DE60010925T2 - Vitamin d - analoga - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft als neue und zweckdienliche technische Produkte biaromatische Analoga von Vitamin D. Sie betrifft auch ihre Herstellungsverfahren und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für eine Verwendung in der Humanmedizin oder Tiermedizin vorgesehen sind, oder ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Aktivität auf den Gebieten der Proliferation und Differenzierung von Zellen; sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und Hyperproliferationen von Gewebe ektodermalen Ursprungs (Haut, Epithelium ...), die gutartig oder bösartig sein können, eingesetzt. Die Verbindungen können ferner zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und für die Behandlung von Störungen bei der Wundheilung verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in kosmetischen Zusammensetzungen für die Haar- und Körperpflege verwendet werden.
  • Das Vitamin D ist ein Vitamin, das für die Vorbeugung und die Behandlung von Störungen der Mineralisierung der Knorpel (Rachitis) und der Knochen (Osteomalazie) und sogar einigen Formen der Osteoporose bei älteren Menschen wesentlich ist. Es wird jedoch inzwischen angenommen, dass seine Funktionen sich weit über die Regu lierung des Stoffwechsels des Knochengewebes und der Calcium-Homöostase hinaus erstrecken. Von diesen Funktionen können die Wirkungen auf die Proliferation und die Differenzierung der Zellen und die Regulierung der Immunabwehr genannt werden. Diese Feststellung hat den Weg für neue therapeutische Ansätze in der Dermatologie, Onkologie und auf dem Gebiet der Autoimmunkrankheiten und der Organ- oder Gewebetransplantationen geöffnet.
  • Eine therapeutisch wirksame Zufuhr steht seit langem im Widerspruch mit der Toxizität dieses Vitamins (zuweilen tödliche Hypercalcämie). Derzeit werden Strukturanaloga von Vitamin D synthetisiert, von denen einige lediglich die differenzierenden Eigenschaften aufweisen, jedoch keine Wirkung auf den Calciumstoffwechsel haben.
  • Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Strukturanaloga von Vitamin D anzugeben, die eine selektive Aktivität bei der Proliferation und der Differenzierung der Zellen aufweisen, ohne dass sie zu Hypercalcämie führen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Analoga von Vitamin D anzugeben, die im Vergleich mit den im Stand der Technik bekannten Verfahren einfacher und damit ökonomischer synthetisierbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden können:
    Figure 00030001
    worin bedeuten:
    • – R1 ein Wasserstoffatom, die Gruppe -CH3 oder eine Gruppe -(CH2)sOR4;
    • – R2 eine Gruppe -(CH2)tOR5, wobei s, t, R4 und R5 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    • – X-Y eine Verbindungsgruppe, die unter den Verbindungsgruppen der folgenden Formeln (a) bis (i) ausgewählt ist:
      Figure 00030002
      worin R6 und W die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    • – Z einen Ring, der unter den Ringen der folgenden Formeln (j) bis (n) ausgewählt ist:
      Figure 00040001
      wobei R7 und R8 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; mit der Maßgabe, dass X-Y keine Verbindungsgruppe der Formel (c) oder (d) bedeutet, wenn Z ein Ring der Formel (k), (l) oder (m) ist; mit der Maßgabe, dass X-Y vorzugsweise eine Verbindungsgruppe der Formel (c) oder (d) bedeutet, wenn Z ein Ring der Formel (n) ist;
    • – R3 eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, wobei die Hydroxygruppen in Form von Acetoxy, Methoxy, Ethoxy, Trimethylsilyloxy, t-Butyldimethylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy geschützt sein können, und gegebenenfalls ferner
    • – substituiert ist mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen, und/oder
    • – substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen, und/oder
    • – substituiert ist mit einer oder mehreren CF3-Gruppen, und/oder
    • – in dieser Gruppe ein oder mehrere Kohlenstoffatome der Kette durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die Stickstoffatome gegebenenfalls mit niederen Alkylgruppen substituiert sein können, und/oder
    • – in dieser Gruppe eine oder mehrere Einfachbindungen der Kette durch eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen ersetzt sind,
    • – wobei sich R3 am Ring in para- oder meta-Stellung zur Verbindungsgruppe X-Y befindet,
    • – s und t, die gleich oder verschieden sind, 1 oder 2,
    • – R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl,
    • – R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
    • – W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NH-, die gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituiert sein kann,
    • – R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
    • – R8 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom.
  • Die Erfindung betrifft auch die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze, wenn X-Y eine Bindung der Formel (c) und (h) bedeutet und W eine gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituierte Gruppe -NH- ist.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, handelt es sich um die pharmazeutisch oder kosmetisch ak zeptablen Salze, die durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure erhalten werden, insbesondere durch Zugabe von Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird unter einer niederen Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl.
  • Unter Cycloalkyl wird eine cyclische oder polycyclische Alkangruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Die Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ausgewählt.
  • Unter einem Halogenatom wird vorzugsweise ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom verstanden.
  • Von den Verbindungen der Formel (I), die im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:
    • – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    • – (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    • – (E)-7-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-4-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    • – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-pyridin-3-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    • – (E)-7-[6-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-pyridin-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    • – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol,
    • – (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2- yl]-1,1,1,2,2-pentafluor-3-pentafluorethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-4,4-dimethyl-non-6-en-3-ol,
    • – (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-{5-(2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol,
    • – (4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2- yl}-1,1,1,2,2-pentafluor-3-pentafluorethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylamino)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-{5-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-methyl-amino]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-{5-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-propyl-amino]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (3E,5E)-6-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol,
    • – (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (3E,5E)-6-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol,
    • – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-acta-3,5-dien-2-ol,
    • – (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-3-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    • – (4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-3-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    • – (3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-3-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, die mindestens eine der folgenden Eigenschaften und vorzugsweise alle folgenden Eigenschaften aufweisen:
    • – R1 bedeutet die Gruppe -CH3 oder -(CH2)sOH;
    • – R2 bedeutet die Gruppe -(CH2)tOH;
    • – X-Y bedeutet eine Verbindungsgruppe der Formel (b), (c), (h) oder (g);
    • - R3 ist ausgewählt unter:
    • – einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer Hydroxygruppe und mindestens einer niederen Alkylgruppe substituiert ist; oder
    • – einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer Hydroxygruppe, mindestens einer niederen Alkylgruppe und mindestens einer CF3-Gruppe substituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Die 1 bis 6 zeigen Reaktionsschemata, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I(a) können (1) durch Umsetzung einer halogenierten und vorzugsweise bromierten Verbindung (1) mit einem Phenolderivat (Y=OH), Thiophenolderivat (Y=SH), Anilinderivat (Y=NH-COO-t-Butyl) (3) in Gegenwart einer Base wie K2CO3 in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Methylethylketon hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(a) können auch erhalten werden (1), indem eine halogenierte und vorzugsweise bromierte Verbindung (1) mit dem Natriumsalz oder Kaliumsalz eines Phenolderivats (Y=OH), Thiophenolderivats (Y=SH), Anilinderivats (Y=NH-COO-t-Butyl) (3) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I(b) (1) können durch Umsetzung eines Benzolderivats (2) mit einem Phenolderivat (Y=OH), Thiophenolderivat (Y=SH), Anilinderivat (Y=NH2) (3) in Gegenwart von Carbonyl diimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(b) können auch erhalten werden (1), indem ein Benzoylchlorid (durch Umsetzung eines Benzoylderivats (2) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt) mit einem Phenolderivat (Y=OH), Thiophenolderivat (Y=SH), Anilinderivat (Y=NH2) (3) in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF) hergestellt wird.
  • Die Verbindungen (1) und (2) können nach den in den 2 und 3 dargestellten Reaktionsschemata erhalten werden. Diese Herstellungsverfahren für die Verbindungen (1) und (2) haben den Vorteil, dass bei der Herstellung die Anzahl der Schritte begrenzt ist.
  • In der 2 bedeutet (a) eine Reaktion mit BH3 in Dioxan, (b) eine Reaktion mit CH3OCH2Cl in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid als Lösungsmittel, (c) eine Reaktion mit n-Butyllithium in Gegenwart von CO2 in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (d) eine Reaktion mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran und anschließende Umsetzung mit Dimethylformamid, (e) eine Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und (f) eine Reaktion mit Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin in Dichlormethan als Lösungsmittel.
  • In der 3 bedeutet (a) eine Reaktion mit BH3 in Dioxan, (b) eine Reaktion mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure, (c) eine Reaktion mit t-C4H9(CH3)2SiCl in Gegenwart von Imidazol in Dimethylformamid, (d) eine Umsetzung mit LiAlH4 in Ether, (e) eine Reaktion mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem Lö sungsmittel, wie Tetrahydrofuran, (f) eine Reaktion mit (C4H9)4NF in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und (g) eine Reaktion mit Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin in Dichlormethan als Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel I(c) können (4) durch eine Umsetzung vom Horner-Emmons-Typ des Phosphonatderivats (7) (aus dem entsprechenden Benzylbromid durch eine Reaktion vom Arbuzov-Typ erhalten) mit dem Aldehydderivat (6) hergestellt werden. Das Derivat (6) ist aus dem Bromketonderivat (4) erhältlich, wobei zunächst die Ketongruppe in Form des Dioxolan (5) geschützt wird, worauf die Bildung des Lithiumderivats folgt und dann die Umsetzung mit Dimethylformamid.
  • Die Verbindungen der Formel I(d) können aus den Verbindungen (8) durch Hydrierung der Doppelbindung in Gegenwart von Palladium auf Kohle erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(c) können (5) durch eine Umsetzung von Heck-Typ eines Ethylenderivats (13) (Umsetzung Benzaldehyd (12) mit Methyltriphenylphosphoniumbromid) und dem Triflatderivat (X=OSO2CF3) oder iodiertem Derivat (X=I) (15) in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators wie Pd(Cl)2(PPh3)2 in einem Lösungsmittel, wie Triethylamin hergestellt werden.
  • Die Verbindungen I(e) (5) können durch eine Reaktion vom Sonogashira-Typ zwischen einem Acetylenderivat (14) (aus dem Benzaldehyd (12) durch Reaktion vom Corey-Fuchs-Typ erhalten) und einem Triflatderivat (X=OSO2CF3) oder iodiertem Derivat (X=I) (15) in Ge genwart eines Übergangsmetallkatalysators (wie Pd(Cl)2(PPh3)2 und CuI in einem Lösungsmittel wie Triethylamin hergestellt werden.
  • Die Kette R3 kann beispielsweise eingeführt werden, indem die in den folgenden Druckschriften beschriebenen Methoden angewandt werden: Medicinal Research Reviews, Band 7, Nr. 2, 147–171 (1987) T. KAMETANI und H. FURUYAMA, Chem. Rev. Band 78, Nr. 3, 199–241 (1978) D.M. PIATAK und J. WICHA, oder Chem. Rev. Band 95, Nr. 6, 1877–1952 (1995) G. ZHU und W.H. OKAMURA.
  • Einige Verfahren sind beispielsweise in der 6 zusammengefasst, worin bedeuten: (a) eine Umsetzung mit MgBr-CH2-(CH2)n-C(CH3)2-O-tetrahydropyran in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (b) eine Umsetzung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, (c) eine Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, (d) eine Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol-Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, (e) eine Umsetzung mit Br-CH2(CH2)n-CH2-COOR in Gegenwart von Kaliumhydrid in Dimethylformamid, (f) eine Umsetzung mit MgXAlkyl, wobei X ein Halogenatom bedeutet, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (g) eine Umsetzung mit NC-CH2-P(O)(OC2H5)2 in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (h) eine Umsetzung mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (i) eine Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und anschließende Umsetzung mit n-Butyllithium, (j) eine Umsetzung mit n-Butyllithium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (k) eine Umsetzung mit Alkylchlorformiat Cl-COOR, (l) eine Umsetzung mit MgXAlkyl, wobei X ein Halogenatom bedeutet, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (m) eine Umsetzung mit n- Butyllithium in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (n) eine Umsetzung mit CF3-CO-CF3, (o) eine Umsetzung mit HOOC-(CH2)3-P(C6H5)3Br in Gegenwart von Kalium-t-butylat in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (p) eine Umsetzung mit Ethanol in Gegenwart von Schwefelsäure, (q) eine Umsetzung mit MgXAlkyl, wobei X ein Halogenatom bedeutet, in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (r) eine Umsetzung mit ROOC-CH=CH-CHa-P(O)(OC2H5)2 in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, und (s) eine Umsetzung mit einem Alkyllithiumderivat in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen biologische Eigenschaften, die den Eigenschaften von Vitamin D analog sind, insbesondere die Eigenschaften der Aktivierung von Vitamin D-Responsivelementen (Vitamin D response elements (VDRE)), insbesondere eine agonistische oder antagonistische Aktivität gegenüber den Rezeptoren von Vitamin D oder deren Derivaten. Unter D Vitaminen oder deren Derivaten werden beispielsweise die Vitamine D2 oder D3 und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) verstanden.
  • Die agonistische Aktivität gegenüber Rezeptoren von Vitamin D oder seinen Derivaten kann "in vitro" durch Verfahren gezeigt werden, die auf dem Gebiet der Gentranskription bekannt sind (Hansen et al., The Society For Investigative Dermatologie, Band 1, Nr. 1, April 1996).
