KR100599069B1 - 비타민 ｄ 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 신규한 트리-방향족 화합물 및 이들의 제조 방법, 그리고 인간 또는 수의 의약 (피부학, 종양학 뿐만 아니라 자가면역 질병 및 특히 장기 또는 조직 이식) 에 사용하기 위한 약학 조성물 중의, 또는 화장 조성물 중의 이들의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112002015814960-pct00062
비타민 D 유사체

Description

비타민 Ｄ 유사체 {VITAMIN D ANALOGUES}
본 발명은 신규하고 유용한 산업 산물로서의, 비타민 D 유사체인 트리방향족 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조 방법, 및 인간 또는 수의 의약에 사용하기 위한 약학 조성물 중의, 또는 이와는 달리 화장 조성물 중의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세포 증식 및 분화 분야에 있어서 현저한 활성을 가지며, 보다 특히 각화 (keratinization) 장애와 연관된 피부 (또는 기타) 병, 염증 및/또는 면역알러지성 요인, 및 양성 또는 악성인 외배엽 유래 조직 (피부, 표피 등) 의 과다증식과 연관된 병의 국소 및 전신 치료에 적용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 광-유도성 또는 연령적인 피부 노화를 근절시키고, 반흔형성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신체 및 모발 위생용 화장 조성물에 사용될 수 있다.
비타민 D 는 연골의 광화 (mineralization) 결손 (구루병) 및 골의 광화 결손 (골연화증), 및 고령자에서의 특정 골다공증 형태의 예방 및 치료를 위해 필수적인 비타민이다. 그러나, 그 기능이 골 대사 및 칼슘 항상성 조절을 훨씬 넘어서는 것임이 현재 받아들여지고 있다. 상기 기능 중에서, 세포 증식 및 분화에의 작용, 및 면역 방어의 조절을 언급할 수 있다. 이러한 발견으로, 피부학, 종양학 및 자가면역 질병 분야, 그리고 장기 및 조직 이식 분야에서 새로운 치료적 접근법이 개시되었다.
오랫동안 상기 비타민의 독성 (때때로 치명적인 고칼슘혈증을 유발) 으로 인해, 효과적인 치료적 공급이 어려웠다. 최근 비타민 D 의 구조적 유사체가 합성되고 있으며, 이들 중 일부는 분화된 특성만을 보유하고, 칼슘 대사에 대한 작용을 갖지 않는다.
본 발명의 목적의 하나는, 비타민 D 의 구조적 유사체이고, 어떠한 고칼슘혈증 성질을 나타내지 않으면서 세포 증식 및 분화에 선택적 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 비타민 D 의 구조적 유사체이고, 보다 용이하게 합성되어 예전에 공지된 것들에 비해 더욱 경제적인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 로 나타낼 수 있는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112002015814960-pct00001
(식 중,
- R1 은 수소 원자, CH3 라디칼 또는 라디칼 -(CH2)r-OR4 를 나타내며,
- R2 는 라디칼 -(CH2)s-OR5 를 나타내고 (r, s, R4 및 R5 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
- X-Y 는 좌에서 우로 또는 반대로 읽을 수 있는 하기 화학식 a 내지 d 의 결합들로부터 선택되는 결합을 나타내고:
Figure 112002015814960-pct00002
Figure 112002015814960-pct00003
Figure 112002015814960-pct00004
Figure 112002015814960-pct00005
(R6 및 W 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
- Ar1 은 하기 화학식 e 내지 i 의 고리를 나타내고:
Figure 112002015814960-pct00006
Figure 112002015814960-pct00007
Figure 112002015814960-pct00008
Figure 112002015814960-pct00009
Figure 112002015814960-pct00010
(R7, R8 및 R9 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
- Ar2 는 하기 화학식 j 내지 n 의 고리를 나타내고:
Figure 112002015814960-pct00011
Figure 112002015814960-pct00012
Figure 112002015814960-pct00013
Figure 112002015814960-pct00014
Figure 112002015814960-pct00015
(R10, R11 및 R12 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
- R3 는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
Figure 112002015814960-pct00016
(t, R13, R14 및 R15 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
- 동일하거나 상이할 수 있는 r 및 s 는 1 또는 2 이고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5 는 수소 원자, 아세틸 라디칼, 벤조일 라디칼, 트리메틸실릴 라디칼, tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 테트라히드로피라닐 라디칼을 나타내고,
- R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
- W 는 산소 또는 황 원자, CH2 라디칼 또는 저급 알킬 라디칼로 치환될 수 있는 NH 라디칼을 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R10 은 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R8, R9, R11 및 R12 는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 할로겐 원자, 라디칼 -OR16, 폴리에테르 라디칼, CF3 라디칼, NO2 라디칼, 또는 한 개 또는 두 개의 저급 알킬 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고 (R16 은 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
- t 는 0 또는 1 이고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R13 및 R14 는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, CF3 라디칼 또는 C2F5 라디칼을 나타내고,
- R15 는 수소 원자, 아세틸 라디칼, 트리메틸실릴 라디칼, tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 테트라히드로피라닐 라디칼을 나타내고,
- R16 은 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타낸다).
본 발명은 또한 상기 화학식 I 의 화합물의 광학 및 입체 이성질체 뿐만 아니라, X-Y 가 화학식 a 의 결합을 나타내며, W 가 저급 알킬 라디칼로 임의 치환된 -NH- 라디칼을 나타내는 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 염 형태인 경우, 이들은 무기산 또는 유기산, 특히 염산, 황산, 아세트산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 또는 만델산의 첨가로 수득되는 약학적으로 또는 화장적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 따라, "저급 알킬 라디칼" 이라는 표현은 1 내지 6 개 탄소수의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 및 헥실 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬 라디칼" 이라는 표현은 3 내지 6 개 탄소수의 시클릭 알칸 라디칼을 의미한다. 시클릭알킬 라디칼은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼로부터 선택된다.
"할로겐 원자" 라는 표현은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미 한다.
"폴리에테르 라디칼" 이라는 표현은 2 개 이상의 산소 원자가 포함된, 2 내지 5 개 탄소수의 라디칼, 예컨대 메톡시메톡시, 메톡시에톡시 및 메톡시에톡시메톡시 라디칼을 의미한다.
본 발명에 포함되는 화학식 I 의 화합물 중에서, 특히 하기를 언급할 수 있다:
{5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{2-히드록시메틸-5-[4'-(1-히드록시-1-메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
{5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{2-히드록시메틸-5-[4'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
(5-{2-[3'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
{2-히드록시메틸-5-[3'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
{5-[4'-(2-에틸-2-히드록시부틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[3'-(2-에틸-2-히드록시부틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)비페닐-3-일]-2-메틸-2-프로판올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일술파닐메틸]-2-히드록시메틸 페닐}메탄올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{2-히드록시메틸-4-[4'-(1-히드록시-1-프로필부틸)-2,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(4-{3-[5-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-피리딜]페녹시메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2',6'-트리메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2',6'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)페닐]-2-티에닐}-1-프로판올
(4-{3-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-티에닐]페녹시메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]-1-프로판올
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-3'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-4-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{4-[2'-tert-부틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-2-메틸-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-1-프로판올
1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-2-메틸비페닐-4-일]-2-메틸-1-프로판올
{2-히드록시메틸-4-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
[5-(2-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[5-(2-{5-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{5-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[5-(2-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-4-메틸-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-4-메틸-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[2-히드록시메틸-5-(2-{5-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)페닐]메탄올
(2-히드록시메틸-5-{5-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}페닐)메탄올
[5-(2-{5-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{5-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[2-히드록시메틸-5-(2-{메틸[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)페닐]메탄올
(2-히드록시메틸-5-{메틸[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}페닐)메탄올
[5-(2-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-3-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-3-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[5-(2-{5-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-3-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{5-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-3-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[2-히드록시메틸-5-(2-{5-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-3-티에닐}에틸)페닐]메탄올
(2-히드록시메틸-5-{5-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-3-티에닐메톡시}페닐)메탄올
[5-(2-{5-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)-페닐]-3-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{5-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-3-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[5-(2-{4-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{4-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[5-(2-{4-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{4-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[5-(2-{4-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-5-메틸-2-티에닐}-에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{4-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-5-메틸-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[2-히드록시메틸-5-(2-{4-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)페닐]메탄올
(2-히드록시메틸-5-{4-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}페닐]메탄올
[5-(2-{4-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
(5-{4-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[2-히드록시메틸-5-(2-{메틸[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)페닐]메탄올
(2-히드록시메틸-5-{메틸[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}페닐)메탄올
{5-[2'-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-이소프로필-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[2'-tert-부틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[에틸메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)-비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{2-히드록시메틸-5-[2'-이소프로필-6-메틸-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
{5-[디메틸에틸메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메톡시-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[6-tert-부틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{5-[에틸메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
{2-히드록시메틸-5-[6-메톡시-2'-메틸-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
{5-[디메틸에틸메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(5-{2-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
(5-{2-[디메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)-비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
(5-{[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
(5-{[디메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)-비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
[5-({[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
[5-({[디메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올.
본 발명에 따라, 보다 특히 바람직한 화학식 I 의 화합물은 하기 조건들 중 한 개 이상, 바람직하게는 모두를 만족시키는 것들이다:
- R1 은 CH3 또는 CH20H 라디칼을 나타냄,
- R2 는 CH20H 라디칼을 나타냄,
- X-Y 는 화학식 a 또는 c 의 결합을 나타냄,
- R3 은 라디칼 C(R13)(Rl4)OH 를 나타냄.
본 발명의 주제는 또한 화학식 I 의 화합물을 제조하는 방법이다.
도 1 내지 5 는 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 반응식을 나타낸다.
따라서, 화학식 I(a) 의 화합물은 할로 화합물, 바람직하게는 브로모 화합물 (1) 과 페놀계 (Y=OH), 티오페놀계 (Y=SH) 또는 아닐린 (Y=NH-COO-tert-부틸) 유도체 (3) 을 용매, 에컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 중에서, 염기, 예컨대 K2CO3 의 존재 하에 반응시켜 수득될 수 있다 (도 1).
화학식 I(a) 의 화합물은 또한 할로 화합물, 바람직하게는 브로모 화합물 (1) 과 페놀계 (Y=OH), 티오페놀계 (Y=SH) 또는 아닐린 (Y=NH-COO-tert-부틸) 유도체 (3) 의 소듐염 또는 포타슘염을 용매, 에컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 반응시켜 수득될 수 있다 (도 1).
화학식 I(b) 의 화합물은 벤조산계 유도체 (2) 와 페놀계 (Y=OH), 티오페놀계 (Y=SH) 또는 아닐린 (Y=NH2) 유도체 (3) 을 용매, 에컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서, 카르보닐디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에 반응시켜 수득될 수 있다 (도 1).
화학식 I(b) 의 화합물은 또한 염화벤조일 (벤조산계 유도체 (2) 와 염화티 오닐 또는 염화옥살릴을 반응시켜 수득함) 과 페놀계 (Y=OH), 티오페놀계 (Y=SH) 또는 아닐린 (Y=NH2) 유도체 (3) 을 용매, 에컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 반응시켜 수득될 수 있다 (도 1).
화합물 (1), (2) 및 (3) 은 도 2, 3 및 4 에 나타낸 반응식에 따라 수득될 수 있다. 화합물 (1) 및 (2) 의 제조 방법은 제조 단계의 수가 제한된다는 이점을 갖는다.
도 2 에서, (a) 는 디옥산 중 BH3 와의 반응을 나타내며, (b) 는 디메틸포름아미드 용매 중 수소화나트륨의 존재 하에 CH3OCH2Cl 과의 반응을 나타내고, (c) 는 테트라히드로푸란 중 CO2 의 존재 하에 n-부틸리튬과의 반응을 나타내고, (d) 는 테트라히드로푸란 중 n-부틸리튬과의 반응 후에 디메틸포름아미드와의 반응을 나타내고, (e) 는 메탄올-테트라히드로푸란 용매 중 소듐 보로히드리드와의 환원 반응을 나타내고, (f) 는 디클로로메탄 용매 중에 트리페닐포스핀의 존재 하에 카본 테트라브로마이드와의 반응을 나타낸다.
