiden, d. h. Liganden für RAR- oder RXR-Rezeptoren, die natürlich oder synthetisch sein können;
    • – Corticosteroiden oder Oestrogenen;
    • – α-Hydroxysäuren und α-Ketosäuren oder deren Derivaten, wie Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glycolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure und Ascorbinsäure, und deren Salzen, Amiden oder Estern, oder β-Hydroxysäuren oder deren Derivaten, wie Salicylsäure und ihren Salzen, Amiden oder Estern;
    • – Ionenkanalblockern, wie Kaliumkanalblockern;
    • – oder alternativ insbesondere für pharmazeutische Zusammensetzungen in Kombination mit Arzneimitteln, die bekannt sind, dass sie mit dem Immunsystem wechselwirken (beispielsweise Cyclo sporin, FK 506, Glucocorticoiden, monoklonalen Antikörpern, Cytokinen oder Wachstumsfaktoren und dergleichen.
  • Der Fachmann wird natürlich die gegebenenfalls in die Zusammensetzungen einzuarbeitende(n) Verbindung(en) so auswählen, dass die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verbundenen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten Zusatz nicht oder nicht wesentlich beeinträchtigt werden.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist schließlich die kosmetische Verwendung einer oben definierten kosmetischen Zusammensetzung für die Körper- oder Haarpflege.
  • Sie bezieht sich auch auf die kosmetische Verwendung einer oben definierten kosmetischen Zusammensetzung für die Vorbeugung und/oder Behandlung lichtinduzierter oder chronologischer Hautalterung.
  • Im Folgenden werden nun zur Erläuterung, ohne dass dies einschränkend zu verstehen ist, Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis solcher Verbindungen und Tests für die Bewertung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
  • Beispiel 1: 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-proply]-2-ethyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2-ol
  • a. 4-Brom-2-ethylphenol
  • 15 g (123 mmol) 2-Ethylphenol werden in 150 ml Chloroform gelöst. 59 g (123 mmol) Tetrabutylammoniumtribromid werden in Portionen von 10 g zugegeben und das Reaktionsmedium wird 20 Minuten gerührt. Das Medium wird dann in eine gesättigte Natriumthiosulfatlösung gegossen, worauf der pH-Wert auf 7 eingestellt wird. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Konzentrieren wird der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Ethylacetat 10/Heptan 90) gereinigt. Man erhält ein gelbes Öl (m = 24,5 g, A = 99 %).
  • b. 4-Brom-1-ethoxymethoxy-2-ethylbenzol
  • 24,5 g (121 mmol) 4-Brom-2-ethylphenol werden in 150 ml DMF gelöst, dann wird diese Lösung langsam zu einer Suspension von 5,3 g (133 mmol) Natriumhydrid in 50 ml DMF gegeben. Das Medium wird 30 Minuten gerührt, dann gibt man 12,4 ml (133 mmol) Ethoxymethylchlorid zu. Das Reaktionsmedium wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, der erhaltene Rückstand wird nach Trocknen und Konzentrieren chromatographisch an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Ethylacetat 10/Heptan 90) gereinigt. Man erhält ein gelbes Öl (m = 25 g, A = 80%).
  • c. 4 Allyl-1-ethoxymethoxy-2-ethylbenol
  • 15 g (58 mmol) 4-Brom-1-ethoxymethoxy-2-ethylbenzol werden in 150 ml DMF gelöst. Man gibt 26,9 ml (87 mmol) Allyltributylzinn zu, worauf das Gemisch mit einem Stickstoffstrom entgast wird. 1,2 g (1,8 mmol) Dichlorbis(triphenylphosphino)palladium werden eingearbeitet, anschließend wird das Medium 10 Stunden auf 120 °C erwärmt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der nach dem Trocknen und Konzentrieren erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Heptan und anschließend Heptan 95/Ethylacetat 5) gereinigt. Es fällt ein gelbes Öl an (m = 13,6 g, A = 100 %).
  • d. Dimethyl-4-trifluormethansulphonyloxyphthalat
  • 21 g (100 mmol) Dimethyl-4-hydroxyphthalat werden in 500 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt das Reaktionsmedium auf 0 °C ab und gibt 21 ml (155 mmol) Triethylamin zu. Dann werden 30 g (105 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid langsam zugegeben, das Reaktionsmedium wird langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Ethylacetat 30/Heptan 70) gereinigt. Man erhält ein gelbes Öl (m = 27 g, A = 79 %).
  • e. Dimethyl-4-[3-(4-ethoxymethoxy-3-ethylphenyl)-propyl]-phthalat
  • 5 g (22,7 mmol) 4-Allyl-1-ethoxymethoxy-2-ethylbenzol werden in 100 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf das Medium auf 0 °C abgekühlt wird. Man gibt 6,6 g (27 mmol) 9-BBN zu, bringt das Medium auf Raumtemperatur und rührt 12 Stunden. Man gibt eine Lösung von 7,8 g (22,6 mmol) Dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxyphthalat in 100 ml DMF und 6,2 g (44,8 mmol) Kaliumcarbonat zu. Das Reaktionsmedium wird mit einem Stickstoffstrom entgast, dann gibt man 930 mg (1 m 1 mmol) Dichlorpalladiumdiphosphinoferrocen zu. Das Medium wird 3 Stunden auf 50 °C erwärmt und dann in eine Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der nach dem Trocknen und Konzentrieren erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel Heptan und anschließend Heptan 85/Ethylacetat 15). Ein gelbes Öl fällt an (m = 6,9 g, A = 73%).