  • Die agonistische VDR-Aktivität kann beispielsweise an HeLa-Zellen durch Cotransfektion eines Expressionsvektors des humanen VDR-Rezeptors und des Reporter-Plasmids P240Hase-CAT getestet wer den, das die Region –1399 bis +76 des Promotors der 24-Hydroxylase der Ratte enthält, die stromaufwärts der codierenden Phase des Gens der Chloramphenicol-Acetyltransferase (CAT) kloniert wurde. 18 Stunden nach der Cotransfektion wird das zu testende Produkt in das Medium gegeben. Nach 18 Stunden erfolgt die quantitative Ermittlung der CAT-Aktivität der Zelllysate mit einem Elisa-Test. Die Ergebnisse sind als prozentualer Anteil der üblicherweise mit 10–7 M Calcitriol beobachteten Wirkung ausgedrückt.
  • Die agonistische Aktivität kann in diesem Cotransfektionssystem auch durch Bestimmung der Dosis charakterisiert werden, die erforderlich ist, um 50% der maximalen Aktivität des Produkts (AC50) zu erreichen.
  • Die zu Vitamin D analogen, biologischen Eigenschaften können auch über die Fähigkeit des Produktes ermittelt werden, die Proliferation von normalen menschlichen Keratinocyten (KHN in Kultur) zu inhibieren. Das Produkt wird unter Bedingungen, die den proliferativen Zustand begünstigen, zu den kultivierten KHN gegeben. Das Produkt wird 15 Tage mit den Zellen in Kontakt belassen. Die Anzahl der proliferativen Zellen wird durch Einbau von Bromdeoxyuridin (BRdU) in die DNA gemessen.
  • Die agonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen an den Vitamin D-Rezeptoren kann auch "in vivo" durch die Induktion der 24-Hydroxylase an der Maus SKH gezeigt werden (Voorhees et al., 1997, 108: 513–518).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
    • 1) zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die auf der Differenzierung und Proliferation beruht, beispielsweise zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosaceae, nodulocystischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis;
    • 2) zur Behandlung von weiteren Arten von Verhornungsstörungen, wie Ichtyose, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccal);
    • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente mit oder ohne Proliferationsstörung der Zellen, insbesondere aller Arten von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut wie Ekzemen, Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleisches;
    • 4) zur Behandlung von Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, T-Lymphomen und Proliferationen, die von UV-Strahlung induziert werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare, sowie präkanzerösen Läsionen der Haut, wie Keratoakanthomen;
    • 5) zur Behandlung von weiteren dermatologischen Störungen, wie Immundermatosen, beispielsweise Lupus erythematodes, bullösen Immunerkrankungen und Kollagenerkrankungen, wie Sklerodermie;
    • 6) zur Behandlung von dermatologischen Störungen oder allgemeinen Störungen mit immunologischer Komponente;
    • 7) zur Behandlung von Funktionsstörungen der Talgdrüse, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder einfache Seborrhoe;
    • 8) zur Behandlung von Hautstörungen, die von einer Exposition gegenüber UV-Strahlung herrühren, lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung, zur Verminderung aktinischer Pigmentierungen und Keratosen oder zur Behandlung aller Pathologien, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen;
    • 9) zur Vorbeugung oder zur Behandlung von Störungen der Wundheilung oder Streifen;
    • 10) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
    • 11) zur Behandlung von Erkrankungen viraler Herkunft der Haut oder allgemeinen Erkrankungen viraler Herkunft, wie des Kaposi-Syndrom;
    • 12) zur Behandlung von ophthalmologischen Störungen, insbesondere Corneopathien;
    • 13) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, die vorhanden sind oder von Vitamin D-Rezeptoren induziert werden können, wie Brustkrebs, Leukämie, myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen, Stachelzellkarzinomen und Magen-Darm-Krebs, Melanomen und Osteosarkom, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist;
    • 14) zur Behandlung oder Vorbeugung von Alopezie unterschiedlichen Ursprungs, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie;
    • 15) zur Behandlung von Beeinträchtigungen der Immunfunktion, wie Autoimmunkrankheiten, Diabetes vom Typ 1, multiple Sklerose, Lupus und Erkrankungen vom Lupus-Typ, Asthma, Glomerulonephritis, selektive Funktionsstörungen des Immunsystems, wie AIDS, oder zur Vorbeugung der Immunrejektion, wie Abstoßung von Nierentransplantaten, Herztransplantaten, Kochenmarktransplantaten, Lebertransplantaten, Transplantaten von Insulae pancreatis, Bauchspeicheldrüsentransplantaten oder Hauttransplantaten, oder zur Vorbeugung der Graft-versus-host-Erkrankung;
    • 16) zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen, mit der Maßgabe, dass die Vitamin D-Analoga die Hormonsekretion verändern können, z.B. Erhöhung der Insulinsekretion oder selektive Unterdrückung des Nebenschilddrüsenhormons, beispielsweise bei chronischer Niereninsuffizienz oder sekundärer Nebenschilddrüsenüberfunktion;
    • 17) zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einen anormalen Haushalt des intrazellulären Calcium gekennzeichnet sind, und zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, bei denen der Calcium-Stoffwechsel beteiligt ist, wie Ischämie der Muskeln (Myokardinfarkt);
    • 18) zur Behandlung oder Vorbeugung von Vitamin D-Mangel und weiteren Störungen der Homöostase von Mineralien im Plasma und in den Knochen, wie Rachitis, Osteomalazie, Osteoporose, insbesondere bei Frauen in den Wechseljahren, renale Osteodystrophie oder Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion;
    • 19) zur Behandlung von Erkrankungen des cardiovasculären Systems, beispielsweise Arteriosklerose, Bluthochdruck sowie insulinunabhängiger Diabetes.
  • Auf den oben angegebenen therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit Retinoiden, Corticosteroiden oder Oestrogenen, in Kombination mit Antioxidantien, α-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren oder deren Derivaten, Kaliumkanalblockern, oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die dafür bekannt sind, dass sie mit dem Immunsystem wechselwirken (beispielsweise Cyclosporin, FK 506, Glucocorticoide, monoklonale Antikörper, Cytokine und Wachstumsfaktoren ...).
  • Unter Retinoiden werden sowohl natürliche als auch synthetische Liganden der Rezeptoren RAR oder RXR verstanden.
  • Unter Radikalfängern für freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder einige Metallchelatbildner verstanden.
  • α-Hydroxysäuren oder α-Ketosäuren oder deren Derivate sind beispielsweise etwa Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäurederivate, sowie deren Salze, Amide oder Ester.
  • Unter Kaliumkanalblockern werden beispielsweise Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) enthalten.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine solche pharmazeutische Zusammensetzung, die insbesondere für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen vorgesehen ist.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
  • Für eine enterale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für eine parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder Injektion vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 1 000 μg/kg und vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 μg/kg Körpergewicht 1 bis 3-mal täglich verabreicht.
  • Topisch sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und liegen in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vor. Sie können auch in Form von Mikrosphären, Nanosphären, Lipidvesikeln, Polymervesikeln, Polymerpatches und Hydrogelpatches vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Die Zusammensetzungen für die topische Anwendung können entweder wasserfrei oder wässrig sein, je nach der klinischen Indikation.
  • Für die okulare Anwendung handelt es sich hauptsächlich um Augentropfen.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Anwendung enthalten mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,0001 bis 5% und noch bevorzugter 0,001 bis 1%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in der Kosmetik und insbesondere der Körper- und Haarpflege, besonders für die Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, um das fettige Aussehen der Haut oder der Haare zu bekämpfen, zum Schutz gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne oder für die Behandlung physiologisch trockener Haut und für die Vorbeugung und/oder Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Alterung eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Kosmetik vorteilhaft in Kombination mit Retinoiden, Corticosteroiden, Radikalfängern für freie Radikale, α-Hydroxysäuren oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten und Kaliumkanalblockern verwendet werden, wobei die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Produkte den oben angegebenen Definitionen entsprechen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch kosmetische Zusammensetzungen, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindes tens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) enthalten. Die kosmetischen Zusammensetzungen können insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, Mikrosphären, Nanosphären, Lipidvesikel, Polymervesikel, Seife oder Haarwaschmittel vorliegen.
  • In den kosmetischen Zusammensetzungen kann die Konzentration der Verbindung der Formel (I) im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte Zusatzstoffe oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Stoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten und insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Wirkstoffe, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollientien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon, seine Derivate oder Harnstoff; Wirkstoffe gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und deren Derivate oder Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und Tetracycline; Antimykotika, wie Ketoconazol oder die 4,5-Polymethylen-isothiazolin-3-one; Wirkstoffe, die den Haarwuchs fördern, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenylimidazolidin-2,4-dion); nichtsteroidale entzündungshemmende Stoffe; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Wirkstoffe gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Einstellung des pH-Werts, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
  • Im Folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedene Beispiel für konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, wie ein Beispiel zur Ermittlung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
  • BEISPIEL 1 (E)-7-[5-(3,4-Bis-hyroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • a) 4-Amino-phthalsäure
  • 1 g (4,73 mmol) 4-Nitrophthalsäure werden in 10 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und unter Argon entgast. 50 mg Palladium/Kohle (5%) werden in einer Portion zugegeben und man lässt Wasserstoff durch die Lösung perlen. Nach 3 h wird die Lösung an Celite filtriert und dann eingedampft.
    Orangefarbenes Öl; m = 820 mg; A = 96%.
    • 1H-NMR (DMSO): 3,32 (1H, s), 5,95 (1H, s), 6,49–6,53 (2H, m), 7,46–7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 12,33 (2H, COOH, 2).
  • b) Methyl-4-hydroxy-phthalat
  • Eine Lösung von 5 g (27,6 mmol) 4-Aminophthalsäure in 50 ml Schwefelsäure (1 M) wird auf 0°C abgekühlt. Man gibt dann langsam eine Lösung von 2,27 g Natriumhydrat in 6 ml Wasser zu. Nach 15 min bei 0°C werden 15 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und das Gemisch wird unter starkem Rühren während 1 h auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsmedium wird bei Umgebungstemperatur mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (Dichlormethan 80 – Methanol 20) eluiert. Er wird dann in 100 ml Methanol gelöst und mit 2 ml Schwefelsäure auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach Verschwinden der Disäure wird das Methanol verdampft und das Produkt wird in Acetylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
    m = 5,2 g; A = 90%.
    • 1H-NMR (DMSO): 3,64 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,79–6,86 (2H, m), 7,56–7,60 (1H, d, J=8,4 Hz), 10,51 (1H, OH, s).
  • c) (E)-Ethyl-5-(5-Brom-thiophen-2-yl)-hex-4-enoat
  • 22,2 g (51,7 mmol) 3-Carboxypropyl-triphenylphosphoniumbromid werden unter Vakuum 1 h durch Erwärmen auf 130°C getrocknet, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und in 200 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 11,5 g (102,5 mmol) Kalium-t-butylat in 100 ml THF langsam zugegeben, worauf das rot-orange Gemisch 15 min gerührt wird. Man gibt eine Lösung von 7 g (34 mmol) 1-(5-Brom-thiophen-2-yl)-ethanonat in 100 ml THF tropfenweise zu und rührt das Medium 15 h. Nach Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extrahieren mit Ethylacetat, Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Es fällt ein ockerfarbener Feststoff an (PF 62–64°C, m = 5,8 g; A = 62%). Das Produkt wird in 100 ml Ethanol gelöst und dann mit 2 ml Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsmedium wird auf Rückflusstemperatur erwärmt und 2 h gerührt. Nach Behandeln mit Wasser wird das Reaktionsmedium mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Heptan 95 – Ethylacetat 5) gereinigt, wodurch das reine trans-Isomer in Form eines gelben Öls anfällt (m = 3,4 g; A = 77%).
  • d) (E)-7-(5-Brom-thiophen-2-yl)-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • 3,3 g Ethyl-(E)-5-(5-brom-thiophen-2-yl)-hex-4-enoat (10,9 mmol) werden in 50 ml Ethylether gelöst. 22 ml einer Lösung 2,0 M Ethylmagnesiumchlorid (44 mmol) werden dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsmedium wird bei Umgebungstemperatur 30 min gerührt. Nach Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extrahieren mit Ethylether und anschließendem Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält ein farbloses Öl (m = 2,4 g; A = 70%).
  • e) [(E)-5-(5-Brom-thiophen-2-yl)-1,1-diethyl-hex-4-enyloxy]-triethylsilan
  • 2,2 g (6,9 mmol) (E)-7-(5-Brom-thiophen-2-yl)-3-ethyl-oct-6-en-3-ol werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 25 mg (0,2 mmol) Dimethylaminopyridin und 4,8 ml Triethylamin (34,8 mmol) zu und kühlt das Reaktionsmedium auf 0°C ab. Dann werden tropfenweise 3,9 ml (17,4 mmol) Triethylsilyltrifluormethansulfonat zugefügt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur gebracht, mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Dekantieren, Trocknen und Konzentrieren der organischen Phasen unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält ein gelbes Öl (m = 2,3 g; A = 97%).
