KR20020069187A - 비타민 ｄ 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 화학식 (I) 을 가진 신규한 2환 화합물 및 그의 제조 방법 및 (피부과학, 종양학 및 자가면역 질병 분야 및 특히 장기 또는 조직 이식에서의 자가면역 질병 분야에서의) 인간 또는 수의 의약용 약학적 조성물 또는 화장 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

비타민 Ｄ 유사체{VITAMIN D ANALOGUES}
본 발명은, 신규하며 유용한 공업 제품으로서의 비타민 D 유사체인 2환 방향족 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조 방법 및 인간 또는 수의용 의약에 사용하기 위한 약학적 조성물 또는, 그와 다르게는 화장 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세포 증식 및 분화 분야에서 현저한 활성을 가졌으며, 특히 각화 장애와 연관된 피부과학적 (또는 다른) 징후, 염증 및/또는 면역알러지성 요인을 가진 징후 및 외배엽 기원 조직(피부, 상피 등)의 양성 또는 악성 과증식의 국부 및 전신 치료에서의 응용성을 발견했다. 또한, 상기 화합물들은 광유도성 또는 연대기적 피부 노화 근절 및 반흔 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신체 및 모발 위생용 화장 조성물에 사용될 수 있다.
비타민 D 는 연골의 광화작용 결함(구루병) 및 뼈의 광화작용 결함(골연화증), 및 특정 유형의 노인성 골다공증 예방 및 치료에도 필수적인 비타민이다. 그러나, 현재 뼈 대사 및 칼슘 항상성 조절 외에도 그의 기능이 더 확장된다는 것이 수용된다. 상기 기능들 중, 세포 증식 및 분화, 및 면역 방어의 제어 상에서의 그의 기능을 언급할 수 있다. 상기 발견은 피부과학, 종양학 및 자가면역 질병에서의 신규한 치료 접근법 및 장기 또는 조직 이식에서의 그에 대한 방법을 개시했다.
효과적인 치료 제공은 상기 비타민의 독성(때때로 치명적인 고칼슘혈증) 때문에 오랫동안 미뤄졌다. 현재, 비타민 D 의 구조 유사체가 합성되는데, 그 중 일부는 증식 특성만을 유지하며 칼슘 대사 상에 아무런 작용을 하지 않는다.
본 발명의 목적 중 하나는, 비타민 D 의 구조 유사체이며, 과칼슘혈증 특성을 전혀 나타내지 않는 세포 증식 및 분화에 대한 선택적 활성을 나타내는 신규한 화합물을 제안하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 비타민 D 의 유사체이며, 더 쉽게 합성되어 기존의 공지된 것보다 더욱 경제적인 신규한 화합물을 제안하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타낼 수 있는 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
-R 1 은 수소 원자, CH3라디칼 또는 라디칼 -(CH2)s-OR4를 나타내며,
-R 2 는 라디칼 -(CH2)t-OR5를 나타내며,
여기서, s, t, R4및 R5는 하기에 주어진 의미를 가지며:
-X-Y는 하기 화학식(a)내지(i)의 결합기로부터 선택되는 결합기를 나타내며:
여기서, R6및 W 는 하기에 주어진 의미를 가지며,
-Z는 하기 화학식(j)내지(n)의 고리로부터 선택되는 고리를 나타내며:
여기서, R7및 R8는 하기에 주어진 의미를 나타내며,
Z이 화학식(k), (l)또는(m)의 고리를 나타내는 경우,X-Y는 화학식(c)또는(d)의 결합기를 나타내지 않음이 이해되며,
Z가 화학식(n)의 고리를 나타내는 경우,X-Y는 바람직하게는 화학식(c)또는(d)의 결합기를 나타내는 것이 이해되며,
-R 3 는 하나 이상의 히드록실기로 치환된 탄소수 4 내지 8 의 알킬 사슬을나타내며, 여기서 히드록실기는 아세톡시, 메톡시 또는 에톡시, 트리메틸실릴옥시, tert-부틸디메틸실릴옥시, 테트라히드로피라닐옥시의 형태로 보호될 수 있고, 임의로는:
- 하나 이상의 저급 알킬 또는 시클로알킬기로 치환될 수 있고/있거나
- 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있고/있거나
- 하나 이상의 CF3기로 치환될 수 있고/있거나
- 여기에서, 사슬의 탄소 하나 이상은 산소, 황 또는 질소 원자로 치환되며, 여기서 질소 원자는 저급 알킬라디칼로 임의치환될 수 있고/있거나,
- 여기에서, 사슬 중 하나 이상의 단일 결합이 하나 이상의 2중 결합 및/또는 3중 결합으로 치환되며,
- R3는 결합기 X-Y 에 대해 고리의파라 또는 메타상에 위치하며,
- s 및 t 는 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 1 또는 2 이고,
- R4및 R5는 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 아세틸 라디칼, 벤조일 라디칼, 트리메틸실릴 라디칼, tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 테트라히드로피라닐 라디칼을 나타내며,
- R6는 수소 원자 또는 저급 알킬라디칼을 나타내며,
- W 는 산소 또는 황 원자 또는 저급 알킬라디칼로 임의치환될 수 있는 -NH- 라디칼을 나타내며,
- R7는 수소 원자 또는 저급 알킬라디칼을 나타내며,
- R8는 수소 원자, 저급 알킬라디칼 또는 할로겐 원자를 나타낸다].
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I) 의 화합물의 광학 및 기하 이성질체 뿐 아니라, X-Y 가 화학식(c)및(h)의 결합기를 나타내며, W 가 저급 알킬라디칼로 임의치환된 -NH- 라디칼일 경우에는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물이 염의 형태인 경우, 무기 또는 유기산, 특히 염산, 황산, 아세트산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 또는 만델산의 첨가로 수득되는, 약학적으로 또는 화장적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따라, 표현 "저급 알킬 라디칼"은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 및 헥실 라디칼을 의미한다.
표현 "시클로알킬 라디칼"은 탄소수 3 내지 10 의 시클릭 또는 폴리시클릭을 의미한다. 시클로알킬 라디칼은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼로부터 선택된다.
표현 "할로겐 원자"는 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
본 발명의 문맥에 부합하는 화학식 (I) 의 화합물 중, 특히 하기의 것을 언급할 수 있다:
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
(E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
(E)-7-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-4-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-피리딜]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
(E)-7-[6-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-피리딜)-3-에틸논-6-엔-3-올
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
(4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(3E,5E)-6-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
(4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1,1,1,2,2-펜타플루오로-3-펜타플루오로에틸노나-4,6-디엔-3-올
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸-4,4-디메틸논-6-엔-3-올
(E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
(4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
((4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1,1,1,2,2-펜타플루오로-3-펜타플루오로에틸노나-4,6-디엔-3-올
(4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질아미노)-2-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(4E,6E)-7-{5-[(3,4-비스-히드록시메틸-벤질)메틸아미노]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(4E,6E)-7-{5-[(3,4-비스-히드록시메틸-벤질)프로필아미노]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
(4E,6E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(3E,5E)-6-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
(E)-7-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
(4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(3E,5E)-6-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
(4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(3E,5E)-6-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
(E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-3-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
(4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-3-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
(3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-3-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올.
본 발명에 따라, 특히 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기 조건을 하나 이상, 바람직하게는 모두 만족시키는 것이다:
- R1는 -CH3또는 -(CH2)sOH 라디칼을 나타내며,
- R2는 라디칼 -(CH2)tOH를 나타내며,
- X-Y 는 화학식 (b), (c), (h) 또는 (g) 의 결합기를 나타내며,
R3는 하기로부터 선택된다:
- 하나 이상의 히드록실 라디칼 및 하나 이상의 저급 알킬라디칼로 치환된 탄소수 4 내지 8 의 알킬 또는 알케닐 사슬,
-또는 하나 이상의 히드록실 라디칼, 하나 이상의 저급 알킬라디칼 및 하나 이상의 CF3라디칼로 치환된 탄소수 4 내지 8 의 알킬 또는 알케닐 사슬.
본 발명의 주제는 또한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다.
도 1 내지 6 은 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위해 수행될 수 있는 반응식을 나타낸다.
따라서, 화학식I(a)의 화합물(도 1)은,할로 화합물, 바람직하게는 브로모 화합물(1)과 페놀계 (Y=OH), 티오페놀계 (Y=SH) 또는 아닐린 (Y=NH-COO-tert-부틸) 유도체(3)을, K2CO3와 같은 염기 존재 하에 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 용매에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
또한, 화학식I(a)의 화합물(도 1)은, 할로 화합물, 바람직하게는 브로모 화합물(1)과 페놀계 (Y=OH), 티오페놀계 (Y=SH) 또는 아닐린 (Y=NH-COO-tert-부틸) 유도체(3)의 나트륨 또는 칼륨염을, 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식I(b)의 화합물(도 1)은, 벤조 유도체(2)와 페놀계 (Y=OH), 티오페놀계 (Y=SH) 또는 아닐린 (Y=NH2) 유도체(3)를 카르보닐디이다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 (THF) 과 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
또한, 화학식I(b)의 화합물(도 1)은,염화벤조일(벤조 유도체(2)와 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 반응시킴으로써 수득함)과 페놀계 (Y=OH), 티오페놀계 (Y=SH) 또는 아닐린 (Y=NH2) 유도체(3)를 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 (THF) 과 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물(1)및(2)는도 2 및 3에 주어진 반응식에 따라 수득할 수 있다.화합물(1)및(2)의 상기 제조 방법은 제조 단계의 수를 제한하는 장점을 가진다.
도 2에서, (a) 는 디옥산 중 BF3과의 반응을 나타내며, (b) 는 수소화나트륨의 존재 하에 디메틸포름아미드 용매에서의 CH3OCH2Cl 과의 반응을 나타내며, (c) 는 CO2의 존재 하에 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 n-부틸리튬과의 반응을 나타내며, (d) 는 테트라히드로푸란 중에서의 n-부틸리튬과의 반응 및 이어서, 디메틸포름아미드와의 반응을 나타내며, (e) 는 메탄올-테트라히드로푸란 용매에서의 수소화붕산나트륨과의 환원 반응을 나타내며, (f) 는 트리페닐포스핀의 존재 하에 디클로로메탄 용매에서의 사브롬화탄소와의 반응을 나타낸다.
도 3에서, (a) 는 디옥산 중 BH3와의 반응을 나타내며, (b) 는 황산 존재 하에 메탄올과의 반응을 나타내며, (c) 는 이미다졸의 존재 하에 디메틸포름아미드 용매에서의 t-C4H9(CH3)2SiCl 와의 반응을 나타내며, (d) 는 에테르 중에서의 LiAlH4와의 반응을 나타내며, (e) 는 트리에틸아민의 존재 하에 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 염화벤조일과의 반응을 나타내며, (f) 는 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 (C4H9)4NF 와의 반응을 나타내며 (g) 는 트리페닐포스핀의 존재 하에 디클로로메탄 용매에서의 사브롬화탄소와의 반응을 나타낸다.
화학식 I(c)의 화합물(도 4)은, 포스포네이트 유도체(7)(Arbuzov 반응에 의해 상응하는 벤질 브로마이드로부터 수득함)와 알데히드 유도체(6)사이의 Horner-Emmons 반응으로 수득될 수 있다. 유도체(6)은, 우선 디옥솔란(5)의 형태로 케톤 작용기를 보호하고, 이어서 리튬 유도체를 형성하고, 디메틸포름아미드와의 반응으로 브로모 케톤 유도체(4)로부터 수득될 수 있다.
화학식I(d)의 화합물은 팔라듐 상 목탄의 존재 하에 2중 결합을 수소화시킴으로써 화합물(8)로부터 수득될 수 있다.
또한, 화학식I(c)의 화합물(도 5)은, 에틸렌계 유도체(13)(벤즈알데히드(12)와 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 반응으로 수득함)와 트리플레이트(X = OSO2CF3) 또는 요오드 (X = I) 유도체(15)를, Pd(Cl)2(PPh3)2와 같은 전이 금속 촉매의 존재 하의 트리에틸아민과 같은 용매에서의 Heck 반응으로 수득할 수 있다.
화학식I(e)의 화합물(도 5)은, 아세틸렌계 유도체(14)(벤즈알데히드(12)로부터 Corey-Fuchs 반응으로 수득함)와 트리플레이트 유도체 (X = OSO2CF3) 또는 요오드 유도체 (X = I)(15)의, Pd(Cl)2(PPh3)2및 CuI 와 같은 전이 금속 촉매의 존재 하의 트리에틸아민과 같은 용매에서의 Sonogashira 반응으로 수득될 수 있다.
사슬 R3는, 예를 들어 문헌 [Medicinal Research Reviews, Vol. 7, No. 2, 147-171 (1987) T. KAMETANI 및 H. FURUYAMA], [Chem. Rev. Vol. 78, No. 3, 199-241 (1978) D.M. PIATAK 및 J. WICHA], 또는 [Chem. Rev. Vol. 95, No. 6, 1877-1952 (1995) G. ZHU 및 W.H. OKAMURA] 에 기재된 방법을 사용하여 도입될 수 있다.