도 3 에서, (a) 는 디옥산 중 BH3 와의 반응을 나타내며, (b) 는 황산의 존재 하에 메탄올과의 반응을 나타내고, (c) 는 디메틸포름아미드 용매 중에 이미다졸의 존재 하에 t-C4H9(CH3)2SiCl 과의 반응을 나타내고, (d) 는 에테르 중 LiAlH4 와의 반응을 나타내고, (e) 는 테트라히드로푸란 중 트리에틸아민의 존재 하에 염 화벤조일과의 반응을 나타내고, (f) 는 테트라히드로푸란 중 (C4H9)4NF 와의 반응을 나타내고, (g) 는 디클로로메탄 용매 중 트리페닐포스핀의 존재 하에 카본 테트라브로마이드와의 반응을 나타낸다.
유도체 (3) 은 도 4 에 나타낸 반응식에 따라 수득될 수 있다. 붕산계 유도체 (4) 와 인도아릴 유도체 (5) 를 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재 하에 스즈키 (Suzuki) 유형 반응시켜, 알킬마그네슘 또는 시클로알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬과의 반응으로 유도체 (3) 으로 전환되는 에스테르 유도체 (6) 이 얻어진다.
화학식 I(c) 의 화합물은 포스포네이트 유도체 (8) (아르부조프 (Arbuzov) 반응에 의해 해당 벤질 브로마이드로부터 수득함) 및 벤즈알데히드 (7) 간의 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응에 의해 수득될 수 있다 (도 5).
화학식 I(d) 의 화합물은 목탄 상의 팔라듐 존재 하에 이중 결합을 수소화시켜 화합물 I(c) 로부터 수득될 수 있다.
화학식 I(e) 의 화합물은 또한 아세틸렌계 유도체 (9) (코레이-푸치 (Corey-Fuchs 반응에 의해 벤즈알데히드 (7) 을 반응시켜 수득함) 를 트리플레이트 유도체 (X=OSO2CH3) 또는 요오도 유도체 (X=I) (10) 와, 용매, 예컨대 트리에틸아민 중에 전이금속 촉매, 예컨대 Pd(Cl)2(PPh3)2 및 CuI 의 존재 하에 소노가시라 (Sonogashira) 반응시켜 수득될 수 있다 (도 6).
화학식 I 의 화합물은 비타민 D 와 유사한 생물학적 활성, 특히 비타민 D 반 응 요소 (VDRE) 의 트랜스활성화 특성, 예컨대 비타민 D 또는 그의 유도체의 수용체에 대한 작동제 또는 길항제 활성을 갖는다. "비타민 D 또는 그의 유도체" 라는 표현은, 예를 들어 비타민 D2 또는 D3 의 유도체, 특히 1,25-디히드록시비타민 D3 (칼시트리올) 을 의미한다.
비타민 D 또는 그의 유도체의 수용체와 연관된 상기 작동제 활성은 유전자 전사 연구 분야에 공지된 방법에 의해, "시험관 내 (in vitro)" 에서 증명될 수 있다 (Hansen 등, The Society for Investigative Dermatologie, vol. 1, No. 1, 1996. 4.).
예로서, VDR 작동제 활성은, 인간 VDR 수용체용 발견 벡터, 및 클로람페니콜-아세틸-트랜스퍼라아제 (CAT) 유전자를 코딩하는 프레임의 상류에 클로닝된 래트 24-히드록실라아제 프로모터의 -1399 내지 +76 영역을 포함하는 리포터 플라스미드 p240Hase-CAT 를 코트랜스펙션하여, HeLa 세포주 상에서 시험할 수 있다. 코트랜스펙션 18 시간 후, 시험 산물을 배지에 첨가한다. 처리 18 시간 후, 세포 용해액 중의 CAT 활성 분석을 ELISA 시험으로 수행한다. 10-7M 칼시트리올로 정상적으로 관찰되는 효과의 퍼센트로 결과를 나타낸다.
작동제 활성은 또한 상기 코트랜스펙션 시스템에서, 산물의 최대 활성의 50% 에 도달하는데 필요한 용량 (AC50) 을 결정함으로써 확인될 수 있다.
비타민 D 유사체의 생물학적 활성은 또한 정상 인간 각질세포 (배양 중인 NHK) 의 증식을 억제하는 산물의 능력에 의해 측정될 수 있다. 산물을 증식 상태 를 촉진하는 조건 하에서 배양되는 NHK 에 첨가한다. 산물을 세포와 5 일 동안 접촉하도록 방치한다. 증식 세포수를, DNA 내로의 브로모데옥시유리딘 (BRdU) 의 편입으로 측정한다.
본 발명의 화합물의 비타민 D 수용체 작동제 활성은 또한 SKH 마우스에서 24-히드록실라아제의 유도에 의해, "생체 내 (in vivo)" 에서 평가될 수 있다 (Voorhees 등, 1997, 108: 513-518).
본 발명의 주제는 또한 의약 제품으로서의, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 분화 및 증식 상에서 일어나는 각화 장애와 연관된 피부병의 치료, 특히 단순 여드름, 면포, 다핵백혈구, 주사, 결정낭성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 및 속발성 여드름, 예컨대 일광, 약물 연관 또는 직업병성 여드름의 치료,
2) 기타 유형의 각화 장애, 특히 어린선 (ichthyosis), 어린선양 상태, 다리에병 (Darier's disease), 손발바닥 각피증, 백반증 (leukoplasias) 및 백반증양 상태, 및 피부 또는 점막 (협측) 태선의 치료,
3) 세포 증식 장애가 있거나 없는 염증성 면역알러지성 요인의 기타 피부병, 특히 피부, 점막 또는 조갑하 건선, 및 건선 류마티즘인 모든 형태의 건선, 또는 이와는 달리 피부 아토피, 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 이와는 달리 치은비대증의 치료,
4) 양성 또는 악성, 및 바이러스 기원 또는 다른 기원의 모든 피부 또는 표 피 증식, 예컨대 심상성 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증, 경구성 또는 개화성 유두종, T 림프종 및 자외선 조사로 유도될 수 있는 증식, 특히 기저세포 (basocellular) 및 극상세포 (spinocellular) 상피종 뿐만 아니라, 임의의 전암성 피부 병변, 예컨대 각질극세포종의 치료,
5) 기타 피부병, 예컨대 면역성 피부염, 예컨대 홍반성 루푸스, 면역성 수포증, 및 콜라겐 질병, 예컨대 경피증의 치료,
6) 면역학적 요인의 피부병 또는 전반적 병의 치료,
7) 피지 작용 장애, 예컨대 여드름 또는 단순 지루의 피지과다의 근절,
8) UV 조사로의 노출에 의한 피부 장애 치료 뿐만 아니라, 광유도성 또는 연령적 노화인 피부 노화 치료 및 근절, 광선성 각화증 및 착색, 또는 연령적 또는 광선성 노화와 연관된 임의의 징후의 경감,
9) 반흔형성 장애의 예방 또는 치료, 또는 스트레치마크의 예방 및 치료,
10) 염증성 병, 예컨대 관절염의 치료,
11) 피부병 또는 전반적인 바이러스 기원의 임의의 병, 예컨대 카포시 증후군 (Kaposi's syndrome) 의 치료,
12) 특정 안과적 장애, 특히 각막증의 치료,
13) 나타나거나 또는 비타민 D 수용체에 의해 유도될 수 있는 암 또는 전암 상태, 이에 한정되지는 않지만 예컨대, 유방암, 백혈병, 골수이형성 증후군 및 림프종, 말피기 상피 세포 및 위장관 암종, 흑색종 및 골육종의 치료 또는 예방,
14) 각종 기원의 탈모증, 특히 화학치료 또는 방사선에 의한 탈모증의 예방 또는 치료,
15) 면역성 병, 예컨대 자가면역 질병, 예컨대 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증, 루푸스 및 루푸스형 병, 천식, 사구체신염, 면역계의 선택적 기능장애, 예컨대 AIDS 의 치료, 또는 면역 거부, 예컨대 신장, 심장, 골수, 간, 췌장섬, 췌장 또는 피부 이식 거부의 예방, 또는 이식편대숙주병의 예방,
16) 비타민 D 유사체가 호르몬 분비를 변형시킬 수 있는 내분비 병의 치료, 예컨대, 예를 들어 만성 신부전 및 속발성 부갑상선항진증에서의 인슐린 분비 증가 또는 부갑상선 호르몬 분비의 선택적인 억제,
17) 세포내 칼슘의 비정상적 처리를 특징으로 하는 병의 치료, 및 칼슘 대사가 연관된 병후, 예컨대 근육 허혈 (심근경색) 의 치료 및 예방,
18) 비타민 D 결핍증 및 혈장 및 뼈에서의 기타 미네랄 항상성 병, 예컨대 특히 폐경기 여성에서의 구루병, 골연화증, 골다공증, 신장 골이영양증 및 부갑상선 기능 장애의 치료 또는 예방,
19) 심혈관계의 병, 예컨대 동맥경화 또는 고혈압 뿐만 아니라, 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료.
상기 언급된 치료 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 레티노이드, 코르티코이드 또는 에스트로겐과 함께 배합되거나, 항산화제, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체, 칼륨 채널 차단제와 함께 배합되거나, 이와는 달리 면역계를 방해하는 것으로 공지된 기타 의약 제품 (예를 들어, 시클로스포린, FK 506, 글루코코르티코이드, 단일클론 항체, 싸이토카인 또는 성장 인자 등) 과 배합되어 사용될 수 있다.
"레티노이드" 라는 용어는, 천연 또는 합성 RAR- 또는 RXR-수용체 리간드를 의미한다.
"자유-라디칼 스캐빈저" 라는 표현은, 예를 들어 α-토코페롤, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 유비퀴놀 또는 특정 금속-킬레이트제를 의미한다.
"α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그의 유도체" 라는 표현은, 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산, 아스코르브산 및 살리실산 유도체 뿐만 아니라, 그의 염, 그의 아미드 또는 에스테르를 의미한다.
"칼륨-채널 차단제" 라는 표현은, 예를 들어 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체를 의미한다.
또한, 본 발명의 주제는 상기 정의된 화학식 I 의 화합물을 하나 이상 함유하는 약학적 조성물이다.
따라서, 또한 본 발명의 주제는 특히 상기 언급된 병들의 치료를 위한 상기 약학적 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구, 비경구, 국소 또는 안구 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구 경로를 통해서는, 약학적 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 마이크로스피어 또는 나노스피어, 또는 제어된 방출을 허용하는 지방 비히클 또는 중합체 비히클의 형태일 수 있다. 비경구적 경로 를 통해서는, 조성물은 주입 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 약 0.001 ㎍/체중 kg 내지 1000 ㎍/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 ㎍/체중 kg 내지 100 ㎍/체중 kg 의 1 일 용량이 1 내지 3 회 섭취량으로 투여된다.
국소 경로를 통해서는, 본 발명에 따른 화합물 기재의 약학적 조성물은 피부 및 점막의 치료를 위한 것으로, 연고, 크림, 유제, 고약, 분말, 주입 패드, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태이다. 또한, 이들은 마이크로스피어 또는 나노스피어, 또는 제어된 방출을 허용하는 지방 비히클 또는 중합체 비히클, 또는 중합체 패치 및 히드로겔의 형태일 수 있다. 상기 국소 경로 조성물은 임상적 적응증에 따라 무수 형태이거나 수성 형태일 수 있다.
안구 경로를 통해서는, 이들은 주로 점안액이다.
상기 국소-경로 또는 안구-경로 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 바람직하게는 0.0001% 내지 5%, 더욱 바람직하게는 0.001% 내지 1% 의 농도로, 상기 정의된 화학식 I 의 화합물의 하나 이상을 함유한다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 또한 화장품 분야, 특히 신체 및 모발 위생, 특히, 여드름성 피부의 치료, 발모 촉진, 탈모 예방, 피부 또는 모발의 지루성 외양 근절, 일광의 해로운 영향에 대한 보호 또는 생리학적으로 건성인 피부의 치료, 광유도성 또는 연령적 노화의 예방 및/또는 근절에 적용될 수 있다.