  • f. Dimethyl-4-[3-(3-ethyl-4-hydroxyphenyl)-propyl]-phthalat
  • 6,9 g (16,6 mmol) Dimethyl-4-[3-(4-ethoxymethoxy-3-ethylphenyl)-propyl]-phthalat werden in 100 ml Methanol gelöst. Man gibt tropfenweise 3 ml konzentrierte Schwefelsäure zu, rührt das Medium 1 Stunde und gießt es dann in Wasser und extrahiert es dann mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden getrocknet und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wir chromatographisch an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Heptan 80/Ethylacetat 20) gereinigt. Es fällt ein farbloses Öl an (m = 5 g; A = 84 %).
  • g. Dimethyl-4-{3-[4-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-3-ethylpheny]-propyl}-phthalat
  • 800 mg (2,2 mmol) Dimethyl-4-[3-(3-ethyl-4-hydroxyphenyl)-propyl]-phthalat werden in 40 ml 2-Butanon gelöst. Man gibt 340 mg (2,5 mmol) Kaliumcarbonat und 330 μl (2,5 mmol) 1-Brompinacolon zu. Das Reaktionsmedium wird 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann an Celite filtriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel Ethylacetat 20/Heptan 80). Man erhält ein farbloses Öl (m = 920 mg; A = 90 %).
  • h. 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2-ol
  • 900 ml (2 mmol) Dimethyl-4-{3-[4-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-3-ethylphenyl]-propyl}-phthalat werden in 20 ml THF gelöst und man gibt langsam eine Suspension von 375 mg (10 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zu. Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann nacheinander mit 400 μl Wasser, 400 μl 15%igem Natriumhydroxid und 1 ml Wasser behandelt, wobei diese langsam zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird in 1%ige Salzsäurelösung gegossen und dann mit Ethylether extrahiert. Der nach dem Trocknen und Konzentrieren erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Es fällt ein dickes farbloses Öl an (m = 760 mg, A = 95 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,01 (s, 9H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,92 (m, 2H); 2,0 (bs, 3H); 2,56-2,66 (m, 6H); 3,71 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H); 3,86 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 4,09 (dd, J1 = 8,7 H, J2 = 2,5 Hz, 1H); 4,73 (s, 4H); 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,94-6,97 (m, 2H); 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,28 (s, 1H).
  • BEISPIEL 2: 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2-ol
  • a. 4-Brom-2-methylphenol
  • Ähnlich zu Beispiel 1a erhält man durch Umsetzung von 10 g (91 mmol) 2-Methylphenol mit 44 g (91 mmol) Tetrabutylammoniumtribromid ein gelbes Öl (m = 16,3 g, A = 95 %).
  • b. 4-Brom-1-methoxymethoxy-2-ethylbenzol
  • Ähnlich wie in Beispiel 1b erhält man durch Umsetzung von 15 g (79 mmol) 4-Brom-2-methylphenol mit 3,5 g (87 mmol) Natriumhydrid und 8,1 ml (87 mmol) Ethoxymethylchlorid ein gelbes Öl (m = 16,4 g, A = 84%).
  • c. 4-Allyl-1-ethoxymethoxy-2-methylbenzol
  • Ähnlich zu Beispiel 1c erhält man durch Umsetzung von 16 g (65 mmol) 4-Brom-1-ethoxymethoxy-2-methylbenzol und 30 ml (97 mmol) Allyltributylzinn und 1,35 g (2 mmol) Dichlorbis(triphenylphosphino)palladium ein gelbes Öl (m = 12,1 g, A = 89 %).
  • d. Dimethyl-4-[3-(4-methoxymethoxy-3-methylphenyl)-propyl]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1e erhält man durch Umsetzung von 4,5 g (21,6 mmol) mit 4-Allyl-1-ethoxymethoxy-2-methylbenzol und 6,3 g (25,7 mmol) 9-BBN, 7,4 g (21,6 mmol) Dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxyphthalat, 5,9 g (42,6 mmol) Kaliumcarbonat und 880 mg (1,05 mmol) Dichlorpalladiumdiphosphinoferrocen ein gelbes Öl. (m = 7 g, A = 80%).
  • e. Dimethyl-4-[3-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-propyl]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1f erhält man durch Umsetzung von 6,9 g (17,2 mmol) Dimethyl-4-[3-(4-ethoxymethoxy-3-methylphenyl)-propyl]-phthalat in 100 ml Methanol und 3 ml konzentrierter Schwefelsäure ein farbloses Öl (m = 5,2 g; A = 88 %).
  • f. Dimethyl-4-{3-[4-(3,3-dimethyl-2-oxybutoxy)-3-methylphenyl]-propyl}-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1g erhält man durch Umsetzung von 900 mg (2,6 mmol) Dimethyl-[4-(3,3-methyl-4-hydroxyphenyl)-propyl]-phthalat und 400 mg (2,9 mmol) Kaliumcarbonat und 390 μl (2,9 mmol) 1-Brompinacolon ein farbloses Öl (m = 910 mg; A = 79 %).