따라서, 실시예와 같이, 몇몇 요약된 방법이도 6에 기재되어 있으며, 여기에서, (a) 는 MgBr-CH2-(CH2)n-C(CH3)2-O-테트라히드로피란과의, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (b) 는 파라-톨루엔술폰산 또는 황산 존재 하의 반응을 나타내며, (c) 는 목탄 상 팔라듐과 같은 촉매 존재 하의 수소화 반응을 나타내며, (d) 는 수소화붕산나트륨의, 메탄올-테트라히드로푸란 용매에서의 반응을 나타내며, (e) 는 Br-CH2-(CH2)n-CH2-COOR 와의, 수소화 칼륨 존재 하 디메틸포름아미드 용매 중의 반응을 나타내며, (f) 는 MgX알킬(여기서 X 는 할로겐 원자를 나타낸다)의, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (g) 는 NC-CH2-P(O)(OC2H5)2와의, 수소화나트륨 존재 하의 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (h) 는 디이소부틸알루미늄 히드리드와의, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (i) 는 사브롬화탄소와의 트리페닐포스핀 존재 하 트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응 및 이어서 n-부틸리튬과의 반응을 나타내며, (j) 는 n-부틸리튬과의 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (k) 는 알킬 클로로포르메이트 Cl-COOR 과의 반응을 나타내며, (l) 은 MgX알킬(여기서, X 는 할로겐 원자를 나타낸다)과의, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (m) 는 n-부틸리튬과의, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (n) 은 CF3-CO-CF3과의 반응을 나타내며, (o) 는 HOOC-(CH2)3-P(C6H5)3Br 과의, 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하의 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (p) 는 에탄올과의, 황산의 존재 하의 반응을 나타내며, (q) 는 MgX알킬(여기에서, X 는 할로겐 원자를 나타낸다)과의 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (r) 는 ROOC-CH=CH-CH2-P(O)(OC2H5)2과의, 리튬 디이소프로필아미드 존재 하의 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타내며, (s) 는 알킬리튬 유도체와의, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서의 반응을 나타낸다.
화학식 (I) 의 화합물은, 비타민 D 의 것과 유사한 생물학적 특성, 특히 비타민 D 응답성 구성요소(VDRE), 예컨대 비타민 D 또는 그의 유도체에 대한 아고니스트 또는 안트아고니스트 활성을 가진다. 표현 "비타민 D 또는 그의 유도체"는, 예를 들어, 비타민 D2또는 D3의 유도체, 특히 1,25-디히드록시비타민 D3(칼시트리올)을 의미한다.
비타민 D 또는 그의 유도체의 수용체에 대한 상기 아고니스트 활성은 유전자 전사에 관한 연구 분야에 공지된 방법에 의해 "생체 외에서" 설명될 수 있다(Hansen 등, The Society for Investigative Dermatology, vol. 1, No. 1, 1996 년 4 월).
예로써, VDR 아고니스트 활성은, 인간 VDR 수용체의 발현 벡터, 및 래트 24-히드록실라제 프로모터의 -1399 내지 +76 구역을 포함하며 클로람페니콜-아세틸-트란스퍼라제 (CAT) 유전자를 코딩하는 프레임의 상류가 클로닝된 리포터 플라스미드 p240Hase-CAT 를 HeLa 세포주 상에 코-트랜스펙션함으로써 시험할 수 있다. 코-트랜스펙션 18 시간 후, 피험 화합물을 배지에 첨가한다. 18 시간 동안의 처리 후, 세포 분해물에서 CAT 활성 검정을 ELISA 테스트로 수행한다. 결과는 일반적으로 10-7M 칼시트리올로 관찰되는 효과의 백분율로 나타낸다.
또한, 아고니스트 활성은 코-트랜스펙션 계에서, 생성물의 최대 활성의 50% 에 이르는데 필요한 투여량을 측정함으로써 특징화될 수 있다(AC50).
또한 비타민 D 유사체의 생물학적 특성은 생성물이 정상적인 인간 각질세포 (조직 배양 중 NHK)의 증식을 억제하는 용량으로 측정될 수 있다. 증식 상태를 촉진하는 조건 하에 NHK 배양에 생성물을 첨가한다. 생성물을 5 일 동안 세포와 접촉하게 둔다. 증식 세포의 수는 브로모데옥시유리딘(BRdU)을 DNA 에 혼화시켜 측정한다.
또한, 본 발명의 화합물의 비타민 D 수용체 아고니스트 활성은 24-히드록실라제를 SKH 마우스에서 유도함으로써 "생체내에서" 평가될 수 있다 (Voorhees 등, 1997, 108: 513-518).
또한, 본 발명의 주제는 의약 제품으로서의 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 분화 및 증식 상에서 일어나는 각화 장애와 관련된 피부과학적 징후, 특히 단순한 여드름, 면포, 다핵백혈구, 주사, 결정낭성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 및 속발성 여드름, 예컨대 일광, 약물 관련 또는 직업병성 여드름의 치료,
2) 다른 유형의 각화 장애, 특히 심상성 어린선, 어린선형 상태, 다리에병(Darier's disease), 손발바닥 각피증, 백반증 및 백반증형 상태(leukoplasiform states), 및 피부 또는 점막 (협측) 태선의 치료,
3) 세포 증식 장애를 동반하거나 또는 동반하지 않는 염증 및/또는 면역알러지성 요인의 다른 피부과학적 징후, 및 특히 피부, 점막 또는 조갑하 건선인 모든 형태의 건선, 및 건선 류마티즘, 또는 그와 다르게는 피부 아토피, 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 그와 다르게는 치은비대증의 치료,
4) 모든 양성 또는 악성의, 바이러스 기원 또는 다른 기원의 진피 또는 표피 증식, 예컨대 심상성 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증, 구강측 또는 개화성 유두종증, T 림프종 및, 특히 기저세포 및 극상세포 상피종인 경우 자외선조사에 의해 유도될 수 있는 증식, 및 임의의 전암성 피부 병변, 예컨대 각질극세포종의 치료,
5) 다른 피부과학적 장애, 예컨대 면역성 피부염, 예컨대 홍반성 루푸스, 면역성 수포증 및 콜라겐 질병, 예컨대 경피증의 치료,
6) 면역학적 요인의 피부과학적 또는 전반적 징후의 치료,
7) 피지 작용의 장애, 예컨대 여드름의 피지과다 또는 단순 지루의 근절,
8) UV 조사에 대한 노출에 의한 피부 장애 치료, 및 광유도성 또는 연대기적 노화인 피부 노화 대비 및 근절, 광선 각화증 및 색소침착의 감소, 또는 연대기적 또는 광선성 노화와 연관된 임의의 병변의 치료,
9) 반흔 이상의 예방 또는 치료, 또는 스트레치마크의 예방 및 치료,
10) 염증 징후, 예컨대 관절염의 치료,
11) 전반적 또는 피부과학적 바이러스 기원의 임의의 징후, 예컨대 카포시 증후군(Kaposi's syndrome)의 치료,
12) 특정의 안과학적 장애, 특히 각막증의 치료,
13) 존재하거나 또는 비타민 D 수용체에 의해 유도될 수 있는 암 또는 전암 상태, 예컨대, 이에 한정되지는 않는, 유방암, 백혈병, 골수이형성 증후군 및 림프종, 말피기소체 상피 세포 및 위암의 암종, 흑색종 및 골육종의 예방 및 치료,
14) 각종 기원의 탈모증, 특히 화학치료 또는 방사선에 의한 탈모증의 예방 및 치료,
15) 면역계 징후의 치료, 예컨대 자가면역 질병, 예컨대 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증, 루푸스 및 루푸스형 징후, 천식, 사구체신염, 면역계 선택성 기능장애, 예컨대 AIDS 의 치료, 또는 면역 거부의 예방, 예컨대 신장, 심장, 골수, 간, 췌장 내분비 부분, 췌장 또는 피부 이식 거부반응, 또는 이식편대숙주병의 예방,
16) 비타민 D 유사체가 호르몬 분비를 변형시킬 수 있는 내분비 징후의 치료, 예컨대, 예를 들어 만성 신부전 및 제 2 부갑상선항진증에서의 인슐린 분비 증가 또는 부갑상선 호르몬 분비의 선택적인 억제,
17) 세포내 칼슘의 비정상적 운용을 특징으로 하는 징후의 치료 및 칼슘 대사가 관련된 병변, 예컨대 근육 허혈(심근경색증)의 치료 및 예방,
18) 비타민 D 결핍증 및 혈청 및 뼈에서의 다른 미네랄 항상성 징후, 예컨대 특히 폐경기 여성에서의 구루병, 골연화증, 골다공증, 신성 골이영양증 및 부갑상선 기능 장해의 치료 및 예방,
19) 심혈관계의 징후, 예컨대 고지혈증 또는 고혈압, 및 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료.
상기 언급된 치료 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 레티노이드, 코르티코이드 또는 에스트로겐과 함께 배합되거나, 항산화제, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체, 칼륨 채널 차단제와 함께 배합되거나, 또는 그 대신 면역계와 상호작용하는 것으로 공지된 다른 의약 제품(예를 들어, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 단일클론 항체, 싸이토카인 또는 성장 인자 등)과 배합되어 사용될 수 있다.
용어 "레티노이드"는 천연 또는 합성 RAR- 또는 RXR-수용체 리간드를 의미한다.
표현 "자유-라디칼 스캐빈저"는, 예를 들어 α-토코페롤, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 유비퀴놀 또는 특정 금속-킬레이트제를 의미한다.
표현 "α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체"는, 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산, 아스코르브산 및 살리실산 유도체 및 그의 염, 아미드 또는 에스테르를 의미한다.
표현 "칼륨-채널 차단제"는, 예를 들어 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체를 의미한다.
또한, 본 발명의 주제는 하나 이상의 상기 정의된 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
따라서, 또한 본 발명의 주제는 특히 상기 언급된 징후들의 치료를 위한 상기 약학적 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구, 비경구, 국부 또는 안구 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구 경로를 통해서는, 약학적 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 제어 방출을 허용하는 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지방 비히클 또는 중합체 비히클의 형태일 수 있다. 비경구적 경로를 통해서는, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 약 0.001 ㎍/체중 kg 내지 1000 ㎍/체중 kg 및 바람직하게는 약 0.01 ㎍/체중 kg 내지 100 ㎍/체중 kg의 복용량으로 매일 1 내지3 회의 횟수로 투여한다.
국부 경로를 통해서는, 본 발명에 따른 화합물 기재의 약학적 조성물은 피부 및 점막의 치료를 위한 것으로, 연고, 크림, 유제, 고약, 분말, 주입 패드, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태이다. 또한, 상기는 제어 방출을 허용하는 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지방 비히클 또는 중합체 비히클 또는 중합체 팻치 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 상기 국부 경로 조성물은 임상적 지시에 따라 무수 형태이거나 또는 수성 형태일 수 있다.
안구 경로를 통해서는, 상기는 주로 점안액이다.
상기 국부-경로 또는 안구-경로 조성물은 상기 정의된 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 조성물의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.0001% 내지 5%, 더욱 바람직하게는 0.001% 내지 1% 의 농도로 함유한다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 또한 화장품 분야, 특히 신체 및 모발 위생 및 특히, 여드름성 피부의 치료, 모발의 재성장, 탈모 방지, 피부 또는 모발의 끈적거리는 외양 근절, 일광의 해로운 영향에 대한 보호 또는 생리학적으로 건성인 피부의 치료, 광유도성 또는 연대기적 노화의 방지 및/또는 근절에 사용될 수 있다.
화장품 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 레티노이드, 코르티코이드와 배합되거나, 자유-라디칼 스캐빈저, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체와 배합되거나, 또는 그 대신 이온-채널 차단제, 상기 정의된 본 발명의 화합물과 배합되어 취해지는 각종 제품과 배합되어 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화장적으로 허용되는 담체에 상기 정의된 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 화장 조성물에 관한 것이다. 상기 화장 조성물은 특히 크림, 유제, 로션, 겔, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지방 비히클 또는 중합체 비히클, 비누 또는 샴푸의 형태로 사용될 수 있다.
화장 조성물에서의 화학식 (I) 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량%일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 및 화장 조성물은, 불활성이거나 또는 약학적으로 또는 화장적으로 활성인 첨가제, 또는 상기 첨가제의 배합물 및, 특히: 습윤제; 탈착색제, 예컨대 히드로퀴논, 아잘레산, 카페산 또는 코지산; 피부연화제; 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체 또는 우레아; 항지루제 또는 항여드름제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인 또는 S-벤질시스테아민 및 그의 염 및 유도체, 또는 벤조일 페록시드; 항생제, 예컨대 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 테트라싸이클린; 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 폴리-4,5-메틸렌-3-이소티아졸리논; 모발 재성장 촉진제, 예컨대 미녹시딜(2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 페니토인(5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온); 비스테로이드성 항염제; 카로티노이드, 및 특히 β-카로틴; 항건선제, 예컨대 안트랄린 및 그의 유도체, 및 최종적으로, 에이코사-5,8,11,14-테트라인산 및 에이코사-5,8,11-트리인산, 및 그의 에스테르 및 아미드.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 향미 증진제, 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르, 안정화제, 보습 조정제, pH 조정제, 삼투압 변형제, 유화제, UV-A 및 UV-B 스크린제, 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 활성 화합물의 각종 제조예, 상기 화합물 기재의 각종 구체적인 제제, 및 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위한 시험예가 상술의 수단으로서 비제한성을 갖고 주어질 것이다.
실시예 1
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
a) 4-아미노프탈산
1 g (4.73 mmol)의 4-니트로프탈산을 10 mL 의 무수 에탄올에 용해한다. 용액을 실온에서 교반하고, 아르곤 하에서 탈기시킨다. 50 mg 의 팔라듐/목탄(charcoal) (5%) 을 단일 부로 첨가하고, 수소를 용액에 버블링한다. 3 시간 후, 용액을 셀라이트로 여과하여 증발시킨다.