화장품 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 레티노이드, 코르티코이드와 배합되거나, 자유-라디칼 스캐빈져, α-히드록시 또는 α-케토산 또는 그 의 유도체와 배합되거나, 이와는 달리 이온-채널 차단제, 상기 정의된 본 발명의 화합물과 배합되어 취해지는 각종 제품과 배합되어 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화장적으로 허용가능한 지지체 중에, 상기 정의된 화학식 I 의 화합물을 하나 이상 함유하는 화장 조성물에 관한 것이다. 상기 화장 조성물은 특히 크림, 유제, 로션, 겔, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지방 비히클 또는 중합체 비히클, 비누 또는 샴푸의 형태일 수 있다.
화장 조성물 중 화학식 I 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 및 화장 조성물은, 불활성이거나 또는 약학적으로 또는 화장적으로 활성인 첨가제, 또는 상기 첨가제의 배합물, 특히: 습윤제; 탈색제, 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산; 연화제; 보습제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체 또는 요소; 항피지제, 항여드름제, 예컨대 S-카르복시메틸시스테인 또는 S-벤질시스테아민 및 그의 염 및 유도체, 또는 벤조일 페록시드; 항생제, 예컨대 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 테트라시클린; 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 폴리-4,5-메틸렌-3-이소티아졸리논; 발모 촉진제, 예컨대 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 페니토인 (5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온); 비스테로이드성 소염제; 카로티노이드, 특히 β-카로틴; 항건선제, 예컨대 안트랄린 및 그의 유도체, 및 마지막으로, 에이코사-5,8,11,14-테트라 이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산, 및 그의 에스테르 및 아미드를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 향미 증진제, 방부제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르, 안정화제, 보습 조정제, pH 조정제, 삼투압 조절제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔을 함유할 수 있다.
이제, 본 발명에 따른 화학식 I 의 활성 화합물의 각종 제조예 및 상기 화합물 기재의 각종 구체적 제형물, 및 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위한 시험예를 예시를 위해, 비제한적으로 나타낼 것이다.
실시예 1
{5-[4'(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 디메틸 4-히드록시메틸프탈레이트
1,2,4-벤젠트리카르복실산 무수물 (50 g, 260 mmol) 을 무수 디옥산 800 mL 중에 용해시킨다. BH3ㆍTHF (260 mmol, 1 당량) 를 실온에서 약 1 시간 30 분의 기간에 걸쳐, 적하 깔때기를 통해 적가한다. 교반을 12 시간 동안 유지한 후, 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액 600 mL 및 디클로로메탄 2 L 를 함유하는 혼합물로 붓는다. 정치시켜 상을 분리한 후, 유기상을 건조하고 용매를 감압 하에 증류 제 거한다. 이어서, 수득한 잔류물을 메탄올 1 L 중에 용해시키고, 황산 5 mL 을 첨가한 후 가열 환류시킨다. 18 시간 동안 환류시킨 후, 반응 매질을 실온으로 냉각하고 물/에틸 에테르 혼합물 (1 L/2 L) 중에 직접 붓는다. 정치시켜 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 에테르 (약 700 mL) 의 두 분획으로 재추출한 후 유기상을 합하여, 건조하고 감압하에 농축한다. 목적 산물 65% 를 함유하는 트리에스테르-디에스테르/알콜 혼합물이 80% 수율로 수득된다.
b) 디메틸 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)프탈레이트
목적 생성물 약 135 mmol 을 함유하는 상기 수득한 혼합물을 무수 DMF 400 mL 중에 용해시킨다. 이어서, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (22.5 g, 150 mmol) 을 단일 분획으로 첨가한다. 그 다음, 이미다졸 총 13.5 g (195 mmol) 을 3 분획으로 첨가한다 (약간 발열성임). 반응 매질을 36 시간 동안 교반하여 감압 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 에틸 에테르 500 mL 중에 용해시킨 후 여과하여, 형성된 이미다졸 히드로클로라이드를 제거한다. 염을 2 분획의 에틸 에테르 150 mL 로 헹구고 유기상을 합하여, 건조하고 감압 하에 농축한다. 이어서, 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 수집된 제 1 산물 (용출액: 10 EtOAc/90 헵탄) 이 목적한 디메틸 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)프탈레이트이다. 87% 수율, 출발 산으로부터의 총 수율: 45%
c) [5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
상기 수득한 디에스테르 (75 g, 220 mmol) 를 에틸 에테르 1 L 중에 용해시 켜 질소 가압 하에 0℃ 로 냉각한다. LiAlH4 5 g 의 4 분획을 주의하면서 첨가한 후, 혼합물을 50℃ 로 가열한다. 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응 매질을 다시 0℃ 로 냉각하고, 이어서 물 20 mL, 15% NaOH 20 mL 이어서 물 60 mL 로 연속 처리한다. 회색 알루미늄염이 완전히 사라지고 백색 박편인 그 침전이 발생할 때까지, 반응 매질을 30 분 동안 교반한다. 이어서, 매질을 여과한 후, 염을 3 분획의 에틸 에테르 (200 mL) 로 헹구고 유기상을 합하여, 건조하고 감압 하에 농축한다. 수득한 산물은 97% 의 수율을 나타낸다.
d) 2-벤조일옥시메틸-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질 벤조에이트
상기 수득한 조 디올 (60 g, 212 mmol) 을 무수 THF 600 mL 중에 용해시켜 0℃ 로 냉각한다. 이어서, 트리에틸아민 74 mL (530 mmol) 을 첨가한 후 염화벤조일 52 mL (448 mmol) 을 첨가한다. 이어서, DMAP (500 mg) 를 단일 분획으로 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 매질을 여과하여 침전한 트리에틸암모늄염을 제거하고, 염을 2 분획의 에틸 아세테이트 200 mL 로 헹군 후, 유기상의 혼합물을 감압 하에 농축한다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하여 유기상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 후 물로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압 하에 농축한 후, 진황색 잔류물이 수득되며, 후속 단계를 위한 추가 변형없이 사용될 것이다.
e) 2-벤조일옥시메틸-4-히드록시메틸벤질 벤조에이트
상기 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 600 mL 중에 용해시키고, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1 M) 220 mL 을 단일 분획으로 첨가한다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액 1 L 에 붓는다. 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트 500 mL 로 재추출하고 유기상을 합하여, 건조하고 증발시킨다. 이어서, 산물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다 (30 에틸 아세테이트/70 헵탄). 백색 고체가 수득된다 (m.p.: 91 - 93℃).
f) (3,4-비스-벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드
상기 알콜 (65 g, 172 mmol) 을 디클로로메탄 350 mL 중에 용해시키고, CBr4 (67.7 g, 202 mmol) 를 첨가한다. 매질을 0℃ 로 냉각하고, 디클로로메탄 250 mL 중의 트리페닐포스핀 (53 g, 202 mmol) 의 용액을 적가한다. 이어서, 반응 매질을 실온으로 승온시켜 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 매질을 물 500 mL 로 처리하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조 및 농축한 후, 산물을 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/EtOAc) 로 정제하여, 백색 고체 (m.p.: 83℃) 를 93% 수율로 얻는다.
g) 3-메톡시메톡시페닐붕산
3-브로모페놀 10 g (57.8 mmol) 을 무수 DMF 150 mL 중에 용해시킨다. 이어서, 60% 수소화나트륨 2.55 g (63.6 mmol) 을 첨가하고 반응 매질을 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 염화메톡시메틸 4.83 mL (63.6 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 포화 염화나트륨 용액으로 처리한 후 에틸 에테르로 추출하고 유기상으로부터 용매를 증발시켜, 수득한 잔류물을 무수 THF 200 mL 중에 용해시킨다. 혼합물을 -78℃ 로 냉각한 후 2.5 M 부틸리튬 용액 25.4 mL (63.6 mmol) 을 첨가한다. -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트 15 mL (65 mmol) 을 적가한다. 반응 매질을 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 승온시키고, 그 다음에 1 N 염산 용액으로 처리한다. 이어서 매질을 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기상을 합하여, 건조한 후 감압 하에 농축한다. 헵탄 중에 슬러리화한 후 농축하여, 갈색 고체를 수득한다 (m.p.: 45℃, m = 5.8 g; Y = 67%).
(h) 에틸 3'-히드록시비페닐-4-카르복실레이트
3-메톡시메톡시페닐붕산 2 g (13.3 mmol) 및 에틸 4-요오도벤조에이트 1.86 mL (11 mmol) 을 DME 20 mL 중에 용해시킨다. 이어서, 2 M 탄산칼륨 용액 13.3 mL (26.6 mmol) 을 첨가하고 반응 매질을 아르곤 기류로 10 분 동안 탈기시킨다. 이어서, Pd(PPh3)4 640 mg 을 첨가하고 혼합물을 90℃ 에서 14 시간 동안 가열한다. 포화 염화암모늄 용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 건조 및 유기상으로부터 용매를 증발시켜, 잔류물을 무수 메탄올 25 mL 중에 용해시킨 후 황산 0.5 mL 을 첨가한다. 반응 매질을 15 시간 동안 환류시킨 후 냉각하여, 물을 첨가함으로써 최종 처리한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 정치시켜 분리 제거하고, 건조한 후 감압 하에 농축한다. 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 무색 오일을 수득한다 (m = 2 g; Y = 75%).
(i) 메틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-4-카르복실레이트
에틸 3'-히드록시비페닐-4-카르복실레이트 1 g (4.1 mmol), 3,4-비스(벤조일 옥시메틸)벤질 브로마이드 1.98 g (4.5 mmol) 및 탄산칼륨 600 mg 을 2-부탄온 40 mL 중에 용해시킨다. 혼합물을 환류시킨 후 (80℃), 4 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 매질을 여과하고 이어서 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 백색 고체를 수득한다 (m.p. = 71 - 72℃) (m = 2.18 g; Y = 88%).
j) {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
에틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-4-카르복실레이트 700 mg (1.16 mmol) 을 무수 THF 30 mL 중에 용해시킨 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각한다. 이어서, 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M) 3.1 mL (9.3 mmol) 을 첨가한 후, 반응 매질을 실온으로 승온시켜 1 시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액으로 처리한 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하여 건조하고 감압 하에 농축한다. 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 무색 오일을 수득한다 (m = 385 mg; Y = 82%).
Figure 112002015814960-pct00017
실시예 2
{2-히드록시메틸-5-[4'-(1-히드록시-1-메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 3'[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-4-카르복실레이트 (700 mg, 1.16 mmol) 를 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M) (3.1 mL, 9.3 mmol) 으로 처리하고, 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 백색 고체 (m.p. = 88 - 90℃) 를 수득한다 (m = 405 mg, Y = 93%).
Figure 112002015814960-pct00018
실시예 3
{5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(a) 에틸 3'-히드록시-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 2 g (13.3 mmol) 을 3-메틸 4-브로모벤조산 1.9 g (8.9 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물 1.6 g (74%) 을 수득한다.
(b) 메틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 3'-히드록시-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 1.6 g (6.6 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 3.47 g (7.9 mmol) 과 반응시켜, 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]- 2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 3.7 g (94%) 을 수득한다.
(c) {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (800 mg, 1.33 mmol) 를 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M) (3.6 mL, 10 mmol) 과 반응시킨 후 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일을 수득한다 (m = 475 mg; Y = 85%).
Figure 112002015814960-pct00019
실시예 4
{2-히드록시메틸-5-[4'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
실시예 3(c) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 (800 mg, 1.33 mmol) 를 메틸마그네슘 브 로마이드 용액 (3M) (3.6 mL, 10 mmol) 으로 처리한 후 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (m.p. 45℃) 를 수득한다 (m = 430 mg; Y = 83%).
Figure 112002015814960-pct00020
실시예 5
(5-{2-[3'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
(a) 에틸 3'-히드록시비페닐-3-카르복실레이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 2 g (13.3 mmol) 을 에틸 3-요오도벤조에이트 1.83 mL (11 mmol) 과 반응시켜, 목적 에틸 에스테르 1.9 g (72%) 을 수득한다.