  • g. 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2-ol
  • Ähnlich wie in Beispiel 1h erhält man durch Umsetzung von 900 mg (2,1 mmol) Dimethyl-4-{3-[4-(3,3-dimethyl-2-oxybutoxy)-3-methyl- phenyl]-propyl}-phthalat und 375 mg (10 mmol) Lithiumaluminiumhydrid ein dickes farbloses Öl (m = 780 mg, A = 96 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,78 (s, 9H); 1,65-1,72 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 2,32-2,44 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,3 Hz); 3,86 (dd, J1 = 8,4 H, J2 = 2,3 Hz, 1H); 4,36 (t, J = 6 Hz, 4H); 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 4,82-4,91 (m, 2H); 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,78-6,91 (m, 3H); 7,06-7,14 (m, 2H).
  • BEISPIEL 3: (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-ethyl-2-hydroxy-butoxy)-phenyl)-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • a. 4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenol
  • 1,7 g (4,8 mmol) Dimethyl-4-[3-(3-ethyl-4-hydroxyphenyl)-propyl]-phthalat (Beispiel 1f) werden in 50 ml Ethylether gelöst, worauf diese Lösung langsam zu einer Suspension von 435 mg (11,4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben wird. Das Medium wird 30 Minuten gerührt und dann nacheinander mit 450 μl Wasser, 450 μl 15%igem Natriumhydroxid und 1,5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsmedium wird in eine Salzsäurelösung 1N gegossen und mit Ethylether extrahiert. Man erhält einen weißen Feststoff (m = 1,2 g, m.p. = 82 °C, A = 84 %).
  • b. Ethyl-{4-[3-(3,4-bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}-acetat
  • Ähnlich wie in Beispiel 1g erhält man durch Umsetzung von 1,1 g (3,7 mmol) 4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenol mit 560 mg (4 mmol) Kaliumcarbonat und 450 μl Ethylbromacetat ein farbloses Öl (m = 680 mg, A = 48 %).
  • c. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-ethyl-2-hydroxy-butoxy)-phenyl)-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • 640 mg (1,65 mmol) Ethyl-{4-[3-(3,4-bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}-acetat werden in 30 ml THF gelöst. Dann gibt man 2,2 ml (6,6 mmol) einer Ethylmagnesiumbromidlösung 3M tropfenweise zu. Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten gerührt und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Der nach Extrahieren und Konzentrieren erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gerinigt. Man erhält ein farbloses Öl (m = 510 mg, A = 77 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 6H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,67 (q, J = 7,6 Hz, 4H); 1,92 (m, 2H); 2,15 (bs, 3H); 2,56-2,66 (m, 6H); 3,80 (s, 2H); 4,72 (s, 4H); 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,94-6,96 (m, 2H); 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,27 (s, 1H).
  • BEISPIEL 4: (4-{3-[4-(2-Ethyl-2-hydroxy-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • a. 4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenol
  • Analog zu Beispiel 3a erhält man durch Umsetzung von 1 g (2,9 mmol) Dimethyl-4-[3-(3-methyl-4-hydroxyphenyl)-propyl]-phthalt (Beispiel 2e) und 260 mg (7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid einen weißen Feststoff (m = 740 mg, m.p. = 92 °C, A = 89 %).
  • b. Ethyl-{4-[3-(3,4-bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl)-2-methyl-phenoxy}-acetat
  • Ähnlich wie in Beispiel 3b erhält man durch Umsetzung von 720 mg (2,5 mmol) und 380 mg (2,7 mmol) Kaliumcarbonat und 310 μl (2,7 mmol) Ethylbromacetat ein farbloses Öl (m = 540 mg, A = 58 %).
  • c. (4-{3-[4-(2-Ethyl-2-hydroxy-butoxy)-3-methyl-phenyl)-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • Ähnlich wie in Beispiel 3c erhält man durch Umsetzung von 530 mg (1,42 mmol) Ethyl-{4-[3-(3,4-bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenoxy}-acetat und 2,4 ml (7 mmol) Ethylmagnesiumbromidlösung 3M ein farbloses Öl (m = 410 mg, A = 75 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,64 (t, J = 7,6 Hz, 6H); 1,33 (q, J = 7,4 Hz, 4H); 1,59-1,62 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 2,26-2,37 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,46 (s, 2H); 4,08 (s, 1H); 4,27-4,31 (m, 4H); 4,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 4,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,72-6,74 (m, 2H); 6,82-6,84 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 5: Formulierungen
  • 1) Oraler Weg
    • (a) Die folgende Zusammensetzung wird in Form einer Tablette von 0,2 g hergestellt Verbindung des Beispiels 2: 0,005 g vorverkleisterte Stärke: 0,065 g mikrokristalline Cellulose: 0,075 g Lactose: 0,050 g Magnesiumstearat: 0,005 g Für die Behandlung von Ichtyosis werden einem Erwachsenen pro Tag in Abhängigkeit von der Schwere des Falls während 1 bis 12 Monaten 1 bis 3 Tabletten verabreicht.