오렌지색 오일. m = 820 mg. Y = 96%.
b) 메틸 4-히드록시프탈레이트
5 g (27.6 mmol) 의 4-아미노프탈산의 황산 (1 M) 50 mL 중 용액을 0℃ 로 냉각시킨다. 이어서, 물 6 mL 중의 2.27 g 의 질산나트륨 수용액을 천천히 첨가한다. 15 분 후 0℃ 에서, 15 mL 의 농축 황산을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 센 교반과 함께 1 시간 동안 유지한다. 실온에서, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세척한다. 정치하여 상을 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하여 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 정제한다(80 디클로로메탄/20 메탄올). 이어서, 이것을 100 mL 의 메탄올에 용해시키고 2 mL 의 황산으로 환류시킨다. 2가산이 제거된 후, 메탄올을 증발제거시키고, 생성물을 에틸 아세테이트에서 취하여 물로 세척한다. 유기상을 정치시킨 후 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 증발시킨다.
M = 5.2 g. Y = 90%.
c) 에틸 (E)-5-(브로모-2-티에닐)-4-헥사노에이트
22.2 g (51.7 mmol)의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드를 진공 하에 130℃ 로 가열하면서 1 시간 동안 건조시킨 후, 실온으로 냉각시켜 200 mL 의 무수 THF 에 용해시킨다. 이어서, 11.5 g (102.5 mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드의 THF 100 mL 중 용액을 천천히 첨가한 후, 오렌지-레드 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 이어서, 7 g (34 mmol) 의 1-(5-브로모-2-티에닐)에타논의 THF 100 mL 중 용액을 적가하고, 반응 매질을 15 분 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액처리, 에틸 아세테이트로의 추출, 건조 및 유기상으로부터의 용매 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 황토색 고체를 수득한다(융점: 62-64℃, m = 5.8 g; Y = 62%). 이어서, 상기 생성물을 100 mL 의 에탄올에 용해시키고, 2 mL 의 황산을 첨가한다. 반응 매질을 환류시키고, 2 시간 동안 교반한다. 물로 처리한 후, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 조합하여 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여(용출: 95 헵탄/5 에틸 아세테이트), 황색 오일의 형태로 순수한 트란스 이성질체를 수득한다(m = 3.4 g; Y = 77%).
d) (E)-7-(5-브로모-2-티에닐)-3-에틸옥트-6-엔-3-올
3.3 g 의 에틸 (E)-5-(5-브로모-2-티에닐)-4-헥사노에이트 (10.9 mmol)를 50 mL 의 에틸 에테르에 용해한다. 이어서, 22 mL 의 2.0 M 염화에틸마그네슘 용액(44 mmol)을 적가하고, 반응 매질을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 처리, 에틸 에테르로의 추출, 건조 및 유기상으로부터의 용매 증발 후 수득된 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 무색 오일을 수득한다(m = 2.4 g; Y = 70%).
e) [(E)-5-(5-브로모-2-티에닐)-1,1-디에틸헥스-4-에닐옥시]트리에틸실란
2.2 g (6.9 mmol) 의 (E)-7-(5-브로모-2-티에닐)-3-에틸옥트-6-엔-3-올을 50 mL 의 디클로로메탄에 용해시킨다. 25 mg (0.2 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘 및 4.8 mL 의 트리에틸아민 (34.8 mmol)을 첨가하고, 반응 매질을 0℃ 로 냉각시킨다. 3.9 mL (17.4 mmol)의 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트를 적가한다. 첨가 후, 반응 매질을 실온으로 승온시킨 후, 물로 처리하여 디클로로메탄으로 추출한다. 정치시켜 상을 분리한 후, 건조시키고, 유기상을 감압 하에 농축하여 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 황색 오일을 수득한다(m = 2.3 g; Y = 97%).
f) [5-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐]메탄올
2.8 g (6.5 mmol) 의 [(E)-5-(5-브로모-2-티에닐)-1,1-디에틸헥스-4-에닐옥시]트리에틸실란을 50 mL 의 무수 THF 에 용해시키고, 이어서 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시킨다. 이어서, 2.9 mL (7.1 mmol) 의 2.5 M 부틸리튬 용액을 첨가하고, 반응 매질을 15 분 동안 교반한다. 이어서, 0.55 mL 의 무수 DMF 를 첨가하고, 반응 매질을 실온으로 승온시켜 1 시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출해, 유기상을 조합하여, 건조시키고 감압 하에 농축한다. 이어서, 목적 5-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)티오펜-2-카르브알데히드를 함유하는 잔류물을 50 mL 의 무수 메탄올에 용해시키고, 150 mg (3.9 mmol) 의 수소화붕산나트륨을 2 부로 첨가한다. 10 분 동안 교반한 후, 매질을 염화암모늄 용액으로 처리하고 에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 조합하고, 건조시켜 감압 하에 농축한다. 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 황색 오일을 수득한다(m = 1.76 g; Y = 71%).
g) 디메틸 4-[5-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트
1 g (2.6 mmol) 의 [5-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐]메탄올을 50 mL 의 디클로로메탄에 용해하고, 0℃ 로 냉각한다. 0.55 mL (3.9 mmol) 의 트리에틸아민, 및 220 mL 의 메틸술포닐 클로라이드(2.9 mmol)를 차례로 첨가한다. 20 분 동안 교반한 후, 반응 매질을 염화암모늄 용액으로 처리해 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 조합하고, 건조시켜 감압 하에 농축시킨다. 이어서, 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득한다.
h) 디메틸 4-[5-((E)-5-에틸-5-히드록시-1-메틸헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트
750 mg (1.3 mmol) 의 디메틸 4-[5-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트를 30 mL 의 THF 에 용해했다. 2.6 mL (2.6 mmol) 의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하고 반응 매질을 60℃에서 3 시간 동안 가열했다. 염화암모늄 용액으로의 처리 및 에틸 아세테이트로의 추출 후, 유기상을 합해, 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카의 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한다. 황색 오일이 수득된다(m = 355 mg; Y = 59%).
i) (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
350 mg (0.76 mmol)의 디메틸 4-[5-((E)-5-에틸-5-히드록시-1-메틸헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트를 20 mL 의 무수 에틸 에테르에 용해시킨다. 70mg (1.8 mmol) 의 리튬 알루미늄 히드리드를 첨가하고, 반응 매질은 실온에서 30 분 동안 교반한다. 이어서, 400 mL 의 물을 천천히 첨가하고, 매질을 여과한다. 여과물을 감압 하 농축하고, 이어서 수득된 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(용출: 70 에틸 아세테이트/30 헵탄)로 정제한다. 백색 고체(융점: 100-102℃)를 수득한다(m = 175 mg; Y = 58%).
실시예 2
(E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
a) 에틸 (E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-4-헥사노에이트
실시예 1(c) 의 것과 유사한 방법으로, 18.8 g (43.9 mmol)의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드를 6 g (29.2 mmol)의 1-(4-브로모-2-티에닐)에타논과 반응시켜, 6 g (75%) 의 (E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-4-헥센산을 수득해, 5.8 g (88%) 의 에틸 (E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-4-헥세노에이트로 전환한다.
b) (E)-7-(4-브로모-2-티에닐)-3-에틸옥트-6-엔-3-올
실시예 1(d) 의 것과 유사한 방법으로, 6.3 g 의 에틸 (E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-4-헥세노에이트 (10.9 mmol)로 출발하여, 6.6 g (100%) 의 원하는 알콜을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
c) [(E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-1,1-디에틸헥스-4-에닐옥시]트리에틸실란
실시예 1(e) 의 것과 유사한 방법으로, 6.6 g (20.3 mmol) 의 상기 알콜로 출발하여, 6.6 g (73%) 의 [(E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-1,1-디에틸헥스-4-에닐옥시]트리에틸실란을 무색 오일의 형태로 수득한다.
d) [2-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-4-티에닐]메탄올
실시예 1(f) 의 것과 유사한 방법으로, 6.2 g (14.3 mmol) 의 [(E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-1,1-디에틸헥스-4-에닐옥시]트리에틸실란으로 출발하여, 1.7 g (29%) 의 [4-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐]카르브알데히드를 수득하여, NaBH4의 존재 하에 환원시켜 1.58 g (92%) 의 [4-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐]메탄올을 수득한다.
e) 디메틸 4-[2-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-4-티에닐메톡시]프탈레이트
실시예 1(g) 의 것과 유사한 방법으로, 500 mg 의 상기 알콜로 출발하여, 220 mg (30%) 의 디메틸 4-[2-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-4-티에닐메톡시]프탈레이트를 황색 오일의 형태로 수득한다.
f) 디메틸 4-[2-((E)-5-에틸-5-히드록시-1-메틸헵트-1-에닐)-4-티에닐메톡시]프탈레이트
실시예 1(h) 의 것과 유사한 방법으로, 210 mg (0.36 mmol) 의 디메틸 4-[2-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-4-티에닐메톡시]프탈레이트로 출발하여, 90 mg (53%) 의 디메틸 4-[2-((E)-5-에틸-5-히드록시-1-메틸헵트-1-에닐)-4-티에닐메톡시]프탈레이트를 수득한다.
g) (E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
실시예 1(i) 의 것과 유사한 방법으로, 디메틸 4-[4-((E)-5-에틸-5-히드록시-1-메틸헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트 (61 mg; 0.13 mmol)를 20 mg 의 리튬 알루미늄 히드리드로 처리하여, 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 백색 고체 (융점: 95-97℃)를 수득한다(m = 39 mg; Y = 73%).
실시예 3
(E)-7-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-4-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
a) 에틸 (E)-5-(2-브로모-4-티에닐)-4-헥세노에이트
실시예 1(c) 의 것과 유사한 방법으로, 19.1 g (44.6 mmol) 의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 및 6.1 g (29.7 mmol) 의 1-(2-브로모-4-티에닐)에타논의 반응으로, 5.9 g (72%) 의 (E)-5-(2-브로모-4-티에닐)-4-헥센산을 수득하고, 생성물을 4.1 g (63%) 의 에틸 (E)-5-(2-브로모-4-티에닐)-4-헥세노에이트로 전환한다.
b) (E)-7-(2-브로모-4-티에닐)-3-에틸옥트-6-엔-3-올
실시예 1(d) 의 것과 유사한 방법으로, 4.1 g 의 에틸 (E)-5-(2-브로모-4-티에닐)-4-헥세노에이트 (13.5 mmol)로 출발하여, 3.2 g (75%) 의 원하는 알콜을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
c) [(E)-5-(2-브로모-4-티에닐)-1,1-디에틸헥스-4-에닐옥시]트리에틸실란
실시예 1(e) 의 것과 유사한 방법으로, 3.2 g (11 mmol) 의 상기 알콜로 출발하여, 4.2 g (96%) 의 [(E)-5-(2-브로모-4-티에닐)-1,1-디에틸헥스-4-에닐옥시]트리에틸실란을 무색 오일의 형태로 수득한다.
d) [4-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐]메탄올
실시예 1(f) 의 것과 유사한 방법으로, 4.1 g (9.5 mmol)의 [(E)-5-(2-브로모-4-티에닐)-1,1-디에틸헥스-4-에닐옥시]트리에틸실란으로 출발하여, 2 g (55%) 의 [4-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐]카르브알데히드를 수득하여, NaBH4의 존재 하에 환원시켜 2 g (99%) 의 [4-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐]메탄올을 수득한다.
e) 디메틸 4-[4-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트
실시예 1(g) 의 것과 유사한 방법으로, 1 g (2.6 mmol)의 상기 알콜로 출발하여, 400 mg (27%)의 디메틸 4-[4-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트를 황색 오일의 형태로 수득한다.
f) 디메틸 4-[4-((E)-5-에틸-5-히드록시-1-메틸헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트
실시예 1(h) 의 것과 유사한 방법으로, 350 mg (0.6 mmol) 의 디메틸 4-[4-((E)-5-에틸-1-메틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트로 출발하여, 190 mg (68%)의 디메틸 4-[4-((E)-5-에틸-5-히드록시-1-메틸헵트-1-에닐)-2-티에닐메톡시]프탈레이트를 수득한다.
g) (E)-7-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-4-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
실시예 1(i) 의 것과 유사한 방법으로, 디메틸 4-[5-((E)-5-에틸-5-히드록시-1-메틸헵트-1-에닐)-3-티에닐메톡시]프탈레이트 (180 mg; 0.39 mmol)를 36 mg 의 리튬 알루미늄 히드리드 (0.9 mmol)로 처리함으로써, 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득한다(m = 115 mg; Y= 73%).