  • f) (5-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-yl]-methanol
  • 2,8 g (6,5 mmol) [(E)-5-(5-Brom-thiophen-2-yl)-1,1-diethyl-4-hex-4-enyloxy]-triethylsilan werden in 50 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf das Gemisch auf –78°C abgekühlt wird. 2,9 ml (7,1 mmol) einer 2,5 M Butyllithium-Lösung werden zugegeben, worauf das Reaktionsmedium 15 min gelöst wird. Man gibt dann 0,55 ml wasserfreies DMF zu, bringt das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur und rührt 1 h. Nach Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand, der den gewünschten 5-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-carbaldehyden enthält, wird dann in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf in zwei Portionen 150 mg (3,9 mmol) Natriumborhydrid zugegeben werden. Nach 10-minütigem Rühren wird das Medium mit einer Ammoniumchlorid lösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Reinigen durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule fällt ein gelbes Öl an (m = 1,76 g; A = 71%).
  • g) Dimethyl-4-[5-((E)-5-ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat
  • 1 g (2, 6 mmol) [5-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-yl]-methanol wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 0,55 ml (3,9 mmol) Triethylamin und anschließend 220 μm Methylsulfonylchlorid (2,9 mmol) zu. Nach 20-minütigem Rühren wird das Reaktionsmittel mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Dann wird der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch das erwartete Produkt anfällt.
  • h) Dimethyl-4-[5-((E)-5-ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat
  • 750 mg (1,3 mmol) Dimethyl-4-[5-((E)-5-ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat werden in 30 ml THF gelöst. Man gibt 2,6 ml (2,6 mmol) einer Tetrabutylammoniumfluoridlösung 1,0 M zu und erwärmt das Reaktionsmedium 3 h auf 60°C. Nach Behandeln mit einer Ammoniumchloridlösung und Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck extrahiert. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Es fällt ein gelbes Öl an (m = 355 mg; A = 59%).
  • i) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • 350 mg (0,76 mmol) Dimethyl-4-[5-((E)-5-ethyl-5-hydroxy-1-methylhept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat werden in 20 ml wasserfreiem Ethylether gelöst. 70 mg (1,8 mmol) Lithiumaluminiumchlorid werden zugegeben und das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann gibt man langsam 400 μl Wasser zu und filtriert das Medium. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, worauf der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt wird (Elutionsmittel 70 Ethylacetat – 30 Heptan). Man erhält einen weißen Feststoff (PF: 100–102°C) (m = 175 mg; A = 58%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,82 (t, 6H, J=7,3 Hz), 1,42 (q, 4H, J=7,4 Hz), 2,03 (s, 3H), 2,1–2,25 (m, 2H), 3,97 (s, 1H), 4,49 (d, 2H, J=5,3 Hz), 4,58 (d, 2H, J=5,3 Hz), 5,00 (t, 1H), 5,17 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,92 (t, 1H), 6,90–6,97 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,3 (m, 2H).
  • BEISPIEL 2 (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl-]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • a) Ethyl-(E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-hex-4-enoat
  • Analog zu Beispiel 1(c) erhält man durch Umsetzung von 18,8 g (43,9 mmol) (3-Caxboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid mit 6 g (29,2 mmol) 1-(4-Brom-thiopohen-2-yl)-ethanon 6 g (75%) (E)-5-(4- Brom-thiophen-2-yl)-hex-4-ensäure, die in 5,8 g (88%) Ethyl-(E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-hex-4-enoat umgewandelt wird.
  • b) (E)-7-(4-Brom-thiophen-2-yl)-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 1 (d) fallen ausgehend von 6,3 g Ethyl-(E)-5-(4-brom-thiophen-2-yl)-hex-4-enoat (10,9 mmol) 6,6 g (100%) des erwarteten Alkohols in Form eines orangefarbenen Öls an.
  • c) [(E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-1,1-diethyl-hex-4-enyloxy]-triethylsilan
  • Analog zu Beispiel 1(e) erhält man aus 6,6 g (20,3 mmol) des zuvor hergestellten Alkohols 6,6 g (73%) [(E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-1,1-diethyl-hex-4-enyloxy]-triethylsilan in Form eines farblosen Öls.
  • d) [2-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-4-yl]-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(f) werden aus 6,2 g (14,3 mmol) [(E)-5-(4-Bromthiophen-2-yl)-1,1-diethyl-hex-4-enyloxy]-triethylsilan 1,7 g (29%) [4-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanoyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-yl]-carbaldehyd hergestellt, welcher in Gegenwart von NaBH4 zu 1,58 g (92%) [4-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanoyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-yl]-methanol reduziert wird.
  • e) Dimethyl-4-[2-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-4-ylmethoxy]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man aus 500 mg des zuvor hergestellten Alkohols 220 mg (30%) Dimethyl-4-[2-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-4-ylmethoxy]-phthalat in Form eines gelben Öls.
  • f) Dimethyl-4-[2-((E)-5-ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-thiophen-4-ylmethoxy]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(h) fallen ausgehend von 210 mg (0,36 mmol) Dimethyl-4-[2-((E)-5-ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-4-ylmethoxy]-phthalat 90 mg (53%) Dimethyl-4-[2-((E)-5-ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-thiophen-4-ylmethoxy]-phthalat an.
  • g) (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 1(i) erhält man durch Behandeln von Dimethyl-4-[4-((E)-5-ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat (61 mg; 0,13 mmol) mit 20 mg Lithiumaluminiumhydrid nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule einen weißen Feststoff (PF = 95–97°C) (m = 39 mg; A = 73%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,77 (t, 6H, J=7,3 Hz), 1,36 (q, 4H, J=7,3 Hz), 1,94 (s, 3H), 2,0–2,15 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 4,41 (d, 2H, J=5,3 Hz), 4,50 (d, 2H, J=5,3 Hz), 4,92 (t, 1H), 5,08 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,85 (t, 1H), 6,80–6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).
  • BEISPIEL 3 (E)-7-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyphenoxymethyl)-thiophen-4-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • a) Ethyl-(E)-5-(2-brom-thiophen-4-yl)-hex-4-enoat
  • Analog zu Beispiel 1(c) erhält man durch Umsetzung von 19,1 g (44,6 mmol) 3-(Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid mit 6,1 g (29,7 mmol) 1-(2-Brom-thiophen-4-yl)-ethanol 5,9 g (72%) (E)-5-(2-Brom-thiophen-4-yl)-hex-4-ensäure, die in 4,1 g (63%) Ethyl-(E)-5-(2-brom-thiophen-4-yl)-hex-4-enoat umgewandelt werden.
  • b) (E)-7-(2-Brom-thiophen-4-yl)-3-ethyl-oct-6-en-3ol
  • Analog zu Beispiel 1(d) erhält man aus 4,1 g Ethyl-(E)-5-(2-brom-thiophen-4-yl)-hex-4-enoat (13,5 mmol) 3,2 g (75%) des erwarteten Alkohols in Form eines orangefarbenen Öls.
  • c) [(E)-5-(2-Brom-thiophen-4-yl)-1,1-diethyl-hex-4-enyloxy]-triethylsilan
  • Analog zu Beispiel 1(e) erhält man aus 3,2 g (11 mmol) des zuvor hergestellten Alkohols 4,2 g (96%) [(E)-5-(2-Brom-thiophen-4-yl)-1,1-diethyl-hex-4-enyloxy]-triethylsilan in Form eines farblosen Öls.
  • d) [4-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-yl]-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(f) erhält man aus 4,1 g (9,5 mmol) [(E)-5-(2-Brom-thiophen-4-yl)-1,1-diethyl-hex-4-enyloxy]-triethylsilan 2 g (55%) [4-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-yl]-carbaldehyd, der in Gegenwart von NaBH4 zu 2 g (99%) [4-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-yl]-methanol reduziert wird.
  • e) Dimethyl-4-[4-((E)-5-ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man aus 1 g (2,6 mmol) des zuvor hergestellten Alkohols 400 mg (27%) Dimethyl-4-[4-((E)-5-ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat in Form eines gelben Öls.
  • f) Dimethyl-4-[4-((E)-5-ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(h) erhält man aus 350 mg (0,6 mmol) Dimethyl-4-[4-((E)-5-ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat 190 mg (68%) Dimethyl-4-[4-((E)-5-ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat.
  • g) (E)-7-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-4-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 1(i) erhält man durch Behandeln von Dimethyl-4-[5-((E)-5-ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-thiophen-2-yl-methoxy]-phthalat (180 mg; 0,39 mmol) mit 36 mg Lithiumaluminiumhydrid (0,9 mmol) nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule ein farbloses Öl (m = 115 mg; A = 73%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,85 (t, 6H, J=7;3 Hz), 1,43 (q, 4H, J=7,4 Hz), 1,98 (s, 3H), 2,13–2,20 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,49 (d, 2H, J=5,3 Hz), 4,58 (d, 2H, J=5,3 Hz), 5,00 (t, 1H, J=5,4 Hz), 5,16 (t, 1H, J=5,5 Hz), 5,27 (s, 2H), 5,98 (t, 1H), 6,92 (dd, 1H, J1=2,6 Hz, J2 = 8,3 Hz), 7.10 (d, 1H, J=2,5 Hz); 7,28–7,35 (m, 2H), 7,44 (s, 1H).
  • BEISPIEL 4 (E)-7-[6-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-pyridin-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • a) Ethyl-(E)-5-(6-brom-pyridin-2-yl)-hept-4-enoat
  • Analog zu Beispiel 1(c) erhält man durch Umsetzung von 29,8 g (69,3 mmol) 3-(Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid mit 9,9 g (46, 2 mmol) 1-(6-Brom-pyridin-2-yl)-propanon 8,9 g (68%) (E)-5-(6-Brom-pyridin-2-yl)-hept-4-ensäure, die in 7,8 g (80%) Ethyl-(E)-5-(6-brom-pyridin-2-yl)-hept-4-enoat umgewandelt werden.
  • b) (E)-7-(6-Brom-pyridin-2-yl)-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 1(d) erhält man aus 7,4 g (23, 7 mmol) Ethyl-(E)-5-(6-brom-pyridin-2-yl)-hept-4-enoat 7,3 g (94%) des erarteten Alkohols in Form eines orangefarbenen Öls.
  • c) [(E)-5-(6-Brom-pyridin-2-yl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan
  • Analog zu Beispiel 1(e) fallen ausgehend von 7,5 g (23 mmol) des zuvor hergestellten Alkohols 9,8 g (97%) [(E)-5-(6-Brom-pyridin-2-yl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan in Form eines farblosen Öls an.
  • d) [6-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-yl]-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(f) erhält man aus 8,8 g (20 mmol) [(E)-5-(6-Brom-pyridin-2-yl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan 5,8 g (75%) [6-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-yl]-carbaldehyd, der in Gegenwart von NaBH4 zu 5,8 g (99%) [6-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-yl]-methanol reduziert wird.
  • e) Dimethyl-4-[6-((E)-1,5-diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-ylmethoxy]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man aus 1 g (2,55 mmol) des zuvor hergestellten Alkohols 1,2 g (81%) Dimethyl-4-[6-((E)-1,5-diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-ylmethoxy]-phthalat in Form eines gelben Öls.
  • f) Dimethyl-4-[6-((E)-1,5-diethyl-5-hydroxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-ylmethoxy]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(h) erhält man aus 1,1 g (1,88 mmol) Dimethyl-4-[6-((E)-1,5-diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-ylmethoxy]-phthalat 740 mg (84%) Dimethyl-4-[6-((E)-1,5-diethyl-5-hydroxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-ylmethoxy]-phthalat.
  • g) (E)-7-[6-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-pyridin-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von Dimethyl-4-[6-((E)-1,5-diethyl-5-diethyl-5-hydroxy-hept-1-enyl)-pyridin-2-ylmethoxy]-phthalat (47 mg; 1,57 mmol) mit 145 mg Lithiumaluminiumhydrid (3,8 mmol). Nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule erhält man ein farbloses Öl (m = 515 mg; A = 79%).
    • 1H-NMR (CDC3): 0,88 (t, 6H, J=7,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,48–1,64 (m, 6H), 1,7 (bs, 1H), 2,24–2,33 (m, 2H), 2,65 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,1 (bs, 1H), 3,3 (bs, 1H), 4;65 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6;24 (t, 1H, J=7,3 Hz), 6,88 (dd, 1H, J1 = 2,6 Hz, J2=8.3 Hz), 7,03 (d, 1H, J=2;6 Hz), 7,20–7,32 (m, 3H), 7,62 (t, 1H, J=7,8 Hz).
  • BEISPIEL 5 (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-pyridin-3-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • a) 5-Brom-N-methoxy-N-methyl-nicotinamid
  • 40 g (198 mmol) 5-Bromnicotinsäure werden in 300 ml THF gelöst und bei 0°C mit 19 ml Oxalylchlorid umgesetzt. Dann werden 66 ml (475 mmol) Triethanolamin und anschließend 23,2 g (237 mmol) N-O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur während einer Zeitspanne von 4 h wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 45,1 g (93%) des erwarteten Produkts in Form eines hellbraunen Öls.
  • b) 1-(5-Brom-pyridin-3-yl)-propanon
  • 44 g (180 mmol) 5-Brom-N-methoxy-N-methyl-nicotinamid werden in 200 ml THF gelöst und man gibt dann tropfenweise 60 ml (180 mmol) einer Lösung von Ethylmagnesiumchlorid (3 M in Ethylether) zu. Das Reaktionsmedium wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat (70/30) eluiert wird. Es fallen 4 g (11%) 1-(5-Brom-pyridin-3-yl)-propanon an.