    • (b) Trinksuspension, die in Ampullen von 5 ml konfektioniert werden soll Verbindung des Beispiel 3: 0,050 mg Glycerin: 0,500 g Sorbit von 70 %: 0,500 g Natriumsaccharinat: 0,010 g Methyl-p-hydroxybenzoat: 0,040 g Aromastoff: qs gereinigtes Wasser qs: 5 ml Für die Behandlung von Akne wird einem Erwachsenen in Abhängigkeit von der Schwere des Falls während einer Zeitspanne von 1 bis 12 Monaten 1 Ampulle pro Tage verabreicht.
    • (c) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die in Gelatinekapseln konfektioniert werden soll: Verbindung des Beispiels 4: 0,0001 mg Maisstärke: 0,060 g Lactose qs: 0,300 g Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel. Für die Behandlung von Psoriasis wird einem Erwachsenen 1 bis 12 Monate lang 1 Gelatinekapsel pro Tag verabreicht.
    • (d) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die in Gelatinekapseln konfektioniert werden soll: Verbindung des Beispiels 1: 0,01 mg Verbindung des Beispiels 3: 0,01 mg Cyclosporin: 0,050 g Maisstärke: 0,060 g Lactose qs: 0,300 g Die Gelatinekapseln bestehen als Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel. Für die Behandlung von Psoriasis wird 1 Gelatinekapsel pro Tag 1 bis 12 Monate lang einem Erwachsenen verabreicht.
  • 2) TOPISCHE VERABREICHUNG
    • (a) Es wird die folgende nichtionische Wasser-in-Öl-Creme hergestellt: Verbindung des Beispiels 3: 0,100 g Gemisch aus emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und raffinierten Ölen, das von der Firma Beiersdorf unter der Bezeichnung "Eucerine anhydre" im Handel erhältlich ist: 39,900 g Methyl-p-hydroxybenzoat: 0,075 g Propyl-p-hydroxybenzoat: 0,075 g steriles entmineralisiertes Wasser qs: 100.000 g Diese Creme wird 1- bis 2-mal täglich 1 bis 12 Monate lang auf von Psoriasis betroffene Hautbereiche aufgetragen.
    • (b) Es wird ein Gel hergestellt, indem die folgende Formulierung realisiert wird: Verbindung des Beispiels 2: 0,001 g Erythromycinbase: 4,000 g Butylhydroxytoluol: 0,050 g Hydroxyproylcellulose, von der Firma Hercules unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" erhältlich: 2,000 g Ethanol (95 %) qs: 100.000 g Dieses Gel wird auf von einer Dermatose betroffene Hautbereiche oder Aknehaut in Abhängigkeit von der Schwere des Falls 6 bis 12 Wochen lang 1- bis 3-mal täglich aufgetragen.
    • (c) Es wird eine Lotion gegen Seborrhoe hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden: Verbindung des Beispiels 1: 0,030 g Propylenglycol: 5,000 g Butylhydroxytoluol: 0,100 g Ethanol (95 %) qs: 100.000 g Diese Lotion wird auf seborrhoeische Kopfhaut zweimal täglich aufgebracht, wobei während einer Zeitspanne von 2 bis 6 Wochen eine deutliche Verbesserung zu verzeichnen ist.
    • (d) Eine kosmetische Zusammensetzung gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne wird hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden: Verbindung des Beispiels 3: 0,500 g Verbindung des Beispiels 4: 0,500 g Benzylidencampher: 4,000 g Fettsäuretriglyceride: 31,000 g Glycerylmonostearat: 6,000 g Stearinsäure 2,000 g Cetylalkohol: 1,200 g Lanolin: 4,000 g Konservierungsmittel: 0,300 g Propylenglycol: 2,000 g Triethanolamin: 0,500 g Parfum: 0,400 g entmineralisiertes Wasser ad: 100,000 g Diese Zusammensetzung wird täglich aufgebracht; mit ihr kann die lichtinduzierte Alterung bekämpft werden.
    • (e) Es wird die folgende Öl-in-Wasser-Creme hergestellt: Verbindung des Beispiels 4: 0,500 g Retinsäure: 0,020 g Cetylalkohol: 4,000 g Glycerylmonostearat: 2,500 g PEG 50-stearat: 2,500 g Sheabutter: 9,200 g Propylenglycol: 2,000 g Methyl-p-hydroxybenzoat: 0,075 g Propyl-p-hydroxybenzoat: 0,075 g steriles entmineralisiertes Wasser qs: 100,000 g Diese Creme wird auf von Psoriasis betroffene Haut ein- oder zweimal täglich 30 Tage lang für die akute Behandlung und weiterhin unbegrenzt aufgebracht.
    • (f) Es wird ein Gel zur topischen Anwendung hergetellt, indem die folglenden Bestandteile vermischt werden: Verbindung des Beispiels 2: 0,050 g Ethanol: 43,000 g α-Tocopherol: 0,050 g Carboxyvinylpolymer, unter dem Namen "Carbopol 941" von der Firma "Goodrich" erhältlich: 0,500 g Triethanolamin in wässriger Lösung von 20 Gew.-%: 3,800 g Wasser: 9,300 g Propylenglycol: qs 100,000 g Zur Behandlung von Akne wird dieses Gel in Abhängigkeit von der der Schwere des Falls während einer Zeitspanne von 6 bis 12 Wochen ein- bis dreimal täglich aufgetragen.