실시예 4
(E)-7-[6-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-피리딜]-3-에틸논-6-엔-3-올
a) 에틸 (E)-5-(6-브로모-2-피리딜)-4-헵테노에이트
실시예 1(c)의 것과 유사한 방법으로, 29.8 g (69.3 mmol) 의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드를 9.9 g (46.2 mmol)의 1-(6-브로모-2-피리딜)프로파논과 반응시켜, 8.9 g (68%) 의 (E)-5-(6-브로모-2-피리딜)-4-헵텐산을 수득하여, 생성물을 7.8 g (80%) 의 에틸 (E)-5-(6-브로모-2-피리딜)-4-헵테노에이트로 전환한다.
b) (E)-7-(6-브로모-2-피리딜)-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 1(d)의 것과 유사한 방법으로, 7.4 g 의 에틸 (E)-5-(6-브로모-2-피리딜)-4-헵테노에이트 (23.7 mmol)로 출발하여, 7.3 g (94%) 의 원하는 알콜을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
c) [(E)-5-(6-브로모-2-피리딜)-1,1-디에틸헵트-4-에닐옥시]트리에틸실란
실시예 1(e) 의 것과 유사한 방법으로, 7.5 g (23 mmol) 의 상기 알콜로 출발하여, 9.8 g (97%) 의 [(E)-5-(6-브로모-2-피리딜)-1,1-디에틸헵트-4-에닐옥시]트리에틸실란을 무색 오일의 형태로 수득한다.
d) [6-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-피리딜]메탄올
실시예 1(f)의 것과 유사한 방식으로, 8.8 g (20 mmol) 의 [(E)-5-(6-브로모-2-피리딜)-1,1-디에틸헵트-4-에닐옥시]트리에틸실란으로 출발하여, 5.8 g (75%)의 [6-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-피리딜]카르브알데히드를 수득하여, NaBH4의 존재 하에 환원시켜 5.8 g (99%) 의 [6-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-피리딜]메탄올을 수득한다.
e) 디메틸 4-[6-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-피리딜메톡시]프탈레이트
실시예 1(g) 의 것과 유사한 방법으로, 1 g (2.55 mmol) 의 상기 알콜로 출발하여, 1.2 g (81%)의 디메틸 4-[6-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-피리딜메톡시]프탈레이트를 황색 오일의 형태로 수득한다.
f) 디메틸 4-[6-((E)-1,5-디에틸-5-히드록시헵트-1-에닐)-2-피리딜메톡시]프탈레이트
실시예 1(h) 의 것과 유사한 방법으로, 1.1 g (1.88 mmol)의 디메틸 4-[6-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-2-피리딜메톡시]프탈레이트로 출발하여, 740 mg (84%)의 디메틸 4-[6-((E)-1,5-디에틸-5-히드록시헵트-1-에닐)-2-피리딜메톡시]프탈레이트를 수득한다.
g) (E)-7-[6-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-피리딜]-3-에틸논-6-엔-3-올]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
실시예 1(i) 의 것과 유사한 방법으로, 디메틸 4-[6-((E)-1,5-디에틸-5-히드록시헵트-1-에닐)-2-피리딜메톡시]프탈레이트 (740 mg; 1.57 mmol)를 145 mg 의 리튬 알루미늄 히드리드 (3.8 mmol)로 처리하여, 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제 후 무색 오일을 수득한다(m = 515 mg; Y = 79%).
실시예 5
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-펜(옥시메틸)-3-피리딜]-3-에틸논-6-엔-3-올
a) 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드
40 g (198 mmol) 의 브로모니코틴산을 300 mL 의 THF에 용해시키고, 19 mL 의 옥살릴 클로라이드로 0℃에서 처리한다. 이어서, 66 mL (475 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 23.2 g (237 mmol)의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드를 처리한다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 반응 매질을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 정치 후 유기상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 45.1 g (93%) 의 목적 생성물을 밝은 갈색 오일의 형태로 수집한다.
b) 1-(5-브로모-3-피리딜)프로파논
44 g (180 mmol) 의 5-브로모-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드를 200 mL 의 THF 및 60 mL (180 mmol)의 염화에틸마그네슘 용액 (에틸 에테르 중 3M) 에 적가한다. 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 정치 후 유기상을 분리해, 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발시킨다. 수득한 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트(70/30)의 혼합물로 용출하는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 4 g (11%) 의 1-(5-브로모-3-피리딜)프로파논을 수집한다.
c) 에틸 (E)-5-(5-브로모-3-피리딜)-4-헵테노에이트
실시예 1(c) 의 것과 유사한 방법으로, 12 g (28 mmol) 의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드를 4 g (18.6 mmol) 의 1-(5-브로모-3-피리딜)프로파논과 반응시켜, 4.45 g (84%) 의 (E)-5-(5-브로모-3-피리딜)-4-헵텐산을 수득하여, 3.6 g (74%) 의 에틸 (E)-5-(5-브로모-3-피리딜)-4-헵테노에이트로 전환한다.
d) (E)-7-(5-브로모-3-피리딜)-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 1(d) 의 것과 유사한 방법으로, 2.6 g 의 에틸 (E)-5-(5-브로모-3-피리딜)-4-헵테노에이트 (8.3 mmol)로 출발하여, 2.3 g (85%) 의 원하는 알콜을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
e) [(E)-5-(5-브로모-3-피리딜)-1,1-디에틸헵트-4-에닐옥시]트리에틸실란
실시예 1(e) 의 것과 유사한 방법으로, 2.3 g (7 mmol) 의 상기 알콜로 출발하여, 2.9 g (93%) 의 [(E)-5-(5-브로모-3-피리딜)-1,1-디에틸헵트-4-에닐옥시]트리에틸실란을 무색 오일의 형태로 수득한다.
f) [5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-피리딜]메탄올
실시예 1(f) 의 것과 유사한 방법으로, 2.9 g (6.6 mmol) 의 [(E)-5-(5-브로모-3-피리딜)-1,1-디에틸헵트-4-에닐옥시]트리에틸실란으로 출발하여, 775 mg (30%)의 [5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-피리딜]카르브알데히드를 수득하고, 생성물을 NaBH4의 존재 하에 환원하여 774 mg (99%) 의 [5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-피리딜]메탄올을 수득한다.
g) 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-피리딜메톡시]프탈레이트
실시예 1(g) 의 것과 유사한 방법으로, 750 mg (1.9 mmol) 의 상기 알콜로 출발하여, 140 mg (13%) 의 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-피리딜메톡시]프탈레이트를 황색 오일의 형태로 수득한다.
h) 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-히드록시헵트-1-에닐)-3-피리딜메톡시]프탈레이트
실시예 1(h) 의 것과 유사한 방법으로, 100 mg (0.17 mmol) 의 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-피리딜메톡시]프탈레이트로출발하여, 66 mg (82%) 의 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-히드록시헵트-1-에닐)-3-피리딜메톡시]프탈레이트를 수득한다.
i) (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-피리딜]-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 1(i) 의 것과 유사한 방법으로, 60 mg (0.13 mmol) 의 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-히드록시헵트-1-에닐)-3-피리딜메톡시]프탈레이트를 12 mg 의 리튬 알루미늄 히드리드로 처리하여, 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 무색 오일을 수득한다(m = 25 mg; Y = 47%).
실시예 6
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
a) 2-에틸-2-2-티에닐-[1,3]디옥솔란
30 g (214.3 mmol) 의 1-2-티에닐-1-프로파논을 120 mL 의 에틸렌 글리콜에 용해시킨다. 이어서, 93 g (856 mmol) 의 트리메틸실릴 클로라이드를 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 물로 처리한 후, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 유기상을 조합하여 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한다(용출: 90 헵탄/10 에틸 아세테이트). 황색 오일을 수득한다(m = 15 g; Y = 38%).
b) 5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르브알데히드
15 g (81.4 mmol) 의 2-에틸-2-2-티에닐-[1,3]디옥솔란을 300 mL 의 무수 THF 에 용해시키고, 이어서 혼합물을 -78℃ 로 냉각한다. 이어서, 53 mL (89 mmol) 의 1.7 M tert-부틸리튬 용액을 첨가하고, 반응 매질을 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 10 mL (120 mmol) 의 무수 DMF를 첨가하고, 매질을 1 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 -78℃ 에서 1N 염산 용액으로 처리하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출해 유기상을 조합하여 건조시키고 감압 하에 농축한다. 수득한 잔류물은 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 황색 오일을 수득한다(m = 19 g; Y = 100%).
c) [5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐]메탄올
9.5 g (44.7 mmol) 의 5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르브알데히드를 100 mL 의 무수 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다.
이어서, 2.2 g (58.1 mmol) 의 수소화붕산나트륨을 분할하여 첨가한다. 1 시간 동안 교반한 후, 매질을 염화암모늄 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 조합하여 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 황색 오일을 수득한다(m = 9.25 g; Y = 96%).
d) 5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐메틸 메탄술포네이트
9.25 g (43.2 mmol)의 [5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐]메탄올을 500 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃ 로 냉각시킨다. 9.0 mL (64.7 mmol) 의 트리에틸아민 및, 이어서 3.5 mL 의 메틸술포닐 클로라이드 (45.3 mmol)를 첨가한다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 염화암모늄 용액으로 처리하여, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 조합하여 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 갈색 오일을 수득한다(m = 9.28 g; Y = 75%).
e) 디메틸 4-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐메톡시]프탈레이트
9.25 g (43.2 mmol) 의 5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐메틸 메탄술포네이트를 100 mL 의 2-부타논에 용해시키고, 9.07 g (43.2 mmol) 의 디메틸 4-히드록시프탈레이트(실시예 1(b) 에서 제조)를 첨가하고, 6 g 의 탄산칼륨 (43.2 mmol) 및 20 mg 의 요오드화나트륨을 첨가한다. 혼합물을 12 시간 동안 환류하고, 냉각시켜 여과한다. 여과물을 감압 하 농축한 후, 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 황색 오일을 수득한다(m = 12.70 g; Y = 73%).
f) {5-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
12.7 g (31.5 mmol) 의 디메틸 4-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐메톡시]프탈레이트를 500 mL 의 무수 에틸 에테르에 용해시킨다. 2.87 g (75.7 mmol) 의 리튬 알루미늄 히드리드를 첨가하고, 반응 매질을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서 2.9 mL 의 물을 첨가하고, 물 및 이어서, 2.9 mL 의 15% 수산화나트륨 수용액, 및 이어서, 8.7 mL 의 물을 천천히 첨가한다. 20 분 동안 교반한 후, 매질을 여과한다. 여과물을 감압 하 농축하여, 잔류물을 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한다. 백색 고체(융점: 78-80℃)를 수득한다(m = 8 g; Y = 72%).
g) 1-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1-프로파논
8 g (22.8 mmol) 의 {5-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올을 75 mL 의 물 및 75 mL 의 아세톤에 용해한다. 이어서, 1 g 의 파라-톨루엔술폰산을 첨가하고 반응 매질을 1 시간 동안 환류한다. 반응 매질을 중탄산수소나트륨으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 조합하여 물로 세척하고, 건조시켜 감압 하에 농축한다. 백색 분말(융점 = 123℃)을 수득한다(m = 6.9 g; Y = 100%).
h) 1-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-1-프로파논
6.9 g (22.8 mmol) 의 1-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1-프로파논을 70 mL 의 무수 DMF 에 용해시킨다. 이어서, 4.3 g (63.8 mmol)의 이미다졸 및 7.5 g (50 mmol)의 tert-부틸디메틸클로로실란을 분할하여 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 조합하여 건조시키고 감압 하에 농축한 후, 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 무색 오일을 수득한다(m = 11.5 g; Y = 100%).
i) (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-4-헵텐산
6.7 g (15.6 mmol)의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드를 진공 하에 1 시간 동안 130℃ 에서 가열하여 건조시킨 후, 실온으로 냉각시켜 70 mL 의 무수 THF 에 용해시킨다. 이어서, 3.5 g (31.2 mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드를 천천히 첨가하고, 오렌지-적색 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 이어서, 5.7 g (10.4 mmol) 의 1-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-1-프로파논의 THF 70 mL 중 용액을 적가하고, 반응 매질을 4 시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켜, 유기상으로부터 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 황색 오일을 수득한다(m = 4.3 g; Y = 66%).
j) 메틸 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-4-헵테노에이트
4.3 g (7.1 mmol)의 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-4-헵텐산을 70 mL 의 2-부타논에 용해시키고, 1.1 g 의 탄산칼륨 (7.8 mmol) 및 2.2 mL 의 요오도메탄 (35 mmol)을 첨가한다. 매질을 12 시간 동안 환류해, 냉각시키고 여과한다. 여과물을 감압 하 농축시켜 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 황색 오일을 수득한다(m = 4.34 g; Y = 98%).
k) (E)-7-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
1.3 g (2.3 mmol)의 메틸 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-4-헵테노에이트를 20 mL 의 에틸 에테르에 용해시킨다. 이어서, 2.2 mL 의 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (6.5 mmol) 을 적가하고, 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시켜, 유기상으로부터 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. Z 이성질체를 E 이성질체로부터 분리하여, 무색 오일을 수득한다 (m = 440 mg; Y = 29%).
l) (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
440 mg (0.7 mmol)의 (E)-7-{4-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]시클로펜타-1,3-디에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올을 20 mL 의 THF 에 용해시킨다. 2.0 mL (2.0 mmol)의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 염화암모늄 용액으로의 처리 및 에틸 아세테이트로의 추출 후, 유기상을 조합하여 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼 상 크로마토그래피로 정제한다 (용출: 80 에틸 아세테이트/20 헵탄). 백색 분말(융점: 82℃)을 수득한다(m = 248 mg; Y =89%).
