PL212711B1 - Bicykliczne analogi witaminy D, ich zastosowanie jako lek oraz do wytwarzania leku, kompozycje farmaceutyczna i kosmetyczna oraz zastosowanie kompozycji kosmetycznej - Google Patents

Bicykliczne analogi witaminy D, ich zastosowanie jako lek oraz do wytwarzania leku, kompozycje farmaceutyczna i kosmetyczna oraz zastosowanie kompozycji kosmetycznej

Info

Publication number
PL212711B1
PL212711B1 PL355432A PL35543200A PL212711B1 PL 212711 B1 PL212711 B1 PL 212711B1 PL 355432 A PL355432 A PL 355432A PL 35543200 A PL35543200 A PL 35543200A PL 212711 B1 PL212711 B1 PL 212711B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
thiophen
bis
mmol
ethyl
hydroxymethylphenoxymethyl
Prior art date
Application number
PL355432A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355432A1 (pl
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of PL355432A1 publication Critical patent/PL355432A1/pl
Publication of PL212711B1 publication Critical patent/PL212711B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy bicyklicznych analogów witaminy D jako produktów nowych i użytecznych, ich zastosowania jako lek lub do wytwarzania leku, a także kompozycji farmaceutycznej i kosmetycznej zawierających te związki oraz zastosowania kompozycji kosmetycznej do higieny ciała lub włosów.
Związki według wynalazku wykazują znaczną aktywność w dziedzinie proliferacji i różnicowania komórek i znajdują zastosowanie szczególniej w leczeniu miejscowym i układowym schorzeń dermatologicznych (lub innych) związanych z zaburzeniami keratynizacji, schorzeń z czynnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznych oraz nadmiernego rozrostu tkanek pochodzenia ektodermalnego (skóra, naskórek), który jest łagodny lub złośliwy. Związki te można poza tym stosować do zwalczania starzenia skóry, wywołanego światłem lub upływem czasu i doleczenia zaburzenia bliznowacenia.
Można też stosować związki według wynalazku w kompozycjach kosmetycznych do higieny ciała i włosów.
Witamina D jest witaminą podstawową przy zapobieganiu i leczeniu niedoboru mineralizacji chrząstek (krzywica) i kości (rozmięknienie kości), a nawet w pewnych postaciach osteoporozy u pacjentów w podeszłym wieku. Ale obecnie przypuszcza się, że jej funkcje rozciągają się daleko poza regulację metabolizmu kostnego i dążenia do homeostazy wapniowej. Wśród takich funkcji można wymienić jej działanie na proliferację i różnicowanie komórek i kontrolę obrony odpornościowej. Ich odkrycie otworzyło drogę do nowego podejścia leczniczego w dermatologii, onkologii oraz w dziedzinie chorób autoimmunologicznych i dziedzinie przeszczepów narządów i tkanek.
Wprowadzenie dawki skutecznej leczniczo przez długi czas utrudniała toksyczność tej witaminy (hiperkalcemia niekiedy śmiertelna). Obecnie są syntetyzowane analogi strukturalne witaminy D, z których niektóre zachowują tylko właściwości różnicowania i nie mają wpływu na metabolizm wapnia.
Jednym z celów niniejszego wynalazku jest zaproponowanie nowych związków, analogów strukturalnych witaminy D, które mają aktywność selektywną wobec proliferacji i różnicowania komórek, nie wykazując cechy powodowania hiperkalcemii.
Innym celem niniejszego wynalazku jest zaproponowanie nowych związków, analogów strukturalnych witaminy D, które mogłyby być łatwo syntetyzowane, a więc bardziej ekonomiczne w stosunku do znanych uprzednio.
Tak więc przedmiotem wynalazku są bicykliczne analogi witaminy D, które można przedstawić następującym ogólnym wzorem (I):
w którym:
- R1 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę -(CH2)s-OR4,
- R2 oznacza grupę -(CH2)t-OR5,
- X-Y oznacza wiązanie wybrane spośród wiązań o następujących wzorach (b), (g) i (h):
PL 212 711 B1
- Z oznacza pierścień wybrany spośród pierścieni o następujących wzorach (j) i (k):
- R3 oznacza rodniki węglowodorów acyklicznych takich jak okt-6-enyl, non-6-enyl, non-4,6-dienyl, okt-3,5-dienyl, zawierających w łańcuchu głównym 8 lub 9 atomów węgla podstawionych grupą hydroksylową, posiadających jedno lub dwa wiązania podwójne podstawione jedną lub więcej grupami C1-C6-alkilowymi lub CF3, przy czym ewentualnie jeden atom węgla w łańcuchu jest zastąpiony atomem tlenu oraz przy czym R3 jest położony w pierścieniu w pozycji para lub meta wobec wiązania X-Y;
- s i t, jednakowe lub różne, są równe 1 lub 2,
- R4 i R5 oznaczają atom wodoru,
- R6 oznacza atom wodoru,
- W oznacza atom tlenu,
- R8 oznacza atom wodoru, oraz izomery optyczne i geometryczne wymienionych związków o wzorze (I) i ich sole.
Korzystne związki według wynalazku wybiera się z grupy utworzonej przez:
(E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol (E)-7-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-4-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)pirydyn-3-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol (E)-7-[6-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)pirydyn-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometylookta-3,5-dien-2-ol (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylo-4,4-dimetylonon-6-en-3-ol (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroksymetyIofenyIo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol (4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-yIo}-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
PL 212 711 B1 (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol.
Przedmiotem wynalazku są również związki określone powyżej do zastosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków określonych powyżej, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia:
- schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, odnoszącymi się do różnicowania i proliferacji, zwłaszcza trądzik pospolity, zaskórnikowy, wielokształtny, różowaty, trądzik guzkowato-torbielkowaty, skupiony, trądzik starczy, trądzik wtórny, taki jak trądzik posłoneczny, polekowy lub zawodowy;
- innych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia skóry dłoniowo-podeszwowe, leukoplakii i stanów do niej podobnych, liszaja skóry lub śluzówek (jamy ustnej);
- innych schorzeń dermatologicznych ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym, z zaburzeniem proliferacji komórek lub bez niego, a zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy skóry, śluzówek lub paznokci, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skóry, takiej jak egzema lub atopii oddechowej, albo też przerostu dziąseł;
- proliferacji skóry lub naskórka, łagodnych lub złośliwych, które mogą być wywołane przez promieniowanie ultrafioletowe, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawno-komórkowego i kolczysto-komórkowego;
- innych zaburzeń dermatologicznych, zwłaszcza dermatozy immunologiczne;
- zaburzeń funkcji łojowej, zwłaszcza nadmiernego łojotoku;
- zaburzeń skórnych związanych z ekspozycją na promieniowanie UV, zwłaszcza starzenia skóry spowodowanego światłem lub upływem czasu;
- stanów rakowych lub przedrakowych nowotworów obecnych lub które mogą być wywołane przez receptory witaminy D, zwłaszcza białaczki, nowotwory żołądkowo-jelitowe, czerniaki lub nowotwory nerki;
- wyłysienia o różnym pochodzeniu, zwłaszcza wyłysienia związanego z chemioterapią lub promieniowaniem;
- schorzeń układu odpornościowego, zwłaszcza reakcje immunologiczne odrzucenia.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera na podłożu dopuszczalnym farmaceutycznie związek o wzorze I określony powyżej.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku obejmuje stężenie związku określonego powyżej wynoszące 0,0001-5% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest także kompozycja kosmetyczna, charakteryzującą się tym, że zawiera na podłożu dopuszczalnym kosmetycznie związek o ogólnym wzorze I określony powyżej.
Korzystnie kompozycja według wynalazku obejmuje stężenie związku wynoszące 0,001-3% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji kosmetycznej określonej powyżej do higieny ciała lub włosów.
Gdy związki według wynalazku występują w postaci soli, są to sole dopuszczalne farmaceutycznie lub kosmetycznie, otrzymane przez addycję kwasu chlorowodorowego, siarkowego, octowego, fumarowego, hemibursztynowego, maleinowego lub migdałowego.
Związki według wynalazku można wytworzyć sposobami wytwarzania opisanymi poniżej.
Fig. 1 - 6 przedstawiają schematy reakcji, które można zastosować do wytwarzania związków według wynalazku.
Tak więc związki o wzorze I(a) można otrzymać (fig. 1) na drodze reakcji związku chlorowcowanego, korzystnie bromowanego (1) z pochodną (3) fenolową (Y=OH), tiofenolową (Y=SH), aniliny (Y=NH-COO-tert-butylo) w obecności zasady, jak K2CO3 w rozpuszczalniku, jak aceton lub keton metylowo-etylowy.
Związki o wzorze I(a) można też otrzymać (fig. 1) na drodze reakcji związku chlorowcowanego, korzystnie bromowanego (1) z solą sodową lub potasową pochodnej (3) fenolowej (Y=OH), tiofenolowej (Y = SH), aniliny (Y=NH-COO-tert-butylo) w rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid (DMF).
Związki o wzorze I(b) można otrzymać (fig. 1) na drodze reakcji pochodnej benzoesowej (2) z pochodną 3 fenolową (Y=OH), tiofenolową (Y=SH), aniliny (Y=NH2) w obecności karbonydiimidazolu lub dicykloheksylokarbodiimidu w rozpuszczalniku, jak dichlorometan lub tetrahydrofuran (THF).
PL 212 711 B1
Związki o wzorze I(b) można też otrzymać (fig. 1) na drodze reakcji chlorku benzoilu (otrzymanego przez reakcję pochodnej benzoesowej (2) z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu) z pochodną (3) fenolową (Y=OH), tiofenolową (Y=SH), aniliny (Y=NH2) w obecności zasady, jak trietyloamina w rozpuszczalniku, jak dichlorometan lub tetrahydrofuran (THF).
Związki (1) i (2) można otrzymać według schematów reakcji przedstawionych na fig. 2 i 3. Te metody wytwarzania związków (1) i (2) mają tę zaletę, że ograniczają ilość etapów wytwarzania.
Na fig. 2, (a) przedstawia reakcję z BH3 w dioksanie, (b) przedstawia reakcję z CH3OCH2Cl w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku dimetyloformamidzie, (c) przedstawia reakcję z n-butylolitem w obecności CO2 w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (d) przedstawia reakcję z n-butylolitem w tetrahydrofuranie, po której następuje reakcja z dimetyloformamidem, (e) przedstawia reakcję redukcji borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku metanol-tetrahydrofuran, (f) przedstawia reakcję z tetrabromkiem węgla w obecności trifenylofosfiny w rozpuszczalniku dichlorometanie.
Na fig. 3, (a) przedstawia reakcje z BH3 w dioksanie, (b) przedstawia reakcję z metanolem w obecności kwasu siarkowego, (c) przedstawia reakcję z tert-C4H9(CH3)2SiCl w obecności imidazolu w rozpuszczalniku dimetyloformamidzie, (d) przedstawia reakcję z LiAlH4 w eterze, (e) przedstawia reakcję z chlorkiem benzoilu w obecności trietyloaminy w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, (f) przedstawia reakcję z (C4H9)4NF w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, (g) przedstawia reakcję z tetrabromkiem węgla w obecności trifenylofosfiny w rozpuszczalniku dichlorometanie.
Związki o wzorze I(c) można otrzymać (fig. 4) na drodze reakcji typu Hornera-Emmonsa między pochodną fosfonianową (7) (otrzymaną z odpowiedniego bromku benzylu przez reakcję typu Arbuzowa) i pochodnej aldehydowej (6). Pochodną (6) można otrzymać z pochodnej bromoketonowej (4), najpierw zabezpieczając funkcyjną grupę ketonową w postaci dioksolanu (5), potem przez tworzenie pochodnej litowej i reakcję z dimetyloformamidem.
Związki o wzorze I(d) można otrzymać ze związków (8) przez uwodornienie podwójnego wiązania w obecności palladu osadzonego na węglu.
Związki o wzorze I(c) można też otrzymać (fig. 5) na drodze reakcji typu Hecka między pochodną etylenową (13) (otrzymaną przez reakcję benzaldehydu (12) z bromkiem metylotrifenylofosfoniowym) i pochodna trifluorometanosulfonianową (X=OSO2CF3) lub jodową (X=J) (15) w obecności katalizatora z metali przejściowych, jak Pd(Cl)2(PPh3)2 w rozpuszczalniku, jak trietyloamina.
Związki o wzorze I(e) można otrzymać (fig. 5) na drodze reakcji typu Sonogashiry między pochodną acetylenową (14) (otrzymaną z benzaldehydu (12) przez reakcję typu Coreya-Fuchsa) i pochodną trifluorometanosulfonianową (X-OSO2CF3) lub jodową (X=J) (15) w obecności katalizatora z metali przejściowych, jak Pd(Cl)2(PPh3)2 i CuJ w rozpuszczalniku, jak trietyloamina.
Łańcuch R3 można wprowadzić, stosując np. metody opisane w Medicinal Research Reviews, tom 7, nr 2, 147-171 (1987) T.Kametani i H.Furuyama, Chem.Rev., tom 78, nr 3,199-241(1978) D.M.Piatak i J.Wicha, lub w Chem.Rev., tom 95, nr 6, 1877-1952 (1995) G.Zhu i W.H.Okamura.
A więc przykładowo kilka streszczonych metod podano na fig. 6, na którym (a) przedstawia reakcję z MgBrCH2-(CH2)n-C(CH3)2-O-tetrahydropiranem w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, (b) przedstawia reakcję w obecności kwasu p-toluenosulfonowego lub kwasu siarkowego, (c) przedstawia reakcję uwodornienia w obecności katalizatora, takiego jak pallad osadzony na węglu, (d) przedstawia reakcje redukcji borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku metanol-tetrahydrofuran, (e) przedstawia reakcję z Br-CH2-(CH2)n-CH2-COOR w obecności wodorku potasu w rozpuszczalniku dimetyloformamidzie, (f) przedstawia reakcję z MgXalkilem, gdzie X oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (g) przedstawia reakcję z NC-CH2-P(O)(OC2H5)2 w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (h) przedstawia reakcję z wodorkiem diizobutyIogIinu w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (i) przedstawia reakcję z tetrabromkiem węgla w obecności trifenylofosfiny w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, po której następuje reakcja z n-butylolitem, (j) przedstawia reakcję z n-butylolitem w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (k) przedstawia reakcję z chloromrówczanem alkilu Cl-COOR, (1) przedstawia reakcję z MgXalkilem, przy czym X oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (m) przedstawia reakcję z n-butylolitem w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (n) przedstawia reakcję z CF3-CO-CF3, (o) przedstawia reakcję z HOOC(CH2)3-P(C6H5)3Br w obecności tert-butylanu potasu w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (p) przedstawia reakcję z etanolem w obecności kwasu siarkowego, (q) przedstawia reakcję z MgXalkilem, przy czym X oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (r) przedstawia reakcję z ROOC-CH=CH-CH2-P(O) (OC2H5)2 w obecności diizopropyloamidku litu w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran, (s) przedstawia reakcję z pochodną alkilolitową w rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran.