    • (g) Gegen Haarausfall und für den Haarwuchs wird eine Lotion zur Haarbehandlung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden: Verbindung des Beispiels 4: 0,05 g Verbindung, die unter dem Namen "Minoxidil" verkauft wird: 1,00 g Propylenglycol: 20,00 g Ethanol: 34,92 g Polyethylenglacol (Molmasse = 400): 40,00 g Butylhydroxyanisol: 0,01 g Butylhydroxytoluol: 0,02 g Wasser qs: 100,000 g Diese Lotion wird ein- bis dreimal täglich 3 Monate lang auf Kopfhaut, die von Haarausfall betroffen ist, und weiterhin unbegrenzt zur nachfolgenden Behandlung aufgetragen.
    • (h) Es wird eine Antiaknecreme hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden: Verbindung des Beispiels 1: 0,050 g Retinsäure: 0,010 g Gemisch aus Glycerylstearaten und Polyethylenglycol (75 mol), das unter dem Namen "Gelot 64" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel ist: 15,000 g polyethoxyliertes Erdöl mit 6 mol Ethylenoxid, das unter dem Namen "Labrafil M2130 CS" von der Firma "GATTEFOSSE" angeboten wird: 8,000 g Perhydrosqualen: 10.000 g Konservierungsmittel: qs Polyethylenglycol (Molmasse = 400): 8,000 g Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure: 0,050 g gereinigtes Wasser qs: 100,000 g Diese Creme wird auf von einer Dermatose betroffene Hautbereiche oder Aknehaut ein- bis dreimal täglich 6 bis 12 Wochen lang aufgetragen.
    • (i) Es wird eine Öl-in-Wasser-Creme hergestellt, indem die folgende Formulierung realisiert wird: Verbindung des Beispiels 2: 0,020 g Betamethason-17-valerat: 0,050 g S-Carboxymethylcystein: 3,000 g Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid), unter dem Namen "Myrj 52" von der Firma "ATLAS" erhältlich: 4,000 g Sorbitanmonolaurat, polyethoxyliert, mit 20 mol Ethylenoxid, unter dem Namen "Tween 20" von "ATLAS" erhältlich: 1,800 g Gemisch aus Glycerylmono- und -distearat, unter dem Namen "Geleol" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel: 4,200 g Propylenglycol: 10,000 g Butylhydroxyanisol: 0,010 g Butylhydroxytoluol: 0,020 g Cetylstearylalkohol: 6,200 g Konservierungsmittel: qs Perhydrosqualen: 18,000 g Gemisch aus Capryl/Caprintriglyceriden, unter dem Namen "Miglyol 812" von der Firma "DYNAMIT NOBEL" erhältlich: 4,000 g Triethanolamin (99 Gew.-%): 2,500 g Wasser qs: 100,000 g Diese Creme wird zweimal täglich 30 Tage lang auf von einer entzündlichen Dermatose betroffene Hautbereiche aufgetragen.
    • (j) Es wird die folgende Creme vom Öl-in-Wasser-Typ hergestellt: Milchsäure: 5,000 g Verbindung des Beispiels 1: 0,020 g S-Carboxymethylcystein: 3,000 g Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid), unter dem Namen "Myrj 52" von der Firma "ATLAS" erhältlich: 4,000 g polyethoxyliertes Sorbitanmonolaurat mit 20 mol Ethylenoxid, unter dem Namen "Tween 20" von "ATLAS" im Handel: 1,800 g Gemisch aus Glycerinmono- und -distearat, unter dem Namen "Geleol" von der Firma "GATTEFOSSE" erhältlich: 4,200 g Propylenglycol: 10,000 g Butylhydroxyanisol: 0,010 g Butylhydroxytoluol 0,020 g Cetylstearylalkohol: 6,200 g Konservierungsmittel: qs Perhydrosqualen: 18,000 g Gemisch aus Capryl/Caprinsäuretriglyceriden, unter dem Namen "Miglyol 812" von der Firma "DYNAMIT NOBEL" erhältlich: 4,000 g Wasser qs: 100,000 g Diese Creme wird einmal täglich aufgebracht; sie hilft, die lichtinduzierte oder chronologische Alterung zu bekämpfen.
    • (k) Es wird die folgende wasserfreie Salbe hergestellt: Verbindung des Beispiels 3: 5,000 g flüssiges Paraffin: 50,00 g Butylhydroxytoluol: 0,050 g Vaseline: qs 100 g Diese Salbe wird zweimal täglich auf von einer schuppigen Dermatose betroffene Hautbereiche 30 Tage lang aufgetragen.