  • c) Ethyl-(E)-5-(5-Brom-pyridin-3-yl)-hept-4-enoat
  • Analog zu Beispiel 1(c) erhält man durch Umsetzung von 12 g (28 mmol) (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid mit 4 g (18,6 mmol) 1-(5-Brom-pyridin-3-yl)-propanon 4,45 g (84%) (E)-5-(5-Brom-pyridin-3-yl)-hept-4-ensäure, die in 3,6 g (74%) Ethyl-(E)-5-(5-brom-pyridin-3-yl)-hept-4-enoat umgewandelt werden.
  • d) (E)-7-(5-Brom-pyridin-3-yl)-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 1(d) erhält man aus 2,6 g Ethyl-(E)-5-(5-brompyridin-3-yl)-hept-4-enoat (8,3 mmol) 2,3 g (85%) des erwarteten Alkohols in Form eines orangefarbenen Öls.
  • e) [(E)-5-(5-Brom-pyridin-3-yl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan
  • Analog zu Beispiel 1(e) erhält man aus 2,3 g (7 mmol) des zuvor hergestellten Alkohols 2,9 g (93%) [(E)-5-(5-Brom-pyridin-3-yl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan in Form eines farblosen Öls.
  • f) [5-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-3-yl]-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(f) fallen ausgehend von 2,9 g (6,6 mmol) [(E)-5-(5-Brom-pyridin-3-yl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan 775 mg (30%) [5-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)pyridin-3-yl]-carbaldehyd an, die in Gegenwart von NaBH4 zu 774 mg (99%) [5-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-3-yl]-methanol reduziert werden.
  • g) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-3-ylmethoxy]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(g) erhält man aus 750 mg (1,9 mmol) des zuvor hergestellten Alkohols 140 mg (13%) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-3-ylmethoxy]-phthalat in Form eines gelben Öls.
  • h) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-hydroxy-hept-1-enyl)-pyridin-3-ylmethoxy]-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(h) erhält man aus 100 mg (0,17 mmol) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-pyridin-3-ylmethoxy]-phthalat 66 mg (82%) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-hydroxy-hept-1-enyl)-pyridin-3-ylmethoxy]-phthalat.
  • i) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-pyridin-3-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 60 mg (0,13 mmol) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-hydroxy-hept-1-enyl)-pyridin-3-ylmethoxy]phthalat mit 12 mg Lithiumaluminiumhydrid. Nach Reinigen durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule erhält man ein farbloses Öl (m = 25 mg; A = 47%).
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (t, 6H, J=7,4 Hz), 0,98 (t, 3H, J=7,4 Hz) 1,48–1,60 (m, 6H), 2,20–2,26 (m, 2H), 2,52 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,71 (s, 2H); 5,04 (s, 2H), 5,69 (t, 1H, J=7,3 Hz), 6,87 (dd, 1H; J1=2,7 Hz, J2=8,3 Hz), 7;02 (d, 1H. J=2,6 Hz), 7,25–7,28 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,4 (bs, 1H), 8,5 (bs, 1H).
  • BEISPIEL 6
  • (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • a) 2-Ethyl-2-thiophen-2-yl-[1,3]dioxolan
  • 30 g (214 mmol) 1-Thiophen-2-yl-propan-1-on werden in 120 ml Ethylenglykol gelöst. Dann gibt man 93 g (856 mmol) Trimethylsilylchlorid zu. Das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Nach Umsetzung mit Wasser wird das Reaktionsmedium mit Ethylacetat extrahiert, worauf die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert werden. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel Heptan 90 – Ethylacetat 10). Man erhält ein gelbes Öl (m = 15 g; A = 38%).
  • b) 5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-carbaldehyd
  • 15 g (81,4 mmol) 2-Ethyl-2-thiophen-2-yl-[1,3]dioxolan werden in 300 ml wasserfreiem THF gelöst, dann wird das Gemisch auf –78°C abgekühlt. Man gibt 53 ml (89 mmol) einer Lösung von t-Butyllithium 1,7 M zu und rührt das Reaktionsmedium 1 h. Dann werden 10 ml (120 mmol) wasserfreies DMF zugegeben und das Reaktionsmedium wird 1 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird bei –78°C mit einer Salzsäurelösung 1N versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält ein gelbes Öl (m = 19 g; A = 100%).
  • c) [5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl]-methanol
  • 9,5 g (44,7 mmol) 5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-carbaldehyd werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf das Gemisch auf 0°C abgekühlt wird.
  • Dann werden 2,2 g (58,1 mmol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Nach einstündigem Rühren wird das Medium mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule fällt ein gelbes Öl an (m = 9,25 g; A = 96%).
  • d) 5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-ylmethyl-methansulfonat
  • 9,25 g (43,2 mmol) [5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl]-methanol werden in 500 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 9,0 ml (64,7 mmol) Triethylamin und anschließend 3,5 ml Methylsulfonatchlorid (45,3 mmol) zu. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsmedium mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält ein braunes Öl (m = 9,28 g; A = 75%).
  • e) Dimethyl-4-[5-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat
  • 9,25 g (43,2 mmol) 5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl-methyl-methansulfonat werden in 100 ml 2-Butanon gelöst, worauf 9,07 g (43,2 mmol) Dimethyl-4-hydroxyphthalat (gemäß Beispiel 1(b) hergestellt), 6 g Kaliumcarbonat (43,2 mmol) und 20 mg Natriumiodid zugegeben werden. Das Gemisch wird 12 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und dann chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält ein gelbes Öl (m = 12,70 g; A = 73%).
  • f) {5-[5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-ylmethoxy]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • 12,7 g (31,5 mmol) Dimethyl-4-[5-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-ylmethoxy]-phthalat werden in 500 ml wasserfreiem Ethylether gelöst. Dann werden 2,87 g (75,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und man rührt das Reaktionsmedium bei 0°C 1 h. Man gibt langsam 2,9 ml Wasser und anschließend 2,9 ml wässriges Natriumhydroxid zu; anschließend fügt man 8,7 ml Wasser ebenfalls langsam zu. Mach 20-minütigem Rühren wird das Medium filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert, worauf der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt wird. Ein weißer Feststoff (PF: 78–80°C) wird erhalten (m = 8 g; A = 72%).
  • g) 1-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-propan-1-on
  • 8 g (22,8 mmol) {5-[5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-ylmethoxy]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol werden in 75 ml Wasser und 75 ml Aceton gelöst. Man gibt dann 1 g p-Toluolsulfonsäure zu und erwärmt das Reaktionsmedium 1 h auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsmedium wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält ein weißes Pulver (PF = 123°C) (m = 6,9 g; A = 100%).
  • h) 1-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on
  • 6,9 g (22,8 mmol) 1-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl)-propan-1-on werden in 70 ml wasserfreiem DMF gelöst. Man gibt dann 4,3 g (63,8 mmol) Imidazol und 7,5 g (50 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan in kleinen Portionen zu. Das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es wird mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzent riert, worauf der Rückstand unter Erhalt eines farblosen Öls chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt wird (m = 11,5 g; A = 100%).
  • i) (E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-ensäure
  • 6,7 g (15,6 mmol) (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid werden unter Vakuum 1 h unter Erwärmen auf 130°C getrocknet, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in 70 ml wasserfreiem THF gelöst. Man gibt langsam 3,5 g (31,2 mmol) Kalium-t-butylat zu, worauf das rot-orange Gemisch 15 min gerührt wird. Dann wird eine Lösung von 5,7 g (10,4 mmol) 1-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on in 70 ml THF tropfenweise zugegeben und das Reaktionsmedium wird 4 h gerührt. Nach Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält ein gelbes Öl (m = 4,3 g; A = 66%).
  • j) Methyl-(E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-enoat
  • 4,3 g (7,1 mmol) (E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-ensäure werden in 70 ml 2-Butanon gelöst, worauf 1,1 g Kaliumcarbonat (7,8 mmol) und 2,2 ml Iodmethan (35 mmol) zugegeben werden. Das Gemisch wird 12 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Es fällt ein gelbes Öl an (m = 4,34 g; A = 98%).
  • k) (E)-7-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • 1,3 g (2,3 mmol) Methyl-(E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-enoat werden in 20 ml Ethylether gelöst. Man gibt tropfenweise 2,2 ml einer Lösung 3,0 M Ethylmagnesiumbromid (6,5 mmol) zu und rührt das Reaktionsmedium bei Raumtemperatur 2 h. Nach Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extrahieren mit Ethylacetat und anschließendem Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Nach Abtrennung des Z-Isomeren von dem E-Isomeren erhält man ein farbloses Öl (m = 440 mg; A = 29%).
  • l) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethy)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • 440 mg (0,7 mmol) (E)-7-{4-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl-phenoxymethyl]-cyclopenta-1,3-dienyl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol werden in 20 ml THF gelöst. Man gibt 2,0 ml (2,0 mmol) einer Lösung von 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid zu und rührt das Reaktionsmedium bei Umgebungstemperatur 1 h. Nach Behandeln mit einer Ammoniumchloridlösung und Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel 80 Ethylacetat – 20 Heptan). Man erhält ein weißes Pulver (PF: 82°C) (m = 248 mg; A = 89%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,82 (t, 6H, J=7,5 Hz), 1,07 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,36–1,46 (m, 6H); 2,03 (s, 1H), 2,10–2,20 (m, 2H), 2,42–2,51 (m, 2H), 4,47 (d, 2H, J=4,9 Hz), 4,56 (d, 2H, J=4,9 Hz), 4,99 (t, 1H, J=4,9 Hz), 5,15 (t, 1H, J=4;9 Hz), 5;23 (s, 2H), 5,82 (t, 1H, J=7,3 Hz), 6,87–6,96 (m, 2H), 7,08 (d, 2H, J=2,8 Hz, 7,28 (d, 1H, 8,3 Hz).
  • BEISPIEL 7
  • (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • a) Ethyl-(E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-pent-2-enoat
  • 4,1 ml (20 mmol) Triethylphosphonoacetat werden in 100 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf portionsweise NaH (0,8 g, 20 mmol) zugegeben wird. Nach 30-minütigem Rühren gibt man tropfenweise eine Lösung von 5,75 g (10,4 mmol) 1-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on (gemäß Beispiel 6(h)) hergestellt in 50 ml wasserfreiem THF zu und erwärmt das Reaktionsmedium 14 h auf 50°C. Nach der üblichen Behandlung und Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 90 – Ethylacetat 10) wird das gewünschte Produkt von dem Z-Isomeren abgetrennt und in Form eines farblosen Öls erhalten (m = 3,18 g; A = 50%).
  • b) (E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-pent-2-en-1-ol
  • 3,18 g (5,2 mmol) Ethyl-(E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-pent-2-enoat gelöst in 20 ml Ethylether werden tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,24 g, 6,3 mmol) in 50 ml Ether gegeben. Das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt und anschließend nacheinander mit 240 μl Wasser, 240 μl Natriumhydroxid 15% und 720 μl Wasser behandelt. Das Medium wird dann filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt (m = 2,92 g; A = 93%) wird in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • c) (E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-pent-2-enal
  • 2,74 g (5,1 mmol) (E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-pent-2-en-1-ol werden in 80 ml Dichlormethan gelöst und in eine Stickstoffatmosphäre gegeben. 4,45 g (51 mmol) Mangandioxid werden zugegeben, worauf das Medium 14 h gerührt wird. Nach Filtration und Eindampfen erhält man ein gelbes Öl. Das Rohprodukt (2,9 g) ist der erwartete Aldehyd, der in quantitativer Ausbeute anfällt.
  • d) Ethyl-(2E,4E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-hepta-2,4-dienoat
  • Analog zu Beispiel 7(a) erhält man durch Umsetzung von 2,9 g (5,1 mmol) (E)-3-{5-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-pent-2-enal mit 1,5 ml (7,6 mmol) Triethylphosphonoacetat ein einziges Isomer: Ethyl-(2E,4E)-5-{5-[3,4- Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-hepta-2,4-dienoat in Form eines gelben Öls (m = 2,17 g; A = 67%).
  • e) (4E,6E)-7-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • Eine Lösung von Ethyllithium (1,5 M) wird hergestellt, indem eine Lösung von Ethylbromid (11,2 ml, 150 mmol) in 50 ml Pentan langsam bei 40°C zu einer Suspension von Lithium (2,75 g, 400 mmol) in 50 ml Pentan gegeben und anschließend 12 h bei 40°C gerührt wird. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 23 ml (34 mmol) dieser Lösung bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von Ethyl-(2E,4E)-5-{5-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-hepta-2,4-dienoat in 50 ml THF gegeben. Das Medium wird rot; es wird 2 h bei 0°C gerührt und anschließend mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt. Nach der üblichen Behandlung wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Heptan 95 – Ethylacetat 5). Das gewünschte Produkt wird in Form eines gelben Öls erhalten (m = 0,85 g; A = 38%).
  • f) (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • 850 mg (1,3 mmol) (4E,6E)-7-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann gibt man 3,9 ml (3,9 mmol) einer Lösung 1 M von Tetrabutylammoniumfluorid zu und rührt das Medium 4 h. Nach der üblichen Behandlung wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Heptan 2 – Ethylacetat 8). Das (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxyphenyl phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol wird in Form eines gelben Öls erhalten (m = 340 mg; A = 63%).