(b) 에틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-3-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 3'-히드록시비페닐-3-카르복실레이트 1 g (4.1 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 1.98 g (4.5 mmol) 과 반응시켜, 에틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-3-카르복 실레이트 2.1 g (85%) 을 수득한다.
(c) (5-{2-[3'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-3-카르복실레이트 (400 mg, 0.66 mmol) 를 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M) (1.8 mL, 5.3 mmol) 으로 처리한 후 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일을 수득한다 (m = 217 mg; Y = 81%).
Figure 112002015814960-pct00021
실시예 6
{2-히드록시메틸-5-[3'-(1-히드록시-1-메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐)메탄올
실시예 5(c) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-3-카르복실레이트 (380 mg, 0.63 mmol) 를 메틸마그네슘 브로마이드 3.0M 용액 (1.7 mL, 5 mmol) 으로 처리한 후 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (m.p. 103 - 104℃) 를 수득한다 (m = 224 mg; Y = 94%).
Figure 112002015814960-pct00022
실시예 7
{{5-[4'-(2-에틸-2-히드록시부틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐 } 메탄올
(a) 에틸 (3'-히드록시비페닐-4-일)아세테이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 543 mg (3.6 mmol) 을 에틸 4-요오도페닐아세테이트 700 mg (2.4 mmol) 과 반응시켜, 목적 에틸 에스테르 630 mg (68%) 를 수득한다.
(b) 에틸 {3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-4-일}아세테이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 (3'-히드록시비페닐-4-일)아세테이트 360 mg (1.4 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 676 mg (1.5 mmol) 과 반응시켜, 에틸 {3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-4-일}아세테이트 810 mg (94%) 을 수득한다.
(c) {{5-[4'-(2-에틸-2-히드록시부틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 {3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-4-일}아세테이트 (400 mg, 0.66 mmol) 를 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (1.8 mL, 5.3 mmol) 으로 처리한 후 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일을 수득한다 (m = 236 mg; Y = 85%).
Figure 112002015814960-pct00023
실시예 8
{5-[3'-(2-에틸-2-히드록시부틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(a) 메틸 (3'-히드록시비페닐-3-일)아세테이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 2 g (13.3 mmol) 을 3-브로모페닐아세트산 2 g (9.3 mmol) 과 반응시켜, 메틸 에스테르 1.6 g (72%) 을 수득한다.
(b) 메틸 {3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-3-일}아세테이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 (3'-히드록시비페닐-3-일)아세테이트 1 g (4.1 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 2 g (4.5 mmol) 과 반응시켜, 메틸 {3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-3-일}아세테이트 2.2 g (91%) 을 수득한다.
(c) {5-[3'-(2-에틸-2-히드록시부틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 {3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-3-일}아세테이트 (700 mg, 1.16 mmol) 를 3.0 M 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (3.1 mL, 9.3 mmol) 으로 처리한 후 실리카 칼럼 상의 크로마토그래 피로 정제하여, 무색 오일을 수득한다 (m = 419 mg; Y = 86%).
Figure 112002015814960-pct00024
실시예 9
1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸벤질옥시)비페닐-3-일]-2-메틸프로판-2-올
실시예 8(c) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 {3'-[3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질옥시]비페닐-3-일}아세테이트 (700 mg, 1.13 mmol) 를 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M) (3.1 mL, 9.3 mmol) 으로 처리한 후 실리카 칼럼 상의 크로마토그래 피로 정제하여, 무색 오일을 수득한다 (m = 419 mg; Y = 92%).
Figure 112002015814960-pct00025
실시예 10
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일술파닐메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 디메틸 4-(3-브로모페닐술파닐메틸)프탈레이트
3-브로모티오페놀 5 g (26 mmol) 및 디메틸 4-브로모메틸프탈레이트 9.2 g (32 mmol) 을 2-부탄온 150 mL 중에 용해시킨다. 탄산칼륨 4 g (29 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류시켜 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 매질을 여과하고 감압 하에 농축하여, 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 황색 오일 (10 g) 을 100% 수율로 수득한다.
b) [5-(3-브로모페닐술파닐메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
디메틸 4-(3-브로모페닐술파닐메틸)프탈레이트 (10 g, 26 mmol) 를 무수 THF 120 mL 중에 용해시킨다. 이어서, 리튬 보로히드리드 2.2 g (100 mmol) 을 천천히 첨가한 후, 반응 매질을 12 시간 동안 환류시킨다. 냉각 후 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하고, 건조하여 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일을 수득한다 (7.8 g, Y = 89%).
j) [2-히드록시메틸-5-(3-트리부틸스탄닐페닐술파닐메틸)페닐]메탄올
[5-(3-브로모페닐술파닐메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올 6.2 g (18 mmol) 을 무수 톨루엔 120 mL 중에 용해시킨다. 혼합물을 아르곤 기류로 10 분 동안 탈기시킨 후, 헥사부틸디틴 18 mL (36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 416 mg (0.36 mmol) 을 첨가한다. 이어서, 반응 매질을 120℃ 에서 48 시간 동안 교반하고 냉각하여, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하여 건조한 후 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 순수한 헵탄) 로 정제한 후, 황색 오일을 수득한다 (m = 3.35 g; Y = 34%).
k) 메틸 3'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질술파닐)-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
[2-히드록시메틸-5-(3-트리부틸스탄닐페닐술파닐메틸)페닐]메탄올 1.67 g (3 mmol) 을 톨루엔 30 mL 및 DME 5 mL 중에 용해시킨다. 4-브로모-3-메틸벤조산 970 mg (4.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 기류로 10 분 동안 탈기시킨다. 이어서, Pd(PPh3)4 (175 mg, 0.15 mmol) 을 첨가하고 반응 매질을 환류시켜 24 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하여 건조한 후, 감압 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 메탄올 50 mL 중에 용해시키고, 황산 1 mL 을 첨가한 후, 18 시간 동안 환류시킨다. 냉각 후 물로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 합하여 건조한 후 감압 하에 농축한다. 이어서, 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 무색 오일이 수득된다 (m = 180 mg, Y = 15%).
f) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일술파닐메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
메틸 3'-[3,4-비스(히드록시메틸-벤질술파닐)-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 130 mg (0.3 mmol) 을 무수 THF 10 mL 중에 용해시킨 후, 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (3M) 0.7 mL (2 mmol) 을 첨가한다. 반응 매질을 1 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 용액으로 처리한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합하여 건조하고 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 무색 오일이 수득된다 (m = 105 mg; Y = 81%).
Figure 112002015814960-pct00026
실시예 11
{4-[4'(1-에틸-1-히드록시프로필)-2,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 3-브로모-2-메틸페놀
3-브로모-2-메틸페닐아민 20 g (107 mmol) 을 수성 1.0M 황산 150 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각한다. 물 20 mL 중의 아질산나트륨 8.9 g (129 mmol) 용액을 천천히 적가한다. 매질을 0℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 진한 황산 50 mL 을 첨가한다. 이어서, 반응 매질을 1 시간 동안 100℃ 로 가열한 후 냉각하여 물로 희석한다. 에틸 에테르로 추출한 후, 수득한 잔류물을 헵탄/디클로로메탄 혼합물로부터 재결정화시킨다. 황색 고체가 수득된다 (m.p. = 89℃; m = 12.3 g; Y = 61%).
b) 1-브로모-3-메톡시메톡시-2-메틸벤젠
3-브로모-2-메틸페놀 13.9 g (74 mmol) 을 디메틸포름아미드 120 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각한다. 이어서, 60% 수소화나트륨 3.6 g (90 mmol) 을 분획씩 첨가하고, 매질을 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 염화메톡시메틸 6.8 mL (90 mmol) 을 천천히 첨가하고 매질을 실온으로 승온시킨 후, 1 시간 동안 교반한다. 일상적으로 처리한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 80 헵탄/20 에틸 아세테이트) 로 정제한다. 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 16.2 g; Y = 95%).
c) 3-메톡시메톡시-2-메틸벤젠-1-붕산
1-브로모-3-메톡시메톡시-2-메틸벤젠 16.2 g (70 mmol) 을 무수 THF 200 mL 중에 용해시키고 혼합물을 -78℃ 로 냉각한다. 2.5M 부틸리튬 33.7 mL (84 mmol) 을 천천히 첨가한 후 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 유지한다. 이어서, 트리이소프로필 보레이트 19.4 mL (84 mmol) 을 15 분 간에 걸쳐 적가한다. 매질을 동일 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 1N 염산 300 mL 에 붓는다. 일상적으로 처리한 후, 수득한 담백색 고체 잔류물을 헵탄으로 헹구고, 이어서 감압 하에 건조한다. 박편성 백색 고체가 수득된다 (m = 11.8 g; Y = 86%).
d) 메틸 3'-히드록시-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트
3-메톡시메톡시-2-메틸벤젠-1-붕산 1.03 g (5.2 mmol), 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 1 g (4.4 mmol) 및 2.0M 탄산칼륨 용액 4.4 mL 을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 20 mL 중에 용해시킨다. 혼합물을 질소 기류를 이용하여 10 분 동안 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 250 mg (0.22 mmol) 을 첨가하고 매질을 80℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 냉각 및 일상적 처리 후, 수득한 잔류물을 메탄올 30 mL 중에 용해시켜 황산 0.5 mL 을 첨가한다. 매질을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 에틸 에테르/물 혼합물에 붓는다. 에테르로 추출한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 9 헵탄/1 에틸 아세테이트) 로 정제한다. 목적 산물을 진한 무색 오일 형태로 수득한다 (m = 890 mg; Y = 79%).
e) 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-히드록시-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트 515 mg (2 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 880 mg (2 mmol) 및 탄산칼륨 300 mg (2.2 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 1.22 g; Y = 99%)
f) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트 1.22 g (1.98 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 5.3 mL (16 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말의 형태로 수득한다 (m.p. = 81 - 82℃; m = 360 mg; Y = 42%).
Figure 112002015814960-pct00027
실시예 12
{2-히드록시메틸-4-[4'-(1-히드록시-1-프로필부틸)-2,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
a) {2-히드록시메틸-4-[4'-(1-히드록시-1-프로필부틸)-2,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥 시메틸)벤질옥시]-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트 (실시예 11(e) 에 기재됨) 100 mg (0.25 mmol) 을 2.0M 에틸마그네슘 브로마이드 0.5 mL (1 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말의 형태로 수득한다 (m.p. = 118 - 120℃; m = 64 mg; Y = 56%).
Figure 112002015814960-pct00028
실시예 13
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 메틸 3'-히드록시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 11(d) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시-2-메틸벤젠-1-붕산 (실시예 11(c) 에 기재됨) 3.3 g (16.7 mmol) 을 에틸 4-요오도벤조에이트 3 g (13.9 mmol), 2.0M 탄산칼륨 용액 16.7 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 800 mg (0.69 mmol) 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 3.07 g; Y = 77%).
b) 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-히드록시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 1 g (4.1 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 2 g (4.5 mmol) 및 탄산칼륨 650 mg (4.7 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 2.4 g; Y = 97%)
c) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 2.4 g (4 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 10.7 mL (32 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말의 형태로 수득한다 (m.p. = 117 - 118℃; m = 1.1 mg; Y = 60%).
Figure 112002015814960-pct00029
실시예 14
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 메틸 3'-히드록시-2,6,2'-트리메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 11(d) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시-2-메틸벤젠-1-붕산 (실시예 11(c) 에 기재됨) 1.5 g (7.6 mmol) 을 메틸 3,5-디메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤조에이트 2 g (6.4 mmol), 2.0M 탄산칼륨 용액 7.7 mL 및 테트라키 스(트리페닐포스핀)팔라듐 370 mg (0.32 mmol) 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 백색 고체의 형태로 수득한다 (m.p. = 149℃; m = 1.34 g; Y = 67%).
b) 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,6,2'-트리메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-히드록시-2,6,2'-트리메틸비페닐-4-카르복실레이트 980 mg (3.6 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 1.75 g (4.5 mmol) 및 탄산칼륨 570 mg (4.1 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 결정의 형태로 수득한다 (m.p. = 131 - 132℃; m = 2.16 g; Y = 95%)
c) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,6,2'-트리메틸비페닐-4-카르복실레이트 2.1 g (3.3 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 8.9 mL (27 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말의 형태로 수득한다 (m.p. = 105 - 107℃; m = 1.1 mg; Y = 73%).