  • 3) INTRALÄSIONALE VERABREICHUNG
    • (a) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt: Verbindung des Beispiels 1: 0,002 g Ethyloleat: qs 10 g Zur Behandlung eines malignen Melanoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • b) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt: Verbindung des Beispiels 2: 0,050 g Olivenöl: qs 2 g Zur Behandlung eines Basalzellenkarzinoms wird die Zusammensetzung mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • (c) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt: Verbindung des Beispiels 3: 0,1 mg Sesamöl: qs 2 g Zur Behandlung des spinozellularen Karzinoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • (d) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt: Verbindung des Beispiels 4: 0,001 mg Methylbenzoat: qs 10 g Zur Behandlung des Darmkarzinoms wird einem Erwachsenen die Zusammensetzung mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • (e) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt: Verbindung des Beispiels 2: 0,001 g Verbindung des Beispiels 4: 0,001 g Ethyloleat: qs 10 g Zur Behandlung eines malignen Melanoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
  • 4) INTRAVENÖSE VERABREICHUNG
    • (a) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt: Verbindung des Beispiels 1: 0,001 g Sojaöl: 10,000 g Phospholipid aus Ei: 1,200 g Glycerin: 2,500 g Wasser für die Injektion qs: 100,000 g Für die Behandlung von Psoriasis wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • (b) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt: Verbindung des Beispiels 3: 0,010 g Baumwollsamenöl: 10,000 g Sojalecithin: 0,750 g Sorbit: 5,000 g (DL)-α-Tocopherol: 0,100 g Wasser für die Injektion qs: 100,000 g Für die Behandlung von Ichthyosis wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • (c) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt: Verbindung des Beispiels 1: 0,001 g Sojaöl: 15,000 g acetylierte Monoglyceride: 10,000 g Pluronic F-108: 1,000 g Glycerin: 2,500 g Wasser für die Injektion qs: 100,000 g Zur Behandlung von Leukämie wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • (d) Es wird die folgende Mischmicellen-Zusammensetzung hergestellt: Verbindung des Beispiels 2: 0,001 g Lecithin: 16,930 g Glycocholsäure: 8,850 g Wasser für die Injektion qs: 100,000 g Zur Behandlung von malignen Melanomen wird die Zusammensetzung einm Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • (e) Es wird die folgende Cyclodextrinzusammensetzung hergestellt: Verbindung des Beispiels 1: 0,05 g Verbindung des Beispiels 2: 0,05 g β-Cyclodextrin: 0,100 g Wasser für die Injektion qa: 10,000 g Bei der Behandlung einer Transplantatabstoßung wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
    • (f) Es wird die folgende Cyclodextrinzusammensetzung hergestellt: Verbindung des Beispiels 3: 0,010 g 2-Hydroxypropyl-β-cyclodectrin: 0,100 g Wasser für die Injektion qs: 10,000 g Bei der Behandlung von Nierenkrebs wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate lang injiziert.
  • BEISPIEL 6: Test zur Bestimmung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen – Aktivität bei der Differenzierung von HL60-Zellen
  • Calcitriol induziert die Differenzierung von promyelocytischen Leukämiezellen (HL60) zu Monocyten/Macrophagen. Diese differenzierungsinduzierende Wirkung ist ein gut charakterisierter Marker für zelluläres Vitamin D. Eines der wichtigsten antimikrobiellen Produkte von Macrophagen ist Wasserstoffperoxid, das experimentell durch die Reduktion von NBT (Nitroblautetrazolium).
  • Die Vorgehensweise ist die folgende: Die HL60-Zellen werden in Platten mit 6 Vertiefungen angeimpft und dann unmittelbar danach mit der zu testenden Verbindung behandelt. Nach 4-tägiger Kultivierung werden die Zellen für eine kurze Zeitspanne mit Phorbol TPA-Ester und NBT inkubiert, die differenzierten Zellen, d. h. Zellen, die NBT-positiv sind, werden gezählt.
  • Der differenzierungsinduzierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen bei HL60-Zellen und der Effekt der Referenzverbindung Calcitriol sind in Tabelle I gezeigt.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 eine differenzierungsinduzierende Aktivität an HL60-Zellen zeigen, die schwächer ist als bei Calcitriol; die AC50-Werte sind dennoch signifikant und zeigen eine ausgeprägte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der Verbindung des Beispiels 1, auf die Differenzierung von HL60-Zellen.
  • Figure 00490001
    Tabelle I
  • BEISPIEL 7: Tests zur Beurteilung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen – Bestimmung der Aktivität als VDR-Agonist (AC50 hVDR)
  • Die VDR-agonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann an der HeLa-Zelllinie durch Cotransfektion des Expressionsvektors des humanen VDR-Rezeptors und des Reporterplasmids p240Hase-CAT ermittelt werden, das die Region –1399 bis +76 des 24-Hydroxylase-Promotors der Ratte, die stromaufwärts des codierenden Rahmens des Chloramphenicolacetyl-Transferase (CAT)-Gens kloniert ist, enthält. 18 Stunden nach der Cotransfektion wird das zu testende Produkt in das Medium gegeben. Nach 18-stündiger Behandlung erfolgt die quantitative Dosierung der CAT-Aktivität der Zelllysate mit einem ELISA-Test (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay, von der Firma Roche Molecular Biochemicals im Handel). Die agonistische Aktivität kann in diesem Cotransfektionssystem durch die Bestimmung der Dosis charakterisiert werden, die erforderlich ist, um 50 % der maximalen Aktivität des Produkts (AC50) zu erreichen.
  • Die Messung der VDR-agonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Aktivität der Referenzverbindung, Calcitriol, sind in der Tabelle II dargestellt.