PL 212 711 B1
Związki o ogólnym wzorze (I) wykazują cechy biologiczne analogiczne do cech witaminy D, zwłaszcza cechy transaktywowania elementów odpowiedzi na witaminę D (VDRE), takich jak aktywność agonistyczna lub antagonistyczna wobec receptorów witaminy D lub jej pochodnych. Przez witaminy D lub ich pochodne rozumie się np. pochodne witaminy D2 lub D3 i w szczególności 1,25-dihydroksywitaminę D3 (Calcitriol).
Te aktywność agonistyczną wobec receptorów witaminy D lub jej pochodnych można ukazać „in vitro metodami znanymi w dziedzinie badań nad transkrypcją genów (Hansen i in., The Society For Investigate Dermatologie, tom 1, nr 1, kwiecień 1996).
Przykładowo aktywność agonistyczną VDR można przetestować na linii komórkowej HeLa przez kotransfekcję wektora ekspresji ludzkiego receptora VDR i plazmidu reporterowego p240HaseCAT, który zawiera region -1399 do +76 promotora 24-hydroksylazy szczura, klonowany powyżej fazy kodującej genu chloramfenikoloacetylotransferazy (CAT). 18 godzin po kotransfekcji testowany produkt dodaje się do pożywki. Po 18 godzinach traktowania przeprowadza się oznaczenie aktywności CAT lizatów komórkowych testem Elisa. Wyniki wyraża się w procentach efektu normalnie obserwowanego dla 10-7 M Calcitriolu.
Aktywność agonistyczną można też scharakteryzować w tym układzie kotransfekcji przez oznaczenie dawki potrzebnej do uzyskania 50% aktywności maksymalnej produktu (AC50).
Właściwości biologiczne analogiczne do witaminy D można również zmierzyć przez zdolność produktu do hamowania proliferacji normalnych ludzkich keratynocytów (KHN w hodowli). Produkt dodaje się do KHM hodowanych w warunkach sprzyjających stanowi proliferacji. Produkt pozostawia się w kontakcie z komórkami przez 5 dni. Ilość komórek rozrastających się mierzy się przez wprowadzenie bromodeoksyurydyny (BRdU) do DNA.
Aktywność agonistyczną wobec receptorów witaminy D związków według wynalazku można też ocenić „in vivo przez wywołanie 24-hydroksylazy u myszy SKH (Voorhees i in., 1997. 108:513-518).
W wymienionych wyżej dziedzinach lecznictwa związki według wynalazku można korzystnie stosować w kombinacji z retinoidami, z kortykosteroidami lub estrogenami, w połączeniu z przeciwutleniaczami, z α-hydroksy- lub α-ketokwasami lub ich pochodnymi, z blokerami kanałów potasowych, lub też w połączeniu z innnymi lekami znanymi jako wpływające na układ odpornościowy (np. cyklosporyny, FK 506, glukokortykoidy, przeciwciała monoklonalne, cytokiny lub czynniki wzrostu itd.)
Przez retinoidy rozumie się ligandy receptorów RAR lub RXR, naturalne lub syntetyczne.
Przez substancje przeciwdziałające wolnym rodnikom rozumie się α-tokoferol, dysmutazę nadtlenkową, Ubichinol lub niektóre środki chelatujące metale.
Przez α-hydroksy lub α-ketokwasy, albo ich i pochodne rozumie się np. kwas mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy, askorbinowy, pochodne kwasu salicylowego oraz ich sole, amidy lub estry.
Przez blokery kanałów potasowych rozumie się np. minoksydyl (2,4-diamino-6-piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne.
Związki według wynalazku można podawać drogą dojelitową, pozajelitową, miejscową lub dooczną.
Do podawania drogą dojelitową kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek, albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, pozwalających na kontrolowane uwalnianie. Do podawania drogą pozajelitową kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci roztworów lub zawiesin do wlewów lub do wstrzyknięć. Związki według wynalazku podaje się generalnie w dawkach dziennych od około 0,001 μg/kg do 1000 μg/kg, a korzystnie od około 0,01 μg/kg do 100 μg/kg ciężaru ciała w 1-3 podaniach.
Do podawania drogą pozajelitową kompozycje farmaceutyczne na osnowie związków według wynalazku są przeznaczone do leczenia skóry i śluzówek i występują w postaci maści, kremów, mleczek, pomad, proszków, nasączonych tamponów, roztworów, żeli, sprayów, lotionów lub zawiesin. Mogą też występować w postaci mikrokulek lub nanokulek, pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, plastrów polimerowych i hydrożeli, pozwalających na kontrolowane uwalnianie. Kompozycje te do podawania miejscowego mogą występować albo w postaci bezwodnej, albo w postaci uwodnionej zależnie od wskazań klinicznych.
PL 212 711 B1
Do podawania doocznego są to głównie krople do oczu.
Kompozycje te do podawania miejscowego lub doocznego zawierają co najmniej jeden związek o wzorze (I), jaki określono wyżej, o stężeniu wynoszącym korzystnie 0,0001-5%, a korzystnie 0,001-1¾ w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Związki o wzorze (I) według wynalazku znajdują zastosowanie w dziedzinie kosmetyki, w szczególności do higieny ciała i włosów, a zwłaszcza do leczenia skóry ze skłonnością do trądzika, do odrostu włosów, przeciw wypadaniu, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do zapobiegania szkodliwemu działaniu słońca albo do leczenia skóry fizjologicznie suchej, do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia wywołanego światłem lub upływem czasu.
W dziedzinie kosmetyki związki według wynalazku można korzystnie stosować w kombinacji z retinoidami, z kortykosteroidami, w połączeniu z przeciwutleniaczami, z α-hydroksy- lub a-ketokwasami albo ich pochodnymi, z blokerami kanałów jonowych, przy czym różne produkty brane do połączeń ze związkami według niniejszego wynalazku są takie jak określone wyżej.
Niniejszy wynalazek odnosi też się więc również do kompozycji kosmetycznej, która może występować zwłaszcza w postaci kremu, mleczka, lotionu, żelu, mikrokulek lub nanokulek, pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, mydła lub szamponu.
Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą ponadto zawierać dodatki obojętne lub nawet aktywne farmakodynamicznie lub kosmetycznie, albo połączenia z tymi dodatkami, a zwłaszcza: środki zwilżające, środki odbarwiające, jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kawowy lub kwas kojowy; środki zmiękczajace; środki nawadniające, jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne lub mocznik; środki przeciw łojotokowi lub przeciw trądzikowi, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina, ich sole i ich pochodne, albo nadtlenek benzoilu; antybiotyki, jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny; środki przeciwgrzybowe, jak ketokonazol lub polimetyleno-4,5-izotiazolinony-3; środki sprzyjające odrostowi włosów, jak minoksydyl (2,4-diamino-6-piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne, diazoksyd (7-chloro-3-metyIo-1,2,4-benzotiadiazyno-1,1-ditlenek) i fenytoina 5,4-difenyloimidazolidyno-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy i zwłaszcza β-karoten; środki przeciw łuszczycy, jak antralina i jej pochodne i na koniec kwas eikoza-5,8,11,14-tetrainowy i 5,8,11-triinowy, ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą też zawierać środki polepszające smak, konserwanty, jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, stabilizatory, środki regulujące wilgotność, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, emulgatory, filtry UV-A i UV-B, przeciwutleniacze, jak a-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Obecnie będzie podanych kilka przykładów ilustrujących otrzymywanie związków aktywnych o wzorze (I) według wynalazku oraz różne konkretne preparaty na bazie tych związków, jak też przykład testu oceny aktywności biologicznej związków o wzorze (I) według wynalazku.
P r z y k ł a d 1 (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol
a) Kwas 4-aminoftalowy g (4,73 milimola) kwasu 4-nitroftalowego rozpuszczono w 10 ml bezwodnego etanolu. Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia i odgazowano w atmosferze argonu. Dodano jednorazowo 50 mg (5%) pallad/węgiel i przepuszczono wodór przez roztwór. Po 3 godzinach roztwór przesączono przez celit, po czym odparowano.
Olej barwy pomarańczowej, m = 820 mg, wydajność = 96%.
NMR 1H (DMSO): 3,32(1H, s), 5,95(1H, s), 6,49-6,53(2H, m), 7,46-7,50(1H, d, J=8,8Hz), 12,33(2H, COOH, s).
b) 4-Hydroksyftalan metylu
Roztwór 5 g (27,6 milimola) kwasu 4-aminoftalowego w 50 ml kwasu siarkowego (1 M) ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano wtedy wolno roztwór 2,27 g azotynu sodu w 6 ml wody. Po 15 minutach w temperaturze 0°C dodano 15 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C w ciągu 1 godziny, przy silnym mieszaniu. W temperaturze otoczenia środowisko reakcyjne ekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą. Po dekantacji wysuszono fazę organiczną nad siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką (dichlorometan 80 - metanol 20). Następnie rozpuszczono w 100 ml metanolu i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin z 2 ml kwasu siarkowego. Po zniknięciu dikwasu metanol odparowano, do produktu dodano octan etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano. M = 5,2 g. Wydajność = 90%.
PL 212 711 B1
NMR 1H (DMSO): 3,64(3H, s), 3,67(3H, s), 6,79-6,86(2H, m), 7,56-7,60(1H, d, J=8,4Hz), 10,51(1H, OH, s).
c) (E)-5-(5-Bromotiofen-2-ylo)heks-4-enian etylu
22,2 g (51,7 milimola) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 1 godziny przez ogrzewanie w temperaturze 130°C, potem doprowadzono do temperatury otoczenia i rozpuszczono w 200 ml bezwodnego THF. Dodano wtedy wolno
11,5 g (102,5 milimola) tert-butylanu potasu w 100 ml THF, potem mieszano czerwono-pomarańczową mieszaninę w ciągu 15 minut. Wkroplono wtedy roztwór 7 g (34 milimoli) 1-(5-bromo-tiofen-2-ylo)etanonu w 100 ml THF i środowisko reakcyjne mieszano w ciągu 15 godzin. Po traktowaniu nasyconym roztworem chlorku amonu, ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalników fazy organicznej, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano ciało stałe barwy żółto-brązowej (temperatura topnienia: 62-64°C, m = 5,8 g; wydajność= 62%). Rozpuszczono wtedy produkt w 100 ml etanolu, potem dodano 2 ml kwasu siarkowego. Środowisko reakcyjne ogrzano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszano w ciągu 2 godzin. Po traktowaniu wodą środowisko ekstrahowano octanem etylu, potem połączono fazy organiczne, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan 95 - octan etylu 5), uzyskując czysty izomer trans w postaci żółtego oleju (m = 3,4 g; wydajność = 77%).
d) (E)-7-(5-Bromotiofen-2-ylo)-3-etylookt-6-en-3-ol
3,3 g (E)-5-(5-bromotiofen-2-ylo)heks-4-enianu etylu (10,9 milimola) rozpuszczono w 50 ml eteru etylowego. Wkroplono wtedy 22 ml roztworu 2,0 M chlorku etylomagnezu (44 milimoli) i środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut. Po traktowaniu nasyconym roztworem chlorku amonu, ekstrakcji eterem etylowym, potem wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalników fazy organicznej, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano bezbarwny olej (m = 2,4 g; wydajność = 70%).
e) [(E)-5-(5-Bromotiofen-2-ylo)-1,1-dietyloheks-4-enyloksy]trietylosilan
2,2 g (6,9 milimola) (E)-7-(5-bromotiofen-2-ylo)-3-etylookt-6-en-3-olu rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu. Dodano 25 mg (0,2 milimola) 4-dimetyloaminopirydyny i 4,8 ml trietyloaminy (34,8 milimola) i środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury 0°C. Wkroplono 3,9 ml (17,4 milimola) trietylosililotrifluorometanosulfonianu. Po dodaniu środowisko reakcyjne doprowadzono do temperatury otoczenia, potem potraktowano wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po dekantacji, wysuszeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem faz organicznych otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano żółty olej (m = 2,3 g; wydajność = 97%.
f) [5-((E)-5-Etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylo]metanol
2,8 g (6,5 milimola) [(E)-5-(5-bromotiofen-2-ylo)-1,1-dietyloheks-4-enyloksy]trietylosilanu rozpuszczono w 50 ml bezwodnego THF, potem mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano wtedy 2,9 ml (7,1 milimola) 2,5 M roztworu butylolitu, potem środowisko reakcyjne mieszano w ciągu 15 minut. Dodano wtedy 0,55 ml bezwodnego DMF, po czym środowisko reakcyjne doprowadzono do temperatury otoczenia i mieszano w ciągu 1 godziny. Po traktowaniu nasyconym roztworem chlorku amonu, potem ekstrakcji octanem etylu, połączono fazy organiczne, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawierającą żądany 5-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofeno-2-karboaldehyd rozpuszczono wtedy w 50 ml bezwodnego metanolu, potem dodano w dwóch porcjach 150 mg (3,9 milimola) borowodorku sodu. Po 10 minutach mieszania środowisko potraktowano roztworem chlorku amonu i ekstrahowano eterem etylowym. Fazy organiczne zebrano, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką otrzymano żółty olej (m = 1,76 g; wydajność = 71%).
g) 4-[5-((E)-5-Etylo-1-metyIo-5-trietylosiIanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalan dimetylu g (2,6 milimola) [5-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylo]metanolu rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 0,55 ml (3,9 milimola) trietyloaminy, następnie 220 μl chlorku metylosulfonylu (2,9 milimola). Po 20 minutach mieszania środowisko reakcyjne potraktowano roztworem chlorku amonu i ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne zebrano, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono wtedy przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, uzyskując oczekiwany produkt.
PL 212 711 B1
h) 4-[5-((E)-5-Etylo-5-hydroksy-1-metylohept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalan dimetylu
750 mg (1,3 milimola) 4-[5-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu rozpuszczono w 30 ml THF. Dodano 2,6 ml (2,6 milimola) roztworu 1,0 M fluorku tetrabutyloamoniowego i środowisko reakcyjne ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 3 godzin. Po traktowaniu roztworem chlorku amonu i ekstrakcji octanem etylu, zebrano fazy organiczne, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano żółty olej (m = 355 mg; wydajność = 59%).
i) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetyIo-fenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol
350 mg (0,76 milimola) 4-[5-((E)-5-etylo-5-hydroksy-1-metylohept-1-enyIo)tiofen-2-yIometoksy] ftalanu dimetylu rozpuszczono w 20 ml bezwodnego eteru etylowego. Dodano 70 mg (1,8 milimola) podwójnego wodorku litowo-glinowego i środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 30 minut. Dodano wtedy wolno 400 μl wody i środowisko przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, potem otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką (eluent: 70 octan etylu - 30 heptan). Otrzymano białe ciało stałe (temperatura topnienia: 100-2°C); m = 175 mg; wydajność = 58%).