Figure 112002015814960-pct00030
실시예 15
(4-{3-[5-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-피리딜]페녹시메틸}-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 에틸 6-(3-히드록시비페닐)니코티네이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 (실시예 1(g) 에 기재됨) 1 g (6.7 mmol) 및 에틸 6-요오도니코티네이트 1.5 g (5.6 mmol) 을 2 M 탄산칼륨 5.6 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 320 mg 과 반응시킨 후 에탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 백색 고체의 형태로 수득한다 (m = 354 mg; Y = 26%).
b) 에틸 6-{3-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]페닐}니코티네이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 6-(3-히드록시페닐)니코티네이트 277 mg (1.1 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 500 mg (1.1 mmol) 및 탄산칼륨 166 mg (1.2 mmol) 과 반응시킨다. 목적 산물을 백색 결정의 형태로 수득한다 (m.p. = 118 - 120℃; m = 500 mg; Y = 73%).
c) (4-{3-[5-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-피리딜]페녹시메틸}-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 6-{3-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]페닐}니코티네이트 410 mg (0.68 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 1.8 mL (5.4 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 무색 페이스트 형태로 수 득한다 (m = 143 mg; Y = 51%).
Figure 112002015814960-pct00031
실시예 16
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 3-브로모-4-메틸페놀
실시예 11(a) 에서와 유사한 방식으로, 3-브로모-4-메틸페닐아민 20 g (107 mmol) 을 아질산나트륨 8.9 g (129 mmol) 과 반응시켜, 정제 없이 갈색 오일을 수득한다 (m = 20 g; Y = 100%).
b) 2-브로모-4-메톡시메톡시-1-메틸벤젠
실시예 11(b) 에서와 유사한 방식으로, 3-브로모-4-메틸페놀 20 g (107 mmol) 을 60% 수소화나트륨 5.6 g (139 mmol) 및 염화메톡시메틸 8.9 mL (139 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다 (m = 12.3 g; Y = 50%).
c) 4-메톡시메톡시-1-메틸벤젠-2-붕산
실시예 11(c) 에서와 유사한 방식으로, 2-브로모-4-메톡시메톡시-1-메틸벤젠 12.3 g (53 mmol) 을 2.5M 부틸리튬 28 mL (69 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 18.4 mL (80 mmol) 과 반응시켜, 갈색 오일을 수득한다 (m = 10.4 g; Y = 99%).
d) 메틸 5'-히드록시-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 11(d) 에서와 유사한 방식으로, 4-메톡시메톡시-1-메틸벤젠-2-붕산 3.7 g (18.8 mmol) 을 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 3.9 g (17 mmol), 2.0M 탄산칼륨 용액 17 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1 mg (0.85 mmol) 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 진한 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 2.87 mg; Y = 51%).
e) 메틸 5'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 5'-히드록시-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트 2.24 g (8.7 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 4.20 mg (9.6 mmol) 및 탄산칼륨 1.26 g (9 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 5.34 g; Y = 99%)
f) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 5'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실레이트 5.3 g (8.6 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 23 mL (69 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말의 형태로 수득한다 (m = 1.68 g; Y = 45%).
Figure 112002015814960-pct00032
실시예 17
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2',6'-트리메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 메틸 5'-히드록시-2,6,2'-트리메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 11(d) 에서와 유사한 방식으로, 4-메톡시메톡시-1-메틸벤젠-2-붕산 (실시예 16(c) 에 기재됨) 3.7 g (18.8 mmol) 을 메틸 3,5-디메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤조에이트 5.3 g (17 mmol), 2.0M 탄산칼륨 용액 17 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1 g (0.82 mmol) 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 황색 오일의 형태로 수득한다 (m = 3.0 g; Y = 65%).
b) 메틸 5'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,6,2'-트리메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 5'-히드록시-2,6,2'-트리메틸비페닐-4-카르복실레이트 1.53 g (5.6 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 2.73 g (6.2 mmol) 및 탄산칼륨 980 mg (5.8 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물 을 황색 오일의 형태로 수득한다 (m = 3.5 g; Y = 98%)
c) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2',6'-트리메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 5'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,6,2'-트리메틸비페닐-4-카르복실레이트 3.5 g (5.8 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 15.3 mL (46 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말 (m.p. = 128℃; m = 1.45 g; Y = 56%) 의 형태로 수득한다.
Figure 112002015814960-pct00033
실시예 18
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 에틸 5'-히드록시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 11(d) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 16(c) 에 기재된 4-메톡시메톡시-1-메틸벤젠-2-붕산 3.7 g (18.8 mmol) 을 에틸 4-요오도벤조에이트 4.7 g (17 mmol), 2.0M 탄산칼륨 용액 17 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1 g (0.8 mmol) 과 반응시킨 후 에탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 3.07 g; Y = 71%).
b) 에틸 5'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 5'-히드록시-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 3.07 g (12 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 6.7 g (15 mmol) 및 탄산칼륨 2 mg (14 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 5.7 g; Y = 77%)
c) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 에틸 5'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2'-메틸비페닐-4-카르복실레이트 3.8 g (6.2 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 16.7 mL (50 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말 (m = 1.26 mg; Y = 48%) 의 형태로 수득한다.
Figure 112002015814960-pct00034
실시예 19
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2',6'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히 드록시메틸페닐}메탄올
(a) 메틸 3'-히드록시-2,6-디메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 (실시예 1(g) 에 기재됨) 4.48 g (24 mmol) 을 메틸 3,5-디메틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤조에이트 7 g (22.4 mmol), 2M 탄산칼륨 24 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.29 g (1.1 mmol) 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 수득한다.
(b) 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,6-디메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-히드록시-2,6-디메틸비페닐-4-카르복실레이트 4.49 g (17.5 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 8.46 g (19 mmol) 및 탄산칼륨 2.54 g (18 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 황색 오일의 형태로 수득한다 (m = 7.4 g; Y = 69%).
(c) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2',6'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2,6-디메틸비페닐-4-카르복실레이트 5.4 g (8.8 mmol) 를 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 23.3 mL (70 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말 의 형태로 수득한다 (m.p. = 133℃; m = 2.4 g; Y = 65%).
Figure 112002015814960-pct00035
실시예 20
1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸벤질옥시)페닐]-2-티오페닐}-1-프로판올
a) 1-(4-브로모-2-티오페닐)-1-프로판올
4-브로모티오펜-2-카르브알데히드 10 g (52 mmol) 을 에틸 에테르 200 mL 및 THF 20 mL 중에 용해시킨다. 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 26.6 mL (78 mmol) 을 천천히 첨가한다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 매질을 포화 염화암모늄 용액에 붓는다. 추출 후, 황색 오일이 수득된다 (m = 11.5 g, Y = 99%).
b) 1-(4-브로모-2-티오페닐)-1-프로판온
1-(4-브로모-2-티오페닐)-1-프로판올 11.5 g (52 mmol) 을 디클로로메탄 300 mL 중에 용해시킨다. 이산화망간 60 g (690 mmol) 을 첨가하고 반응 매질을 14 시간 동안 교반한 후 여과한다. 목적 산물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다 (m = 11.4 g, Y = 99%)
c) 1-[4-(3-히드록시페닐)-2-티오페닐]-1-프로판온
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 (실시예 1(g) 에 기재됨) 4.6 g (25 mmol) 및 1-(4-브로모-2-티오페닐)-1-프로판온 5 g (22.8 mmol) 을 2.0M 탄산칼륨 22.8 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.32 g 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 백색 고체의 형태로 수득한다 (m.p. = 112℃; m = 3.87 g; Y = 73%)
d) 1-{4-[3-(3,4-비스(1-페닐메타노일옥시메틸)벤질옥시)페닐]-2-티오페닐}-1-프로판온
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 1-[4-(3-히드록시페닐)-2-티오페닐]-1-프로판온 3.8 g (16.3 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 16.9 g (18 mmol) 및 탄산칼륨 2.36 g (17 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 결정의 형태로 수득한다 (m.p. = 117℃; m = 9.1 g; Y = 95%).
e) 1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸벤질옥시)페닐]-2-티오페닐}-1-프로판올
1-{4-[3-(3,4-비스(1-페닐메타노일옥시메틸)벤질옥시)페닐]-2-티오페닐}-1-프로판온 4.3 g (7.3 mmol) 을 THF 10 mL 중에 용해시켜, 수소화 리튬 알루미늄 1.1 g (29 mmol) 의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물 1.1 mL, 15% 수산화나트륨 1.1 mL 및 물 3.3 mL 로 처리한 후 매질을 여과한다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 3 헵탄/7 에틸 아세테이트) 로 정제한 후, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 773 mg; Y = 28%).
Figure 112002015814960-pct00036
실시예 21
(4-{3-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-티오페닐]페녹시메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
(a) (4-{3-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-티오페닐]페녹시메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 1-{4-[3-(3,4-비스(1-페닐메타노일옥시메틸)벤질옥시)페닐]-2-티오페닐}-1-프로판온 (실시예 20(d) 에 기재됨) 4.3 g (7.3 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 17 mL (51 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 고체의 형태로 수득한다 (m.p. = 47℃; m = 1.54 g; Y = 51%).
Figure 112002015814960-pct00037
실시예 22
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
(a) 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-1-프로판온
4-브로모-3-메틸벤조산 25 g (116 mmol) 을 디클로로메탄 250 mL 중에 용해시킨 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각한다. 염화옥살릴 10.1 mL (116 mmol) 을 천천히 첨가한 후, 디메틸포름아미드 몇 방울 및 트리에틸아민 16 mL (116 mmol) 을 첨가 한다. 30 분 후, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 12.5 g (128 mmol) 을 천천히 첨가한 후, 트리에틸아민 35.5 mL (255 mmol) 을 첨가한다. 매질을 14 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 용액으로 처리하여 디클로로메탄으로 추출한다. 이어서, 조 잔류물을 에틸 에테르에 취해 1N 수산화나트륨 용액으로 헹군 후 건조하여 농축한다. 수득한 중간체 아미드를 무수 THF 300 mL 중에 용해시켜 -78℃ 로 냉각한다. 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 40 mL (120 mmol) 을 천천히 첨가하여 반응 매질을 0℃ 로 승온시킨 후, 18 시간 동안 교반한다. 일상적으로 처리하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (9 헵탄/ 1 에틸 아세테이트) 한 후, 목적 산물을 진한 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 17 g, Y = 64%).
b) 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-2-에틸-[1,3]디옥솔란
1-(4-브로모-3-메틸페닐)-1-프로판온 16 g (70 mmol) 을 톨루엔 200 mL 중에 용해시킨다. 에틸렌 글리콜 20 mL (350 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 670 mg (3.5 mmol) 을 첨가한다. 배합물을 딘-스타르크 증류 장치에 장착하고 반응 매질을 130℃ 에서 16 시간 동안 가열한다. 매질을 냉각한 후, 중탄산나트륨 용액으로 부어 에틸 에테르로 추출한다. 수득한 조 산물은 무색 오일의 형태이다 (m = 18.6 g, Y = 98%)
c) 4'-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2'-메틸비페닐-3-카르브알데히드
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-포르밀벤젠붕산 6.6 g (44 mmol) 및 2-(4-브로모-3-메틸페닐)-2-에틸-[1,3]디옥솔란 10 g (37 mmol) 을 2.0M 탄산칼륨 45 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2.14 g 과 반응시켜, 목적 산물을 진 한 오일의 형태로 수득한다 (m = 9.1 g; Y = 84%)
d) [4'-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2'-메틸비페닐-3-일]메탄올
실시예 20(e) 에서와 유사한 방식으로, 4'-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2'-메틸비페닐-3-카르브알데히드 4.5 g (15.2 mmol) 을 수소화 리튬 알루미늄 760 mg (20 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 4.4 g, Y = 97%).