실시예 7
(4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
a) 에틸 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-2-펜테노에이트
4.1 mL (20 mmol) 의 트리에틸 포스포노아세테이트를 100 mL 의 무수 THF 에 용해시키고, 이어서, NaH (0.8 g, 20 mmol) 를 분할하여 첨가한다. 30 분 동안의 교반 후, 5.75 g (10.4 mmol) 의 1-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-1-프로파논 (실시예 6(h) 에서 제조)의 무수 THF 50 mL 중 용액을 적가하고, 반응 매질을 14 시간 동안 50℃에서 가열한다. 일반적인 처리 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출: 90 헵탄/10 에틸 아세테이트) 후, 목적 생성물을 그의 Z 이성질체로부터 분리하여, 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 3.18 g; Y = 50%).
b) (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}펜트-2-엔-1-올
3.18 g (5.2 mmol)의 에틸 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-2-펜테노에이트를 20 mL 의 에틸 에테르에 용해시켜, 리튬 알루미늄 히드리드(0.24 g, 6.3 mmol)의 에테르 50 mL 중의 현탁액에 적가한다. 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 240 ㎕ 의 물, 15% 수산화나트륨 240 ㎕ 및 720 ㎕ 의 물로 연속적으로 처리한다. 이어서, 매질을 여과하고 여과물을 감압 하에 농축한다. 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 2.92 g; Y = 93%).
c) (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}펜트-2-에날
2.74 g (5.1 mmol) 의 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}펜트-2-엔-1-올을 80 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 질소 대기 하에 정치한다. 4.45 g (51 mmol) 의 이산화망간을 첨가하고, 매질을 14 시간 동안 교반한다. 여과 및 이어서 증발 후, 황색 오일을 수득한다. 조 생성물 (2.9 g)은 원하는 알데히드로, 정량적 수율로 수득한다.
d) 에틸 (2E,4E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}헵타-2,4-디에노에이트
실시예 7(a) 의 것과 유사한 방법으로, 2.9 g (5.1 mmol)의 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}펜트-2-에날 및 1.5 mL (7.6 mmol)의 트리에틸 포스포노아세테이트의 반응으로, 단일 이성질체를 수득한다. 에틸 (2E,4E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}헵타-2,4-디에노에이트를 황색 오일의 형태로 분리한다(m = 2.17 g; Y = 67%).
e) (4E,6E)-7-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
에틸리튬 용액(1.5 M)을, 브롬화에틸 (11.2 mL, 150 mmol)의 펜탄 50 mL 중용액을, 리튬 (2.75 g, 400 mmol)의 펜탄 50 mL 중 현탁액에 40℃ 에서 천천히 첨가한 후, 40℃ 에서 12 시간 동안 교반하여 제조한다. 실온으로 냉각한 후, 23 mL (34 mmol) 의 상기 용액을 0℃ 에서 적가하여, 에틸 (2E,4E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}헵타-2,4-디에노에이트의 THF 50 mL 중 용액에 적가한다. 매질이 적색으로 변화하며, 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하는 처리를 한다. 일반적인 처리 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한다(용출: 95 헵탄/5 에틸 아세테이트). 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 0.85 g, Y = 38%).
f) (4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸노 나-4,6-디엔-3-올
850 mg (1.3 mmol) 의 (4E,6E)-7-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올을 20 mL 의 무수 THF 에 용해한다. 이어서, 3.9 mL (3.9 mmol) 의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하고, 매질을 4 시간 동안 교반한다. 일반적인 처리 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출: 2 헵탄/8 에틸 아세테이트)로 정제했다. (4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올을 황색 오일의 형태로 수득했다(m = 340 mg; Y = 63%).
실시예 8
(E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
a) 디메틸 4-{(E)-2-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐]비닐}프탈레이트
18.5 g (53.7 mmol) 의 디메틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)프탈레이트 및 9.5 g (44.7 mmol) 의 5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르브알데히드 (실시예 6(b) 에 기재됨)을 200 mL 의 무수 THF 에 용해한다. 6.02 g (53.7 mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반한다. 일반적인 처리 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출: 8 헵탄/2 에틸 아세테이트) 후, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 9.53 g, Y = 53%).
b) 디메틸 4-2-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐]에틸프탈레이트
9.3 g (23 mmol) 의 디메틸 4-{(E)-2-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐]비닐}프탈레이트를 150 mL 의 디옥산에 용해시킨 후, 1 mL 의 트리에틸아민을첨가한다. 혼합물을 질소 스트림을 사용해 탈기시키고, 이어서 9.3 g 의 5% 목탄 상 팔라듐을 반응 매질에 첨가한다. 80℃ 로 가열하면서, 수소의 양압을 반응 매질에서 5 시간 동안 유지시킨다. 냉각 및 셀라이트를 통한 여과 및 증발 후, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 9.4 g; Y = 100%).
c) 4-{2-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
실시예 6(f) 의 것과 유사한 방법으로, 9.3 g (23 mmol)의 디메틸 4-{2-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐]에틸}프탈레이트를 2.2 g (58 mmol)의 리튬 알루미늄 히드리드와 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 8.7 g; Y = 100%).
d) 1-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1-프로파논
실시예 6(g) 의 것과 유사한 방식으로, 8.7 g (23 mmol) 의 (4-{2-[5-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2-티에닐]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올을 파라-톨루엔술폰산의 아세톤/물 혼합물 중 용액과 반응시켜, 목적 생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다(m = 5.41 g; Y = 71%).
e) 1-{5-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-1-프로파논
실시예 6(h) 의 것과 유사한 방법으로, 5.4 g (17.7 mmol) 의 1-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1-프로파논을 3.37 g (49 mmol)의 이미다졸 및 5.86 g (39 mmol)의 tert-부틸디메틸클로로실란과 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 9.4 g; Y = 100%).
f) (E)-5-{5-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-4-헵텐산
실시예 6(i) 의 것과 유사한 방법으로, 5.08 g (9.5 mmol)의 1-{5-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-1-프로파논을 6.1 g (14 mmol)의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 및 3.1 g (28 mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드와 반응시켜, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 2.7 g; Y = 48%).
g) 메틸 (E)-5-{5-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-4-헵테노에이트
실시예 6(j) 의 것과 유사한 방법으로, 2.7 g (4.5 mmol)의 (E)-5-{5-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-4-헵텐산을 680 mg (4.9 mmol)의 탄산칼륨 및 1.38 mL (22.6 mmol)의 요오드산메틸로 반응시켜, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 1.79 g; Y = 64%).
h) (E)-7-{5-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 6(k) 의 것과 유사한 방법으로, 1.79 g (2.9 mmol)의 메틸 (E)-5-{5-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-4-헵테노에이트를 2.9 mL (8.7 mmol)의 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 710 mg; Y = 38%).
i) (E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 6(l) 의 것과 유사한 방법으로, 710 mg (1.1 mmol)의 (E)-7-{5-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올을 3.3 mL (3.3 mmol)의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 처리하여, 목적 생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다(융점 = 77℃; m = 380 mg; Y = 83%).
실시예 9
(E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
a) 1-(4-브로모-2-티에닐)-1-프로판올
30 g (157 mmol) 의 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드를 200 mL 의 무수 THF 에 용해시킨다. 104 mL (312 mmol) 의 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드를 천천히 첨가하여, 매질을 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 일반적인 처리 후, 오렌지색 오일을 수득한다(m = 33.5 g; Y = 96%).
b) 1-(4-브로모-2-티에닐)-1-프로파논
33.5 g (151 mmol)의 1-(4-브로모-2-티에닐)-1-프로판올을 400 mL 의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이어서, 130 g (1.5 mol)의 이산화망간을 분할하여 첨가하고, 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 셀라이트를 통한 여과에 이은 농축 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출: 9 헵탄/1 에틸 아세테이트) 후, 목적 생성물을 백색 결정의 형태로 수득한다(m = 26.6 g; Y = 80%).
c) (E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-4-헵텐산
실시예 6(i) 의 것과 유사한 방법으로, 16 g (73 mmol)의 1-(4-브로모-2-티에닐)-1-프로파논과 47 g (109 mmol)의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 및 24.6 g (219 mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드를 반응시켜, 목적 생성물을 오렌지색 고체의 형태로 수득한다(m = 16.7 g; Y = 80%).
d) 에틸 (E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-4-헵테노에이트
16.6 g (57 mmol)의 (E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-4-헵텐산을 150 mL 의 순정 에탄올 및 1 mL 의 농축 황산에 용해시킨다. 혼합물을 2 시간 동안 환류한 후 냉각시킨다. 일반적인 처리 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 14.1 g; Y = 77%).
e) (E)-7-(4-브로모-2-티에닐)-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 6(k) 의 것과 유사한 방법으로, 14.1 g (44.4 mmol) 의 에틸 (E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-4-헵테노에이트를 60 mL (180 mmol) 의 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하여, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 12.8 mg; Y = 87%).
f) [(E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-1,1-디에틸헵트-4-에닐옥시]트리에틸실란
11.8 g (35.6 mmol) 의 (E)-7-(4-브로모-2-티에닐)-3-에틸논-6-엔-3-올을 150 mL 의 디클로로메탄에 용해시킨다. 130 mg (1.1 mmol) 의 디메틸아미노피리딘 및 14.9 mL (107 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 매질을 0℃ 로 냉각시키고, 12.1 mL (53.4 mmol)의 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트를 적가한다. 매질을 실온으로 승온시켜, 15 분 동안 교반한 후, 150 mL 의 물을 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후(용출: 헵탄), 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 15 g; Y = 100%).
g) 5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)티오펜-3-카르브알데히드
11 g (24.7 mmol)의 [(E)-5-(4-브로모-2-티에닐)-1,1-디에틸헵트-4-에닐옥시]트리에틸실란을 100 mL 의 무수 THF 에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 로 냉각시킨다. 10.9 mL (27 mmol) 의 2.5 M 부틸리튬을 천천히 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 이어서, 2.1 mL (27 mmol)의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 매질을 30 분 동안 교반한 후 염화암모늄 수용액을 첨가한다. 에틸 아세테이트로의 추출 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출: 9 헵탄/1 에틸 아세테이트) 후, 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 4 g; Y = 41%).
h)[5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-티에닐]메탄올
4 g (9.9 mmol)의 5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)티오펜-3-카르브알데히드를 50 mL 의 THF 및 50 mL 의 메탄올에 용해시킨다. 이어서, 1 g (26 mmol)의 수소화붕산나트륨을 분할하여 첨가한다. 반응 매질을 1 시간 동안 교반한 후, 100 mL 의 물을 붓는다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 4 g; Y = 100%).
i) 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-티에닐메톡시]프탈레이트
3.9 g (9.8 mmol)의 [5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-티에닐]메탄올을 100 mL 의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. 2 mL (15 mmol)의 트리에틸아민 및, 이어서 840 ㎕ (10.7 mmol) 의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가한다. 30 분 동안 교반한 후, 매질을 염화암모늄 용액으로 처리한다. 이어서, 수득한 조 잔류물을 100 mL 의 2-부타논에 용해시킨다. 100 mg (0.7 mmol)의 요오드화나트륨에, 1.6 g (11.6 mmol)의 탄산칼륨 및 2 g (10 mmol) 의 디메틸 4-히드록시프탈레이트를 상기 용액에 첨가한다. 반응 매질을 15 시간 동안 환류시킨 후 냉각시켜 셀라이트를 통해 여과한다. 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다(용출: 93 헵탄/7 에틸 아세테이트). 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 1.7 g; Y = 30%).
j) 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-히드록시헵트-1-에닐)-3-티에닐메톡시]프탈레이트
1.7 g (2.9 mmol) 의 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-트리에틸실라닐옥시헵트-1-에닐)-3-티에닐메톡시]프탈레이트를 50 mL 의 무수 THF 에 용해시킨다. 3.5 mL (3.5 mmol) 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M)를 첨가하고, 매질을 60℃에서 3 시간 동안 교반한다. 일반적인 처리 및 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피(용출: 70 헵탄/30 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 710 mg; Y = 51%).
k) (E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)2-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
480 mg (1.1 mmol)의 디메틸 4-[5-((E)-1,5-디에틸-5-히드록시헵트-1-에닐)-3-티에닐메톡시]프탈레이트를 10 mL 의 에틸 에테르에 용해한다. 상기 용액을 130 mg (3.4 mmol) 의 리튬 알루미늄 히드리드의 현탁액에 첨가하고, 반응 매질을 15 분 동안 교반한다. 이어서, 반응 매질에 연속적으로 130 ㎕ 의 물, 15% 수산화나트륨 130 ㎕ 및 400 ㎕ 의 물을 첨가한다. 여과 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출: 2 헵탄/8 에틸 아세테이트) 후, 목적 생성물을 백색 결정의 형태로수득한다(융점 = 63-64℃; m = 380 mg; Y = 90%).