NMR 1H (DMSO): 0,82 (t, 6H, J=7,3Hz), 1,42(q, 4H, J=7,4Hz), 2,03(s, 3H), 2,1-2,25(m, 2H), 3,97(s, 1H), 4,49(d, 2H, J=5,3Hz), 4,58(d, 2H, J=5,3Hz), 5,00(t, 1H), 5,17(t, 1H), 5,26(s, 2H), 5,92(t, 1H), 6,90-6,97(m, 2H), 7,10(m, 2H), 7,3(m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol
a) (E)-5-(4-Bromotiofen-2-ylo)heks-4-enian etylu
Analogicznie do przykładu 1(c), przez reakcję 18,8 g (43,9 milimola) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego z 6 g (29,2 milimola) 1-(4-bromotiofen-2-ylo)etanonu, otrzymano 6 g (75%) kwasu (E)-5-(4-bromotiofen-2-ylo)heks-4-enowego, który przekształcono w 5,8 g (33%) (E)-5-(4-bromotiofen-2-ylo)heks-4-enianu etylu.
b) (E)-7-(4-Bromotiofen-2-ylo)-3-etylookt-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 1(d), wychodząc z 6,3 g (E)-5-(4-bromotiofen-2-ylo)heks-4-enianu etylu (10,9 milimola), otrzymano 6,6 g (100%) oczekiwanego alkoholu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
c) [(E)-5-(4-Bromotiofen-2-yIo)-1,1-dietyloheks-4-enyloksy]trietylosilanu
Analogicznie do przykładu 1(e), wychodząc z 6,6 g (20,3 milimola) poprzedniego alkoholu, otrzymano 6,6 g (73%) [(E)-5-(4-bromotiofen-2-ylo)-1,1-dietyloheks-4-enyloksy]trietylosilanu w postaci bezbarwnego oleju.
d) [2-((E)-5-Etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-4-ylo]metanol
Analogicznie do przykładu 1(f), wychodząc z 6,2 g (14,3 milimola) [(E)-5-(4-bromotiofen-2-ylo)-1,1-dietyloheks-4-enyloksy]trietylosilanu, otrzymano 1,7 g (29%) [4-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylo]karboaldehydu, który zredukowano w obecności NaBH4 na 1,58 g (92%) [4-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylo]metanoIu.
e) 4-[2-((E)-5-Etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-4-ylometoksy]ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 1(g), wychodząc z 500 mg poprzedniego alkoholu, otrzymano 220 mg (30%) 4-[2-((E)-5-etyIo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-4-ylometoksy]ftalanu dimetylu w postaci żółtego oleju.
f) 4-[2-((E)-5-Etylo-5-hydroksy-1-metylohept-1-enylo)tiofen-4-ylometoksy]ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 1(h), wychodząc z 210 mg (0,36 milimola) 4-[2-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-4-ylometoksy]ftalanu dimetylu, otrzymano 90 mg (53%) 4-[2-((E)-5-etylo-5-hydroksy-1-metylohept-1-enyIo)tiofen-4-ylometoksy]ftalanu dimetylu.
g) (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 1(i), przez traktowanie 4-[4-((E)-5-etylo-5-hydroksy-1-metylohept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu (61 mg; 0,13 milimola) przez 20 mg podwójnego wodorku litowo-glinowego. Po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką otrzymano białe ciało stałe (temperatura topnienia: 95-7°C) (m = 39 mg; wydajność = 73%).
NMR 1H (DMSO): 0,77(t, 6H, J=7,3Hz), 1,36(q, 4H, J=7,3Hz), 1,94(s, 3H), 2,0-2,15(m, 2H), 3,89(s, 1H), 4,41(d, 2H, J=5,3Hz), 4,50(d, 2H, J=5,3Hz), 4,92(t, 1H), 5,08(t, 1H), 5,17(s, 2H), 5,85(t, 1H), 6,80-6,88(m, 2H), 7,02(m, 2H), 7,2(m, 2H).
PL 212 711 B1
P r z y k ł a d 3 (E)-7-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-4-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol
a) (E)-5-(2-Bromotiofen-4-ylo)heks-4-enian etylu
Analogicznie do przykładu 1(c), przez reakcję 19,1 g (44,6 milimola) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego z 6,1 g (29,7 milimola) 1-(2-bromotiofen-4-ylo)etanonu, otrzymano 5,9 g (72%) kwasu (E)-5-(2-bromotiofen-4-ylo)heks-4-enowego, który przekształcono na 4,1 g (63%) (E)-5-(2-bromotiofen-4-ylo)heks-4-enianu etylu.
b) (E)-7-(2-Bromotiofen-4-ylo)-3-etylookt-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 1(d), wychodząc z 4,1 g (E)-5-(2-bromotiofen-4-ylo)heks-4-enianu etylu (13,5 milimola), otrzymano 3,2 g (75%) oczekiwanego alkoholu w postaci pomarańczowego oleju.
c) [(E)-5-(2-Bromotiofen-4-ylo)-1,1-dietyloheks-4-enyloksy]trietylosilan
Analogicznie do przykładu 1(e), wychodząc z 3,2 g (11 milimoli) poprzedniego alkoholu, otrzymano 4,2 g (96%) [(E)-5-(2-bromotiofen-4-ylo)-1,1-dietyloheks-4-enyloksy]-trietylosilanu w postaci bezbarwnego oleju.
d) [4-((E)-5-Etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylo]metanol
Analogicznie do przykładu 1(f), wychodząc z 4,1 g (9,5 milimola) [(E)-5-(2-bromotiofen-4-ylo)-1,1-dietyloheks-4-enyloksy]trietylosilanu, otrzymano 2 g (55%) [4-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylo]karboaldehydu, który zredukowano w obecności NaBH4 na 2 g (99%) [4-((E)-5-Etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylo]metanolu.
e) 4-[4-((E)-5-Etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 1(g), wychodząc z 1 g (2,6 milimola) poprzedniego alkoholu, otrzymano 400 mg (27%) 4-[4-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu w postaci żółtego oleju.
f) 4-[4-((E)-5-Etylo-5-hydroksy-1-metylohept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 1(h), wychodząc z 350 mg (0,6 milimola) 4-[4-((E)-5-Etylo-1-metylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu, otrzymano 190 mg (68%) 4-[4-((E)-5-etylo-5-hydroksy-1-metylohept-1-enylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu.
g) (E)-7-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-4-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 1(i), przez traktowanie 4-[5-((E)-5-Etylo-5-hydroksy-1-metylohept-1-enylo)tiofen-3-ylometoksy]ftalanu dimetylu (180 mg; 0,39 milimola) przez 36 mg podwójnego wodorku litowo-glinowego (0,9 milimola). Po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką otrzymano bezbarwny olej (m = 115 mg; wydajność = 73%).
NMR 1H (DMSO): 0,85(t, 6H, J=7,3Hz), 1,43(q, 4H, J=7,4Hz), 1,98(s, 3H), 2,13-2,20(m, 2H), 3,95(s, 1H), 4,49(d, 2H, J=5,3Hz), 4,58(d, 2H, J=5,3Hz), 5,00(t, 1H, J=5,4Hz), 5,16(t, 1H, J=5,5Hz), 5,27(s, 2H), 5,98(t, 1H), 6,92(dd, 1H, J2=2,6Hz, J2=8,3Hz), 7,10(d, 1H, J=2,5Hz), 7,28-7,35(m, 2H), 7,44(s, 1H).
P r z y k ł a d 4 (E)-7-[6-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)-pirydyn-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
a) (E)-5-(6-Bromopirydyn-2-ylo)hept-4-enian etylu
Analogicznie do przykładu 1(c), przez reakcję 29,8 g (69,3 milimola) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego z 9,9 g (46,2 milimola) 1-(6-bromopirydyn-2-ylo)propanonu, otrzymano
8,9 g (68%) kwasu (F)-5-(6-bromopirydyn-2-ylo)hept-4-enowego, który przekształcono w 7,3 g (80%) (E)-5-(6-bromopirydyn-2-ylo)hept-4-enianu etylu.
b) (E)-7-(6-Bromopirydyn-2-ylo)-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 1(d), wychodząc z 7,4 g (E)-5-(6-bromopirydyn-2-ylo)hept-4-enianu etylu (23,7 milimola), otrzymano 7,3 g (94%) oczekiwanego alkoholu w postaci g oleju barwy pomarańczowej.
c) [(E)-5-(6-Bromopirydyn-2-ylo)-1,1-dietylohept-4-enyloksy]trietylosilan
Analogicznie do przykładu 1(e), wychodząc z 7,5 g (23 milimole) poprzedniego alkoholu, otrzymano 9,8 g (97%) [(E)-5-(6-bromopirydyn-2-ylo)-1,1-dietylohept-4-enyloksy]-trietylosilanu w postaci bezbarwnego oleju.
PL 212 711 B1
d) [6-((E)-1,5-Dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-2-ylo]metanol
Analogicznie do przykładu 1(f), wychodząc z 8,8 g (20 milimoli) [(E)-5-(6-bromopirydyn-2-ylo)-1,1-dietylohept-4-enyloksy]trietylosilanu, otrzymano 5,8 g (75%) [6-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-2-ylo]karboaldehydu, który zredukowano w obecności NaBH4 na 5,8 g (99%) [6-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-2-ylo]metanolu.
e) 4-[6-{(E)-1,5-Dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-2-ylometoksy]ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 1(g), wychodząc z 1 g (2,11 milimola) poprzedniego alkoholu, otrzymano 1,2 g (81%) 4-[6-((E)-1,5-dietylo-5-trietyIosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu w postaci żółtego oleju.
f) 4-[6-((E)-1,5-Dietylo-5-hydroksyhept-1-enylo)-pirydyn-2-ylometoksy]ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 1(h), wychodząc z 1,1 g (1,88 milimola) 4-[6-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu, otrzymano 740 mg (84%) 4-[6-((E)-1,5-dietylo-5-hydroksyhept-1-enylo)pirydyn-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu.
g) (E)-7-[6-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)pirydyn-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 1(i), przez traktowanie 4-[6-((E)-1,5-dietylo-5-hydroksyhept-1-enylo)pirydyn-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu (740 mg; 1,57 milimola) przez 145 mg podwójnego wodorku litowo-glinowego (3,8 milimola). Po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką otrzymano bezbarwny olej (m = 515 mg; wydajność = 79%).
NMR 1H (CDCl3): 0,88(t, 6H, J=7,4Hz), 1,04(t, 3H, J=7,5Hz), 1,48-1,64(m, 6H), 1,7(bs, 1H), 2,24-2,33(m, 2H), 2,65(q, 2H, J=7,5Hz), 3,1(bs, 1H), 3,3(bs, 1H), 4,65(s, 2H), 4,68(s, 2H), 5,16(s, 2H), 6,24(t, 1H, J=7,3Hz), 6,88(dd, 1H, J1=2,6Hz, J2=8,3Hz)), 7,03(d, 1H, J=2,6Hz), 7,20-7,32(m, 3H), 7,62(t, 1H, J=7,8Hz).
P r z y k ł a d 5 (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetyIofenoksymetylo)pirydyn-3-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (a) 5-Bromo-N-metoksy-N-metyIonikotynoamid g (198 milimoli) kwasu 5-bromonikotynowego rozpuszczono w 300 ml THF i potraktowano 19 ml chlorku oksalilu w temperaturze 0°C. Dodano następnie 66 ml (475 milimoli) trietyloaminy, potem
23,2 g (237 milimoli) chlorowodorku N-O-dimetylohydroksyloaminy. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin środowisko reakcyjne wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano. Otrzymano 45,1 g (93%) oczekiwanego produktu w postaci oleju o barwie jasnokasztanowej.
(b) 1-(5-Bromopirydyn-3-ylo)propanon g (180 milimoli) 5-bromo-N-metoksy-N-metylonikotynoamidu rozpuszczono w 200 ml THF i dodano 60 ml (180 milimoli) roztworu chlorku etylomagnezowego (3M w eterze etylowym). Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu jednej godziny, wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszanie heptanu i octanu etylu (70-30). Odebrano 4 g (11%) 1-(5-bromopirydyn-3-ylo)propanonu.
c) (E)-5-(5-Bromo-pirydyn-3-ylo)hept-4-enian etylu
Analogicznie do przykładu 1(c), przez reakcje 12 g (28 milimoli) bromku (3-karboksypropyIo)trifenylofosfoniowego 4 g (18,6 milimola) 1-(5-bromopirydyn-3-ylo)propanonu, otrzymano 4,45 g (34%) kwasu (E)-5-(5-bromopirydyn-3-ylo)hept-4-enowego, który przekształcono w 3,6 g (74%) (E)-5-(5-bromopirydyn-3-ylo)hept-4-enianu etylu.
d) (E)-7-(5-Bromo-pirydyn-3-ylo)-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 1(d), wychodząc z 2,6 g (E)-5-(5-bromopirydyn-3-ylo)hept-4-enianu etylu (8,3 milimola), otrzymano 2,3 g (85%) oczekiwanego alkoholu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
e) [(E)-5-(5-Bromo-pirydyn-3-ylo)-1,1-dietylohept-4-enyloksy]trietylosilan
Analogicznie do przykładu 1(e), wychodząc z 2,3 g (7 milimoli) poprzedniego alkoholu, otrzymano 2,9 g (93%) [(E)-5-(5-bromopirydyn-3-ylo)-1,1-dietylohept-4-enyloksy]trietylosilanu w postaci bezbarwnego oleju.
f) [5-((E)-1,5-Dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-3-ylo]metanol
Analogicznie do przykładu 1(f), wychodząc z 2,9 g (6,6 milimola) [(E)-5-(5-bromopirydyn-3-ylo)-1,1-dietylohept-4-enyloksy]trietylosilanu, otrzymano 775 mg (30%) [5-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosila12
PL 212 711 B1 nyloksyhept-1-enylopirydyn-3-ylo]karboaldehydu, który zredukowano w obecności NaBH4, na 774 mg (99%) [5-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyIoksyhept-1-enylo)pirydyn-3-ylo]metanolu.
g) 4-[5-((E)-1,5-Dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-3-ylometoksy]ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 1(g), wychodząc z 750 mg (1,9 milimola) poprzedniego alkoholu, otrzymano 140 mg (13%) 4-[5-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-3-ylometoksy]ftalanu dimetylu w postaci żółtego oleju.
h) 4-[5-((E)-1,5-Dietylo-5-hydroksyhept-1-enylo)pirydyn-3-ylometoksy]ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 1(h), wychodząc z 100 mg (0,17 milimola) 4-[5-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)pirydyn-3-ylometoksy]ftalanu dimetylu, otrzymano 66 mg (82%) 4-[5-((E)-1,5-dietylo-5-hydroksyhept-1-enylo)pirydyn-3-ylometoksy]ftalanu dimetylu.
i) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetyIofenoksymetylo)pirydyn-3-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 1(i), przez traktowanie 60 mg (0,13 milimola) 4-[5-((E)-1,5-dietylo-5-hydroksyhept-1-enylo)pirydyn-3-ylometoksy]ftalanu dimetylu przez 12 mg podwójnego wodorku litowo-glinowego. Po oczyszczeniu przez chromatografie na kolumnie z krzemionką otrzymano bezbarwny olej (m = 25 mg; wydajność = 47%).