e) 디메틸 4-[4'-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2'-메틸비페닐-3-일메톡시]프탈레이트
[4'-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2'-메틸비페닐-3-일]메탄올 4.4 g (14 mmol) 을 디클로로메탄 120 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각한다. 디이소프로필에틸아민 2.93 mL (16.8 mmol) 을 첨가한 후, 염화메탄술포닐 1.14 mL (14.7 mmol) 을 천천히 첨가한다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 매질을 염화암모늄 용액으로 붓는다. 일상적으로 처리한 후, 수득한 잔류물을 2-부탄온 150 mL 중에 용해시킨다. 요오드화나트륨 4.2 g (28 mmol), 탄산칼륨 2.13 g (15.4 mmol) 및 디메틸 4-히드록시프탈레이트 3.23 g (15.4 mmol) 을 상기 용액에 연속 첨가한다. 반응 매질을 85℃ 로 18 시간 동안 가열한 후 여과하여 농축한다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용출액: 8 헵탄/2 에틸 아세테이트) 로 정제한다. 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 6.89 g, Y = 100%).
f) 디메틸 4-(2'-메틸-4'-프로피오닐비페닐-3-일메톡시)프탈레이트
디메틸 4-[4'-(2-에틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-2'-메틸비페닐-3-일메톡시]프탈 레이트 6.8 g (14 mmol) 을 메탄올 200 mL 및 물 50 mL 중에 용해시킨다. 황산 0.5 mL 을 첨가하고 반응 매질을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 일상적으로 처리한 후, 목적 산물을 정제 없이, 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 6.05 g, Y = 97%).
g) 디메틸 4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일메톡시)프탈레이트
디메틸 4-(2'-메틸-4'-프로피오닐비페닐-3-일메톡시)프탈레이트 5 g (11.2 mmol) 을 디클로로메탄 15 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각한다. 염화트리메틸실릴 1.42 mL (11.2 mmol) 을 첨가한 후, 1.0M 디메틸아연 13.4 mL (13.4 mmol) 을 첨가한다. 매질을 6 시간 동안 교반한 후, 메탄올 10 mL 로 처리한다. 1N 염산 용액 20 mL 을 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속한다. 디클로로메탄으로 추출하고 실리카 겔 상 칼럼으로 정제 (용출액: 6 헵탄/4 에틸 아세테이트) 한 후, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 3.25 g, Y = 61%).
h) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 20(e) 에서와 유사한 방식으로, 디메틸 4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일메톡시)프탈레이트 1.5 g (3.15 mmol) 을 수소화 리튬 알루미늄 480 mg (12.6 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 고체의 형태로 수득한 다 (m.p. = 87℃; m = 1.03 g, Y = 78%).
Figure 112002015814960-pct00038
실시예 23
1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸페녹시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]-1-프로판올
a) 1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸페녹시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]-1-프로판올
실시예 20(e) 에서와 유사한 방식으로, 디메틸 4-(2'-메틸-4'-프로피오닐비페닐-3-일메톡시)프탈레이트 (실시예 22(f) 에 기재됨) 900 mg (2 mmol) 을 수소화 리튬 알루미늄 300 mg (8 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 고체의 형태로 수득한다 (m.p. = 78℃; m = 737 mg, Y = 94%).
Figure 112002015814960-pct00039
실시예 24
{5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-3'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시 메틸페닐}메탄올
(a) 메틸 3'-히드록시-3-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 (실시예 1(g) 에 기재됨) 5.35 g (29 mmol) 및 4-브로모-2-메틸벤조산 5.7 g (26.7 mmol) 을 2.0M 탄산칼륨 26.7 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.54 g 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 3.22 g; Y = 50%).
b) 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-3-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-히드록시-3-메틸비페닐-4-카르복실레이트 1.5 g (6.2 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 3 g (6.88 mmol) 및 탄산칼륨 900 mg (6.4 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 황색 오일의 형태로 수득한다 (m = 3.69 g; Y = 99%).
c) {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-3'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-3-메틸비페닐-4-카르복실레이트 4.6 g (7.6 mmol) 을 2.0M 에틸마그네슘 클로라이드 30.6 mL (61 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 고체의 형 태로 수득한다 (m.p. = 76℃; m = 1.32 g; Y = 42%).
Figure 112002015814960-pct00040
실시예 25
{4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-4-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 4-메톡시메톡시페닐붕산
실시예 1(g) 에서와 유사한 방식으로, 4-브로모페놀 10 g (57.8 mmol) 을 60% 수소화나트륨 2.55 g (63.6 mmol) 및 염화메톡시메틸 4.83 mL (63.6 mmol) 을 반응시킨 후, 2.5M 부틸리튬 용액 25.4 mL (63.6 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 15 mL (65 mmol) 과 반응시켜, 갈색 고체를 수득한다 (m.p. = 65℃; m = 6.2 g; Y = 7.3%).
b) 메틸 4'-히드록시-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 4-메톡시메톡시페닐붕산 1.61 g (8.7 mmol) 및 4-브로모-3-메틸벤조산 1.8 g (9.7 mmol) 을 2.0M 탄산칼륨 26.7 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.54 g 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화-에스테르화하여, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 2.06 g; Y = 98%).
c) 메틸 4'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-카 르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 4'-히드록시-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 2.0 g (8.7 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 4.3 g (9.8 mmol) 및 탄산칼륨 1.29 g (9.3 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 황색 오일의 형태로 수득한다 (m = 4.88 g; Y = 91%).
d) {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-4-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 4'-[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-카르복실레이트 4.9 g (8 mmol) 을 2.0M 에틸마그네슘 클로라이드 35 mL (70 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 고체의 형태로 수득한다 (m.p. = 97℃; m = 426 mg; Y = 13%).
Figure 112002015814960-pct00041
실시예 26
{4-[2'-tert-부틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
a) 에틸 3'-히드록시-2-tert-부틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 (실시예 1(g) 에 기재됨) 6.8 g (37 mmol) 을 에틸 3-tert-부틸-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤 조에이트 11 g (31 mmol), 2.0M 탄산칼륨 37 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.8 g 과 반응시킨 후 에탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 분홍색 결정의 형태로 수득한다 (m.p. = 118 - 120℃; m = 5.3 g; Y = 57%).
b) 에틸 3'[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2-tert-부틸비페닐-4-카르복실레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'-히드록시-2-tert-부틸비페닐-4-카르복실레이트 5.3 g (17.7 mmol) 을 3,4-비스(벤조일옥시메틸)벤질 브로마이드 8.46 g (19 mmol) 및 탄산칼륨 2.54 g (18 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 황색 오일의 형태로 수득한다 (m = 11 g; Y = 94%).
c) {4-[4'(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-tert-부틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
실시예 1(j) 에서와 유사한 방식으로, 메틸 3'[3,4-비스(1-페닐메탄오일옥시메틸)벤질옥시]-2-tert-부틸비페닐-4-카르복실레이트 3 g (4.6 mmol) 을 3.0M 에틸마그네슘 브로마이드 12 mL (36 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 백색 분말의 형태로 수득한다 (m.p. = 133℃; m = 1.7 g; Y = 80%).
Figure 112002015814960-pct00042
실시예 27
1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸벤질옥시)-2-메틸비페닐-4-일]-2,2-디메틸-1- 프로판올
a) 4'-브로모-2'-메틸비페닐-3-올
실시예 1(h) 에서와 유사한 방식으로, 3-메톡시메톡시페닐붕산 (실시예 1(g) 에 기재됨) 15.3 g (84 mmol) 및 2-브로모-5-요오도톨루엔 25 g (84 mmol) 을 2.0M 탄산칼륨 84 mL 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 4.8 g 과 반응시킨 후 메탄올 중에서 탈보호화하여, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 11.8 g; Y = 50%).
b) 디메틸 4-브로모메틸프탈레이트
디메틸 4-히드록시메틸-프탈레이트 36 g (176 mmol) 을 디클로로메탄 300 mL 중에 용해시키고, 테트라브로모메탄 70 g (211 mmol) 을 첨가한다. 이어서, 디클로로메탄 200 mL 중의 트리페닐포스핀 55.3 g (211 mmol) 의 용액을 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한 후, 잔류물을 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄) 로 정제한다. 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 25 g; Y = 50%).
c) 디메틸 4-4'-브로모-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸)프탈레이트
실시예 1(i) 에서와 유사한 방식으로, 4'-브로모-2'-메틸비페닐-3-올 11.8 g (44.8 mmol) 을 디메틸 4-브로모메틸프탈레이트 14.2 g (49 mmol) 및 탄산칼륨 6.5 g (47 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 황색 오일의 형태로 수득한다 (m = 16.4 g; Y = 78%).
d) [4'-(4'-브로모-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
디메틸 4-4'-브로모-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸)프탈레이트 16.4 g (35 mmol) 을 무수 THF 200 mL 중에 용해시키고, 리튬 보로히드리드 1.5 g (70 mmol) 을 첨가한다. 반응 매질을 3 시간 동안 환류시킨 후 냉각하여 얼음 상에 붓고, 이어서 포화 염화암모늄 용액으로 희석한다. 추출 후, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 13.3 g, Y = 100%).
e) 3'-(3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-4-브로모-2-메틸비페닐
[4'-(4'-브로모-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올 13.3 g (34.8 mmol) 을 무수 DMF 100 mL 중에 용해시킨다. tert-부틸디메틸클로로실란 11.5 g (76 mmol) 및 이어서 이미다졸 6.6 g (97 mmol) 을 첨가한다. 매질을 10 시간 동안 교반한 후 에틸 에테르 400 mL 로 희석하여 여과한다. 이어서, 여과액을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고 물로 헹군다. 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 20.4 g; Y = 91%).
f) 1-{3'-[3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-일}-2,2-디메틸-1-프로판올
3'-[3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-4-브로모-2-메틸비페닐 2 g (3 mmol) 을 무수 THF 30 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 로 냉각한다. 2.5M 부틸리튬 1.4 mL (3.5 mmol) 을 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 유지한다. 2,2-디메틸프로피온알데히드 400 mL (3.7 mmol) 을 적가하고, 매질을 실온으로 천천히 승온시킨 후 일상적인 처리에 따라 처리한다. 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 2 g; Y = 100%).
g) 1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸벤질옥시)-2-메틸비페닐-4-일]-2,2-디메틸-1-프로판올
1-{3'-(3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-일}-2,2-디메틸-1-프로판올 2 g (3 mmol) 을 THF 20 mL 중에 용해시키고, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 7.7 mL (7.7 mmol) 을 적가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 일상적으로 처리하여, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한다. 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 1.15 g; Y = 90%).
Figure 112002015814960-pct00043
실시예 28
1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸벤질옥시)-2-메틸비페닐-4-일]-2-메틸-1-프로판올
a) 1-{3'-[3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-일}-2-메틸-1-프로판올
실시예 27(f) 에서와 유사한 방식으로, 3'-[3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라 닐옥시메틸)벤질옥시]-4-브로모-2-메틸비페닐 2 g (3.1 mmol) 을 2.5M 부틸리튬 1.4 mL (3.5 mmol) 및 2-메틸프로피온알데히드 400 ㎕ (37 mmol) 와 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 1.1 g; Y = 56%).
b) 1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸벤질옥시)-2-메틸비페닐-4-일]-2-메틸-1-프로판올
실시예 27(g) 에서와 유사한 방식으로, 1-{3'-[3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-일}-2-메틸-1-프로판올 1.1 g (1.7 mmol) 을 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3.8 mL (3.8 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 460 mg; Y = 65%).
Figure 112002015814960-pct00044
실시예 29
{2-히드록시메틸-4-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
a) 2-{3'-(3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올
실시예 27(f) 에서와 유사한 방식으로, 3'-[3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-4-브로모-2-메틸비페닐 4 g (6.2 mmol) 을 2.5M 부틸리튬 2.7 mL (6.8 mmol) 및 과량의 헥사플루오로아세톤과 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 2.35 g; Y = 52%).
b) {2-히드록시메틸-4-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
실시예 27(g) 에서와 유사한 방식으로, 2-{3'-(3,4-비스-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)벤질옥시]-2-메틸비페닐-4-일}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 2.3 g (3.2 mmol) 을 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 7 mL (7 mmol) 과 반응시켜, 목적 산물을 무색 오일의 형태로 수득한다 (m = 1.2 g; Y = 75%).