    • 1H-NRM (DMSO): 0,74 (t, 6H, J=7,5 Hz), 1,13 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,36–1,45 (m, 4H), 2,26 (t, 1H, J=6,9 Hz), 2,46–2,53 (m 2H), 4,38 (d, 2H, J=4,8 Hz), 4,47 (d, 2H, J=4,8 Hz), 4,90 (t, 1H, J=4,8 Hz), 5,05 (t, 1H, J=4,8 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,76 (d, 1H, J=13,8 Hz), 6,36–6,47 (m, 2H), 6,79–6,83 (m, 1H), 6,98–7,04 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J=8,3 Hz).
  • BEISPIEL 8
  • (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • a) Dimethyl-4-{(E)-2-[5-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl]-vinyl}-phthalat
  • 18,5 g (53,7 mmol) Dimethyl-4-diethoxy-phosphorylmethyl)-phthalat und 9,5 g (44,7 mmol) 5-(2-Ethyl-[1,3]dioxalan-2-yl)-thiophen-2-carbaldehyd (in Beispiel 6(b) beschrieben) werden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst. Man gibt 6,02 g (53,7 mmol) Kalium-t-butylat zu und rührt das Gemisch 24 h. Nach der üblichen Behandlung und Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 8 – Ethylacetat 2) fällt das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls an (m = 9,53 g; A = 53%).
  • b) Dimethyl-4-{2-[5-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl]-ethyl}-phthalat
  • 9,2 g (23 mmol) Dimethyl-4-{(E)-2-[5-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl]-vinyl}-phthalat werden in 150 ml Dioxan gelöst, worauf 1 ml Triethylamin zugegeben wird. Das Medium wird mit Hilfe eines Stickstoffstroms entgast, worauf 9,3 g Palladium auf Kohle von 5% in das Reaktionsmittel gegeben werden. Ein positiver Wasserstoffdruck wird in dem Reaktionsmedium unter Erwärmen auf 80°C 5 h aufrechterhalten. Nach Abkühlen, anschließender Filtration an Celite und Eindampfen fällt das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls an (m = 9,4 g; A = 100%).
  • c) (4-{2-[5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • Analog zu Beispiel 6(f), Umsetzung von 9,3 g (23 mmol) Dimethyl-4-{2-[5-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl]-ethyl}-phthalat mit 2,2 g (58 mmol) Lithiumaluminiumhydrid. Das gewünschte Produkt erhält man in Form eines farblosen Öls (m = 8,7 g; A = 100%).
  • d) 1-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on
  • Analog zu Beispiel 6(g), Umsetzung von 8,6 g (23 mmol) (4-{2-[5-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-2-yl)-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure in einem Aceton/Wasser-Gemisch; das gewünschte Produkt fällt als weißes Pulver an (m = 5,41 g; A = 71%).
  • e) 1-{5-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on
  • Analog zu Beispiel 6(h), Umsetzung von 5,4 g (17,7 mmol) 1-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on mit 3,37 g (49 mmol) Imidazol und 5,86 g (39 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan; das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 9,4 g; A = 100%).
  • f) (E)-5-{5-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-ensäure
  • Analog zu Beispiel 6(i), Umsetzung von 5,08 g (9,5 mmol) 1-{5-[2-(3,4-Bis-t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}propan-1-on mit 6,1 g (14 mmol) (3-Carboxypropyl)-triphenyl-phosphoniumbromid und 3,1 g (28 mmol) Kalium-t-butylat. Das gewünschte Produkt fällt in Form eines gelben Öls an (m = 2,7 g; A = 48%).
  • g) Methyl-(E)-5-{5-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-enoat
  • Analog zu Beispiel 6(j), Umsetzung von 2,7 g (4,5 mmol) (E)-5-{5-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-ensäure mit 680 mg (4,9 mmol) Kaliumcarbonat und 1,38 ml (22, 6 mmol) Methyliodid. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls (m = 1,79 g; A = 64%).
  • h) (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(k), Umsetzung von 1,79 g (2,9 mmol) Methyl-(E)-5-{5-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-enoat mit 2,9 ml (8,7 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0 M. Das gewünschte Produkt wird in Form eines farblosen Öls erhalten (m = 710 mg; A = 38%).
  • i) (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-(hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(l), Umsetzung von 710 ml (1,1 mmol) (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol mit 3,3 ml (3,3 mmol) einer Tetrabutylammoniumfluoridlösung 1,0 M. Das gewünschte Produkt fällt als weißes Pulver an (PF: 77°C; m = 380 mg; A = 83%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,74 (t, 6H, J=7,5 Hz), 0,97 (t, 3H, J=7,4 Hz); 1,26–1,35 (m, 6H); 1,99–2,09 (m, 2H); 2,34 (q, 2H, J=7,4 Hz); 2,80–2,86 (m, 2H); 2,92–2,98 (m, 2H); 3,86 (s, 1H); 4,43–4,47 (m, 4H); 4,95 (t, 1H, J=4,7 Hz); 5,00 (t, 1H, J=4,7 Hz); 5,63 (t, 1H, J=7,3 Hz); 6,65 (d, 1H, J=3,4 Hz); 6,75 (d, 1H, J=3,4 Hz); 7,04 (d, 1H, J=7,65 Hz); 7,20–7,22 (m, 2H).
  • BEISPIEL 9
  • (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • a) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-ol
  • 30 g (157 mmol) 4-Brom-2-thiophencarboxaldehyd werden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst. Man gibt 104 ml (312 mmol) Ethylmagnesi umbromid 3,0 M zu und rührt das Medium 2 h bei Umgebungstemperatur. Nach der üblichen Behandlung erhält man ein orangefarbenes Öl (m = 33,5 g; A = 96%).
  • b) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-on
  • 33,5 g (151 mmol) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-ol werden in 400 ml Dichlormethan gelöst. Dann werden 130 g (1,5 mmol) Mangandioxid portionsweise zugegeben, und das Medium wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Filtration an Celite, anschließender Konzentration und Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 9 – Ethylacetat 1) erhält man das gewünschte Produkt in Form von weißen Kristallen (m = 26,6 g; A = 80%).
  • c) (E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-hept-4-ensäure
  • Analog zu Beispiel 6(i), Umsetzung von 16 g (73 mmol) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-on mit 47 g (109 mmol) (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 24,6 g (219 mmol) Kalium-t-butylat. Das gewünschte Produkt fällt als orangefarbener Feststoff an (m = 16,7 g; A = 80%).
  • d) Ethyl-(E)-5-(4-brom-thiophen-2-yl)-hept-4-enoat
  • 16,6 g (57 mmol) (E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-hept-4-ensäure werden in 150 ml absolutem Ethanol gelöst, worauf 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben wird. Das Gemisch wird 2 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann abgekühlt. Nach einer herkömmlichen Behandlung und Chromatographie an Kieselgel erhält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls (m = 14,1 g; A = 77%).
  • e) (E)-7-(4-Brom-thiophen-2-yl)-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(k), Umsetzung von 14,1 g (44,4 mmol) Ethyl-(E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-hept-4-enoat mit 60 ml (180 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0 M. Das gewünschte Produkt wird in Form eines gelben Öls erhalten (m = 12,8 mg; A = 87%).
  • f) [(E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan
  • 11,8 g (35,6 mmol) (E)-7-(4-Brom-thiophen-2-yl)-3-ethyl-non-6-en-3-ol werden in 150 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 130 mg (1,1 mmol) Dimethylaminopyridin und 14,9 ml (107 mmol) Triethylamin zu. Das Reaktionsmedium wird auf 0°C abgekühlt, worauf 12,1 ml (53,4 mmol) Triethylsilyltrifluormethansulfonat tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen und 15 min gerührt und dann in 150 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan) erhält man das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls (m = 15 g; A = 100%).
  • g) 5-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-3-carbaldehyd
  • 11 g (24,7 mmol) [(E)-5-(4-Brom-thiophen-2-yl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethyl-silan werden in 100 ml wasserfreiem THF gelöst und das Gemisch wird auf –78°C abgekühlt. Man gibt langsam 10,9 ml (27 mmol) Butyllithium 2,5 M zu und rührt das Gemisch 15 min. Dann werden 2,1 ml (27 mmol) Dimethylformamid zugegeben, das Medium wird 30 min gerührt und dann in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Nach Extrahieren mit Ethylacetat und Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 9 – Ethylacetat 1) fällt das Produkt in Form eines farblosen Öls an (m = 4 g; A = 41%).
  • h) [5-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-3-yl]-methanol
  • 4 g (9,9 mmol) 5-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-3-carbaldehyd werden in 50 ml THF und 50 ml Methanol gelöst. Man gibt 1 g (26 mmol) Natriumborhydrid portionsweise zu. Das Reaktionsmedium wird 1 h gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls (m = 4 g; A = 100%).
  • i) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-3-ylmethoxy]-phthalat
  • 3,9 g (9,8 mmol) [5-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-thiophen-3-yl]-methanol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt. Man gibt 2 ml (15 mmol) Triethylamin und anschließend 840 μl (10,7 mmol) Methansulfonylchlorid zu. Nach 30-minütigem Rühren wird das Medium mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt. Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml 2-Butanon gelöst. Zu dieser Lösung werden gegeben: 100 mg (0,7 mmol) Natriumiodid, 1,6 g (11,6 mmol) Kaliumcarbonat und 2 g (10 mmol) Dimethyl-4-hydroxyphthalat. Das Reaktionsmedium wird 15 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, anschließend abge kühlt und an Celite filtriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel Heptan 93 – Ethylacetat 7). Das gewünschte Produkt fällt in Form eines farblosen Öls an (m = 1,7 g; A = 30%).
  • j) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-hydroxy-hept-1-enyl)-thiophen-3-ylmethoxy]-phthalat
  • 1,7 g (2,9 mmol) Dimethyl-4-[5-((E)-1,5-diethyl-5-triethylsilanyloxyhept-1-enyl)-thiophen-3-ylmethoxy]-phthalat werden in 50 ml (3,5 mmol) wasserfreiem THF gelöst. Man gibt 3,5 ml (3,5 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF) zu und rührt das Medium 3 h bei 60°C. Nach üblicher Behandlung und Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 70 – Ethylacetat 30) erhält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls (m = 710 mg; A = 51%).
  • k) (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • 480 mg (1,1 mmol) 4-[5-((E)-1,5-Diethyl-5-hydroxyhept-1-enyl)-thiophen-3-ylmethoxy]-phthalat werden in 10 ml Ethylether gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 130 mg (3,4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben, worauf das Reaktionsmittel 15 min gerührt wird. Dann wird das Reaktionsmedium nacheinander mit 130 μl Wasser, 130 μl Natriumhydroxid 15% und 400 μl Wasser behandelt. Nach Filtration und Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 2 – Ethylacetat 8) erhält man das gewünschte Produkt in Form von weißen Kristallen (PF: 63–64°C, m = 380 mg; A = 90%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,63 (t, 6H, J=7,5 Hz); 0,87 (t, 3H, J=7,4 Hz); 1,16–1,24 (m, 6H); 1,90–2,00 (m, 2H); 2;26 (q, 2H, J=7,4 Hz); 3,76 (s, 1H); 4,27 (d, 2H, J=5,3 Hz); 4,36 (d, 2H, J=5,3 Hz); 4,77 (t, 1H, J=5,3 Hz); 4,94 (t, 1H, J=5,3 Hz); 5,03 (s; 2H); 5,62 (t, 1H, J=7;3 Hz); 6,67–6,76 (m, 2H); 6,88 (d, 2H, J=2,5 Hz); 7,12 (d, 1H, J=13.8 Hz).
  • BEISPIEL 10
  • (E)-7-{4-(2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • a) 2-(4-Brom-thiophen-2-yl)-2-ethyl-[1,3]dioxolan
  • 10,5 g (48 mmol) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-on (in Beispiel 9(b) beschrieben)) werden in 150 ml Toluol gelöst. Dann gibt man 13,4 ml (239 mmol) Ethylenglykol und 450 mg (2,4 mmol) p-Toluol-sulfonsäure zu. Die Anlage ist mit einer Destillationsvorrichtung vom Typ Dean-Stark ausgerüstet; das Reaktionsmedium wird auf 130°C erwärmt. Nach 24 h auf Rückflusstemperatur wird das Gemisch mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt ist das gewünschte Produkt (m = 12,2 g; A = 100%).
  • b) 2-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-4-carbaldehyd
  • Analog zu Beispiel 9(g), Umsetzung von 12 g (45,6 mmol) 2-(4-Brom-thiophen-2-yl)-2-ethyl-[1,3]dioxolan mit 20 ml (50 mmol) Butyllithium 2,5 M und 3,9 ml (50 mmol) Dimethylformamid. Das gewünschte Produkt fällt in Form eines gelben Öls an (m = 4,6 g; A = 48%).
  • c) Dimethyl-4-{(E)-2-[2-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-4-yl]-vinyl}-phthalat
  • Analog zu Beispiel 8(a), Umsetzung von 4,6 g (21,6 mmol) 2-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-4-carbaldehyd mit 8,9 g (26 mmol) Dimethyl-4-(diethoxy-phosphorylmethyl)-phthalat und 2,9 g (26 mmol) Kalium-t-butylat. Das gewünschte Produkt wird in Form eines gelben Öls erhalten (m = 7 g; A = 87%).
  • d) Dimethyl-4-{2-[2-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-4-yl]-ethyl}-phthalat
  • Analog zu Beispiel 8(b) wird das gewünschte Produkt durch Umsetzung von 7 g (19 mmol) Dimethyl-4-{(E)-2-[2-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)-thiophen-3-yl]-vinyl}-phthalat und 7 g Palladium auf Kohle von 5% in Form eines farblosen Öls erhalten (m = 6,7 g; A = 95%).