실시예 10
(E)-7-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
a) 2-(4-브로모-2-티에닐)-2-에틸-[1,3]디옥솔란
10.5 g (48 mmol) 의 1-(4-브로모-2-티에닐)-1-프로파논 (실시예 9(b) 에 기재됨)을 150 mL 의 톨루엔에 용해시킨다. 13.4 mL (239 mmol)의 에틸렌 글리콜 및 450 mg (2.4 mmol)의 파라-톨루엔술폰산을 첨가한다. 장치는 Dean-Stark 증류 기구로 설치하며, 반응 매질을 130℃ 로 가열한다. 24 시간 동안의 환류 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 처리해, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 조 생성물은 목적 생성물이다(m = 12.2 g; Y = 100%).
b) 2-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티오펜-4-카르브알데히드
실시예 9(g) 의 것과 유사한 방법으로, 12 g (45.6 mmol)의 2-(4-브로모-2-티에닐)-2-에틸-[1,3]디옥솔란을 20 mL (50 mmol)의 2.5 M 부틸리튬 및 3.9 mL (50 mmol)의 디메틸포름아미드를 반응시켜, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 4.6 g, Y = 48%).
c) 디메틸 4-{(E)-2-[2-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-티에닐]비닐}프탈레이트
실시예 8(a) 의 것과 유사한 방법으로, 4.6 g (21.6 mmol)의 2-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)티오펜-4-카르브알데히드와 8.9 g (26 mmol)의 디메틸 4-(디에톡시포스포릴메틸)프탈레이트 및 2.9 g (26 mmol)의 칼륨 tert-부톡시드를 반응시켜, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 7 g; Y = 87%).
d) 디메틸 4-{2-[2-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-티에닐]에틸}프탈레이트
실시예 8(b)의 것과 동일한 방법으로, 7 g (19 mmol) 의 디메틸 4-{(E)-2-[2-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-3-티에닐]비닐}프탈레이트를 7 g 의 5% 팔라듐/목탄과 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 6.7 g; Y = 95%).
e) (4-{2-[2-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-티에닐]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
실시예 6(f) 의 것과 유사한 방법으로, 6.7 g (18 mmol) 의 디메틸 4-{2-[2-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-티에닐]에틸}프탈레이트를 1.6 g (43 mmol) 의 리튬 알루미늄 히드리드와 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 5.3 g; Y = 85%).
f) 1-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1-프로파논
실시예 6(g) 의 것과 유사한 방법으로, 5.3 g (15 mmol) 의 (4-{2-[2-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-티에닐]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올과 파라-톨루엔술폰산의 용액을 아세톤/물 혼합물에서 반응시켜, 목적 생성물을 백색 분말의 형태로 수득한다(m = 4 g; Y = 86%).
g) 1-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에 닐}-1-프로파논
실시예 6(h) 의 것과 유사한 방법으로, 3.8 g (12 mmol) 의 1-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1-프로파논과 2.1 g (31 mmol) 의 이미다졸 및 4.1 g (27.5 mmol) 의 tert-부틸디메틸클로로실란을 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 6.8 g; Y = 100%).
h) (E)-5-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-4-헵텐산
실시예 6(i) 의 것과 유사한 방법으로, 3 g (5.6 mmol) 의 1-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-1-프로파논과 3.6 g (8.4 mmol) 의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 및 1.9 g (17 mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드를 반응시켜, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 1.7 g, Y = 50%).
i) 메틸 (E)-5-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-4-헵테노에이트
실시예 6(j) 의 것과 유사한 방법으로, 1.6 g (2.6 mmol) 의 (E)-5-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-4-헵텐산과 400 mg (2.9 mmol) 의 탄산칼륨 및 810 ㎕ (13 mmol) 의 요오드화메틸을 반응시켜, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 1.4 g; Y = 86%).
j) (E)-7-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 6(k)의 것과 유사한 방법으로, 1.4 g (2.3 mmol) 의 메틸 (E)-5-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-4-헵테노에이트를 3 mL (9 mmol)의 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 1 g, Y = 69%).
k) (E)-7-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 6(l)의 것과 유사한 방법으로, 1 g (1.55 mmol) 의 (E)-7-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올을 3.7 mL (3.7 mmol) 의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액과 반응시켜, 목적 생성물을 백색 결정의 형태로 수득한다(융점 = 85-86℃; m = 580 mg; Y = 90%).
실시예 11
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸-4,4-디메틸논-6-엔-3-올
a) (3-브로모-5-티에닐)메탄올
실시예 9(h) 의 것과 유사한 방법으로, 20.5 g (107 mmol) 의 3-브로모티오펜-3-카르복스알데히드를 4 g (110 mmol)의 수소화붕산나트륨과 반응시켜, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 20 g; Y = 100%).
b) 디메틸 3-(3-브로모-5-티에닐메톡시)프탈레이트
실시예 9(i) 의 것과 유사한 방법으로, 20 g (103 mmol) 의 (3-브로모-5-티에닐)메탄올을 21.6 mL (155 mmol)의 트리에틸아민 및 8.8 mL (114 mmol)의 메탄술포닐 클로라이드와 반응시킨 후, 500 mg (3.5 mmol) 의 요오드화나트륨과 반응시켜, 14.3 g (103 mmol) 의 탄산칼륨 및 21.7 g (103 mmol) 의 디메틸 4-히드록시프탈레이트와 반응시켜, 목적 생성물을 오렌지색 결정의 형태로 수득한다(융점 = 65℃; m = 27 g; Y = 74%).
c) [5-(3-브로모-5-티에닐메톡시)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
27 g (76 mmol)의 디메틸 4-(3-브로모-5-티에닐메톡시)프탈레이트를 200 mL 의 무수 THF에 용해시킨다. 상기 용액을 4 g (183 mmol) 의 수소화붕산리튬의 THF 50 mL 중 현탁액에 적가한다. 반응 매질을 24 시간 동안 환류한 후 냉각시키고, 200 g 의 얼음에 붓는다. 에테르로의 추출 및 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피(용출: 5 헵탄/5 에틸 아세테이트) 후, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 22.1 g; Y = 88%).
d) 5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-브로모티오펜
실시예 6(h) 의 것과 유사한 방법으로, 22 g (67 mmol) 의 [5-(3-브로모-5-티에닐메톡시)-2-히드록시메틸페닐]메탄올을 11.4 g (167 mmol) 의 이미다졸 및 22 g (147 mmol) 의 tert-부틸디메틸클로로실란과 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 34 g, Y = 91%).
e) 5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]티오펜-3-카르브알데히드
실시예 9(g) 의 것과 유사한 방법으로, 34 g (61 mmol) 의 5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-브로모티오펜을 27 mL (67 mmol)의 2.5 M 부틸리튬 및 5.2 mL (67 mmol) 의 디메틸포름아미드와 반응시켜, 조 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득한다 (33.8 g; Y = 99%).
f) 1{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-1-프로판올
실시예 9(a) 와 유사한 방법으로, 33 g (65 mmol) 의 5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]티오펜-3-카르브알데히드를 44 mL (130 mmol) 의 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 28.4 g; Y = 88%).
g) 1-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-1-프로파논
실시예 9(b) 의 것과 유사한 방법으로, 28 g (52 mmol) 의 1{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-1-프로판올을 45 g (520 mmol) 의 이산화망간과 반응시켜, 목적 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다(m = 26 g; Y = 93%).
h) (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-4-헵텐산
실시예 6(i) 의 것과 유사한 방법으로, 10 g (18.7 mmol) 의 1-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-1-프로파논을 12 g (28 mmol) 의 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 및 6.3 g (56 mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드와 반응시켜, 목적 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득한다(m = 5.4 g; Y = 48%).
i) 메틸 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-4-헵테노에이트
실시예 6(j) 의 것과 유사한 방법으로, 5.4 g (8.9 mmol)의 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-4-헵텐산을 1.3 g (9.4 mmol)의 탄산칼륨 및 2.7 mL (44 mmol) 의 요오드화메틸과 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 3 g; Y = 54%).
j) 메틸 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-2,2-디메틸-4-헵테노에이트
1.3 g (2.1 mmol)의 메틸 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-4-헵테노에이트를 20 mL 의 THF 에 용해시킨다. 상기 용액을 3.2 mmol 의 리튬 디이소프로필아미드의 THF 10 mL 중 용액에 -78℃에서 첨가한다. 10 분 후, 390 ㎕ (6.2 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하고, 반응 매질을 실온으로 승온시킨 후, 12 시간 동안 교반한다. 일반적인 처리 후, 수득한 조 잔류물을 동일한 조작 조건을 2 차로 적용한다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후(용출: 97 헵탄/3 에틸 아세테이트), 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 680 mg; Y = 50%).
k) (E)-7-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-3-에틸-4,4-디메틸논-6-엔-3-올
실시예 6(k) 의 것과 유사한 방법으로, 670 mg (1 mmol)의 메틸 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-2,2-디메틸-4-헵테노에이트를 1.4 mL (4.2 mmol)의 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하여, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 310 mg; Y = 44%).
1) (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸-4,4-디메틸논-6-엔-3-올
실시예 6(l) 의 것과 유사한 방법으로, 310 mg (0.46 mmol)의 (E)-7-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-3-에틸-4,4-디메틸논-6-엔-3-올을 1.1 mL (1.1 mmol)의 1.0 M 테트라부틸암모늄 브로마이드와 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 200 mg; Y = 98%).
실시예 12
(E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
a) (E)-7-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 6(k) 의 것과 유사한 방법으로, 1 g (1.6 mmol)의 메틸 (E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-4-헵테노에이트(실시예 11(i)에 기재됨)를 2.1 mL (6.3 mmol) 의 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 1 g; Y = 96%).
b) (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
실시예 6(l) 의 것과 유사한 방법으로, 1 g (1.5 mmol)의 (E)-7-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올을 3.7 mL (3.7 mmol)의 1.0 M 테트라부틸암모늄 브로마이드와 반응시켜, 목적 생성물을 백색 결정의 형태로 수득한다(융점 = 73-74℃; m = 480 mg; Y = 74%).
실시예 13
(3E,5E)-6-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
a) 2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-5-((E)-4,4-디브로모-1-에틸부타-1,3-디에닐)티오펜
770 mg (11.7 mmol) 의 아연, 3.09 g (11.7 mmol)의 트리페닐포스핀 및 3.9 g (11.7 mmol)의 사브롬화탄소를 30 분 동안 실온에서 150 mol 의 디클로로메탄 중에서 교반한다. 이어서, 3.3 g (5.9 mmol)의 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}펜트-2-에날(실시예 7(c) 에 기재됨)의 디클로로메탄 30 mL 중 용액을 적가한다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 매질을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 실리카 겔 상의 정제 후(용출: 95 헵탄/5 에틸 아세테이트), 목적 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득한다(m = 3.9 g; Y = 93%).
b) 2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-5-((E)-1-에틸부트-1-엔-3-이닐)티오펜
3.9 g (5.4 mmol)의 2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-5-((E)-4,4-디브로모-1-에틸부타-1,3-디에닐)티오펜을 100 mL 의 THF 에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 로 냉각시킨다. 4.4 mL (11 mmol) 의 2.5 M 부틸리튬을 천천히 첨가하여, 반응 매질을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 일반적인 처리 및 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출: 96 헵탄/4 에틸 아세테이트) 후, 목적 생성물을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
c) (E)-6-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥트-5-엔-3-인-2-올
1.7 g (3 mmol)의 2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-5-((E)-1-에틸-부트-1-엔-3-이닐)티오펜을 50 mL 의 THF 에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 로 냉각시킨다. 이어서, 1.3 mL (3.3 mmol)의 2.5 M 부틸리튬을 첨가한다. 15 분 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 느린 유동의 헥사플루오로아세톤 (기체)를 반응 매질에 도입한다. -78℃에서 20 분 동안 반응시킨 후, 기체의 유동을 정지시키고, 반응 매질을 일반적인 방법으로 처리한다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제한다. 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(1 g).
d) (3E,5E)-6-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
1 g (1.3 mmol)의 (E)-6-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥트-5-엔-3-인-2-올을 10 mL 의 THF 에 용해시킨 후, 160 mg (4.2 mmol)의 리튬 알루미늄 히드리드 및 450 mg (8.4 mmol) 의 메톡시화나트륨의 THF 20 mL 중 현탁액을 첨가한다. 2 시간 동안의 환류에서 교반 후, 매질을 냉각시키고, 200 ㎕ 의 물, 15% 수산화나트륨 200 ㎕ 및 600 ㎕ 의 물로 처리한다. 여과 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(용출: 95 헵탄/5 에틸 아세테이트)로 정제한다. 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(210 mg).
e) (3E,5E)-6-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
실시예 6(l) 의 것과 유사한 방법으로, 200 mg 의 (3E,5E)-6-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-2-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올을 700 ㎕ (0.7 mmol) 의 1.0 M 테트라부틸암모늄 브로마이드와 반응시켜, 목적 생성물을 백색 결정의 형태로 수득한다(융점 = 113-114℃; m = 70 mg).
실시예 14
(4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
a) 에틸 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-2-펜테노에이트
실시예 7(a) 의 것과 유사한 방법으로, 6 g (11.2 mmol) 의 1-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-1-프로파논 (실시예 11(g) 에서 제조함)을 4.4 mL (22.4 mol) 의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 0.9 g (22.4 mmol) 의 수소화나트륨과 반응시켜, 목적 생성물을 그의 Z 이성질체로부터 분리하여 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 5.3 g; Y = 78%).
b) (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}펜트-2-엔-1-올
실시예 7(b) 의 것과 유사한 방법으로, 2.3 g (3.8 mmol) 의 에틸 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-2-펜테노에이트를 180 mg (4.7 mmol)의 리튬 알루미늄 히드리드와 반응시켜, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 2.1 g; Y = 100%).
c) (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}펜트-2-에날
실시예 7(c) 의 것과 유사한 방법으로, 2.1 g (3.7 mmol)의 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}펜트-2-엔-1-올을 4.9 g (56 mmol)의 이산화망간과 반응시킴에 의한 조 생성물 (1.8 g) 은, 수율 86% 로수득되는 목적 알데히드이다.
d) 에틸 (2E,4E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}헵타-2,4-디에노에이트
실시예 7(a) 의 것과 유사한 방법으로, 1.8 g (3.2 mmol)의 (E)-3-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}펜트-2-에날을 0.96 mL (4.8 mmol)의 트리에틸 포스포노아세테이트와 반응시켜, 단일한 이성질체를 수득한다: 에틸 (2E,4E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}헵타-2,4-디에노에이트를 황색 오일의 형태로 분리한다(m = 2 g; Y = 100%).
e) (4E,6E)-7-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
실시예 7(e) 의 것과 유사한 방법으로, 1.6 g (2.5 mmol) 의 에틸 (2E,4E)-5-{5-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}헵타-2,4-디에노에이트를 17 mL 의 에틸리튬 용액(1.5 M)과 반응시켜, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 160 mg, Y = 10%).
f) (4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸노 나-4,6-디엔-3-올
실시예 7(f) 의 것과 유사한 방법으로, 155 mg (0.24 mmol)의 (4E,6E)-7-{5-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페녹시메틸]-3-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올을 0.58 mL (0.58 mmol)의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액과 반응시켜, (4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 80 mg; Y = 80%).