MMR 1H (CDCl3): 0,90(t, 6H, J=7,4Hz), 0,98(t, 3H, J=7,4Hz), 1,48-1,60(m, 6H), 2,20-2,26(m, 2H), 2,52(q, 2H, J=7,4Hz), 4,69(s, 2H), 4,71(s, 2H), 5,04(s, 2H), 5,69(t, 1H, J=7,3Hz), 6,87 (dd, 1H, J1=2,7Hz, J2=8,3Hz)), 7,02(d, 1H, J=2,6Hz), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,72(m, 2H), 8,4(bs, 1H), 8,5(bs, 1H).
P r z y k ł a d 6 (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-yIo]-3-etylonon-6-en-3-ol
a) 2-Etylo-2-tiofen-2-ylo[1,3]dioksolan g (214 milimoli) 1-tiofen-2-ylopropan-1-onu rozpuszczono w 120 ml glikolu etylenowego. Dodano wtedy 93 g (856 milimoli) chlorku trimetylosililu. Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin. Po traktowaniu wodą środowisko ekstrahowano octanem etylu, potem połączono fazy organiczne, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan 90 - octan etylu 10). Otrzymano żółty olej (m = 15 g; wydajność = 38%).
b) 5-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofeno-2-karboaldehyd g (81,4 milimola) 2-etylo-2-tiofen-2-ylo-[1,3]dioksolanu rozpuszczono w 300 ml bezwodnego THF, potem mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano wtedy 53 ml (89 milimoli) 1,7 M roztworu tert-butylolitu, po czym środowisko reakcyjne mieszano w ciągu 1 godziny. Dodano wtedy 10 ml (120 milimoli) bezwodnego DMF i środowisko mieszano w ciągu 1 godziny. W temperaturze -78°C, potraktowano środowisko reakcyjne roztworem 1M kwasu chlorowodorowego, potem ekstrahowano octanem etylu, połączono fazy organiczne, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano żółty olej (m = 19 g; wydajność = 100%).
c) [5-(2-EtyIo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylo]metanol
9,5 g (44,7 milimola) 5-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofeno-2-karboaldehydu rozpuszczono w 100 ml bezwodnego metanolu, potem mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano wtedy małymi porcjami 2,2 g (58,1 milimola) borowodorku sodu. Po 1 godzinie mieszania środowisko potraktowano roztworem chlorku amonowego i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne zebrano, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, otrzymano żółty olej (m = 9,25 g; wydajność = 96%).
d) Metanosulfonian 5-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylometylu
9,25 g (43,2 milimola) [5-(2-etylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylo]metanolu rozpuszczono w 500 ml dichlorometanu i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 9,0 ml (64,7 milimola) trietyloaminy, potem 3,5 ml chlorku metylosulfonianu (45,3 milimola). Po 1 godzinie mieszania środowisko reakcyjne potraktowano roztworem chlorku amonowego i ekstrahowano dichlorometanem. Fazy organiczne zebrano, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano olej barwy kasztanowej (m = 9,28 g; wydajność = 75%).
e) 4-[5-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalan dimetylu
9,25 g (43,2 milimola) metanosulfonianu 5-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylometyIu rozpuszczono w 100 ml 2-butanonu, i dodano 9,07 g (43,2 milimola) 4-hydroksyftalanu dimetylu (wytworzonego w przykładzie 1(b)), 6 g węglanu potasu (43,2 milimola) i 20 mg jodku sodu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin, ochłodzono i przesączono.
PL 212 711 B1
Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, potem oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano żółty olej (m = 12,70 g; wydajność = 73%).
f) (5-[5-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylometoksy]-2-hydroksymetylofenylo metanol
12,7 g (31,5 milimola) 4-[5-(2-etylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylometoksy]ftalanu dimetylu rozpuszczono w 500 ml bezwodnego eteru etylowego. Dodano 2,87 g (75,7 milimola) podwójnego wodorku litowo-glinowego i środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny. Dodano wtedy wolno 2,9 ml wody, potem 2,9 ml 15% uwodnionego wodorotlenku sodu, potem 8,7 ml wody też wolno dodano. Po 20 minutach mieszania środowisko przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, potem otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano białe ciało stałe (temperatura topnienia: 78-80°C; m = 8 g; wydajność = 72%)
g) 1-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]propan-1-on g (22,8 milimola) {5-[5-(2-etylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylometoksy]-2-hydroksymetyIofenyIo}metanolu rozpuszczono w 75 ml wody i 75 ml acetonu. Dodano wtedy 1 g kwasu p-toluenosulfonowego i środowisko reakcyjne ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Środowisko reakcyjne potraktowano roztworem kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne zebrano, przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano biały proszek (temperatura topnienia = 123°C; m = 6,9 g; wydajność = 100%).
h) 1-{5-[3,4-Bis-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}propan-1-on
6,9 g (22,8 milimola) 1-[5-(3,4-bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]propan-1-onu rozpuszczono w 70 ml bezwodnego DMF. Dodano wtedy 4,3 g (63,8 milimola) imidazolu i 7,5 g (50 milimoli) tert-butyIodimetylochlorosilanu małymi porcjami. Środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 12 godzin. Potraktowano je wodą i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne zebrano, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano bezbarwny olej (m = 11,5 g; wydajność = 100%).
i) Kwas (E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}-hept-4-enowy
6,7 g (15,6 milimola) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 1 godziny przez ogrzewanie w temperaturze 130°C, potem doprowadzono do temperatury otoczenia i rozpuszczono w 70 ml bezwodnego THF. Dodano wtedy wolno 3,5 g (31,2 milimola) tert-butylanu potasu, po czym mieszano czerwono-pomarańczową mieszaninę w ciągu 15 minut. Wkroplono wtedy roztwór 5,7 g (10,4 milimola) 1-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}propan-1-onu w 70 ml THF i środowisko reakcyjne mieszano w ciągu 4 godzin. Po traktowaniu nasyconym roztworem chlorku amonu, ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalników fazy organicznej, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano żółty olej (m = 4,3 g; wydajność = 66%).
j) (E)-5-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylotiofen-2-ylo}hept-4-enian metylu
4.3 g (7,1 milimola) kwasu (E)-5-{5-[3,4-bis-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enowego rozpuszczono w 70 ml 2-butanonu i dodano 1,1 g węglanu potasu (7,8 milimola) i 2,2 ml jodometanu (35 milimoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin, ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, potem oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Otrzymano żółty olej (m = 4,34 g; wydajność = 98%).
k) (E)-7-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol
1.3 g (2,3 milimola) (E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enianu metylu rozpuszczono w 20 ml eteru etylowego. Wkroplono wtedy 2,2 ml 3,0 M roztworu bromku etylomagnezu (6,5 milimola) i środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Po traktowaniu nasyconym roztworem chlorku amonu, ekstrakcji octanem etylu, potem wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalników fazy organicznej, otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką. Po rozdzieleniu izomeru Z od izomeru E, otrzymano bezbarwny olej (m = 440 mg; wydajność = 29%).
PL 212 711 B1
I) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
440 mg (0,7 milimola) (E)-7-{4-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]cyklopenta-1,3-dienylo}-3-etylonon-6-en-3-olu rozpuszczono w 20 ml THF. Dodano 2,0 ml (2,0 milimole) 1,0 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego i środowisko reakcyjne mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny. Po traktowaniu roztworem chlorku amonu i ekstrakcji octanem etylu, fazy organiczne zebrano, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką (eluent: 80 octan etylu - 20 heptan). Otrzymano biały proszek (temperatura topnienia: 82°C; m = 248 mg; wydajność = 89%).
NMR 1H (DMSO): 0,82(t, 6H, J=7,5Hz); 1,07(t, 3H, J=7,4Hz); 1,36-1,46(m, 6H), 2,03(s, 1H); 2,10-2,20(m, 2H); 2,42-2,51(m, 2H); 4,47(d, 2H, J=4,9Hz); 4,56(d, 2H, J=4,9Hz); 4,99(t, 1H, J=4,9Hz); 5,15(t, 1H, J=4,9Hz); 5,23(s, 2H); 5,82(t, 1H, J=7,3Hz); 6,37-6,96(m, 2H); 7,08(d, 2H, J=2,8Hz); 7,28(d, 1H, 8,3Hz).
P r z y k ł a d 7 (4E,6Ε)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetyIofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol (E)-3-{5-[3,4-Bis-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}pent-2-enian etylu
4,1 mI (20 milimola) fosfonooctanu trietylu rozpuszczono w 100 ml bezwodnego THF, potem dodano porcjami NaH (0,8 g, 20 milimoli). Po 30 minutach mieszania wkroplono roztwór 5,75 g (10,4 milimola) 1-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}propan-1-onu (wytworzonego w przykładzie 6(h)) w 50 ml bezwodnego THF i środowisko reakcyjne ogrzewano w ciągu 14 godzin w temperaturze 50°C. Po zwykłym traktowaniu i chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 90 - octan etylu 10), oddzielono żądany produkt od jego izomeru Z i otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 3,18 g; wydajność = 50%).
b) (E)-3-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}pent-2-en-1-ol
3,18 g (5,2 milimola) (E)-3-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}pent-2-enianu etylu rozpuszczonego w 20 ml eteru etylowego wkroplono do zawiesiny podwójnego wodorku litowo-glinowego (0,24 g, 6,3 milimola) w 50 ml eteru. Całość mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, potem potraktowano kolejno 240 μl wody, 240 μl wodorotlenku sodu 15% i 720 μl wody. Środowisko wtedy przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Żądany produkt (m = 2,92 g, wydajność 93%) otrzymano w postaci bez-barwnego oleju.
c) (E)-3-(5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo-pent-2-enal
2,74 g (5,1 milimola) (E)-3-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}pent-2-en-1-olu rozpuszczono w 80 ml dichlorometanu i umieszczono w atmosferze azotu. Dodano 4,45 g (51 milimoli) ditlenku manganu i środowisko mieszano w ciągu 14 godzin. Po filtracji, potem odparowaniu otrzymano żółty olej. Surowy produkt (2,9 g) jest oczekiwanym aldehydem, otrzymanym z ilościową wydajnością.
d) (2E,4E)-5-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}hepta-2,4-dienian etylu
Analogicznie do przykładu 7(a), przez reakcję 2,9 g (5,1 milimola) (E)-3-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetyIo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}pent-2-enalu z 1,5 ml (7,6 milimola) fosfonooctanu trietylu. Otrzymano jeden izomer: wyodrębniono (2E,4E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}hepta-2,4-dienian etylu w postaci żółtego oleju (m = 2,17 g; wydajność = 67%).
e) (4E,6E)-7-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
Wytworzono roztwór etylolitu (1,5 Μ), dodając roztwór bromku etylu (11,2 ml, 150 milimoli) w 50 ml pentanu do zawiesiny litu (2,75 g, 400 milimoli) w 50 ml pentanu w temperaturze 40°C, potem mieszając w temperaturze 40°C w ciągu 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia 23 ml (34 milimole) tego roztworu wkroplono do roztworu w temperaturze 0°C (2E,4E)-5-{5-[3,4-bis(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}hepta-2,4-dienianu etylu w 50 ml THF. Środowisko stało się czerwone i mieszano je w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, potem potraktowano nasyconym roztworem chlorku amonowego. Po zwykłym traktowaniu pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 95 - octan etylu 5). Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 0,85 g, wydajność = 38%).
PL 212 711 B1
f) (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
850 mg (1,3 milimola) (4E,6E)-7-{5-[3,4-bis-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonona-4,6-dien-3-olu rozpuszczono w 20 ml bezwodnego THF. Dodano wtedy 3,9 ml (3,9 milimola) 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego i środowisko mieszano w ciągu 4 godzin. Po zwykłym traktowaniu pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 2 - octan etylu 8). Otrzymano (4E,6E)-7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol w postaci żółtego oleju (m = 340 mg; wydajność = 63%).
NMR 1H (DMSO): 0,74(t, 6H, J=7,5Hz); 1,13(t, 3H, J=7,4Hz); 1,36-1,45(m, 1H); 2,26(t, 1H, J=6,9Hz); 2,46-2,53(m, 2H); 4,38(d, 2H, J=4,8H z); 4,47(d, 2Η, J=4,8Hz); 4,90(t, 1H, J=4,8Hz); 5,05 (t, 1H, J=4,8Hz); 5,16(s, 2H); 5,76(d, 1Η, J=13,8Hz); 6,36-6,47(m, 2H); 6,79-6,83(m, 1Η); 6,98-7,04 (m, 3Η); 7,20(d, 1H, J=8,3Hz).