  • e) (4-{2-[2-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-4-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • Analog zu Beispiel 6(f), Umsetzung von 6,7 g (18 mmol) Dimethyl-4-{2-[2-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-4-yl]-ethyl}-phthalat mit 1,6 g (43 mmol) Lithiumaluminiumhydrid. Das gewünschte Produkt fällt in Form eines farblosen Öls an (m = 5,3 g; A = 85%).
  • f) 1-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on
  • Analog zu Beispiel 6(g), Umsetzung von 5,3 g (15 mmol) (4-{2-[2-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-thiophen-4-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl phenyl)-methanol mit einer p-Toluolsulfonsäurelösung in einem Aceton-Wasser-Gemisch. Das gewünschte Produkt wird in Form von weißem Pulver erhalten (m = 4 g; A = 86%).
  • g) 1-{4-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on
  • Analog zu Beispiel 6(h), Umsetzung von 3,8 g (12 mmol) 1-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on mit 2,1 g (31 mmol) Imidazol und 4,1 g (27,5 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan. Das gewünschte Produkt fällt in Form von farblosem Öl an (m = 6,8 g; A = 100%).
  • h) (E)-5-{4-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-ensäure
  • Analog zu Beispiel 6(i), Umsetzung von 3 g (5,6 mmol) 1-{4-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on mit 3,6 g (8,4 mmol) 3-(Carboxypropyl)-triphenyl-phosphoniumbromid und 1,9 g (17 mmol) Kalium-t-butylat. Das gewünschte Produkt wird in Form eines gelben Öls erhalten (m = 1,7 g; A = 50%).
  • i) Methyl-(E)-5-{4-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-enoat
  • Analog zu Beispiel 6(j), Umsetzung von 1,6 g (2,6 mmol) (E)-5-{4-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-ensäure mit 400 mg (2,9 mmol) Kaliumcarbonat und 810 μm (13 mmol) Methyliodid. Das gewünschte Produkt wird als gelbes Öl erhalten (m = 1,4 g; A = 86%).
  • j) (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(k), Umsetzung von 1,4 g (2,3 mmol) Methyl-(E)-5-{4-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-hept-4-enoat mit 3 ml (9 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0 M. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 1 g; A = 69%).
  • k) (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(l), Umsetzung von 1 g (1,55 mmol) (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol mit 3,7 ml (3,7 mmol) einer Tetrabutylammoniumfluoridlösung 1,0 M. Das gewünschte Produkt wird in Form von weißen Kristallen erhalten (PF: 85–86°C; m = 580 mg; A = 90%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,89 (t, 6H, J=7,6 Hz); 1,12, 3H, J=7,4 Hz); 1,42–1,51 (m, 6H); 2,15–2,24 (m, 2H); 2,50 (q, 2H, J=7,4 Hz); 2,96–3,01 (m, 2H), 3,08–3,14 (m, 2H); 4,00 (s, 1H); 4,58–4,62 (m, 4H); 5,11 (t, 1H, J=4,7 Hz); 5,15 (t, 1H, J=4,8 Hz); 5,79 (t, 1H, J=7,4 Hz); 6,81 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J=3,5 Hz); 7,20 (d, 1H, J=7,7 Hz); 7,35–7,37 (m, 2H).
  • BEISPIEL 11
  • (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-4,4-dimethyl-non-6-en-3-ol
  • a) (3-Brom-thiophen-5-yl)-methanol
  • Analog zu Beispiel 9(h), Umsetzung von 20,5 g (107 mmol) 3-Brom-thiophen-3-carboxaldehyd mit 4 g (110 mmol) Natriumborhydrid. Das gewünschte Produkt fällt als gelbes Öl an (m = 20 g; A = 20%).
  • b) Dimethyl-3-(3-Brom-thiophen-5-ylmethoxy)-phthalat
  • Analog zu Beispiel 9(i), Umsetzung von 20 g (103 mmol) (3-Brom-thiophen-5-yl)-methanol mit 21,6 ml (155 mmol) Triethylamin und 8,8 ml (114 mmol) Methansulfonylchlorid und anschließend 500 mg (3,5 mmol) Natriumiodid, 14,3 g (103 mmol) Kaliumcarbonat und 21,7 g (103 mmol) Dimethyl-4-hydroxyphthalat. Das gewünschte Produkt fällt in Form von orangefarbenen Kristallen an (PF: 65°C; m = 27 g; A = 74%).
  • c) [5-(3-Brom-thiophen-5-ylmethoxy)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol
  • 27 g (76 mmol) Dimethyl-4-(3-Brom-thiophen-5-ylmethoxy)-phthalat werden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 4 g (183 mmol) Lithiumborhydrid in 50 ml THF gegeben. Das Reaktionsmedium wird 24 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und anschließend abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Nach Extrahieren mit Ether und anschließender Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel 5 Heptan – 5 E thylacetat) fällt das gewünschte Produkt in Form von gelbem Öl an (m = 22,1 g; A = 88%).
  • d) 5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-3-brom-thiophen
  • Analog zu Beispiel 6(h) Umsetzung von 22 g (67 mmol) [5-(3-Brom-thiophen-5-ylmethoxy)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol mit 11,4 g (167 mmol) Imidazol und 22 g (147 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan. Das gewünschte Produkt erhält man in Form von farblosem Öl (m = 34 g; A = 91%).
  • e) 5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-carbaldehyd
  • Analog zu Beispiel 9(g), Umsetzung von 34 g (61 mmol) 5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-3-brom-thiophen mit 27 ml (67 mmol) Butyllithium 2,5 M und 5,2 ml (67 mmol) Dimethylformamid. Das erhaltene Rohrprodukt (33,8 g; A = 99%) liegt in Form eines braunen Öls vor.
  • f) 1-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-propan-1-ol
  • Analog zu Beispiel 9(a), Umsetzung von 33 g (65 mmol) 5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-carbaldehyd mit 44 ml (130 mmol) Ethylmagnesiumbromid. Das Produkt wird in Form von gelbem Öl erhalten (m = 28,4 g; A = 88%).
  • g) 1-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-propan-1-on
  • Analog zu Beispiel 9(b), Umsetzung von 28 g (52 mmol) 1-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-propan-1-ol mit 45 g (520 mmol) Mangandioxid. Das gewünschte Produkt fällt in Form von orangem Öl an (m = 26 g; A = 93%).
  • h) (E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-hept-4-ensäure
  • Analog zu Beispiel 6(i), Umsetzung von 10 g (18,7 mmol) 1-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-propan-1-on mit 12 g (28 mmol) (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 6,3 g (56 mmol) Kalium-t-butlyat. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von braunem Öl (m = 5,4 g; A = 48%).
  • i) Methyl-(E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-hept-4-enoat
  • Analog zu Beispiel 6(j), Umsetzung von 5,4 g (8,9 mmol) (E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-hept-4-ensäure mit 1,3 g (9,4 mmol) Kaliumcarbonat und 2,7 ml (44 mmol) Methyliodid. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 3 g; A = 54%).
  • j) Methyl-(E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-2,2-dimethyl-hept-4-enoat
  • 1,3 g (21,1 mmol) Methyl-(E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-hept-4-enoat werden in 20 ml THF gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 3,2 mmol Lithiumdiisopropylamid in 10 ml THF bei –78°C gegeben. Nach 10 min werden 390 μl (6,2 mmol) Methyliodid zugegeben, worauf das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen und dann 12 h gerührt wird. Nach der üblichen Behandlung wird das erhaltene Rohprodukt ein zweites Mal in der gleichen Weise behandelt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 97 – Ethylacetat 3) fällt das gewünschte Produkt in Form von farblosem Öl an (m = 680 mg; A = 50%).
  • k) (E)-7-[5-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-4,4-dimethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(k), Umsetzung von 670 mg (1 mmol) Methyl-(E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-2,2-dimethyl-hept-4-enoat mit 1,4 ml (4,2 mmol) Ethylmagnesiumbromid. Das gewünschte Produkt fällt in Form von farblosem Öl an (m = 310 mg; A = 44%).
  • l) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-4,4-dimethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(l), Umsetzung von 310 mg (0,46 mmol) (E)-7-[5-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-4,4-dimethyl-non-6-en-3-ol mit 1,1 ml (1,1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid 1,0 M. Das gewünschte Produkt wird in Form von farblosem Öl erhalten (m = 200 mg; A = 98%).
    • 1H-NMR (CDCl3): 0,93–1,08 (m, 12H); 1,22 (t, 3H, J=8,6 Hz); 1,62 (q, 4H, J=8,5 Hz); 2,29 (d, 2H, J=9,6 Hz); 2,48 (q, 2H, J=8;6 Hz); 4,71 (s, 2H); 4,73 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 5,94 (t, 1H, J=9,6 Hz); 6,90–6,95 (m, 1H); 7,04 (d, 1H, J=3,9 Hz); 7,09 (d, 1H, J=3,8 Hz); 7,22–7,31 (m, 2H).
  • BEISPIEL 12
  • (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • a) (E)-7-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(k), Umsetzung von 1 g (1,6 mmol) Methyl-(E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]thiophen-3-yl}-hept-4-enoat (in Beispiel 11(i) beschrieben) mit 2,1 ml (6,3 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0 M. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von farblosem Öl (m = 1 g; A = 96%).
  • b) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol
  • Analog zu Beispiel 6(l), Umsetzung von 1 g (1,5 mmol) (E)-7-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol mit 3,7 ml (3,7 mmol) Tetrabutylammoniumbromid 1,0 M. Das gewünschte Produkt fällt in Form von weißen Kristallen an (PF: 73–74°C; m = 480 mg; A = 74%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,65 (t, 6H, J=7,6 Hz), 0;84 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,18–1,28 (m, 6H); 1,91–2,00 (m, 2H); 2,25 (q, 2H, J=7,4 Hz); 3,76 (s, 1H); 4,28 (d, 2H, J=4,9 Hz); 4,37 (d, 2H, J=4,9 Hz); 4,79 (t, 1H, J=5,0 Hz); 4,96 (t, 1H, J=5,0 Hz); 5,06 (s, 2H); 5,67 (t, 1H, J=7,3 Hz); 6,69–6,74 (m, 1H); 6,90 (d, 1H, J=2,4 Hz); 7,10 (d, 1H, J=8,3 Hz); 7,17–7,20 (m, 2H).
  • BEISPIEL 13
  • (3E,5E)-6-(5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol
  • a) 2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-5-((E)-4,4-dibrom-1-ethyl-buta-1,3-dienyl)-thiophen
  • 770 mg (11,7 mmol) Zink, 3,09 g (11,7 mmol) Triphenylphosphin und 3,9 g (11,7 mmol) Tetrabromkohlenstoff werden 30 min bei Raumtemperatur in 150 ml Dichlormethan gelöst. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 3,3 g (5,9 mmol) (E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-pent-2-enal (in Beispiel 7(c) beschrieben) in 30 ml Dichlormethan zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 95 – Ethylacetat 5) erhält man das gewünschte Produkt als braunes Öl (m = 3,9 g; A = 93%).
  • b) 2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl)-5-((E)-1-ethyl-but-1-en-3-inyl)-thiophen
  • 3,9 g (5,4 mmol) 2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-5-((E)-4,4-dibrom-1-ethyl-buta-1,3-dienyl)-thiophen werden in 100 ml THF gelöst und das Gemisch wird auf –78°C abgekühlt. Man gibt langsam 4,4 ml (11 mmol) Butyllithium 2,5 M zu und rührt das Reaktionsmittel bei dieser Temperatur 1 h. Nach der üblichen Behandlung und Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 96 – Ethylacetat 4) fällt das gewünschte Produkt in Form von braunem Öl an.
  • c) (E)-6-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-oct-5-en-3-in-2-ol
  • 1,7 g (3 mmol) 2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-5-((E)-1-ethyl-but-1-en-3-inyl)-thiophen werden in 50 ml THF gerührt, und man kühlt das Gemisch auf –78°C ab. Dann gibt man 1,3 ml (3,3 mmol) Butyllithium 2,5 M zu. Nach 15-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird ein leichter Strom von Hexachloraceton (Gas) in das Reaktionsmedium eingeleitet. Nach 20-minütiger Reaktion bei –78°C wird der Glasfluss unterbrochen und das Reaktionsmedium wird in üblicher Weise behandelt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von gelbem Öl (1 g).
  • d) (3E,5E)-6-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol
  • 1 g (1,3 mmol) (E)-6-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-oct-5-en-3-in-2-ol werden in 10 ml THF gerührt und dann zu einer Suspension von 160 mg (4,2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid und 450 mg (8,4 mmol) Natriummethoxid in 20 ml THF gegeben. Nach 2 h Rühren bei Rückflusstemperatur wird das Medium abgekühlt und mit 200 μl Wasser, 200 μl Natriumhydroxid 15% und 600 μl Wasser behandelt. Nach Filtrieren wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Heptan 95 – Ethylacetat 5). Man erhält das gewünschte Produkt in Form von gelbem Öl (210 mg).
  • e) (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol
  • Analog zu Beispiel 6(l), Umsetzung von 200 mg (3E,5E)-6-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol mit 700 μl (0,7 mmol) Tetrabutylammoniumbromid 1,0 M. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von weißen Kristallen (PF = 113–114°C; m = 70 mg).