  • Wie in Beispiel 6 geht aus den Ergebnissen hervor, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen schwächere Aktivitäten zeigen als das Calcitriol, jedoch dennoch signifikante Aktivitäten.
  • Figure 00500001
    Tabelle II
  • BEISPIEL 8: Tests zur Bestimmung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen – Aktivität bei der Proliferatioa menschlicher Keratinocyten
  • Es ist bekannt, dass 1,25-Dihydroxyvitamin D3, das als Calcitriol bezeichnet wird und dem natürlichen Vitamin D entspricht, in Kultur die Proliferation menschlicher Keratinocyten hemmt.
  • Es wird folgendermaßen vorgegangen: Normale menschliche Keratinocyten werden in geringer Dichte in einer Platte mit 24 Vertiefungen angeimpft. Nach 4 Stunden werden die zu testenden Verbindungen in das Kulturmedium gegeben. Nach 5-tägiger Kultur wird die Proliferation der Keratinocyten bestimmt, indem 5-Brom-2'-deoxyuridin (BrdU) in die DNA eingebaut wird. Die Menge des eingebauten BrdU wird dann unter Verwendung des ELISA-Tests (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay, von der Firma Roche Molecular Biochemicals im Handel) ermittelt.
  • Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und des als Referenzverbindung verwendeten Calcitriols auf die Proliferation der Keratinocyten ist in der Tabelle III zusammengefasst.
  • Der IC50-Wert gibt die Konzentration der getesteten Verbindung an, bei der die Verbindung 50 % der Proliferation der Keratinocyten inhibiert.
  • Aus den Ergebnissen geht hervor, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibierende Wirkung auf die Proliferation der Keratinocyten haben, die geringer als bei Calcitriol ist; diese Verbindungen sind im Vergleich mit den Verbindungen des Standes der Technik jedoch immer noch interessant.
  • Figure 00510001
    Tabelle III

Claims (18)

  1. Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
    Figure 00520001
    worin – A-Q eine unsubstituierte Alkin- oder Alkengruppe, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2CH2 bedeutet; – B-T eine unsubstituierte Alkin- oder Alkengruppe, -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- oder -CH2-NR6- bedeutet; wobei R6 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist; – R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -CF2R5 bedeuten; – R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder CF2R5 bedeutet; wobei R5 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist; – die Gruppen R4, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CF2R5, wobei die beiden Gruppen ferner einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Heterocyclus wie Furan, Pyran, Pyrrolidin, das am Stickstoff mit einer Gruppe R7 substituiert ist, oder Piperidin bilden können, das am Stickstoff mit R7 substituiert ist; wobei R7 die unten angegebenen Bedeutungen aufweist; – R5 ein Fluoratom, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CF3; – R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -C(O)R8; wobei R8 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist; – R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen, die ein Stickstoffatom enthalten, in Form der Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure vorliegen, insbesondere mit Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der geradkettigen oder verzweigen Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen um Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 3-Methylbutyl oder 2,2-Dimethylbutyl handelt.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 3- Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl oder 3,3-Dimethylbutyl bedeutet.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl handelt.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einzeln oder in Form von Gemischen unter den folgenden Verbindungen ausgewählt sind: 1. 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2-ol; 2. 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methylphenoxy}-3,3-dimethyl-butan-2-ol; 3. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-ethyl-2-hydroxy-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 4. (4-{3-[4-(2-Ethyl-2-hydroxy-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 5. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 6. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 7. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 8. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 9. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 10. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 11. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 12. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 13. (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 14. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 15. (4-{3-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 16. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 17. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 18. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 19. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 20. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 21. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 22. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 23. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 24. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 25. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 26. (4-{3-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 27. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 28. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 29. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[3-methyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 30. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 31. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[methyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-phenyl)-methanol; 32. (4-{3-[Ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-propyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 33. (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-methyl-phenyl}-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol; 34. (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol; 35. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-phenyl)-methanol; 36. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 37. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-phenyl)-methanol; 38. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 39. (2-Hydroxymethyl-4-{3-[4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-phenyl)-methanol; 40. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 41. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3 ol; 42. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 43. (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methylphenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 44. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 45. (4-{3-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 46. (4-{3-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 47. (4-{3-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methylphenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 48. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 49. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 50. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 51. (4-{3-Ethyl-3-(4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 52. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 53. (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 54. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 55. (4-{3-Ethyl-3-(4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl- phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol 56. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 57. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 58. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 59. (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 60. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 61. (4-{3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 62. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 63. (4-{3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 64. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 65. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 66. (E)-1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 67. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol; 68. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 69. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol; 70. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 71. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-phenyl]-methanol; 72. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 73. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-methyl-phenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 74. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-ethyl-phenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 75. [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol; 76. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol; 77. [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 78. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 79. [4-(2-{1-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 80. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-cyclopentyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol; 81. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclopentyl}-2-methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 82. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]- cyclopentyl}-2-ethyl-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 83. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol; 84. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 85. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol; 86. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 87. [2-Hydroxymethyl-4-(2-{1-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-phenyl]-methanol; 88. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 89. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-methyl-phenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 90. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 91. [4-(2-{1-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol; 92. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 93. [4-(2-{1-[4-(2-Hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 94. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 95. [4-(2-{1-[4-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]- methanol; 96. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol; 97. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-methyl-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 98. (E)-1-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 99. (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 100. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 101. (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 102. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 103. (4-{2-Ethyl-2-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 104. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 105. (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 106. (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 107. (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 108. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutoxy)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 109. (4-{2-Ethyl-2-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol; 110. (4-{2-Ethyl-2-(3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 111. (4-{2-Ethyl-2-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 112. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 113. (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 114. (E)-1-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 115. (4-{(E)-3-Ethyl-3-(4-2-hydroxy-3-methyl-butoxy)-3-methyl-phenyl)-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 116. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 117. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3-methylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 118. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3-methyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 119. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4-methyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 120. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4-methylpentyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 121- (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-methyl-phenyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 122. (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-ethyl-phehyl}-4-methyl-pent-1-en-3-ol; 123. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol; 124. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butoxy)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 125. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutylsulfanyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 126. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 127. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-3-methyl-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 128. (4-{(E)-3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-pentyl)-phenyl]-pent-1-enyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 129. (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-methyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 130. (E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-allyl]-2-ethyl-phenyl}-4,4-dimethyl-pent-1-en-3-ol; 131. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 132. (4-{3-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 133. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutyl)-pheny]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 134. (4-{3-(3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl)-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 135. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-3-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)- methanol; 136. (4-{3-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-3-methylbutyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 137. (4-{[Ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-methyl-butyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 138. (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5, 5, 5-trifluor-4-trifluormethyl pent-1-en-3-ol; 139. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 140. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 141. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 142. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 143. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 144. (4-{3-Ethyl-3-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 145. (4-{Ethyl-[ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-pentyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 146. (E)-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-1,1-diethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol; 147. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl)-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]- methanol; 148. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 149. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 150. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 151. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 152. [4-(2-{1-[3-Ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 153. [4-(2-{1-[Ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-cyclohexyl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol; 154. (E)-(4-{1-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-cyclohexyl}-2-ethyl-phenyl)-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol; 155. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 156. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 157. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 158. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-((E)-4,4,4-trifluor-3-hydroxy-but-1-enyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol; 159. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butoxy)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl phenyl)-methanol; 160. (4-{2-Ethyl-2-[3-ethyl-4-(4,4,4-trifluor-2-hydroxy-3-trifluormethyl-butylsulfanyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 161. (4-{Ethyl-[ethyl-(5,5,5-trifluor-3-hydroxy-4-trifluormethyl-pentyl)-phenyl]-butoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol; 162. (E)-{4-[1-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-1-ethyl-propyl]-2-ethyl-phenyl}-5,5,5-trifluor-4-trifluormethyl-pent-1-en-3-ol.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel.
  8. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die dazu vorgesehen ist, zu behandeln: – dermatologische Zustände, die mit einer Störung der Differenzierung oder Proliferation der Keratinocyten oder Sebocyten in Verbindung stehen; – Keratinisierungsstörungen; – dermatologische Störungen, die mit einer Keratinisierungsstörung mit entzündlicher und/oder immunallergischer Komponente in Verbindung stehen; – entzündliche Zustände der Haut, die keine Verhornungsstörung zeigen; – dermale oder epidermale Proliferationen; – dermatologische Störungen, wie bullöse Dermatosen und Collagenerkrankungen; – Anzeichen der Hautalterung, die lichtinduziert oder chronologisch sein können, oder für die Verminderung von Pigmentierungen und aktinischen Keratosen oder beliebigen Hauterkrankungen, die mit der chronologischen oder aktinischen Al terung zusammenhängen; – Wundheilungsstörungen und Dehnungsstreifen; – seborrhoeische Funktionsstörungen, wie Hyperseborrhoe bei Akne, Seborrhoea simplex oder seborrhoeische Ekzeme; – dermatologische Störungen mit immunologischer Komponente.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den dermatologischen Störungen, die mit einer Störung der Differenzierung oder Proliferation der Keratinocyten oder Sebocyten in Verbindung stehen, um Acne vulgaris, Komedonenakne, polymorphe Akne, Acne rosaceae, nodulocystische Akne, Acne conglobata, Acne senilis und sekundäre Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis handelt.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Keratinisierungsstörungen auf Ichthyosis, ichthyosisartige Zustände, die Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leukoplakiforme Zustände und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal) beziehen.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die dermatologischen Störungen, die mit einer Keratinisierungsstörung mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente in Verbindung stehen, sich auf alle Formen von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropatica, Atopie der Haut, wie Ekzeme, Atopie der Atemwege oder Gingivahyperthrophie beziehen.
  12. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Proliferationen der Dermis oder Epidermis gutartig oder bösartig, nicht viralen Ursprungs oder viralen Ursprungs sein kön nen, wie Verruca vulgaris, Verruca plana und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und dadurch, dass die Proliferationen durch UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens eine in einem der Ansprüche 1 bis 6 definierte Verbindung enthält.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  15. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch akzeptablen Medium mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung(en) im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  17. Kosmetische Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 16 zur Körper- oder Haarpflege.
  18. Kosmetische Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 und 16 zur Vorbeugung und/oder Behandlung lichtinduzierter oder chronologischer Hautalterung.
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