P r z y k ł a d 8 (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
a) 4-{(E)-2-[5-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylo]winylo}ftalan dimetylu
18,5 g (53,7 milimola) 4-(dietoksyfosforylometylo)ftalanu dimetylu i 9,5 g (44,7 milimola) 5-(2-etylo[1 ,3]dioksolan-2-ylo)tiofeno-2-karboaldehydu (opisanego w przykładzie 6(b)) rozpuszczono w 200 ml bezwodnego THF. Dodano 6,02 g (53,7 milimola) tert-butylanu potasu i całość mieszano w ciągu 24 godzin. Po zwykłym traktowaniu i chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 8 - octan etylu 2), otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (m = 9,53 g, wydajność = 53%).
b) 4-{2-[5-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylo]etylo}ftalan dimetylu
9,3 g (23 milimole) 4-{(E)-2-[5-(2-etylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylo]winylo}ftalanu dimetylu rozpuszczono w 150 ml dioksanu, po czym dodano 1 ml trietyloaminy. Mieszaninę odgazowano strumieniem azotu, potem do środowiska reakcyjnego dodano 9,3 g 5% palladium osadzonego na węglu. Utrzymywano nadciśnienie wodoru w środowisku reakcyjnym w ciągu 5 godzin, ogrzewając w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu, potem filtracji przez celit i odparowaniu, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (m =9,4 g; wydajność = 100%).
c) (4-{2-[5-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol
Analogicznie do przykładu 6(f), przez reakcję 9,3 g (23 milimole) 4-{2-[5-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylo]etylo}ftalanu dimetylu z 2,2 g (58 milimoli) podwójnego wodorku litowo-glinowego. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 8,7 g; wydajność = 100%).
d) 1-{5-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan-1-on
Analogicznie do przykładu 6(g), przez reakcję 8,7 g (23 milimole) (4-{2-[5-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-2-ylo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanolu z roztworem kwasu p-toluenosulfonowego w mieszaninie aceton/woda. Żądany produkt otrzymano w postaci białego proszku (m = 5,41 g; wydajność =71%).
e) 1-{5-[2-(3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan-1-on
Analogicznie do przykładu 6(h), przez reakcję 5,4 g (17,7 milimola) 1-{5-[2-(3,4-bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan-1-onu z 3,37 g (49 milimoli) imidazolu i 5,86 g (39 milimoli) tert-butylodimetylochlorosilanu. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 9,4 g; wydajność = 100%).
f) Kwas (E)-5-{5-[2-(3,4-bis(tert-butylodimetyIosilanyIoksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enowy
Analogicznie do przykładu 6(i), przez reakcję 5,08 g (9,5 milimola) 1-{5-[2-(3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan 1-onu z 6,1 g (14 milimoli) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego i 3,1 g (28 milimoli) tert-butylanu potasu. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 2,7 g; wydajność = 48%).
g) (E)-5-{5-[2-(3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyIoksymetyIo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enian metylu
Analogicznie do przykładu 6(j), przez reakcję 2,7 g (4,5 milimola) kwasu (E)-5-{5-[2-(3,4-bis(tert-butylo-dimetylosilanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enowego z 680 mg (4,9 milimola) węglanu potasu i 1,38 ml (22,6 milimola) jodku metylu. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 1,79 g; wydajność = 64%).
h) (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-yIo}-3-etylonon-6-en-3-ol
PL 212 711 B1
Analogicznie do przykładu 6(k), przez reakcję 1,79 g (2,9 milimola) (E)-5-{5-[2-(3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enianu metylu z 2,9 ml (8,7 milimola) 3,0 M bromku etylomagnezu. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 710 mg; wydajność = 38%).
i) (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 6(f), przez reakcje 710 mg (1,1 milimola) (E)-7-{5-[2-(3,4-bis(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-olu z 3,3 ml (3,3 milimola) 1,0 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego. Żądany produkt otrzymano w postaci białego proszku (temperatura topnienia 77°C; m = 380 mg; wydajność = 83%).
NMR 1H (DMSO): 0,74(t, 6H, J=7,5Hz); 0,97(t, 3H, J=7,4Hz); 1,26-1,35(m, 6H); 1,99-2,09(m, 2H); 2,34(q, 2H, J=7,4Hz); 2,80-2,86(m, 2H), 2,92-2,98(m, 2H); 3,86(s, 1H); 4,43-4,47(m, 4H); 4,95 (t, 1H, J=4,7Hz); 5,00(t, 1H, J=4,7Hz); 5,63(t, 1H, J=7,3Hz); 6,65(d, 1H, J=3,4Hz); 6,75(d, 1H, J=3,4Hz); 7,04(d, 1H, J=7,65Hz); 7,20-7,22(m, 2H).
P r z y k ł a d 9 {E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
a) 1-(4-Bromotiofen-2-ylo)propan-1-ol g (157 milimoli) 4-bromo-2-tiofenokarboksyaldehydu rozpuszczono w 200 ml bezwodnego THF. Dodano wolno 104 ml (312 milimoli) 3,0 M bromku etylomagnezu i środowisko mieszano 2 godziny w temperaturze otoczenia. Po zwykłym traktowaniu otrzymano olej barwy pomarańczowej (m = 33,5 g; wydajność = 96%).
b) 1 -(4-Bromotiofen-2-ylo)propan-1-on
33.5 g (151 milimoli) 1-(4-bromotiofen-2-ylo)-propan-1-olu rozpuszczono w 400 ml dichlorometanu. Dodano wtedy porcjami 130 g (1,5 mola) ditlenku manganu i środowisko mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin. Po filtracji przez celit, potem zatężeniu i chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 9 - octan etylu 1) otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (m = 26,6 g; wydajność = 80%).
c) Kwas (E)-5-(4-Bromotiofen-2-ylo)hept-4-enowy
Analogicznie do przykładu 6(i), przez reakcję 16 g (73 milimoli) 1-(4-bromotiofen-2-ylo)-propan-1-onu z 47 g (109 milimoli) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego i 24,6 g (219 milimoli) tert-butylanu potasu. Żądany produkt otrzymano w postaci ciała stałego barwy pomarańczowej (m = 16,7 g; wydajność = 80%).
d) (E)-5-(4-Bromotiofen-2-ylo)hept-4-enian etylu
16.6 g (57 milimoli) kwasu (E)-5-(4-bromotiofen-2-ylo)hept-4-enowego rozpuszczono w 150 ml absolutnego etanolu i dodano 1 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, potem ochłodzono. Po zwykłym traktowaniu i chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (m = 14,1 g; wydajność = 77%).
e) (E)-7-(4-Bromotiofen-2-ylo)-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 6(k), przez reakcję 14,1 g (44,4 milimola) (E)-5-(4-bromotiofen-2-ylo)hept-4-enianu etylu z 60 ml (180 milimoli) 3,0 M bromku etylomagnezu.
Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 12,8 mg; wydajność = 87%).
f) [(E)-5-(4-Bromotiofen-2-ylo)-1,1-dietylohept-4-enyloksy]trietylosilan
11,8 g (35,6 milimola) (E)-7-(4-bromotiofen-2-ylo)-3-etylonon-6-en-3-olu rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu. Dodano 130 mg (1,1 milimola) dimetyloaminopirydyny i 14,9 ml (107 milimola) trietyloaminy. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono 12,1 ml (53,4 milimola) trietylosililotrifluorometanosulfonianu. Środowisko doprowadzono do temperatury otoczenia i mieszano 15 minut, potem wlano do 150 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan) żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 15 g; wydajność = 100%).
g) 5-((E)-1,5-Dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofeno-3-karboaldehyd g (24,7 milimola) [(E)-5-(4-bromotiofen-2-ylo)-1,1-dietylohept-4-enyloksy]trietylosilanu rozpuszczono w 100 ml bezwodnego THF i mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano wolno
10,9 ml (27 milimoli) 2,5 M butylolitu i całość mieszano 15 minut. Wtedy dodano 2,1 ml (27 milimoli) dimetyloformamidu i środowisko mieszano w ciągu 30 minut, po czym wlano do wodnego roztworu chlorku amonowego. Po ekstrakcji octanem etylu i chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent:
PL 212 711 B1 heptan 9 - octan etylu 1), otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju (m = 4 g; wydajność = 41%:).
h) [5-((E)-1,5-Dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-3-ylo]metanol g (9,9 milimola) 5-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofeno-3-karboaldehydu rozpuszczono w 50 ml THF i 50 ml metanolu i dodano porcjami 1 g (26 milimoli) borowodorku sodu. Środowisko reakcyjne mieszano w ciągu 1 godziny, potem wlano do 100 ml wody. Po oczyszczeniu przez chromatografię na żelu krzemionkowym żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 4 g; wydajność = 100%).
i) 4-[5-((E)-1, 5-Dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-3-ylometoksy]ftalan dimetylu
3,9 g (9,8 milimola) [5-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-3-ylo]metanolu rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 2 ml (15 milimoli) trietyloaminy, następnie 840 μl (10,7 milimola) chlorku metanosulfonylu. Po 30 minutach mieszania środowisko potraktowano roztworem chlorku amonowego. Otrzymaną surową pozostałość rozpuszczono następnie w 100 ml 2-butanonu. Do tego roztworu dodano: 100 mg (0,7 milimola) jodku sodu, 1,6 g (11,6 milimola) węglanu potasu i 2 g (10 milimoli) 4-hydroksyftalanu dimetylu. Środowisko reakcyjne ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 15 godzin, potem ochłodzono i przesączono przez celit. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan 93 - octan etylu 7).
Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 1,7 g; wydajność = 30%).
j) 4-[5-((E)-1,5-Dietylo-5-hydroksyhept-1-enylo)tiofen-3-ylometoksy]ftalan dimetylu
1,7 g (2,9 milimola) 4-[5-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksyhept-1-enylo)tiofen-3-ylometoksy]ftalanu dimetylu rozpuszczono w 50 ml bezwodnego THF. Dodano 3,5 ml (3,5 milimola) fluorku tetrabutyloamoniowego (1,0 M w THF) i środowisko mieszano w temperaturze 60°C w ciągu 3 godzin. Po zwykłym traktowaniu i oczyszczeniu na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 70 - octan etylu 30), żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 710 mg; wydajność = 51%).
k) (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
480 mg (1,1 milimola) 4-[5-((E)-1,5-dietylo-5-hydroksyhept-1-enylo)tiofen-3-ylometoksy]ftalanu dimetylu rozpuszczono w 10 ml eteru etylowego. Ten roztwór dodano do zawiesiny 130 mg (3,4 milimola) podwójnego wodorku litowo-glinowego i środowisko reakcyjne mieszano w ciągu 15 minut. Środowisko reakcyjne potraktowano wtedy, dodając kolejno 130 μl wody, 130 μl 15% wodorotlenku sodu i 400 μl wody. Po filtracji i chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 2 - octan etylu 8), otrzymano żądany produkt w postaci białych kryształów (temperatura topnienia 63-64°C; m = 380 mg; wydajność = 90%).
MMR 1H (DMSO): 0,63(t, 6H, J=7,5Hz); 0,87(t, 3H, J=7,4Hz); 1,16-1,24(m, 6H); 1,90-2,00(m, 2H); 2,26(g, 2H, J=7,4Hz); 3,76(s, 1H); 4,27(d, 2H, J=5,3Hz); 4,36(d, 2H, J=5,3Hz); 4,77(t, 1H, J= 5,3Hz); 4,94(t, 1H, J=5,3Hz); 5,03(s, 2H); 5,62(t, 1H, J=7,3Hz); 6,67-6,76(m, 2H); 6,88(d, 2H, J=2,5Hz); 7,12(d, 1H, J=13,8Hz).
P r z y k ł a d 10 (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol
a) 2-(4-Bromotiofen-2-ylo)-2-etylo-[1,3]dioksolan
10,5 g (48 milimoli) 1-(4-bromotiofen-2-ylo)propan-1-onu (opisanego w przykładzie 9(b)) rozpuszczono w 150 ml toluenu. Dodano 13,4 ml (239 milimoli) glikolu etylenowego i 450 mg (2,4 milimola) kwasu p-toluenosulfonowego. Aparaturę wyposażono w nasadkę typu Dean-Starka i środowisko reakcyjne ogrzewano w temperaturze 130°C. Po 24 godzinach w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaninę potraktowano roztworem kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Otrzymany surowy produkt jest żądanym produktem (m = 12,2 g; wydajność = 100%).
b) 2-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofeno-4-karboaldehyd
Analogicznie do przykładu 9(g), przez reakcję 12 g (45,6 milimola) 2-(4-bromotiofen-2-ylo)-2-etylo-[1,3]dioksolanu z 20 ml (50 milimoli) 2,5 M butylolitu i 3,9 ml (50 milimoli) dimetyloformamidu. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 4,6 g, wydajność = 48%).
c) 4-{(E)-2-[2-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-4-ylo]winyIo}ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 8(a), przez reakcje 4,6 g (21,6 milimola) 2-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofeno-4-karboaldehydu z 8,9 g (26 milimoli) 4-(dietoksyfosforylometylo)ftalanu dimetylu i 2,9 g (26 milimoli) tert-butylanu potasu. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 7 g; wydajność = 87%).
PL 212 711 B1
d) 4-{2-[2-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-4-ylo]etylo}ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 8(b), przez reakcję 7 g (19 milimoli) 4-{(E)-2-[2-(2-etylo[1,3]dioksolan-4-ylo)tiofen-3-ylo]winylo}ftalanu dimetylu z 7 g 5% palladu osadzonego na węglu, otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (m = 6,7 g; wydajność = 95%).
e) (4-{2-[2-(2-Etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-4-ylo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol
Analogicznie do przykładu 6(f), przez reakcję 6,7 g (18 milimoli) 4-{2-[2-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-4-ylo]etylo}ftalanu dimetylu z 1,6 g (43 milimole) podwójnego wodorku litowo-glinowego. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 5,3 g; wydajność = 85%).
f) 1-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan-1-on
Analogicznie do przykładu 6(g), przez reakcje 5,3 g (15 milimoli) (4-{2-[2-(2-etylo[1,3]dioksolan-2-ylo)tiofen-4-ylo]etylo}-2-hydroksymetyIofenylo)metanolu z roztworem kwasu p-toluenosulfonowego w mieszaninie aceton - woda. Żądany produkt otrzymano w postaci białego proszku (m = 4 g; wydajność = 86%).
g) 1-{4-[2-(3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyIoksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan-1-on
Analogicznie do przykładu 6(h), przez reakcję 3,8 g (12 milimoli) 1-{4-[2-(3,4-bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan-1-onu z 2,1 g (31 milimoli) imidazolu i 4,1 g (27,5 milimola) tert-butylodimetylochlorosilanu. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 6,8 g; wydajność = 100%).
h) Kwas (E)-5-{4-[2-(3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-hept-4-enowy
Analogicznie do przykładu 6(i), przez reakcję 3 g (5,6 milimola) 1-(4-[2-(3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan-1-onu z 3,6 g (8,4 milimola) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego i 1,9 g (17 milimoli) tert-butylanu potasu. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 1,7 g, wydajność = 50%).
(i) (E)-5-{4-[2-(3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enian metylu
Analogicznie do przykładu 6(j), przez reakcję 1,6 g (2,6 milimola) kwasu (E)-5-{4-[2-(3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enowego z 400 mg (2,9 milimola) węglanu potasu i 810 μΐ (13 milimoli) jodku metylu. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 1,4 g; wydajność = 86%).
j) (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 6(k), przez reakcję 1,4 g (2,3 milimola) (E)-5-{4-[2-(3,4-bis(tertbutylodimetylosiIanyloksymetylo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}hept-4-enianu metylu z 3 ml (9 milimoli) 3,0 M bromku etylomagnezu. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 1 g, wydajność = 69%).
k) (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 6(l), przez reakcję 1 g (1,55 milimola) (E)-7-{4-[2-(3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetyIo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-olu z 3,7 ml (3,7 milimola) 1,0 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego. Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (temperatura topnienia 85-86°C; m = 580 mg; wydajność = 90%).