    • 1H-NMR (DMSO): 1,12 (t, 3H, J=7,5 Hz); 2,71 (q, 2H, J=7,5 Hz); 4,48 (d, 2H, J=5,1 Hz); 4,57 (d, 2H, J=5,1 Hz); 4,99 (t, 1H, J=5,1 Hz); 5,15 (t, 1H, J=5,1 Hz); 5,29 (s, 2H); 5,53 (d, 1H, J=11,6 Hz); 6,89–7,04 (m, 2H); 7,10–7,35 (m, 5H); 8,50 (s, 1H).
  • BEISPIEL 14
  • {4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • a) Ethyl-(E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-pent-2-enoat
  • Analog zu Beispiel 7(a), Umsetzung von 6 g (11,2 mmol) 1-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-propan 1-on (gemäß Beispiel 11(g) hergestellt) mit 4,4 ml (22,4 mmol) Triethylphosphonoacetat und 0,9 g (22,4 mmol) Natriumhydrid. Das gewünschte Produkt wird von seinem Z-Isomer abgetrennt und in Form von farblosem Öl erhalten (m = 5,34 g; A = 78%).
  • b) (E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-pent-2-en-1-ol
  • Analog zu Beispiel 7(b), Umsetzung von 2,3 g (3,8 mmol) Ethyl-(E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-pent-2-enoat mit 180 mg ((4,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid. Das gewünschte Produkt (m = 2,1 g; A = 100%) fällt als farbloses Öl an.
  • c) (E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-pent-2-enal
  • Analog zu Beispiel 7(c), Umsetzung von 2,1 g (3,7 mmol) (E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-pent-2-en-1-ol mit 4,9 g (56 mmol) Mangandioxid. Bei dem erhaltenen Rohprodukt (1,8 g) handelt es sich um den erwarteten Aldehyd, der mit einer Ausbeute von 86% anfällt.
  • d) Ethyl-(2E,4E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-hepta-2,4-dienoat
  • Analog zu Beispiel 7(a), Umsetzung von 1,8 g (3,2 mmol) (E)-3-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-pent-2-enal mit 0,96 ml (4,8 mmol) Triethylphosphonoacetat. Man erhält ein einziges Isomer: Das Ethyl-(2E,4E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-hepta-2,4-dienoat wird als gelbes Öl abgetrennt (m = 2 g; A = 100%).
  • e) (4E,6E)-7-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • Analog zu Beispiel 7(e), Umsetzung von 1,6 g (2,5 mmol) (2E,4E)-5-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-hepta-2,4-dienoat mit 17 ml Ethyllithium-Lösung (1,5 M). Man erhält das gewünschte Produkt als gelbes Öl (m = 160 mg; A = 10%).
  • f) (4E,6E)-7-(5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • Analog zu Beispiel 7(f), Umsetzung von 155 mg (0,24 mmol) (4E,6E)-7-{5-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-thiophen-3-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol mit 0, 58 ml (0, 58 mmol) einer Lösung 1 M von Tetrabutylammoniumfluorid. Man erhält das (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol als gelbes Öl (m = 80 mg; A = 80%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,83 (t, J=7,5 Hz, 6H); 1,08 (t, J=7,6 Hz, 3H); 1,50 (q, J=7,5 Hz, 4H); 2;54–2,60 (m, 2H); 4,33 (s, 1H); 4,48 (d, J=5 Hz, 2H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2H); 4,98 (t, J=5 Hz, 1H); 5,15 (t, J=5 Hz, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,80–5,84 (m, 1H); 6,55–6,59 (m, 2H); 6,91 (dd, J1=2,6 Hz, J2=8,3 Hz, 1H); 7,10 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,29 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,49 (s, 2H).
  • BEISPIEL 15
  • (4E,6E)-7-{4-(2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • a) Ethyl-(E)-3-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl)-pent-2-enoat
  • Analog zu Beispiel 7(a), Umsetzung von 3,6 g 6,7 mmol) (E)-1-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl)-propan-1-on (gemäß Beispiel 10(g) hergestellt mit 2,7 ml (13,5 mmol) Triethylphosphonoacetat und 540 mg (13,5 mmol) Natriumhydrid. Man trennt das gewünschte Produkt von seinem Z-Isomer; es fällt ein farbloses Öl an (m = 3,5 g; A = 86%).
  • b) (E)-3-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl)-pent-2-en-1-ol
  • Analog zu Beispiel 7(b), Umsetzung von 2,3 g (3,8 mmol) Ethyl-(E)-3-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl)-pent-2-enoat mit 180 mg (4,7 mmol) Lithiumaluminiumhydrid. Das gewünschte Produkt (m = 2,1 g; A = 100%) fällt als farbloses Öl an.
  • c) (E)-3-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl)-pent-2-enal
  • Analog zu Beispiel 7(c), Umsetzung von 2,0 g (3,6 mmol) (E)-3-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl)-pent-2-en-1-ol mit 4,9 g (56 mmol) Mangandioxid. Das Rohprodukt (2,0 g) ist der erwartete Aldehyd, der in quantitativer Ausbeute erhalten wird.
  • d) Ethyl-(2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl}-hepta-2,4-dienoat
  • Analog zu Beispiel 7(d), Umsetzung von 2 g (3,6 mmol) (E)-3-(4-{2-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl)-pent-2-enal mit 1,1 ml (5,4 mmol) Triethylphosphonoacetat. Man erhält nur ein Isomer: das (2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl}-hepta-2,4-dienoat wird in Form eines gelben Öls abgetrennt (m = 1,9 g; A = 85%).
  • e) (4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • Analog zu Beispiel 7(e), Umsetzung von 1,9 g (3 mmol) Ethyl-(2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl}-hepta-2,4-dienoat mit 20 ml Ethyllithium-Lösung (1,5 M). Man erhält das gewünschte Produkt als gelbes Öl (m = 44 mg; A = 24%).
  • f) (4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl]-ethyl}-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol
  • Analog zu Beispiel 7(f), Umsetzung von 440 mg (0,68 mmol) (4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl}-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol mit 1,5 ml (1,5 mmol) einer Lösung 1 M von Tetrabutylammoniumfluorid. Man erhält das (4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl}-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol als gelbes Öl (m = 200 mg; A = 71%).
    • 1H-NMR (DMSO): 0,57 (t, J=7,5 Hz, 6H); 0,88 (t, J=7,6 Hz, 3H); 1,24 (q, J=7,5 Hz, 6H); 2,29–2,34 (m, 2H); 2,66–2,72 (m, 2H), 2,79–2,85 (m, 2H); 4;07 (s, 1H); 4,27–4,31 (m, 4H); 4,79 (t, J=5 Hz, 1H); 4,83 (t, J=5 Hz, 1H); 5,54 (d, J=14,7 Hz, 1H); 6,13 (d, J=11,1 Hz, 1H); 6,28 (dd, J1=11,1 Hz, J2=14,7 Hz, IH); 6,54 (d, J=3,6 Hz, 1H); 6,72 (d, J=3,6 Hz, 1H); 6,88 (dd, J1=1,4 Hz, J2=6,3 Hz, IH), 7,05–7,07 (m, 2H).
  • BEISPIEL 16: FORMULIERUNGSBEISPIEL
  • 1) ORALE VERABREICHUNG
  • (a) Die folgende Zusammensetzung wird als Tablette von 0,2 g herge stellt:
    Verbindung des Beispiels 1 0,005 g
    verkleisterte Stärke 0,065 g
    mikrokristalline Cellulose 0,075 g
    Lactose 0,050 g
    Magnesiumstearat 0,005 g
  • Zur Behandlung von Ichtyose werden einem Erwachsenen in Abhängigkeit von der Schwere des Falls 1 bis 12 Monate 1 bis 3 Tabletten täglich verabreicht.
  • (b) Trinksuspension, die in Ampullen von 5 ml konfektioniert werden soll:
    Verbindung des Beispiels 2 0,050 mg
    Glycerin 0,500 g
    Sorbit von 70% 0,500 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    Aromastoff qs
    gereinigtes Wasser ad. 5 ml
  • Für die Behandlung von Akne wird einem Erwachsenen in Abhängigkeit von der Schwere des Falls während einer Zeitspanne von 1 bis 12 Monaten 1 Ampulle pro Tag verabreicht.
  • (c) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die in Gelatinekapseln konfektioniert werden soll:
    Verbindung des Beispiels 4 0,0001 mg
    Maisstärke 0,060 g
    Lactose ad. 0,300 g
  • Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen als Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
  • Für die Behandlung von Psoriasis wird einem Erwachsenen 1 bis 12 Monate lang 1 Gelatinekapsel pro Tag verabreicht.
  • (d) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die in Form von Gelatinekapseln konfektioniert werden soll:
    Verbindung des Beispiels 5 0,02 mg
    Cyclosporin 0,050 g
    Maisstärke 0,060 g
    Lactose ad. 0,300 g
  • Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
  • Für die Behandlung von Psoriasis wird einem Erwachsenen 1 Gelatinekapsel pro Tag 1 bis 12 Monate lang verabreicht.
  • 2) TOPISCHE VERABREICHUNG
  • (a) Es wird die folgende nichtionische Wasser-in-Öl-Creme hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 10 0,100 g
    Gemisch aus emulgierenden Lanolinalkoholen,
    Wachsen und raffinierten Ölen, das von der
    Firma BDF unter der Bezeichnung "Eucerine
    anhydre" im Handel erhältlich ist 39,900 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird 1- bis 2-mal täglich 1 bis 12 Monate lang auf Psoriasis-Haut aufgetragen.
  • (b) Es wird ein Gel hergestellt, indem die folgende Formulierung realisiert wird:
    Verbindung des Beispiels 15 0,001 g
    Erythromycinbase 4,000 g
    Butylhydroxytoluol 0,050 g
    Hydroxypropylcellulose, von der Firma Hercules
    unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" angeboten 2,000 g
    Ethanol (95°) ad. 100,000 g
  • Dieses Gel wird auf von einer Dermatose betroffene Haut oder Akne-Haut 6 bis 12 Wochen lang in Abhängigkeit von der Schwere des Falls 1- bis 3-mal täglich aufgetragen.
  • (c) Es wird eine Lotion gegen Seborrhoe hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 12 0,030 g
    Propylenglykol 5,000 g
    Butylhydroxytoluol 0,100 g
    Ethanol (95°) ad. 100,000 g
  • Diese Lotion wird auf seborrhoeische Kopfhaut zweimal täglich aufgebracht; nach 2 bis 6 Wochen ist eine deutliche Verbesserung zu verzeichnen.
  • (d) Es wird eine kosmetische Zusammensetzung gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 8 1,000 g
    Benzylidencampher 4,000 g
    Triglyceride von Fettsäuren 31,000 g
    Glycerylmonostearat 6,000 g
    Stearinsäure 2,000 g
    Cetylalkohol 1,200 g
    Lanolin 4,000 g
    Konservierungsmittel 0,300 g
    Propylenglykol 2,000 g
    Triethanolamin 0,500 g
    Parfum 0,400 g
    entmineralisiertes Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Zusammensetzung wird täglich aufgebracht; sie kann die licht-induzierte Alterung bekämpfen.
  • (e) Es wird die folgende nichtionische Öl-in-Wasser-Creme hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 7 0,500 g
    Retinsäure 0,020 g
    Cetylalkohol 4,000 g
    Glycerylmonostearat 2,500 g
    PEG 50-Stearat 2,500 g
    Sheabutter 9,200 g
    Propylenglykol 2,000 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird auf von Psoriasis betroffene Haut 30 Tage lang zur Behandlung des Anfalls und weiterhin 1- bis 2-mal täglich aufgebracht.
  • (f) Es wird ein Gel zur topischen Anwendung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 11 0,050 g
    Ethanol 43,000 g
    α-Tocopherol 0,050 g
    Carboxyvinylpolymer, unter der Be
    zeichnung "Carbopol 941" von
    "Goodrich" erhältlich 0,500 g
    Triethanolamin in wässriger Lösung von 3,800 g
    20 Gew.-%
    Wasser 9,300 g
    Propylenglykol ad. 100,000 g
  • Dieses Gel wird zur Behandlung von Akne in Abhängigkeit von der Schwere des Falls 6 bis 12 Wochen lang 1- bis 3-mal täglich aufgetragen.
  • (g) Gegen Haarausfall und für den Haarwuchs wird eine Lotion zur Haarbehandlung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 14 0,05 g
    Verbindung, die unter der Bezeichnung
    "Minoxidil" im Handel ist 1,00 g
    Propylenglykol 20,00 g
    Ethanol 34,92 g
    Polyethylenglykol (Mol-Masse = 400) 40,00 g
    Butylhydroxyanisol 0,01 g
    Butylhydroxytoluol 0,02 g
    Wasser ad. 100,00 g
  • Diese Lotion wird 1- bis 2-mal täglich 3 Monate lang auf Kopfhaut, die von Haarausfall betroffen ist, und zur nachfolgenden Behandlung aufgetragen.
  • (h) Es wird eine Anti-Aknecreme hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 5 0,050 g
    Retinsäure 0,010 g
    Gemisch von Glycerylstearat und Polyethy
    lenglykolstearat (75 mol), unter der Bezeich
    nung "Gelot 64" von "GATTEFOSSE" erhältlich 15,000 g
    mit 6 mol Ethylenoxid polyethoxyliertes Nussöl,
    unter der Bezeichnung "Labrafil M2130 CS" von
    "GATTEFOSSE" erhältlich 8,000 g
    Perhydrosqualen 10,000 g
    Konservierungsmittel qs
    Polyethylenglykol (Molmasse = 400) 8,000 g
    Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,050 g
    gereinigtes Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird auf von einer Dermatose betroffene Haut oder Aknehaut 6 bis 12 Wochen lang 1- bis 3-mal täglich aufgetragen.