Figure 112002015814960-pct00045
실시예 30: 제형예
1) 경구 경로
(a) 하기 조성물을 0.2 g 정제 형태로 제조한다:
실시예 1 의 화합물 0.005 g
예비젤라틴화 전분 0.065 g
미세결정성 셀룰로오스 0.075 g
락토오스 0.050 g
스테아르산마그네슘 0.005 g
어린선 치료를 위해, 치료할 증상의 중증도에 따라 1 내지 12 개월 동안 1 일 당 1 내지 3 개 정제를 성인 개체에게 투여한다.
(b) 5 ml 앰플에 포장될 마실수 있는 현탁액을 제조한다:
실시예 2 의 화합물 0.005 mg
글리세롤 0.500 g
70% 소르비톨 0.500 g
소듐 사카리네이트 0.010 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
향미료 적량
정제수 적량 5 ml
여드름 치료를 위해, 치료할 증상의 중증도에 따라 1 내지 12 개월 동안 1 일 당 1 개 앰플을 성인 개체에게 투여한다.
(c) 겔 캡슐에 포장될 하기 제형물을 제조한다:
실시예 4 의 화합물 0.0001 mg
옥수수 전분 0.060 g
락토오스 적량 0.300 g
사용되는 겔 캡슐은 젤라틴, 산화티탄 및 방부제로 구성된다.
건선의 치료에서, 1 내지 12 개월 동안 1 일 당 1 개 겔 캡슐을 성인 개체에게 투여한다.
(d) 겔 캡슐에 포장될 하기 제형물을 제조한다:
실시예 5 의 화합물 0.02 mg
시클로스포린 0.050 g
옥수수 전분 0.060 g
락토오스 적량 0.300 g
사용되는 겔 캡슐은 젤라틴, 산화티탄 및 방부제로 구성된다.
건선의 치료에서, 1 내지 12 개월 동안 1 일 당 1 개 겔 캡슐을 성인 개체에게 투여한다.
2) 국소 경로
(a) 하기 비이온성 유중수 크림을 제조한다:
실시예 9 의 화합물 0.100 g
BDF 사에서 "무수 유세린 (eucerin)" 이라는 이름으로 시판되는 유화성 라놀린 알콜, 왁스 및 정제유의 혼합물 39.900 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
멸균 탈염수 적량 100.000 g
상기 크림을 1 내지 12 개월 동안 1 일 당 1 내지 2 회씩 건선 부위 피부에 적용한다.
(b) 하기 제형물을 제조하여 겔을 제조한다:
실시예 28 의 화합물 0.001 g
에리트로마이신 기재 4.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.050 g
Hercules 사에서 "Klucel HF" 라는 이름으로 시판되는 히드록시프로필셀룰로오스 2.000 g
에탄올 (95°순도) 적량 100.00 g
치료할 증상의 중증도에 따라, 상기 겔을 6 내지 12 주 동안 1 일 당 1 내지 3 회씩 피부염 또는 여드름 부위 피부에 적용한다.
(c) 항피지 로션을 하기 성분들을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 12 의 화합물 0.030 g
프로필렌 글리콜 5.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.100 g
에탄올 (95°순도) 적량 100.000 g
상기 로션을 지루성 두피에 1 일 당 2 회씩 적용하여, 2 내지 6 주 사이 내에 상당한 개선이 관찰된다.
(d) 일광의 해로운 효과를 근절하기 위한 화장 조성물을 하기 성분들을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 7 의 화합물 1.000 g
벤질리덴캄포르 4.000 g
지방산 트리글리세리드 31.000 g
글리세릴 모노스테아레이트 6.000 g
스테아르산 2.000 g
세틸 알콜 1.200 g
라놀린 4.000 g
방부제 0.300 g
프로필렌 글리콜 2.000 g
트리에탄올아민 0.500 g
방향제 0.400 g
탈염수 적량 100.000 g
상기 조성물을 매일 적용하여, 광-유도 노화를 근절하는데 도움이 된다.
(e) 하기 비이온성 수중유 크림을 제조한다:
실시예 23 의 화합물 0.500 g
레티노산 0.020 g
세틸 알콜 4.000 g
글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
PEG-50 스테아레이트 2.500 g
카리트 (Karite) 버터 9.200 g
프로필렌 글리콜 2.000 g
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
멸균 탈염수 적량 100.000 g
상기 크림을 적극적 치료를 위해 30 일 동안, 그리고 유지 치료를 위해 무기한으로 1 일 당 1 내지 2 회씩 건선 부위 피부에 적용한다.
(f) 국소 겔을 하기 성분들을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 19 의 화합물 0.050 g
에탄올 43.000 g
α-토코페롤 0.050 g
"Goodrich" 사에서 "Carbopol 941" 이라는 이름으로 시판되는 카르복시비닐 중합체 0.500 g
20 중량% 수용액인 트리에탄올아민 3.800 g
물 9.300 g
프로필렌 글리콜 적량 100.000 g
치료할 증상의 중증도에 따라, 상기 겔을 6 내지 12 주 동안 1 일 당 1 내지 3 회씩 여드름 치료에 적용한다.
(g) 탈모 예방 및 발모 촉진용 로션을 하기 성분들을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 13 의 화합물 0.05 g
"Minoxidil" 이라는 이름으로 시판되는 화합물 1.00 g
프로필렌 글리콜 20.00 g
에탄올 34.92 g
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 = 400) 40.00 g
부틸히드록시아니솔 0.01 g
부틸히드록시톨루엔 0.02 g
물 적량 100.00 g
상기 로션을 탈모로 고생하는 두피에 3 달 동안, 그리고 유지 치료를 위해 무기한으로, 1 일 당 1 내지 2 회씩 적용한다.
(h) 항여드름 크림을 하기 성분들을 함께 혼합하여 제조한다:
실시예 5 의 화합물 0.05 g
레티노산 0.010 g
"Gattefosse" 사에서 "Gelot 64" 라는 이름으로 시판되는 글리세릴 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 (75 몰) 의 혼합물 15.000 g
"Gattefosse" 사에서 "Labrafil M2130 CS" 라는 이름으로 시판되는, 산화에틸렌 6 몰을 함유하는 폴리옥시에틸렌화 인 (kernel) 유 8.000 g
퍼히드로스쿠알렌 10.000 g
방부제 적량
폴리에틸렌 글리콜 (분자량 = 400) 8.000 g
에틸렌디아민 테트라아세트산의 디소듐염 0.050 g
정제수 적량 100.000 g
상기 크림을 6 내지 12 주 동안 1 일 당 1 내지 3 회씩 피부염 또는 여드름 부위 피부에 적용한다.
(i) 하기 제형물을 제조하여 수중유 크림을 제조한다:
실시예 14 의 화합물 0.020 g
베타메타손 17-발레레이트 0.050 g
S-카르복시메틸시스테인 3.000 g
"Atlas" 사에서 "Myrj 52" 라는 이름으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 스테아레레이트 (산화에틸렌 40 몰) 4.000 g
"Atlas" 사에서 "Tween 20" 이라는 이름으로 시판되는, 산화에틸렌 20 몰로 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노라우레이트 1.800 g
"Gattefosse" 사에서 "Geleol" 이라는 이름으로 시판되는 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물 4.200 g
프로필렌 글리콜 10.000 g
부틸히드록시아니솔 0.010 g
부틸히드록시톨루엔 0.020 g
세토스테아릴 알콜 6.200 g
방부제 적량
퍼히드로스쿠알렌 18.000 g
"Dynamit Nobel" 사에서 "Miglyol 812" 라는 이름으로 시판되는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드의 혼합물 4.000 g
트리에탄올아민 (99 중량%) 2.500 g
물 적량 100.000 g
상기 크림을 30 일 동안 염증성 피부염 부위 피부에 1 일 당 2 회씩 적용한다.
(j) 하기 수중유 크림을 제조한다:
락트산 5.000 g
실시예 8 의 화합물 0.020 g
"Atlas" 사에서 "Myrj 52" 라는 이름으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 스테아레레이트 (산화에틸렌 40 몰) 4.000 g
"Atlas" 사에서 "Tween 20" 이라는 이름으로 시판되는, 산화에틸렌 20 몰로 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노라우레이트 1.800 g
"Gattefosse" 사에서 "Geleol" 이라는 이름으로 시판되는 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트의 혼합물 4.200 g
프로필렌 글리콜 10.000 g
부틸히드록시아니솔 0.010 g
부틸히드록시톨루엔 0.020 g
세토스테아릴 알콜 6.200 g
방부제 적량
퍼히드로스쿠알렌 18.000 g
"Dynamit Nobel" 사에서 "Miglyol 812" 라는 이름으로 시판되는 카프릴산/카프르산 트리글리세리드의 혼합물 4.000 g
물 적량 100.000 g
상기 크림을 1 일 1 회씩 적용하여, 광-유도 또는 연령적인 노화를 근절하는데 도움이 된다.
(k) 하기 무수 연고를 제조한다:
실시예 25 의 화합물 5.000 g
액체 석유 젤리 50.000 g
부틸히드록시톨루엔 0.050 g
백색 석유 젤리 적량 100 g
상기 연고를 비늘모양 피부염 부위 피부에 30 일 동안 1 일 2 회씩 적용한다.
3) 병변내 경로
(a) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 16 의 화합물 0.002 g
에틸 올레레이트 적량 10 g
악성 흑색종의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
(b) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 10 의 화합물 0.050 g
올리브유 적량 2 g
기저세포 암종의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
(c) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 6 의 화합물 0.1 mg
참기름 적량 2 g
극상세포 암종의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
(d) 하기 조성물을 제조한다:
실시예 2 의 화합물 0.001 mg
메틸 벤조에이트 적량 10 g
결장암종의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
4) 정맥내 경로
(a) 하기 주사가능 지질 에멀젼을 제조한다:
실시예 7 의 화합물 0.001 mg
대두유 10.000 g
난 (egg) 인지질 1.200 g
글리세롤 2.500 g
주사용수 적량 100.000 g
건선의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
(b) 하기 주사가능 지질 에멀젼을 제조한다:
실시예 3 의 화합물 0.010 g
면실유 10.000 g
대두 레시틴 0.750 g
소르비톨 5.000 g
DL, α-토코페롤 0.100 g
주사용수 적량 100.000 g
어린선의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
(c) 하기 주사가능 지질 에멀젼을 제조한다:
실시예 21 의 화합물 0.001 g
대두유 15.000 g
아세틸화 모노글리세리드 10.000 g
플루로닉 (Pluronic) F-108 1.000 g
글리세롤 2.500 g
주사용수 적량 100.000 g
백혈병의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
(d) 하기 혼합 미셀성 조성물을 제조한다:
실시예 29 의 화합물 0.001 g
레시틴 16.930 g
글리코콜산 8.850 g
주사용수 적량 100.000 g
악성 흑색종의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
(e) 하기 시클로덱스트린 조성물을 제조한다:
실시예 11 의 화합물 0.1 mg
β-시클로덱스트린 0.100 g
주사용수 적량 10.000 g
이식 거부의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
(f) 하기 시클로덱스트린 조성물을 제조한다:
실시예 4 의 화합물 0.010 g
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 0.100 g
주사용수 적량 10.000 g
신장암의 치료에서, 조성물을 1 내지 12 개월 동안 1 주 당 1 내지 7 회 빈도로 성인 개체에 주사한다.
실시예 31: 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위한 시험예
인간 VDR 수용체의 발현 벡터 및, 클로람페니콜-아세틸-트랜스퍼라아제 (CAT) 유전자의 코딩 프레임 상류에 클로닝된 래트 24-히드록실라아제 프로모터의 -1399 내지 +76 영역을 포함하는 리포터 플라스미드 p240Hase-CAT 을 코트랜스펙션하여, VDR 작동제 활성을 HeLa 세포주 상에서 시험하였다. 코트랜스펙션 18 시간 후, 시험 산물을 매질에 첨가한다. 18 시간 동안 처리한 후, 세포 용해물의 CAT 활성을 ELISA 시험으로 분석한다. 10-7 M 칼시트리올로 정상적으로 관찰되는 효과의 퍼센트로 결과를 나타낸다.