NMR 1H (DMSO): 0,89(t, 6H, J=7,6Hz); 1,12(t, 3H, J=7,4Hz); 1,42-1,51(m, 6H); 2,15-2,24(m, 2H); 2,50(q, 2H, J=7,4Hz); 2,96-3,01(m, 2H); 3,08-3,14(m, 2H); 4,00(s, 1H); 4,58-4,62(m, 4H); 5,11(t, 1H, J=4,7Hz); 5,15(t, 1H, J=4,8Hz); 5,79(t, 1H, J=7,4Hz); 6,81(d, 1H, J=3,5Hz); 6,90(d, 1H, J=3,5Hz); 7, 20(d, 1H, J=7,7Hz); 7,35-7,38(m, 2H).
P r z y k ł a d 11 (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylo-4,4-dimetylonon-6-en-3-ol
a) (3-Bromotiofen-5-ylo)metanol
Analogicznie do przykładu 9(h), przez reakcję 20,5 g (107 milimoli) 3-bromotiofeno-3-karboksyaldehydu z 4 g (110 milimoli) borowodorku sodu. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 20 g; wydajność = 100%).
b) 3-(3-Bromotiofen-5-ylometoksy)ftalan dimetylu
Analogicznie do przykładu 9(i), przez reakcję 20 g (103 milimole) (3-bromotiofen-5-ylo)metanolu z 21,6 ml (155 milimoli) trietyloaminy i 8,8 ml (114 milimoli) chlorku metanosulfonylu, potem 500 mg (3,5 milimola) jodku sodu, 14,3 g (103 milimole) węglanu potasu i 21,7 g (103 milimole) 4-hyPL 212 711 B1 droksyftalanu dimetylu. Żądany produkt otrzymano w postaci kryształów barwy pomarańczowej (temperatura topnienia 65°C; m = 27 g; wydajność = 74%).
c) [5-(3-Bromotiofen-5-ylometoksy)-2-hydroksymetylofenylo]metanol g (76 milimoli) 4-(3-bromotiofen-5-ylo-metoksy)ftalanu dimetylu rozpuszczono w 200 ml bezwodnego THF. Roztwór ten wkroplono do zawiesiny 4 g (183 milimole) borowodorku litu w 50 ml THF. Środowisko reakcyjne ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24 godzin, potem ochłodzono i wylano na 200 g lodu. Po ekstrakcji eterem, potem chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: 5 heptan-5 octan etylu), otrzymano żądany produkt w postaci żółtego oleju (m = 22,1 g; wydajność = 88%).
d) 5-[3,4-Bis-(tert-butylo-dimetyIosilanyloksymetyIo)fenoksymetylo]-3-bromotiofen
Analogicznie do przykładu 6(h), przez reakcję 22 g (67 milimola) [5-(3-bromotiofen-5-ylometoksy)-2-hydroksymetylofenylo]metanol z 11,4 g (167 milimola) imidazolu i 22 g (147 milimola) tert-butylodimetylochlorosilanu. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 34 g, wydajność= 91%).
e) 5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofeno-3-karboaldehyd
Analogicznie do przykładu 9(g), przez reakcję 34 g (61 milimoli) 5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]-3-bromotiofenu z 27 ml (67 milimoli) 2,5 M butylolitu i 5,2 ml (67 milimoli) dimetyloformamidu. Otrzymano surowy produkt (33,8 g; wydajność = 99%) w postaci oleju barwy kasztanowej.
f) 1-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}propan-1-ol
Analogicznie do przykładu 9(a), przez reakcję 33 g (65 milimoli) 5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofeno-3-karboaldehydu z 44 ml (130 milimoli) bromku etylomagnezu. Produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 28,4 g; wydajność = 88%).
g) 1-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}propan-1-on
Analogicznie do przykładu 9(b), przez reakcję 28 g (52 milimole) 1-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}propan-1-olu z 45 g (520 milimoli) ditlenku manganu. Żądany produkt otrzymano w postaci oleju barwy pomarańczowej (m = 26 g; wydajność = 93%).
h) Kwas (E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}hept-4-enowy
Analogicznie do przykładu 6(i), przez reakcję 10 g (18,7 milimola) 1-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}propan-1-onu z 12 g (28 milimoli) bromku (3-karboksypropylo)trifenylofosfoniowego i 6,3 g (56 milimoli) tert-butylanu potasu. Żądany produkt otrzymano w postaci oleju barwy brązowej (m = 5,4 g; wydajność = 48%).
i) (E)-5-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}hept-4-nian metylu
Analogicznie do przykładu 6(j), przez reakcję 5,4 g (8,9 milimola) kwasu (E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylo-dimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}hept-4-enowego z 1,3 g (9,4 milimola) węglanu potasu i 2,7 ml (44 milimole) jodku metylu. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 3 g; wydajność = 54%)
j) (E)-5-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}-2,2-dimetylohept-4-enian metylu
1,3 g (2,1 milimola) (E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}hept-4-enianu metylu rozpuszczono w 20 ml THF. Roztwór ten dodano do roztworu 3,2 milimola diizopropyloamidku litu w 10 mi THF, w temperaturze -78°C. Po 10 minutach dodano 390 μl (6,2 milimola) jodku metylu i środowisko reakcyjne doprowadzono do temperatury otoczenia, po czym mieszano przez 12 godzin. Po zwykłym traktowaniu otrzymaną surową pozostałość poddano powtórnie tym samym warunkom operacyjnym. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 97 - octan etylu 3), otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (m = 680 mg; wydajność = 50%).
k) (E)-7-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}-3-etylo-4,4-dimetylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 6(k), przez reakcję 670 mg (1 milimol) (E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}-2,2-dimetylohept-4-enianu metylu z 1,4 ml (4,2 milimola) bromku etylomagnezu. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 310 mg; wydajność = 44%).
l) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylo-4,4-dimetylonon-6-en-3-ol
PL 212 711 B1
Analogicznie do przykładu 6(l), przez reakcję 310 mg (0,46 milimola) (E)-7-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}-3-etylo-4,4-dimetylonon-6-en-3-olu z 1,1 ml (1,1 milimola) 1,0 M bromku tetrabutyloamoniowego. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 200 mg; wydajność = 98%)
NMR 1H (CDCl3): 0,93-1,08(m, 12H); 1,22(t, 3H, J=8,6Hz); 1,62(q, 4H, J=8,5Hz); 2,29(d, 2H, J=9,6Hz); 2,48(q, 2H, J=8,6Hz); 4,71(s, 2H); 4,73(s, 2H); 5,20(s, 2H); 5,94(t, 1H, J=9,6Hz); 6,90-6,95(m, 1H); 7,04(d, 1H, J= 3,9Hz); 7,09(d, 1H, J=3,3Hz); 7,22-7,31(m, 2H).
P r z y k ł a d 12 (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
a) (E)-7-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 6(k), przez reakcję 1 g (1,6 milimola) (E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosiIanyloksymetylo)fenoksymetyIo]tiofen-3-ylo}hept-4-enianu metylu (opisanego w przykładzie 11(i)) z 2,1 ml (6,3 milimola) 3,0 M bromku etylomagnezu. Żądany produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 1 g; wydajność = 96%).
b) (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol
Analogicznie do przykładu 6(l), przez reakcję 1 g (1,5 milimola) (E)-7-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}-3-etylonon-6-en-3-olu z 3,7 ml (3,7 milimola) 1,0 M bromku tetrabutyloamoniowego. Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (temperatura topnienia = 73-74°C; m = 480 mg; wydajność = 74%).
MMR 1H (DMSO): 0,65(t, 6H, J=7,6Hz); 0,84(t, 3H, J=7,5Hz); 1,18-1,28(m, 6H); 1,91-2,00(m, 2H); 2,25(q, 2H, J=7,4Hz); 3,76(s, 1H); 4,28(d, 2H, J=4,9Hz); 4,37(d, 2H, J=4,9Hz); 4,79(t, 1H, J=5,0Hz); 4,96(t, 1H, J=5,0Hz); 5,06(s, 2H); 5,67(t, 1H, J=7,3Hz); 6,69-6,74(m, 1H); 6,90(d, 1H, J=2,4Hz); 7,10(d, 1H, J=8,3Hz); 7,17-7,20(m, 2H).
P r z y k ł a d 13 (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometylookta-3,5-dien-2-ol
a) 2-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]-5-((E)-4,4-dibromo-1-etylobuta-1,3-dienylo)tiofen
770 mg (11,7 milimola) cynku, 3,09 g (11,7 milimola) trifenylofosfiny, 3,9 g (11,7 milimola) tetrabromku węgla mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze otoczenia w 150 ml dichlorometanu. Wtedy wkroplono roztwór 3,3 g (5,9 milimola) (E)-3-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}pent-2-enalu (opisanego w przykładzie 7(c)) w 30 ml dichlorometanu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze otoczenia, środowisko reakcyjne potraktowano wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 95 - octan etylu 5), otrzymano żądany produkt w postaci oleju barwy brązowej (m = 3,9 g; wydajność = 93%).
b) 2-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]-5-((E)-1-etylobut-1-en-3-nylo)tiofen
3,9 g (5,4 milimola) 2-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]-5-((E)-4,4-dibromo-1-etylobuta-1,3-dienylo)tiofenu rozpuszczono w 100 ml THF i mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano wolno 4,4 ml (11 milimoli) 2,5 M butylolitu i środowisko reakcyjne mieszano w tej samej temperaturze w ciągu 1 godziny. Po zwykłym traktowaniu i chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 96 - octan etylu 4), otrzymano żądany produkt w postaci oleju barwy brązowej.
c) (E)-6-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometylookt-5-en-3-yn-2-ol
1,7 g (3 milimole) 2-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]-5-((E)-1-etylobut-1-en-3-ynylo)tiofenu rozpuszczono w 50 ml THF i mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano wtedy 1,3 ml (3,3 milimola) 2,5 M butylolitu. Po 15 minutach mieszania w tej samej temperaturze wprowadzono do środowiska reakcyjnego słaby strumień heksafluoroacetonu (gaz). Po 20 minutach reakcji w temperaturze -78°C, przerwano dopływ gazu i środowisko reakcyjne potraktowano w zwykły sposób. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (1 g).
PL 212 711 B1
d) (3E,5E)-6-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometylookta-3,5-dien-2-ol g (1,3 milimola) (E)-6-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometylookt-5-en-3-yn-2-olu rozpuszczono w 10 ml THF, potem dodano do zawiesiny 160 mg (4,2 milimola) podwójnego wodorku litowo-glinowego, 450 mg (8,4 milimola) metoksylanu sodu w 20 ml THF. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, środowisko ochłodzono, potem potraktowano 200 μΐ wody, 200 μΐ 15% wodorotlenku sodu i 600 μl wody. Po filtracji pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluent: heptan 95 - octan etylu 5). Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (210 mg).
e) (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometylookta-3,5-dien-2-ol
Analogicznie do przykładu 6(l), przez reakcję 200 mg (3E,5E)-6-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-2-ylo}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometylookta-3,5-dien-2-olu z 700 μl (0,7 milimola) 1,0 M bromku tetrabutyloamoniowego. Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (temperatura topnienia = 113-114°C; m = 70 mg).
NMR 1H (DMSO): 1,12(t, 3H, J=7,5Hz); 2,71(q, 2H, J=7,5Hz); 4,48(d, 2H, J=5,1Hz); 4,57(d, 2H, J=5,1Hz); 4,99(t, 1H, J=5,1Hz); 5,15(t, 1H, J=5,1Hz); 5,29(s, 2H); 5,53(d, 1H, J=11,6Hz); 6,89-7,04(m, 2H); 7,10-7,35(m, 5H); 8,50(s, 1H).
P r z y k ł a d 14 (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
a) (E)-3-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}pent-2-enian etylu
Analogicznie do przykładu 7(a), przez reakcje 6 g (11,2 milimola) i-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tIofen-3-yIo}propan-1-onu (wytworzonego w przykładzie 11(g)) z 4,4 ml (22,4 milimola) fosfonooctanu trietylu i 0,9 g (22,4 milimola) wodorku sodu. Żądany produkt oddzielono od jego izomeru Z i otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 5,3 g; wydajność = 78%).
b) (E)-3-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}pent-2-en-1-ol
Analogicznie do przykładu 7(b), przez reakcję 2,3 g (3,8 milimola) (E)-3-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}pent-2-enianu etylu z 180 mg (4,7 milimola) podwójnego wodorku litowo-glinowego. Żądany produkt (m = 2,1 g; wydajność = 100%) otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.
c) (E)-3-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosiIanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}pent-2-enal
Analogicznie do przykładu 7(c), przez reakcję 2,1 g (3,7 milimola) (E)-3-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}pent-2-en-1-olu z 4,9 g (56 milimoli) ditlenku manganu. Surowy produkt (1,8 g) jest oczekiwanym aldehydem, otrzymanym z wydajnością 86%.
d) (2E,4E)-5-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}hepta-2,4-dienian etylu
Analogicznie do przykładu 7(a), przez reakcję 1,8 g (3,2 milimola) (E)-3-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}pent-2-enalu z 0,96 ml, 96 mI (4,8 milimola) fosfonooctanu trietylu. Otrzymano jeden izomer: (2E,4E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}hepta-2,4-dienian etylu wyodrębniony w postaci żółtego oleju (m = 2 g; wydajność = 100%).
e) (4E,6E)-7-{5-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
Analogicznie do przykładu 7(e), przez reakcję 1,6 g (2,5 milimola) (2E,4E)-5-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}hepta-2,4-dienianu etylu z 17 ml (1,5 M) roztworu etylolitu. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 160 mg, wydajność = 10%).
f) (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
Analogicznie do przykładu 7(f), przez reakcję 155 mg (0,24 milimola) (4E,6E)-7-{5-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenoksymetylo]tiofen-3-ylo}-3-etylonona-4,6-dien-3-olu z 0,58 ml (0,58 milimola) 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego. Otrzymano (4E,6E)-7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol w postaci żółtego oleju (m = 80 mg;
wydajność = 80%).
PL 212 711 B1
NMR 1H (DMSO): 0,83(t, J=7,5Hz, 6H); 1,08(t, J=7,6Hz, 3H); 1,50(q, J=7,5Hz, 4H); 2,54-2,60 (m, 2H); 4,33(s, 1H); 4,48(d, J=5Hz, 2H); 4,57(d, J=5Hz, 2H); 4,98(t, J=5Hz,1H); 5,15(t, J=5Hz,1H); 5,27(s, 2H); 5,80-5,84(m, 1H); 6,55-6,59(m, 2H); 6,91(dd, J1=2,6Hz, J2=8,3Hz, 1H); 7,10(d, J=2,6Hz, 1H); 7,29(d, J=8,2Hz, 1H); 7,49(s, 2H).