실시예 15
(4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]티오펜-2-일}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
a) 에틸 (E)-3-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)-2-펜테노에이트
실시예 7(a) 의 것과 같은 방법으로, 3.6 g (6.7 mmol)의 (E)-1-{4-[2-(3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐)에틸]-2-티에닐}-1-프로파논 (실시예 10(g) 에서 제조)을 2.7 mL (13.5 mmol) 의 트리에틸 포스포노아세테이트 및 540 mg (13.5 mmol)의 수소화나트륨으로 처리하여, 목적 생성물을 Z 이성질체로부터 분리하여 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 3.5 g; Y = 86%).
b) (E)-3-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)펜트-2-엔-1-올
실시예 7(b) 의 것과 유사한 방법으로, 2.3 g (3.8 mmol)의 에틸 (E)-3-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)-2-펜테노에이트를 180 mg (4.7 mmol)의 리튬 알루미늄 히드리드로 처리하여, 목적 생성물을 무색 오일의 형태로 수득한다(m = 2.1 g; Y = 100%).
c) (E)-3-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)펜트-2-에날
실시예 7(c) 의 것과 유사한 방법으로 2.0 g (3.6 mmol)의 (E)-3-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)펜트-2-엔-1-올과 4.9 g (56 mmol)의 이산화망간의 반응에 의한 조 생성물 (2.0 g)은 정량적 수율로 수득되는 목적 알데히드이다.
d) 에틸 (2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)헵타-2,4-디에노에이트
실시예 7(d) 의 것과 유사한 방법으로, 2 g (3.6 mmol)의 (E)-3-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)펜트-2-에날을 1.1 mL (5.4 mmol)의 트리에틸 포스포노아세테이트로 처리하여, 단일 이성질체를 수득한다: 에틸 (2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)헵타-2,4-디에노에이트를 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 1.9 g; Y = 85%).
e) (4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)-3-에틸-노나-4,6-디엔-3-올
실시예 7(e) 의 것과 유사한 방법으로, 1.9 g (3 mmol)의 에틸 (2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸}-2-티에닐)헵타-2,4-디에노에이트를 20 mL 의 에틸리튬 용액(1.5 M)으로 처리하여, 목적 생성물을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 448 mg, Y = 24%).
f) (4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-비스-히드록시메틸-페닐]에틸}-2-티에닐)-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
실시예 7(f) 의 것과 유사한 방법으로, 440 mg (0.68 mmol) 의 (4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페닐]에틸-2-티에닐)-3-에틸}노나-4,6-디엔-3-올을 1.5 mL (1.5 mmol)의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액과 반응시켜, (4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-비스-히드록시메틸-페닐]에틸}-2-티에닐)-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올을 황색 오일의 형태로 수득한다(m = 200 mg; Y = 71%).
실시예 16 : 제형예
1) 경구적 경로
(a) 하기 조성물을 0.2 g 의 정제의 형태로 제조한다:
실시예 1 의 화합물0.005 g
α 화 전분(Pregelatinized starch)0.065 g
미세결정성 셀룰로오스0.075 g
락토오스0.050 g
마그네슘 스테아레이트0.005 g
심상성 어린선의 치료를 위해, 성인 개인에게 1 일 1 내지 3 정을 치료 상황의 심각성에 따라 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(b) 5 mL 앰플로 포장하기 위한 드링크용 현탁액을 제조한다:
실시예 2 의 화합물0.050 mg
글리세롤0.500 g
70% 소르비톨0.500 g
사카린산나트륨 0.010 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트0.040 g
풍미제 q.s.
정제수 q.s.5 mL
여드름 치료를 위해, 성인 개인에게 1 일 1 앰플을 치료 상황의 심각성에 따라 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(c) 겔 캡슐에 포장하기 위한 하기 제형물을 제조한다:
실시예 4 의 화합물0.0001 mg
옥수수 전분0.060 g
락토오스 q.s.0.300 g
사용되는 겔 캡슐은 젤라틴, 산화티탄 및 보존제로 구성된다.
건선의 치료에서, 성인 개인에게 1 일 1 겔 캡슐을 1 내지 12 개월동안 투여한다.
(d) 겔 캡슐에 포장하기 위한 하기 제형물을 제조한다:
실시예 5 의 화합물0.02 mg
시클로스포린0.050 g
옥수수 전분0.060 g
락토오스 q.s.0.300 g
사용되는 겔 캡슐은 젤라틴, 산화티탄 및 보존제로 구성된다.
건선의 치료에서, 성인 개인에게 1 일 1 겔 캡슐을 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
2) 국부 경로
(a) 하기 비이온성 유중수 크림을 제조한다:
실시예 10 의 화합물 0.100 g
BDF 사에 의해 상표명 "Anhydrous eucerin" 으로 시판되는, 에멀션화 라놀린 알콜, 왁스 및 정제유의 혼합물 39.900 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
멸균 탈이온수 q.s.100.000 g
건선을 앓는 피부에 상기 크림을 1 일 1 내지 2 회로 12 개월 동안 적용한다.
(b) 겔을 하기 제형물을 제조함으로써 제조한다:
실시예 15 의 화합물 0.001 g
에리트로마이신 베이스 4.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.050 g
Hercules 사에 의해 상표명 "Klucel HF" 로 시판되는 히드록시프로필셀룰로오스 2.000 g
에탄올 (95°) q.s.100.000 g
피부염 또는 여드름을 앓는 피부에 상기 겔을 1 일 1 내지 3 회로, 치료 상황의 심각성에 따라 6 내지 12 주 동안 적용한다.
(c) 항지루성 로션은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 12 의 화합물 0.030 g
프로필렌 글리콜 5.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.100 g
에탄올 (95°) q.s.100.000 g
상기 로션을 지루성 두피에 1 일 2 회 적용하여, 2 내지 6 주의 기간 내에 현저한 개선이 관찰된다.
(d) 일광의 해로운 효과를 근절하기 위한 화장용 조성물은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 8 의 화합물1.000 g
벤질리덴캄포르 4.000 g
지방산 트리글리세리드 31.000 g
글리세롤 모노스테아레이트 6.000 g
스테아르산 2.000 g
세틸 알콜 1.200 g
라놀린4.000 g
보존제0.300 g
프로필렌 글리콜2.000 g
트리에탄올아민0.500 g
향료0.400 g
탈이온수 q.s.100.000 g
상기 조성물은 매일 적용되며, 광유도성 노화 근절을 돕는다.
(e) 비이온성 수중유 크림이 하기와 같이 제조된다:
실시예 7 의 화합물0.500 g
레틴산0.020 g
세틸 알콜4.000 g
글리세릴 모노스테아레이트2.500 g
PEG-50 스테아레이트2.500 g
카리테(Karite) 버터9.200 g
프로필렌 글리콜2.000 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트0.075 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트0.075 g
멸균 탈이온수 q.s.100.000 g
건선을 앓는 피부에, 치료 착수 30 일 동안 및 치료 상태 유지를 위해 불특정하게 1 일 1 내지 2 회로 상기 크림을 적용한다.
(f) 국부용 겔은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 11 의 화합물0.050 g
에탄올43.000 g
α-토코페롤0.050 g
"Goodrich" 사에 의해 상표명 "Carbopol 941" 로 시판되는 카르복시비닐 중합체0.500 g
트리에탄올아민의 20 중량% 수용액 3.800 g
물9.300 g
프로필렌 글리콜 q.s.100.000 g
여드름 치료에서 상기 겔을 1 일 1 내지 3 회로, 치료 상황의 심각성에 따라 6 내지 12 주 동안 투여한다.
(g) 탈모 방지 및 모발의 재성장 촉진용 로션은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 14 의 화합물 0.05 g
상표명 "Minoxidil" 로 시판되는 화합물1.00 g
프로필렌 글리콜20.00 g
에탄올34.92 g
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 = 400)40.00 g
부틸히드록시아니솔0.01 g
부틸히드록시톨루엔0.02 g
물 q.s.100.00 g
상기 로션을 1 일 1 내지 2 회로 탈모를 앓는 두피에 3 개월 동안, 및 치료 유지를 위해 불특정하게 적용한다.
(h) 항여드름 크림은 하기 성분을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 5 의 화합물0.050 g
레틴산0.010 g
"Gattefosse" 사에 의해 상표명 "Gelot 64" 로 시판되는 글리세릴 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 (75 mol)의 혼합물15.000 g
"Gattefosse" 사에 의해 상표명 "Labrafil M2130 CS" 로 시판되는, 6 mol 의 에틸렌 옥시드를 함유하는 폴리옥시에틸렌화 옥수수유8.000 g
퍼히드로스쿠알렌(Perhydrosqualene)10.000 g
보존제q.s.
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 = 400)8.000 g
테트라아세트산 에틸렌디아민의 2나트륨염0.050 g
정제수 q.s.100.000 g
상기 크림을 피부염 또는 여드름을 앓는 피부에 1 일 1 내지 3 회로 6 내지 12 주 동안 적용한다.
(i) 수중유 크림은 하기 제형물을 제조함으로써 제조한다:
실시예 4 의 화합물0.020 g
베타메타손 17-발레레이트0.050 g
S-카르복시메틸시스테인3.000 g
"Atlas" 사에 의해 상표명 "Myrj 52" 로 시판되는, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (40 mol 의 산화에틸렌)4.000 g
"Atlas" 사에 의해 상표명 "Tween 20" 으로 시판되는, 20 mol 의 산화 에틸렌으로 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노라우레이트1.800 g
"Gattefosse" 사에 의해 상표명 "Geleol" 로 시판되는, 글리세릴 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물4.200 g
프로필렌 글리콜10.000 g
부틸히드록시아니솔0.010 g
부틸히드록시톨루엔0.020 g
세토스테아릴 알콜6.200 g
보존제q.s.
퍼히드로스쿠알렌(Perhydrosqualene)18.000 g
"Dynamit Nobel" 사에 의해 상표명 "Miglyol 812" 으로 시판되는 카프릴/카프르 트리글리세리드의 혼합물4.000 g
트리에탄올아민 (99 중량%)2.500 g
물 q.s.100.000 g
상기 크림을 1 일 2 회로 염증성 피부염이 있는 피부에 30 일 동안 적용한다.
(j) 하기 수중유 크림을 제조한다:
락트산5.000 g
실시예 1 의 화합물0.020 g
"Atlas" 사에 의해 상표명 "Myrj 52" 로 시판되는, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (40 mol 의 산화에틸렌)4.000 g
"Atlas" 사에 의해 상표명 "Tween 20" 으로 시판되는, 20 mol 의 산화에틸렌으로 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노라우레이트1.800 g
"Gattefosse" 사에 의해 상표명 "Geleol" 로 시판되는 글리세릴 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물4.200 g
프로필렌 글리콜10.000 g
부틸히드록시아니솔0.010 g
부틸히드록시톨루엔0.020 g
세토스테아릴 알콜6.200 g
보존제q.s.
퍼히드로스쿠알렌(Perhydrosqualene)18.000 g
"Dynamit Nobel" 사에 의해 상표명 "Miglyol 812" 로 시판되는 카프릴/카프르 트리글리세리드의 혼합물4.000 g
물 q.s.100.000 g
상기 크림을 1 일 1 회로 적용하여, 광유도성 또는 연대기적 노화를 근절하는 것을 보조한다.
(k) 하기 무수 연고를 제조한다:
실시예 1 의 화합물5.000 g
액체 페트롤륨 젤리50.00 g
부틸히드록시톨루엔0.050 g
백색 페트롤륨 젤리 q.s.100 g
상기 연고를 1 일 2 회로 30 일 동안 낙설성 피부염(squamous dermatitis)의 피부에 적용한다.
3) 병변내 경로(intralesional route)
(a) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 2 의 화합물0.002 g
에틸 올레에이트 q.s.10 g
악성 흑색종의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 주사한다.
(b) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 1 의 화합물0.050 g
올리브유 q.s.2 g
기저세포 암종의 치료에서, 조성물을 성인 개인에게 1 내지 12 개월 동안 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 주사한다.
(c) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 3 의 화합물0.1 mg
참기름q.s.2 g
극상세포 암종의 치료에서, 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(d) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 4 의 화합물0.001 mg
메틸 벤조에이트q.s.10 g
대장 암종의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
4) 정맥내 경로
(a) 주사가능한 하기 지질 에멀션을 제조한다:
실시예 4 의 화합물0.001 mg
대두유10.000 g
에그 인지질1.200 g
글리세롤2.500 g
주사용수 q.s.100.000 g
건선 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(b) 하기 주사가능한 지질 에멀션을 제조한다:
실시예 3 의 화합물0.010 g
면유10.000 g
대두 레시틴0.750 g
소르비톨5.000 g
D,L-α-토코페롤0.100 g
주사용수 q.s.100.000 g
심상성 어린선의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(c) 하기의 주사가능한 지방 에멀션을 제조한다:
실시예 2 의 화합물0.001 g
대두유15.000 g
아세틸화 모노글리세리드10.000 g
플루로닉 F-1081.000 g
글리세롤2.500 g
주사용수 q.s.100.000 g
백혈병의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(d) 하기 혼합 미포성 조성물을 제조한다:
실시예 2 의 화합물0.001 g
레시틴16.930 g
글리코콜산8.850 g
주사용수 q.s.100.000 g
악성 흑색종의 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 투여한다.
(e) 하기 시클로덱스트린 조성물을 제조한다:
실시예 1 의 화합물0.1 mg
β-시클로덱스트린0.100 g
주사용수 q.s.10.000 g
이식 거부반응 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 주사한다.
(f) 하기 시클로덱스트린 조성물을 제조한다:
실시예 4 의 화합물0.010 g
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린0.100 g
주사용수 q.s.10.000 g
신장 암종 치료에서, 상기 조성물을 성인 개인에게 1 주 1 내지 7 회의 빈도로 1 내지 12 개월 동안 주사한다.
실시예 17: 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위한 시험예
VDR 아고니스트 활성은, 인간 VDR 수용체의 발현 벡터 및 래트 24-히드록실라제 프로모터의 -1399 내지 +76 구역을 포함하며, 클로람페니콜-아세틸-트란스퍼라제 (CAT) 유전자의 코딩 프레임의 상류부분이 클로닝된 리포터 플라스미드 p240Hase-CAT 을 HeLa 세포주 상에 코트랜스펙션함으로써 시험한다. 코트랜스펙션 18 시간 후, 피험 생성물을 배지에 첨가한다. 18 시간 동안의 처리 후, 세포 분해물의 CAT 활성을 ELISA 테스트로 검정한다. 결과는 일반적으로 10-7M 의 칼시트리올로 관찰되는 효과의 백분율로 나타낸다.
상기 코트랜스펙션에서 아고니스트 활성은, 생성물의 최대 활성의 50%를 달성하는데 필요한 것으로 측정된 투여량(AC50)으로 특징화된다.
피험화합물 AC 50 (nM)
실시예 1 192
실시예 2 267
실시예 4 294
실시예 6 61
실시예 7 17
실시예 8 29
실시예 10 23
실시예 12 655
실시예 13 78

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I) 에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 하기 화학식 (I) 의 화합물의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 염:
    [화학식 I]
    [식 중:
    -R 1 은 수소 원자, CH3라디칼 또는 라디칼 -(CH2)s-OR4를 나타내며,
    -R 2 는 라디칼 -(CH2)t-OR5를 나타내며,
    여기서, s, t, R4및 R5는 하기 정의된 의미를 가지며,
    -X-Y는 하기 화학식(a)내지(i)의 결합기로부터 선택되는 결합기를 나타내며:
    [화학식 a]
    [화학식 b]
    [화학식 c]
    [화학식 d]
    [화학식 e]
    [화학식 f]
    [화학식 g]
    [화학식 h]
    [화학식 i]
    여기서, R6및 W 는 하기 주어진 의미를 가지며,
    -Z는 하기 화학식(j)내지(n)의 고리로부터 선택되는 고리를 나타내며:
    [화학식 j]
    [화학식 k]
    [화학식 l]
    [화학식 m]
    [화학식 n]
    여기서, R7및 R8는 하기 주어진 의미를 가지며,
    Z가 화학식(k), (l)또는(m)의 고리를 나타내는 경우,X-Y는 화학식(c)또는(d)의 결합기를 나타내지 않는 것이 이해되며,
    Z가 화학식(n)의 고리를 나타내는 경우,X-Y는 바람직하게는 화학식(c)또는(d)의 결합기를 나타내는 것이 이해되며,
    -R 3 는 하나 이상의 히드록실기로 치환된 탄소수 4 내지 8 의 알킬 사슬을 나타내며, 히드록실기는 아세톡시, 메톡시 또는 에톡시, 트리메틸실릴옥시, tert-부틸디메틸실릴옥시, 테트라히드로피라닐옥시의 형태로 보호될 수 있고, 임의로는:
    - 하나 이상의 저급 알킬 또는 시클로알킬기로 치환될 수 있고/있거나
    - 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있고/있거나
    - 하나 이상의 CF3기로 치환될 수 있고/있거나
    - 여기에서, 사슬 중 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황 또는 질소 원자로 치환되며, 여기서, 질소 원자는 저급 알킬라디칼로 임의치환될 수 있고/있거나
    - 여기에서, 사슬 중 하나 이상의 단일 결합이 하나 이상의 2중 및/또는 3중 결합으로 치환될 수 있으며,
    - R3는 결합기 X-Y 에 대해 고리의 파라 또는 메타 위치 상에 있으며,
    - s 및 t 는 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 1 또는 2 이고,
    - R4및 R5는 상동이거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 아세틸 라디칼, 벤조일 라디칼, 트리메틸실릴 라디칼, tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 테트라히드로피라닐 라디칼을 나타내며,
    - R6는 수소 원자 또는 저급 알킬라디칼을 나타내며,
    - W 는 산소 또는 황 원자, 또는 저급 알킬라디칼로 임의치환될 수 있는 -NH- 라디칼을 나타내며,
    - R7는 수소 원자 또는 저급 알킬라디칼을 나타내며,
    - R8는 수소 원자, 저급 알킬라디칼 또는 할로겐 원자를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, 무기 또는 유기산, 특히 염산, 황산, 아세트산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 또는 만델산의 염의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 저급 알킬 라디칼이, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 및 헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로알킬 라디칼이 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 염소 또는 브롬 원자에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 단독으로 또는 혼합물로서 취해지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
    (E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
    (E)-7-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-4-티에닐]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
    (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-피리딜]-3-에틸옥트-6-엔-3-올
    (E)-7-[6-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-피리딜)-3-에틸논-6-엔-3-올
    (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
    (4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (3E,5E)-6-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
    (4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1,1,1,2,2-펜타플루오로-3-펜타플루오로에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸-4,4-디메틸논-6-엔-3-올
    (E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
    (4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
    (4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1,1,1,2,2-펜타플루오로-3-펜타플루오로에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (4E,6E)-7-[5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질아미노)-2-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (4E,6E)-7-{5-[(3,4-비스-히드록시메틸-벤질)메틸아미노]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (4E,6E)-7-{5-[(3,4-비스-히드록시메틸-벤질)프로필아미노]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
    (4E,6E)-7-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (3E,5E)-6-[4-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-티에닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
    (E)-7-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
    (4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (3E,5E)-6-{4-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-2-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
    (E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸논-6-엔-3-올
    (4E,6E)-7-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (3E,5E)-6-[5-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-3-티에닐]-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올
    (E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-3-티에닐}-3-에틸논-6-엔-3-올
    (4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-3-티에닐}-3-에틸노나-4,6-디엔-3-올
    (3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-비스-히드록시메틸-페닐)에틸]-3-티에닐}-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸옥타-3,5-디엔-2-올.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 조건을 하나 이상, 바람직하게는 모두 만족하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R1은 -CH3또는 -(CH2)sOH 라디칼을 나타내며,
    - R2 는 라디칼 -(CH2)tOH 을 나타내며,
    - X-Y 는 화학식 (b), (c), (h) 또는 (g) 의 결합기를 나타내며,
    R3는 하기로부터 선택되며:
    - 하나 이상의 히드록실 라디칼 및 하나 이상의 저급 알킬라디칼로 치환된 탄소수 4 내지 8 의 알킬 또는 알케닐 사슬,
    - 또는 하나 이상의 히드록실 라디칼, 하나 이상의 저급 알킬 라디칼 및 하나 이상의 CF3라디칼로 치환된 탄소수 4 내지 8 의 알킬 또는 알케닐 사슬.
  8. 의약 제품 제조를 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 하기의 치료를 위한 의약 제품의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도:
    - 분화 및 증식 상에 나타내는 각화 장애와 관련된 피부과학적 징후, 예컨대 단순한 여드름, 면포, 다핵백혈구, 주사, 결정낭성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 및 속발성 여드름, 예컨대 일광, 약물 관련 또는 직업병성 여드름,
    - 다른 유형의 각화 장애, 예컨대 심상성 어린선, 어린선형 상태, 다리에병 (Darier's disease), 손발바닥 각피증, 백반증 및 백반증형 상태(leukoplasiform state) 및 피부 또는 점막 (협측) 태선,
    - 염증 및/또는 면역알러지성 원인의, 세포 증식 장애를 동반하거나 또는 동반하지 않는 다른 피부과학적 징후, 및 특히, 피부, 점막 또는 조갑하 건선인 모든 형태의 건선, 및 건선 류마티즘, 또는 그와 다르게는 피부 아토피, 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 그와 다르게는 치은비대증;
    - 진피 또는 표피 증식으로서, 양성 또는 악성인 것으로 바이러스기원 또는 다른 기원인 것, 예컨대 심상성 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증, 구강측 또는 개화성 유두종증, T 림프종 및 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 증식, 특히 기저세포 및 극상세포 상피종인 경우, 및 임의의 전암성 피부 병변, 예컨대 각질극세포종,
    - 다른 피부과학적 장애, 예컨대 면역성 피부염, 예컨대 홍반성 루푸스, 면역성 수포증 및 콜라겐 질병, 예컨대 경피증,
    - 면역학적 요인에 의한 피부과학적 및 전반적 징후,
    - 피지 기능의 장애, 예컨대 여드름의 피지과다 또는 단순 지루,
    - UV 조사에 노출된 것에 기인하는 피부 장애, 광유도성 또는 연대기적 피부 노화, 또는 색소침착 및 광선 각화증, 또는 색소침착 및 광선각화증과 연관된 임의의 병변,
    - 반흔 장애 또는 스트레치마크,
    - 염증성 징후, 예컨대 관절염, 바이러스 기원의 피부과학적 또는 전반적인 임의의 징후, 예컨대 카포시 증후군(Kaposi's syndrome),
    - 안과학적 이상, 특히 각막증,
    - 나타나거나 또는 비타민 D 수용체에 의해 유도될 수 있는, 암의 암 또는 전암 상태, 예컨대 유방암, 백혈병, 골수이형성 증후군 및 림프종, 말피기소체 상피 세포 및 위암의 암종, 흑색종 및 골육종,
    - 각종 기원의 탈모증, 특히 화학치료 또는 방사선에 의한 탈모증,
    - 면역계 징후, 예컨대 자가면역 질환, 예를 들어 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증, 루푸스 및 루푸스형 징후, 천식, 사구체신염, 면역계 선택성 기능장애, 예컨대 AIDS, 또는 면역 거부,
    - 내분비 징후,
    - 세포내 칼슘의 비정상적 운용을 특징으로 하는 징후, 및 칼슘 대사가 관련된 병변, 예컨대 근육 허혈;
    - 비타민 D 결핍, 및 혈청 및 뼈에서의 다른 미네랄 항상성 징후, 예컨대 폐경기 여성의 구루병, 골연화증, 골다공증, 신성 골이영양증 및 부갑상선 기능 장애,
    - 심혈관계의 징후, 예컨대 동맥경화증 또는 고혈압, 및 인슐린 비의존성 당뇨병.
  10. 약학적으로 허용되는 지지체 내에 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 하나 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물(들)의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 5 중량% 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 화장적으로 허용되는 지지체 내에 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 화합물(들)의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 신체 및 모발 위생을 위한 제 12 항 또는 제 13 항에 정의된 화장 조성물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101978A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Eli Lilly And Company Phenyl-thiophene type vitamin d receptor modulators
RU2364584C2 (ru) * 2002-08-27 2009-08-20 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, Снс Аналоги витамина d
JP4717005B2 (ja) * 2003-11-20 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー ビタミンｄ受容体モジュレータ
WO2005051940A2 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Eli Lilly And Company Vitamin d receptor modulators
WO2005051898A2 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Eli Lilly And Company Vitamin d receptor modulators
EP1686972B1 (en) 2003-11-21 2008-03-12 Galderma Research & Development Sprayable composition for the administration of vitamin d derivatives
US20070299041A1 (en) * 2004-05-26 2007-12-27 Cedars-Sinai Medical Center Induction of innate immunity by vitamin d3 and its analogs
DK1836151T3 (da) * 2004-12-21 2009-06-02 Lilly Co Eli D-vitamin-receptormodulatorer
JP5753386B2 (ja) * 2008-03-10 2015-07-22 ウイスコンシン アラムナイ リサーチ ファウンデーシヨンＷｉｓｃｏｎｓｉｎ Ａｌｕｍｎｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ビタミンｄ化合物及びそれを含有する高眼圧症治療剤
SG2014006324A (en) * 2009-01-27 2014-03-28 Berg Llc Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy
US8470304B2 (en) 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
SG10201404883YA (en) 2009-08-14 2014-10-30 Berg Llc Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia
US20120015913A1 (en) * 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
ES2729285T3 (es) * 2011-09-30 2019-10-31 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Síntesis in vivo de fibra elástica
AU2014274099A1 (en) 2013-05-29 2015-12-24 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin D
CN107954927A (zh) * 2017-10-30 2018-04-24 广东莱佛士制药技术有限公司 一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507488A1 (en) * 1991-03-27 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase
FR2741876B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2746098B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2746101B1 (fr) * 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2759368B1 (fr) * 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
FR2785284B1 (fr) * 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d

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