산물의 최대 활성의 50% 를 달성하는데 필요한 용량 (AC50) 을 결정함으로써, 작동제 활성을 상기 코트랜스펙션 시스템에서 확인하였다.
시험 화합물 AC 50 (nM)
실시예 3 470
실시예 10 2045
실시예 11 291
실시예 16 46
실시예 17 194
실시예 18 133
실시예 22 451

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I 에 해당하는 화합물, 상기 화학식 I 의 화합물의 광학 및 입체 이성질체 뿐만 아니라 이들의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112005028036996-pct00069
    (식 중,
    - R1 은 수소 원자, CH3 라디칼 또는 라디칼 -(CH2)r-OR4 를 나타내며,
    - R2 는 라디칼 -(CH2)s-OR5 를 나타내고 (r, s, R4 및 R5 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
    - X-Y 는 좌에서 우로 또는 반대로 읽을 수 있는 하기 화학식 a 의 결합으로부터 선택되는 결합을 나타내고:
    [화학식 a]
    Figure 112005028036996-pct00070
    (R6 및 W 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
    - Ar1 은 하기 화학식 e 의 고리를 나타내고:
    [화학식 e]
    Figure 112005028036996-pct00074
    (R8 및 R9 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
    - Ar2 는 하기 화학식 j 내지 n 의 고리를 나타내고:
    [화학식 j]
    Figure 112005028036996-pct00079
    [화학식 k]
    Figure 112005028036996-pct00080
    [화학식 l]
    Figure 112005028036996-pct00081
    [화학식 m]
    Figure 112005028036996-pct00082
    [화학식 n]
    Figure 112005028036996-pct00083
    (R10, R11 및 R12 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
    - R3 는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
    Figure 112005028036996-pct00084
    (t, R13, R14 및 R15 는 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
    - 동일하거나 상이할 수 있는 r 및 s 는 1 또는 2 이고,
    - 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5 는 수소 원자, 아세틸 라디칼, 벤조일 라디칼, 트리메틸실릴 라디칼, tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 테트라히드로피라닐 라디칼을 나타내고,
    - R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
    - W 는 산소 또는 황 원자, CH2 라디칼, 또는 저급 알킬 라디칼로 치환될 수 있는 NH 라디칼을 나타내고,
    - 동일하거나 상이할 수 있는 R7 및 R10 은 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
    - 동일하거나 상이할 수 있는 R8, R9, R11 및 R12 는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 할로겐 원자, 라디칼 -OR16, 폴리에테르 라디칼, CF3 라디칼, NO2 라디칼, 또는 한 개 또는 두 개의 저급 알킬 라디칼로 치환될 수 있는 아미노 라디칼을 나타내고 (R16 은 하기에 나타내는 의미를 갖는다),
    - t 는 0 또는 1 이고,
    - 동일하거나 상이할 수 있는 R13 및 R14 는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, CF3 라디칼 또는 C2F5 라디칼을 나타내고,
    - R15 는 수소 원자, 아세틸 라디칼, 트리메틸실릴 라디칼, tert-부틸디메틸실릴 라디칼 또는 테트라히드로피라닐 라디칼을 나타내고,
    - R16 은 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, 무기산 또는 유기산의 염의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 및 헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 시클로알킬 라디칼이 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 염소 또는 브롬 원자에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 폴리에테르 라디칼이 메톡시메톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시에톡시메톡시 라디칼에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 단독 또는 혼합물로서 취해지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄 올
    {2-히드록시메틸-5-[4'-(1-히드록시-1-메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
    {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {2-히드록시메틸-5-[4'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
    (5-{2-[3'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    {2-히드록시메틸-5-[3'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
    {5-[4'-(2-에틸-2-히드록시부틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[3'-(2-에틸-2-히드록시부틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)비페닐-3-일]-2-메틸-2-프로판올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일술파닐메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {2-히드록시메틸-4-[4'-(1-히드록시-1-프로필부틸)-2,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2,2',6'-트리메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    (4-{3-[5-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-피리딜]페녹시메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2',6'-트리메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2',6'-디메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    1-{4-[3-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)페닐]-2-티에닐}-1-프로판올
    (4-{3-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-티에닐]페녹시메틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일메톡시]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸-페녹시메틸)-2-메틸비페닐-4-일]-1-프로판올
    {4-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-3'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-4-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {4-[2'-tert-부틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-2-메틸-비페닐-4-일]-2,2-디메틸-1-프로판올
    1-[3'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-2-메틸비페닐-4-일]-2-메틸-1-프로판올
    {2-히드록시메틸-4-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
    [5-(2-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    [5-(2-{5-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{5-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    [5-(2-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-4-메틸-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-4-메틸-2-티에닐메톡시}-2-히드 록시메틸페닐)메탄올
    [2-히드록시메틸-5-(2-{5-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)페닐]메탄올
    (2-히드록시메틸-5-{5-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}페닐)메탄올
    [5-(2-{5-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{5-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    [2-히드록시메틸-5-(2-{메틸[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)페닐]메탄올
    (2-히드록시메틸-5-{메틸[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}페닐)메탄올
    [5-(2-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-3-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{5-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-3-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    [5-(2-{5-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-3-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{5-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-3-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸 페닐)메탄올
    [2-히드록시메틸-5-(2-{5-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-3-티에닐}에틸)페닐]메탄올
    (2-히드록시메틸-5-{5-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-3-티에닐메톡시}페닐)메탄올
    [5-(2-{5-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-3-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{5-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-3-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    [5-(2-{4-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{4-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    [5-(2-{4-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{4-[2-에틸-4-(1-에틸-1-히드록시프로필)페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    [5-(2-{4-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-5-메틸-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{4-[4-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2-메틸페닐]-5-메틸-2-티에닐메톡시}-2-히드 록시메틸페닐)메탄올
    [2-히드록시메틸-5-(2-{4-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)페닐]메탄올
    (2-히드록시메틸-5-{4-[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}페닐]메탄올
    [5-(2-{4-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    (5-{4-[에틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    [2-히드록시메틸-5-(2-{메틸[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐}에틸)페닐]메탄올
    (2-히드록시메틸-5-{메틸[메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)페닐]-2-티에닐메톡시}페닐)메탄올
    {5-[2'-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-이소프로필-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[2'-tert-부틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[에틸메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)-비페닐-3-일옥시메틸]- 2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {2-히드록시메틸-5-[2'-이소프로필-6-메틸-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
    {5-[디메틸에틸메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6-메톡시-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[6-tert-부틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-메틸비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {5-[에틸메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    {2-히드록시메틸-5-[6-메톡시-2'-메틸-4'-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]페닐}메탄올
    {5-[디메틸에틸메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일옥시메틸]-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    (5-{2-[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일]에틸}-2-히드록시메틸페닐)메탄올
    (5-{2-[디메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)-비페닐-3-일]에틸}-2- 히드록시메틸페닐}메탄올
    (5-{[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    (5-{[디메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)-비페닐-3-일아미노]메틸}-2-히드록시메틸페닐}메탄올
    [5-({[4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-6,2'-디메틸비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올
    [5-({[디메틸(트리플루오로히드록시트리플루오로메틸에틸)비페닐-3-일]메틸아미노}메틸)-2-히드록시메틸페닐]메탄올.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 특징들 중 한 개 이상을 갖는 화합물:
    - R1 은 CH3 또는 CH20H 라디칼을 나타냄,
    - R2 는 CH20H 라디칼을 나타냄,
    - X-Y 는 화학식 a 또는 c 의 결합을 나타냄,
    - R3 은 라디칼 C(R13)(Rl4)OH 를 나타냄.
  9. 제 2 항에 있어서, 무기산 또는 유기산이 염산, 황산, 아세트산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 또는 만델산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, 하기 특징들 중 모두를 갖는 화합물:
    - R1 은 CH3 또는 CH20H 라디칼을 나타냄,
    - R2 는 CH20H 라디칼을 나타냄,
    - X-Y 는 화학식 a 또는 c 의 결합을 나타냄,
    - R3 은 라디칼 C(R13)(Rl4)OH 를 나타냄.
  11. 삭제
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 치료를 위한 의약 제품 제조를 위해 사용되는 화합물:
    - 단순한 여드름, 면포, 다핵백혈구, 주사, 결정낭성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 일광, 약물 연관 또는 직업병성 여드름과 같은 속발성 여드름과 같은 분화 및 증식 상에서 일어나는 각화 장애와 연관된 피부병;
    - 어린선 (ichthyosis), 어린선양 상태, 다리에병 (Darier's disease), 손발바닥 각피증, 백반증 (leukoplasias) 및 백반증양 상태, 및 피부 또는 점막 (협측) 태선과 같은 다른 유형의 각화 장애;
    - 피부, 점막 또는 조갑하 건선, 및 건선 류마티즘인 모든 형태의 건선, 또는 이와는 달리 습진 또는 호흡기 아토피와 같은 피부 아토피, 또는 이와는 달리 치은비대증과 같은, 세포 증식 장애가 있거나 없는 염증, 면역알러지성, 또는 염증 및 면역알러지성 요인의 기타 피부병;
    - 심상성 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증, 경구성 또는 개화성 유두종, T 림프종, 및 기저세포 및 극상세포 상피종과 같은 자외선 조사로 유도될 수 있는 증식 뿐만 아니라, 각질극세포종과 같은 임의의 전암성 피부 병변과 같은 양성 또는 악성, 및 바이러스 기원 또는 다른 기원의 모든 피부 또는 표피 증식;
    - 홍반성 루푸스, 면역성 수포증과 같은 면역성 피부염, 및 경피증과 같은 콜라겐 질병과 같은 기타 피부병;
    - 면역학적 요인의 피부병 또는 전반적 병;
    - 여드름 또는 단순 지루의 피지과다와 같은 피지 작용 장애;
    - UV 조사로의 노출에 의한 피부 장애, 광유도성 또는 연령적 노화인 피부 노화, 착색 및 광선성 각화증, 또는 연령적 또는 광선성 노화와 연관된 임의의 병;
    - 반흔형성 장애 또는 스트레치마크;
    - 관절염과 같은 염증성 병, 또는 카포시 증후군 (Kaposi's syndrome) 과 같은 바이러스 기원의 피부병 또는 전반적인 병;
    - 각막증과 같은 안과적 장애;
    - 유방암, 백혈병, 골수이형성 증후군 및 림프종, 말피기 상피 세포 암종 및 위장관암, 흑색종 및 골육종과 같은, 나타나거나 또는 비타민 D 수용체에 의해 유도될 수 있는 암 또는 암의 전암 상태;
    - 화학치료 또는 방사선에 의한 탈모증과 같은 각종 기원의 탈모증;
    - 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증, 루푸스 및 루푸스형 병, 천식, 사구체신염, 또는 AIDS 와 같은 면역계의 선택적 기능장애와 같은 자가면역 질병과 같은 면역성 병, 또는 면역 거부;
    - 내분비 병;
    - 세포내 칼슘의 비정상적 처리를 특징으로 하는 병, 및 근육 허혈과 같은 칼슘 대사가 연관된 병후;
    - 폐경기 여성에서의 구루병, 골연화증, 골다공증, 및 신장 골이영양증 및 부갑상선 기능 장애와 같은, 비타민 D 결핍증 및 혈장 및 뼈에서의 기타 미네랄 항상성 병;
    - 동맥경화 또는 고혈압과 같은 심혈관계의 병 뿐만 아니라, 인슐린 비의존성 당뇨병.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 화장적으로 허용가능한 지지체 중에, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 하나 이상이 포함되는 것을 특징으로 하는 화장 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 화합물(들) 의 농도가 조성물의 총중량에 대해 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 신체 또는 모발 위생을 위해 사용되는 화장 조성물.
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