P r z y k ł a d 15 (4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
a) (E)-3-(4-{2-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)pent-2-enian etylu
Analogicznie do przykładu 7(a), przez reakcję 3,6 g (6,7 milimola) (E)-1-{4-[2-(3,4-bis(tertbutylodimetylosilanyIoksymetyIo)fenylo)etylo]tiofen-2-ylo}propan-1-onu (wytworzonego w przykładzie 10(g)) z 2,7 ml (13,5 milimola) fosfonooctanu trietylu i 540 mg (13,5 milimola) wodorku sodu. Żądany produkt oddzielono od jego izomeru Z i otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (m = 3,5 g, wydajność = 86%).
b) (E)-3-(4-{2-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)pent-2-en-1-ol
Analogicznie do przykładu 7(b), przez reakcję 2,3 g (3,8 milimola) (E)-3-(4-{2-[3,4-bis(tertbutylodimetylosilanyloksymetyIo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)pent-2-enianu etylu z 180 mg (4,7 milimola) podwójnego wodorku litowo-glinowego. Żądany produkt (m = 2,1 g; wydajność = 100%) otrzymano w postaci bezbarwnego oleju.
c) (E)-3-(4-{2-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)pent-2-enal
Analogicznie do przykładu 7(c), przez reakcję 2,0 g (3,6 milimola) (E)-3-(4-{2-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-yIo)pent-2-en-1-olu z 4,9 g (56 milimoli) ditlenku manganu. Surowy produkt (2,0 g) jest oczekiwanym aldehydem, otrzymanym z ilościową wydajnością.
d) (2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)hepta-2,4-dienian etylu
Analogicznie do przykładu 7(d), przez reakcję 2 g (3,6 milimola) (E)-3-(4-{2-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyIoksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)pent-2-enalu z 1,1 ml (5,4 milimola) fosfono-octanu trietylu. Otrzymano jeden izomer: (2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)hepta-2,4-dienian etylu wyodrębniony w postaci żółtego oleju (m =1,9 g;
wydajność = 85%).
e) (4E,6E)-7-(4-(2-[3,4-Bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
Analogicznie do przykładu 7(e), przez reakcję 1,9 g (3 milimole) (2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)hepta-2,4-dienianu etylu z 20 ml roztworu etylolitu (1,5 M). Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 448 mg, wydajność = 24%).
f) (4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonona-4,6-dien-3-ol
Analogicznie do przykładu 7(f), przez reakcję 440 mg (0,63 milimola) (4E,6E)-7-(4-(2-[3,4-bis(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)fenylo]etylo}tiofen-2-ylo)-3-etylonona-4,6-dien-3-olu z 1,5 ml (1,5 milimola) 1 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego. (4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-yIo}-3-etylonona-4,6-dien-3-ol otrzymano w postaci żółtego oleju (m = 200 mg; wydajność = 71%).
NMR 1H (DMSO): 0,57(t, J=7,5Hz, 6H); 0,88(t, J=7,6Hz, 3H); 1,24(q, J=7,5Hz, 6H); 2,29-2,34 (m, 2H); 2,66-2,72(m, 2H); 2,79-2,85(m, 2H); 4,07(s, 1H); 4,27-4,31(m, 4H); 4,79(t, J=5Hz, 1H); 4,83 (t, J=5Hz, 1H); 5,54(d, J=14,7Hz, 1H); 6,13(d, J=11,1Hz, 1H); 6,28(dd, J1=11,1Hz, J2=14,7Hz, 1H); 6,54 (d, J=3,6Hz, 1H); 6,72(d, J=3,6Hz, 1H); 6,88(dd, J1=1,4Hz, J2=6,3Hz, 1H); 7,05-7,07(m, 2H).
P r z y k ł a d 16: Przykłady formulacji
1) Do stosowania drogą doustną (a) Wytworzono następującą kompozycję w postaci tabletek o 0,2 g
Związek z przykładu 1 0,005 g
Skrobia uprzednio zżelowana 0,065 g
Celuloza mikrokrystaliczna 0,075 g
Laktoza 0,050 g
Stearynian magnezu 0,005 g
Do leczenia rybiej łuski podaje się dorosłej osobie 1-3 tabletek dziennie w ciągu 1-12 miesięcy zależnie od ciężkości leczonego przypadku.
PL 212 711 B1 (b) Wytworzono zawiesinę do picia, przeznaczoną do konfekcjonowania w ampułkach 5 ml.
Związek z przykładu 2 0,050 mg
Gliceryna 0,500 g
Sorbitol 70% 0,500 g
Sacharynian sodu 0,010 g p-Hydroksybenzoesan metylu 0,040 g
Środek zapachowy q.s.
Woda oczyszczona q.s.ad 5 ml
Do leczenia trądzika podaje się osobie dorosłej 1 ampułkę dziennie w ciągu 1-12 miesięcy zależnie od ciężkości leczonego przypadku.
(c) Wytworzono następujący preparat przeznaczony do konfekcjonowania w kapsułkach żelatynowych:
Związek z przykładu 4 0,0001 mg
Skrobia kukurydziana 0,060 g
Laktoza q.s.ad 0,300 g
Używane kapsułki żelatynowe są utworzone z żelatyny, tlenku tytanu i konserwanta.
Do leczenia łuszczycy podaje się osobie dorosłej 1 kapsułkę żelatynową dziennie w ciągu 1-12 miesięcy.
d) Wytworzono następujący preparat przeznaczony do konfekcjonowania w kapsułkach żelatynowych:
Związek z przykładu 5 0,02 mg
Cyklosporyna 0,050 g
Skrobia kukurydziana 0,060 g
Laktoza q.s.ad 0,300 g
Używane kapsułki żelatynowe są utworzone z żelatyny, tlenku tytanu i konserwanta.
Do leczenia łuszczycy podaje się osobie dorosłej 1 kapsułkę żelatynową dziennie w ciągu 1-12 miesięcy.
2) Do stosowania drogą miejscową
a) Wytworzono następujący niejonowy krem woda-w-oleju:
Związek z przykładu 10 0,100 g
Mieszanina emulgujących alkoholi z lanoliny, wosków i olejów rafinowanych, sprzedawana przez firmę BDF pod nazwą „Eucerine anhydre 39,900 g p-Hydroksybenzoesan metylu 0,075 g p-Hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
Woda zdemineralizowana sterylna q.s.ad 100,000 g
Krem ten nakłada się na skórę łuszczycową 1-2 razy dziennie w ciągu 1-12 miesięcy.
b) Wytworzono następujący preparat w postaci żelu:
Związek z przykładu 15 0,001 g
Erytromycyna zasadowa 4,000 g
Butylohydroksytoluen 0,050 g
Hydroksypropyloceluloza sprzedawana przez firmę Hercules pod nazwą „Klucel HF 2,000 g Etanol (95%) q.s.ad 100,000 g
Żel ten nakłada się na skórę dotkniętą dermatozą lub skórę trądzikową 1-3 razy dziennie w ciągu 6-12 tygodni zależnie od ciężkości leczonego przypadku.
c) Wytworzono lotion przeciw łojotokowi, sporządzając mieszaninę następujących składników:
Związek z przykładu 12 0,030 g
Glikol propylenowy 5,000 g
Butylohydroksytoluen 0,100 g
Etanol (95%) q.s.ad 100,000 g
Ten lotion nakładano dwa razy dziennie na owłosioną skórę z łojotokiem i stwierdzono istotną poprawę w okresie 2-6 tygodni.
d) Wytworzono kompozycję kosmetyczną przeciw szkodliwym skutkom słońca, sporządzając mieszaninę następujących składników:
Związek z przykładu 8 1,000 g
Benzylidenokamfora 4,000 g
Triglicerydy kwasów tłuszczowych 31,000 g
PL 212 711 B1
Monostearynian glicerolu 6,000 g
Kwas stearynowy 2,000 g
Alkohol cetylowy 1,200 g
Lanolina 4,000 g
Konserwanty ' 0,300 g
Glikol propylenowy 2,000 g
Trietanoloamina 0,500 g
Środek zapachowy 0,400 g
Woda zdemineralizowana q.s.ad 100,000 g
Kompozycję tę nakłada się codziennie i pozwala ona na zwalczenie starzenia wywołanego
światłem.
e) Wytworzono następujący niejonowy krem olej-w-wodzie:
Związek z przykładu 7 0,500 g
Kwas retinowy 0,020 g
Alkohol cetylowy 4,000 g
Monostearynian glicerolu 2,500 g
Stearynian PEG 50 2,500 g
Masło z karity 9,200 g
Glikol propylenowy 2,000 g
p-Hydroksybenzoesan metylu 0,075 g
p-Hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
Woda zdemineralizowana sterylna q.s.ad 100,000 g
Krem ten nakłada się na skórę łuszczycową 1-2 razy dziennie w ciągu 30 dni do leczenia przy
zaatakowaniu i bez ograniczenia dla zachowania dobrego stanu.
f) Wytworzono żel do stosowania miejscowego, sporządzając mieszaninę następujących
składników:
Związek z przykładu 11 0,050 g
Etanol 43,000 g
α-Tokoferol 0,050 g
Polimer karboksywinylowy sprzedawany pod nazwą „Carbopol 941
przez firmę „Goodrich 0,500 g
Trietanoloamina w 20% (wagowo) roztworze wodnym 3,800 g
Woda 9,300 g
Glikol propylenowy q.s.ad 100,000 g
Żel ten jest nakładany przy leczeniu trądzika 1-3 razy dziennie w ciągu 6-12 tygodni zależnie od
ciężkości leczonego przypadku.
g) Wytworzono lotion do włosów przeciw wypadaniu i do odrostu włosów, sporządzając
mieszaninę następujących składników:
Związek z przykładu 14 0,05 g
Związek sprzedawany pod nazwą ,,Minoxidil 1,00 g
Glikol propylenowy 20,00 g
Etanol 34,92 g
Glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa = 400) 40,00 g
Butylohydroksyanizol 0,01 g
Butylohydroksytoluen 0,02 g
Woda q.s.ad 100,00 g
Nakłada się ten lotion 1-2 razy dziennie przez 3 miesiące na owłosioną skórę wykazującą wy-
padanie włosów i bez ograniczenia dla traktowania zachowawczego.
h) Wytworzono krem przeciw trądzikowi, sporządzając mieszaninę następujących składników:
Związek z przykładu 5 0,050 g
Kwas retinowy 0,010 g
Mieszanina stearynianów glicerolu i glikolu polietylenowego (75 moli) sprzedawana pod nazwą „Gelot 64 przez firmę „Gattefosse 15,000 g
Olej z orzechów polioksyetylenowany 6 molami tlenku etylenu sprzedawany pod nazwą „Labrafil M2130 CS przez firmę „Gattefosse 8,000 g
PL 212 711 B1
Perhydroskwalen 10,000 g
Konserwanty q.s.
Glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa = 400) 8,000 g
Sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego 0,050 g
Woda oczyszczona q.s.ad 100,000 g
Krem ten nakłada się na skórę dotkniętą dermatozą lub skórę trądzikową 1-3 razy dziennie w ciągu 6-12 tygodni.
i) Wytworzono krem olej-w-wodzie, sporządzając następujący preparat:
Związek z przykładu 4 0,020 g
17-Walerianian betametazonu 0,050 g
S-Karboksymetylocysteina 3,000 g
Stearynian polioksyetylenu (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52 przez firmę „Atlas 4,000 g
Monolaurynian sorbitanu polioksyetylenowany 20 molami tlenku etylenu sprzedawany pod nazwą „Tween 20 przez firmę „Atlas 1,800 g
Mieszanina mono- i distearynianu glicerolu sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę „Gattefosse 4,200 g
Glikol propylenowy 10,000 g
Butylohydroksyanizol 0,010 g
Butylohydroksytoluen 0,020 g
Alkohol cetostearylowy 6,200 g
Konserwanty q.s.
Perhydroskwalen 18,000 g
Mieszanina triglicerydów kaprylowych-kaprynowych sprzedawana pod nazwą „Miglyol 812 przez firmę „Dynamit Nobel 4,000 g
Trietanoloamina (99% wagowych) 2,500 g
Woda q.s.ad 100,000 g
Ten krem nakłada się 2 razy dziennie na skórę dotkniętą dermatozą zapalną w ciągu 30 dni.
j) Wytworzono następujący krem olej-w-wodzie:
Kwas mlekowy 5,000 g
Związek z przykładu 1 0,020 g
Stearynian polioksyetylenu (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52 przez firmę „Atlas 4,000 g
Monolaurynian sorbitanu polioksyetylenowany 20 molami tlenku etylenu sprzedawany pod nazwą „Tween 20 przez firmę „Atlas 1,800 g
Mieszanina mono- i distearynianu glicerolu sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę „Gattefosse 4,200 g
Glikol propylenowy 10,000 g
Butylohydroksyanizol 0,010 g
Butylohydroksytoluen 0,020 g
Alkohol cetostearylowy 6,200 g
Konserwanty q.s.
Perhydroskwalen 18,000 g
Mieszanina triglicerydów kaprylowych-kaprynowych sprzedawana pod nazwą „Miglyol 812 przez firmę „Dynamit Nobel 4,000 g
Woda q.s.ad 100,000 g
Krem ten nakłada się 1 raz dziennie, pomaga on zwalczać starzenie wywołane światłem lub upływem czasu,
k) Wytworzono następującą bezwodną maść:
Związek z przykładu 1 5,000 g
Olej wazelinowy 50,00 g
Butylohydrotoluen 0,050 g
Wazelina biała q.s. 100 q
Tą maść nakłada się 2 razy dziennie na skórę dotkniętą dermatozą łuskowatą w ciągu 30 dni.