  • (i) Es wird eine Öl-in-Wasser-Creme hergestellt, indem die folgende Formulierung realisiert wird:
    Verbindung des Beispiels 4 0,020 g
    Betamethason-17-Valerat 0,050 g
    S-Carboxymethylcystein 3,000 g
    Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid),
    unter der Bezeichnung "Myrj 52" von
    "ATLAS" erhältlich 4,000 g
    Sorbitanmonolaurat, mit 20 mol Ethylenoxid
    polyethoxyliert, unter der Bezeichnung
    "Tween 20" von "ATLAS" im Handel 1,800 g
    Gemisch von Glycerylmono- und -distearat,
    unter der Bezeichnung "Geleol" von
    "GATTEFOSSE" im Handel 4,200 g
    Polyethylenglykol 10,000 g
    Butylhydroxyanisol 0,010 g
    Butylhydroxytoluol 0,020 g
    Cetostearylalkohol 6,200 g
    Konservierungsmittel qs
    Perhydrosqualen 18,000 g
    Gemisch von Capryl/Caprin-Triglyceriden,
    unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von
    "DYNAMIT NOBEL" erhältlich 4,000 g
    Triethanolamin (99 Gew.-%) 2,500 g
    Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird 30 Tage lang 2-mal täglich auf von einer entzündlichen Dermatose betroffene Haut aufgetragen.
  • (j) Es wird die folgende Creme vom Öl-in-Wasser-Typ hergestellt:
    Milchsäure 5,000 g
    Verbindung des Beispiels 1 0,020 g
    Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid),
    unter der Bezeichnung "Myrj 52" von "ATLAS"
    erhältlich 4,000 g
    Sorbitanmonolaurat, mit 20 mol Ethylenoxid
    polyethoxyliert, unter der Bezeichnung
    "Tween 20" von "ATLAS" erhältlich 1,800 g
    Gemisch von Glycerylmono- und -distearat,
    unter der Bezeichnung "Geleol" von
    "GATTEFOSSE" erhältlich 4,200 g
    Propylenglykol 10,000 g
    Butylhydroxyanisol 0,010 g
    Butylhydroxytoluol 0,020 g
    Cetostearylalkohol 6,200 g
    Konservierungsmittel qs
    Perhydrosqualen 18,000 g
    Gemisch von Capryl/Caprin-Triglyceriden, un
    ter der Bezeichnung "Miglyol 812" von "DYNAMIT NOBEL" erhältlich 4,000 g
    Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird einmal täglich aufgetragen; sie hilft, sowohl licht-induzierte als auch altersbedingte Hautalterung zu bekämpfen.
  • (k) Es wird die folgende wasserfreie Salbe hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 1 5,000 g
    Vaselineöl 50,00 g
    Propylhydroxytoluol 0,050 g
    weiße Vaseline ad. 100 g
  • Diese Salbe wird zweimal täglich auf von einer schuppigen Dermatose betroffene Haut 30 Tage lang aufgebracht.
  • 3) INTRALÄSIONALE VERABREICHUNG
  • (a) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 2 0,002 g
    Ethyloleat ad. 10 g
  • Zur Behandlung eines malignen Melanoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • (b) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 1 0,050 g
    Olivenöl ad. 2 g
  • Zur Behandlung eines Basalzellenkarzinoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • (c) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 3 0,1 mg
    Sesamöl ad. 2 g
  • Zur Behandlung des spinozellularen Karzinoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen 1- bis 12-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • (d) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 4 0,001 mg
    Methylbenzoat ad. 10 g
  • Zur Behandlung des Darmkarzinoms wird einem Erwachsenen die Zusammensetzung mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche während einer Zeitspanne von 1 bis 12 Monate injiziert.
  • 4) INTRAVENÖSE VERABREICHUNG
  • (a) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 4 0,001 mg
    Sojaöl 10,000 g
    Phospholipid aus Eiern 1,200 g
    Glycerin 2,500 g
    Wasser für die Injektion ad. 100,000 g
  • Für die Behandlung von Psoriasis wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • (b) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 3 0,010 g
    Baumwollöl 10,000 g
    Sojalecithin 0,750 g
    Sorbit 5,000 g
    DL-α-Tocopherol 0,100 g
    Wasser für die Injektion ad. 100,000 g
  • Für die Behandlung von Ichtyosis wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • (c) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
    Sojaöl 15,000 g
    acetylierte Monoglyderide 10,000 g
    Pluronic F-108 1,000 g
    Glycerin 2,500 g
    Wasser für die Injektion ad. 100,000 g
  • Zur Behandlung von Leukämie wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • (d) Es wird die folgende Mischzellen-Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
    Lecithin 16,930 g
    Glykocholsäure 8,850 g
    Wasser für die Injektion ad. 100,000 g
  • Zur Behandlung von Melanomen wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • (e) Es wird die folgende Cyclodextrinzusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 1 0,1 mg
    β-Cyclodextrin 0,100 g
    Wasser für die Injektion ad. 10,000 g
  • Zur Behandlung von Transplantatabstoßung wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • (f) Es wird die folgende Cyclodextrinzusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 4 0,010 g
    2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 0,100 g
    Wasser für die Injektion ad. 10,000 g
  • Für die Behandlung von Nierenkrebs wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • BEISPIEL 17: Beispiel für die Bestimmung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die agonistische VDR-Aktivität wurde an der Zelllinie HeLa durch Cotransfektion eines Expressionsvektors des humanen VDR-Rezeptors und des Reporterplasmids p240Hase-CAT ermittelt, das die Region –1399 bis +76 des Promotors der 24-Hydroxylase der Ratte, die stromaufwärts der kodierenden Phase des Gens der Chloramphenicol-Acetyl-Transferase (CAT) kloniert ist, enthält. 18 Stunden nach der Cotransfektion wird das zu testende Produkt in das Medium gegeben. Nach 18-stündiger Behandlung erfolgt die quantitative Dosierung der CAT-Aktivität der Zelllysate mit einem Elisatest. Die Ergebnisse sind als prozentualer Anteil der üblicherweise mit 10–7 M Calcitriol beobachteten Wirkung ausgedrückt.
  • Die agonistische Aktivität wird in diesem Cotransfektionssystem durch die Bestimmung der Dosis charakterisiert, die erforderlich ist, um 50% der maximalen Aktivität des Produkts (AC50) zu erreichen.
  • Figure 00840001

Claims (14)

  1. Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
    Figure 00850001
    worin bedeuten: – R1 ein Wasserstoffatom, die Gruppe -CH3 oder eine Gruppe -(CH2)sOR4; – R2 eine Gruppe -(CH2)tOR5, wobei s, t, R4 und R5 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; – X-Y eine Verbindungsgruppe, die unter den Verbindungsgruppen der folgenden Formeln (a) bis (i) ausgewählt ist:
    Figure 00850002
    – Z einen Ring, der unter den Ringen der folgenden Formeln (j) bis (n) ausgewählt ist:
    Figure 00860001
    wobei R7 und R8 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; mit der Maßgabe, dass X-Y keine Verbindungsgruppe der Formel (c) oder (d) bedeutet, wenn Z ein Ring der Formel (k), (l) oder (m) ist; mit der Maßgabe, dass X-Y vorzugsweise eine Verbindungsgruppe der Formel (c) oder (d) bedeutet, wenn Z ein Ring der Formel (n) ist; – R3 eine Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, wobei die Hydroxygruppen in Form von Acetoxy, Methoxy, Ethoxy, Trimethylsilyloxy, t-Butyldimethylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy geschützt sein können, und gegebenenfalls ferner – substituiert ist mit einer oder mehreren niederen Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen, und/oder – substituiert ist mit einem oder mehreren Halogenatomen, und/oder – substituiert ist mit einer oder mehreren CF3-Gruppen, und/oder – in dieser Gruppe ein oder mehrere Kohlenstoffatome der Kette durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die Stickstoffatome gegebenenfalls mit niederen Alkylgruppen substituiert sein können, und/oder – in dieser Gruppe eine oder mehrere Einfachbindungen der Kette durch eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen ersetzt sind, – wobei sich R3 am Ring in para- oder meta-Stellung zur Verbindungsgruppe X-Y befindet, – s und t, die gleich oder verschieden sind, 1 oder 2, – R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl, – R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, – W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NH-, die gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituiert sein kann, – R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, – R8 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom, und die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Salzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure, vorliegen.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die niederen Alkylgruppen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom unter Fluor, Chlor oder Brom ausgewählt ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter den folgenden Verbindungen oder deren Gemischen ausgewählt sind: – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, – (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl)-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, – (E)-7-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-4-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-pyridin-3-yl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, – (E)-7-(6-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-pyridin-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol, – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol, – (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol, – (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-1,1,1,2,2-pentafluor-3-pentafluorethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-4,4-dimethyl-non-6-en-3-ol, – (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol, – (4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol, – (4E,6E)-7-{5-(2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1,2,2-pentafluor-3-pentafluorethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylamino)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (4E,6E)-7-{5-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-methyl-amino]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (4E,6E)-7-{5-((3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-propyl-amino]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol, – (4E,6E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (3E,5E)-6-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-yl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol, – (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol, – (4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (3E,5E)-6-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-2-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol, – (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol, – (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-thiophen-3-yl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol, – (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-3-yl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol, – (4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-3-yl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, – (3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-thiophen-3-yl}-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-octa-3,5-dien-2-ol.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine der folgenden Eigenschaften und vorzugsweise alle folgenden Eigenschaften aufweisen: – R1 bedeutet die Gruppe -CH3 oder -(CH2)sOH; – R2 bedeutet die Gruppe -(CH2)tOH; – X-Y bedeutet eine Verbindungsgruppe der Formel (b), (c), (h) oder (g); – R3 ist ausgewählt unter: – einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer Hydroxygruppe und mindestens einer niederen Alkylgruppe substituiert ist; oder – einer Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer Hydroxygruppe, mindestens einer niederen Alkylgruppe und mindestens einer CF3-Gruppe substituiert ist.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die Herstellung eines Arzneimittels.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung der folgenden Erkrankungen vorgesehen ist: – zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die auf der Differenzierung und Proliferation beruht, beispielsweise zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosaceae, nodulocystischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis; – zur Behandlung von weiteren Arten von Verhornungsstörungen, wie Ichtyosis, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leucoplakien und leucoplakieformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccal); – zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente mit oder ohne Proliferationsstörung der Zellen, insbesondere aller Arten von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut wie Ekzemen, Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleisches; – zur Behandlung von Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, T-Lymphomen und Proliferationen, die von UV-Strahlung induziert werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare, sowie präkanzerösen Lesionen der Haut, wie Keratoakanthomen; – zur Behandlung von weiteren dermatologischen Störungen, wie Immundermatosen, beispielsweise Lupus erythematodes, bullösen Immunerkrankungen und Kollagenerkrankungen, wie Sklerodermie; – zur Behandlung von dermatologischen Störungen oder allgemeinen Störungen mit immunologischer Komponente; – zur Behandlung von Funktionsstörungen der Talgdrüse, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder einfache Seborrhoe; – zur Behandlung von Hautstörungen, die von einer Exposition gegenüber UV-Strahlung herrühren, lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung, aktinischen Pigmentierungen und Keratosen oder Pathologien, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen; – zur Behandlung von Störungen der Wundheilung oder Streifen; – zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Erkrankungen viraler Herkunft der Haut oder allgemeinen Erkrankungen viraler Herkunft, wie des Kaposi-Syndrom; – zur Behandlung von ophthalmologischen Störungen, insbesondere Corneopathien; – zur Behandlung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, die vorhanden sind oder von Vitamin D-Rezeptoren induziert werden können, wie Brustkrebs, Leukämie, myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen, Stachelzellkarzinomen und Magen-Darm-Krebs, Melanomen und Osteosarkom; – zur Behandlung von Alopezie unterschiedlichen Ursprungs, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie; – zur Behandlung von Beeinträchtigungen der Immunfunktion, wie Autoimmunkrankheiten, Diabetes vom Typ 1, multiple Sklerose, Lupus und Erkrankungen vom Lupus-Typ, Asthma, Glomerulonephritis, selektive Funktionsstörungen des Immunsystems, wie AIDS, Immunrejektion; – zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen; – zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einen anormalen Haushalt des intrazellulären Calcium gekennzeichnet sind, Erkrankungen, bei denen der Calcium-Stoffwechsel beteiligt ist, wie Ischämie der Muskeln; – zur Behandlung von Vitamin D-Mangel und weiteren Störungen der Homöostase von Mineralien im Plasma und in den Knochen, wie Rachitis, Osteomalazie, Osteoporose, insbesondere bei Frauen in den Wechseljahren, renale Osteodystrophie oder Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion; – zur Behandlung von Erkrankungen des cardiovasculären Systems, beispielsweise Arteriosklerose, Bluthochdruck sowie insulinunabhängiger Diabetes.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindungen) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  12. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindungen) im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  14. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 oder 13 für die Körperpflege oder Haarpflege.
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