PL 212 711 B1
3) Dla podawania wprost do obszarów uszkodzonych:
a) Wytworzono następującą kompozycję:
Związek z przykładu 2 0,002 g
Oleinian etylu q.s. 10 g
W leczeniu czerniaka powstałego ze znamienia wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
b) Wytworzono następującą kompozycję:
Związek z przykładu 1 0,050 g
Olej z oliwek q.s. 2 g
W leczeniu nabłoniaka skórnego podstawno-komórkowego wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
c) Wytworzono następującą kompozycję:
Związek z przykładu 3 0,1 mg
Olej sezamowy q.s. 2 g
W leczeniu nabłoniaka skórnego kolczysto-komórkowego wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy,
d) Wytworzono następującą kompozycję:
Związek z przykładu 4 0,001 mg
Benzoesan metylu q.s. 10 g
W leczeniu raka okrężnicy wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
4) Do stosowania drogą dożylną
a) Wytworzono następującą emulsję lipidową do wstrzykn ięć:
Związek z przykładu 4 0,001 mg
Olej sojowy 10,000 g
Fosfolipid z jaja 1,200 g
Gliceryna 2,500 g
Woda do wstrzyknięć q.s.ad 100,000 g
W leczeniu łuszczycy wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
b) Wytworzono następującą emulsję lipidową do wstrzykn ięć:
Związek z przykładu 3 0,010 g
Olej z bawełny 10,000 g
Lecytyna z soi 0,750 g
Sorbitol 5,000 g
D,Ln-Tokoferol 0,100 g
Woda do wstrzyknięć q.s.ad 100,000 g
W leczeniu rybiej łuski wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
c) Wytworzono następującą emulsję lipidową do wstrzyknięć:
Związek z przykładu 2 0,001 g
Olej sojowy 15,000 g
Monoglicerydy acetylowane 10,000 g
Pluronic F-108 1,000 g
Glicerol 2,500 g
Woda do wstrzyknięć q.s.ad 100,000 g
W leczeniu białaczki wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
d) Wytworzono następującą mieszaną kompozycję micelarną:
Związek z przykładu 2 0,001 g
Lecytyna 16,930 g
Kwas glikocholowy 8,850 g
Woda do wstrzyknięć q.s.ad 100,000 g
W leczeniu czerniaka powstałego ze znamienia wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
PL 212 711 B1
e) Wytworzono następującą kompozycję z cyklodekstryną:
Związek z przykładu 1 0,1 mg β-cyklodekstryna 0,100 g
Woda do wstrzyknięć q.s.ad 10,000 g
W leczeniu odrzucenia przeszczepu wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
f) Wytworzono następującą kompozycję z cyklodekstryną:
Związek z przykładu 4 0,010 mg
2-Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna 0,100 g
Woda do wstrzyknięć q.s.ad 10,000 g
W leczeniu nowotworu nerek wstrzykuje się kompozycję osobie dorosłej z częstotliwością 1-7 razy na tydzień w ciągu 1-12 miesięcy.
P r z y k ł a d 17. Przykład testu oceny aktywności biologicznej związków według wynalazku Aktywność agonistyczną VDR testowano na linii komórkowej HeLa przez kotransfekcję wektora ekspresji ludzkiego receptora VDR i plazmidu reporterowego p240HaseCAT, który zawiera region -1399 do +76 promotora 24-hydroksylazy szczura, klonowany powyżej fazy kodującej genu chloramfenikoloacetylotransferazy (CAT). 18 godzin po kotransfekcji dodano testowany produkt do pożywki. Po 18 godzinach traktowania oznaczono aktywność CAT lizatów komórkowych przy użyciu testu Elisa. Wyniki wyrażono w procentach efektu normalnie obserwowanego dla 10-7 M Calcitriolu.
Aktywność agonistyczną scharakteryzowano w tym układzie kotransfekcji przez oznaczenie dawki potrzebnej do uzyskania 50% aktywności maksymalnej produktu (AC50).
T estowany związek AC 50 (nM)
Przykład 1 192
Przykład 2 267
Przykład 4 294
Przykład 6 61
Przykład 7 17
Przykład 8 29
Przykład 10 23
Przykład 12 655
Przykład 13 78

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Bicykliczne analogi witaminy D, które odpowiadają następującemu ogólnemu wzorowi (I):
    w którym:
    - R1 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę -(CH2)s-OR4,
    - R2 oznacza grupę -(CH2)t-OR5,
    - X-Y oznacza wiązanie wybrane spośród wiązań o następujących wzorach (b), (g) i (h):
    (h) r6
    - Z oznacza pierścień wybrany spośród pierścieni o następujących wzorach (j) i (k):
    - R3 oznacza rodniki węglowodorów acyklicznych takich jak okt-6-enyl, non-6-enyl, non-4,6-dienyl, okt-3,5-dienyl, zawierających w łańcuchu głównym 8 lub 9 atomów węgla podstawionych grupą hydroksylową, posiadających jedno lub dwa wiązania podwójne podstawione jedną lub więcej grupami C1-C6-alkilowymi lub CF3, przy czym ewentualnie jeden atom węgla w łańcuchu jest zastąpiony atomem tlenu oraz przy czym R3 jest położony w pierścieniu w pozycji para lub meta wobec wiązania X-Y;
    PL 212 711 B1
    - s i t, jednakowe lub różne, są równe 1 lub 2,
    - R4 i R5 oznaczają atom wodoru,
    - R6 oznacza atom wodoru,
    - W oznacza atom tlenu,
    - R8 oznacza atom wodoru, oraz izomery optyczne i geometryczne wymienionych związków o wzorze (I) i ich sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy utworzonej przez:
    (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol (E)-7-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-4-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)pirydyn-3-ylo]-3-etylookt-6-en-3-ol (E)-7-[6-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)pirydyn-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol (3E,5E)-6-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometylookta-3,5-dien-2-ol (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylo-4,4-dimetylonon-6-en-3-ol (E)-7-{5-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol (E)-7-[4-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-2-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonon-6-en-3-ol (4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroksymetylofenylo)etylo]tiofen-2-ylo}-3-etylonona-4,6-dien-3-ol (E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonon-6-en-3-ol (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroksymetylofenoksymetylo)tiofen-3-ylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol.
  3. 3. Związek określony w zastrzeżeniach 1-2, do zastosowania jako lek.
  4. 4. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniach 1-2, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia:
    - schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, odnoszącymi się do różnicowania i proliferacji, zwłaszcza trądzik pospolity, zaskórnikowy, wielokształtny, różowaty, trądzik guzkowato-torbielkowaty, skupiony, trądzik starczy, trądzik wtórny, taki jak trądzik posłoneczny, polekowy lub zawodowy;
    - innych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia skóry dłoniowo-podeszwowe, leukopłakii i stanów do niej podobnych, liszaja skóry lub śluzówek (jamy ustnej);
    - innych schorzeń dermatologicznych ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym, z zaburzeniem proliferacji komórek lub bez niego, a zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy skóry, śluzówek lub paznokci, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skóry, takiej jak egzema lub atopii oddechowej, albo też przerostu dziąseł;
    - proliferacji skóry lub naskórka, łagodnych lub złośliwych, które mogą być wywołane przez promieniowanie ultrafioletowe, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawno-komórkowego i kolczysto-komórkowego;
    - innych zaburzeń dermatologicznych, zwłaszcza dermatozy immunologiczne;
    - zaburzeń funkcji łojowej, zwłaszcza nadmiernego łojotoku;
    - zaburzeń skórnych związanych z ekspozycją na promieniowanie UV, zwłaszcza starzenia skóry spowodowanego światłem lub upływem czasu;
    - stanów rakowych lub przedrakowych nowotworów obecnych lub które mogą być wywołane przez receptory witaminy D, zwłaszcza białaczki, nowotwory żołądkowo-jelitowe, czerniaki lub nowotwory nerki;
    - wyłysienia o różnym pochodzeniu, zwłaszcza wyłysienia związanego z chemioterapią lub promieniowaniem;
    - schorzeń układu odpornościowego, zwłaszcza reakcje immunologiczne odrzucenia.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera na podłożu dopuszczalnym farmaceutycznie związek o wzorze I określony w zastrzeżeniach 1-2.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że stężenie związku określonego w zastrzeżeniach 1-7 wynosi 0,0001-5% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
  7. 7. Kompozycja kosmetyczna, znamienna tym, że zawiera na podłożu dopuszczalnym kosmetycznie związek o ogólnym wzorze I określony w zastrzeżeniach 1-2.
    PL 212 711 B1
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że stężenie związku wynosi 0,001-3% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
  9. 9. Zastosowanie kompozycji kosmetycznej określonej w zastrzeżeniach 7 albo 8, do higieny ciała lub włosów.
    Rysunki
    PL 212 711 B1 (a) 8Hj -dioksan (&} CHsOCHsCf Ner! - DMF (c) n-BuU - THF- CO2 {<J> n-Buli - THF - OMF (e) Na9H4 - CHjOH - THF (!) C8ra - - CH,C!,
    Fig.2 (i) BK, - dioksan (t>) HjSO, - CHSOH (c) t-C/WCHjłj&a - ilaidazo 1 - DMF {dj ŁiAJH, - {C3H,ł2O (e) C,H5COC1 (C2Hs),N *THF (f) (ĄH^NF - THF (g| CSr. · ΡίΟ,Ημ, - CFijCI,
PL355432A 1999-11-24 2000-11-22 Bicykliczne analogi witaminy D, ich zastosowanie jako lek oraz do wytwarzania leku, kompozycje farmaceutyczna i kosmetyczna oraz zastosowanie kompozycji kosmetycznej PL212711B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914783A FR2801307B1 (fr) 1999-11-24 1999-11-24 Analogues de la vitamine d
PCT/FR2000/003250 WO2001038320A1 (fr) 1999-11-24 2000-11-22 Analogues de la vitamine d

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355432A1 PL355432A1 (pl) 2004-04-19
PL212711B1 true PL212711B1 (pl) 2012-11-30

Family

ID=9552485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355432A PL212711B1 (pl) 1999-11-24 2000-11-22 Bicykliczne analogi witaminy D, ich zastosowanie jako lek oraz do wytwarzania leku, kompozycje farmaceutyczna i kosmetyczna oraz zastosowanie kompozycji kosmetycznej

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6706725B1 (pl)
EP (1) EP1235824B1 (pl)
JP (1) JP4003210B2 (pl)
KR (1) KR100554555B1 (pl)
CN (1) CN1214022C (pl)
AR (1) AR043280A1 (pl)
AT (1) ATE267190T1 (pl)
AU (1) AU767427B2 (pl)
BR (1) BR0015770B1 (pl)
CA (1) CA2392168C (pl)
DE (1) DE60010925T2 (pl)
DK (1) DK1235824T3 (pl)
ES (1) ES2222260T3 (pl)
FR (1) FR2801307B1 (pl)
MX (1) MXPA02005118A (pl)
PL (1) PL212711B1 (pl)
PT (1) PT1235824E (pl)
RU (1) RU2234503C2 (pl)
WO (1) WO2001038320A1 (pl)
ZA (1) ZA200203390B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100471853C (zh) * 2002-05-29 2009-03-25 伊莱利利公司 苯基-噻吩型维生素d受体调节剂
DE60309480T2 (de) * 2002-08-27 2007-05-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Vitamin d-analoge
JP4717005B2 (ja) * 2003-11-20 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー ビタミンｄ受容体モジュレータ
ES2291981T3 (es) 2003-11-20 2008-03-01 Eli Lilly And Company Moduladores del receptor de la vitamina d.
US7750184B2 (en) * 2003-11-20 2010-07-06 Eli Lilly And Company Vitamin D receptor modulators
BRPI0416311A (pt) 2003-11-21 2006-12-26 Galderma Res & Dev composição, uso de uma composição e processo para melhorar a penetração de um agente ativo farmacêutico
EP1748784A4 (en) * 2004-05-26 2008-02-13 Cedars Sinai Medical Center INDUCTION OF IMMUNITY IN VITAMIN D3 AND ITS ANALOGUES
SI1836151T1 (sl) * 2004-12-21 2009-08-31 Lilly Co Eli Modulatorji vitamin d receptorja
EP2265266B1 (en) 2008-03-10 2016-06-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin d compounds and methods for reducing ocular hypertension (oht)
AU2010208323B2 (en) 2009-01-27 2016-03-10 Berg Llc Vitamin D3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
US8470304B2 (en) * 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
CA2770683C (en) 2009-08-14 2018-09-04 Berg Biosystems, Llc Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia
US20120015913A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
JP6231004B2 (ja) * 2011-09-30 2017-11-15 エラスタジェン・プロプライエタリー・リミテッドＥｌａｓｔａｇｅｎ Ｐｔｙ Ｌｔｄ 弾性線維のｉｎ ｖｉｖｏ合成
CN105492081A (zh) 2013-05-29 2016-04-13 博格有限责任公司 使用维生素d预防或减轻化疗诱发的脱发
CN107954927A (zh) * 2017-10-30 2018-04-24 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507488A1 (en) * 1991-03-27 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase
FR2741876B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
FR2746098B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2759368B1 (fr) * 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
FR2785284B1 (fr) * 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001038320A1 (fr) 2001-05-31
AR043280A1 (es) 2005-07-27
EP1235824B1 (fr) 2004-05-19
DK1235824T3 (da) 2004-06-28
JP4003210B2 (ja) 2007-11-07
ZA200203390B (en) 2004-02-11
AU767427B2 (en) 2003-11-13
DE60010925T2 (de) 2005-06-16
BR0015770A (pt) 2002-08-06
JP2004501059A (ja) 2004-01-15
KR20020069187A (ko) 2002-08-29
RU2234503C2 (ru) 2004-08-20
CA2392168C (fr) 2008-01-22
ES2222260T3 (es) 2005-02-01
EP1235824A1 (fr) 2002-09-04
DE60010925D1 (de) 2004-06-24
BR0015770B1 (pt) 2013-07-30
MXPA02005118A (es) 2003-01-28
US6706725B1 (en) 2004-03-16
FR2801307B1 (fr) 2002-12-06
CN1214022C (zh) 2005-08-10
FR2801307A1 (fr) 2001-05-25
KR100554555B1 (ko) 2006-03-03
CA2392168A1 (fr) 2001-05-31
ATE267190T1 (de) 2004-06-15
PL355432A1 (pl) 2004-04-19
AU2176501A (en) 2001-06-04
CN1423645A (zh) 2003-06-11
PT1235824E (pt) 2004-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2237651C2 (ru) Триароматические аналоги витамина d, фармацевтическая и косметическая композиции
PL212711B1 (pl) Bicykliczne analogi witaminy D, ich zastosowanie jako lek oraz do wytwarzania leku, kompozycje farmaceutyczna i kosmetyczna oraz zastosowanie kompozycji kosmetycznej
JPH1129522A (ja) トリアロマチック化合物とそれを含む組成物及びその使用
RU2301794C2 (ru) Аналоги витамина d
RU2266274C2 (ru) Аналоги витамина d, их применение, фармацевтическая и косметическая композиция на их основе
AU710955B2 (en) Benzofuranacrylic acid derivatives and their use as modulators of RXRS or RARS receptors
RU2364584C2 (ru) Аналоги витамина d
US6924400B2 (en) Triaromatic vitamin D analogues
US5084579A (en) Benzofuran compounds
PL209011B1 (pl) Biaromatyczne związki stanowiące analogi witaminy D, ich zastosowanie, kompozycje farmaceutyczna i kosmetyczna zawierające te związki oraz zastosowanie kosmetyczne

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification