JP2003514892A - ビタミンd類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
香族化合物に関する。本発明は、その調製並びに、ヒトの若しくは獣医学の医薬
品における使用を企図した製薬組成物、あるいは化粧品組成物におけるその使用
にも関する。
であり、とりわけ、角質化障害に関連した皮膚科(または他の)病訴の、炎症性
及び/または免疫アレルギー性成分を伴う病訴の、及び良性か悪性化によらない
、外胚葉起源の組織(皮膚、上皮等)の過剰増殖の、局所的及び全身的な治療に
おいて応用を見出す。これらの化合物は、さらに、光誘発性であるか経年性であ
るかによらない皮膚老化に対抗するため、及び瘢痕化障害を治療するために使用
可能である。
こともまた可能である。
鉱化作用の欠損(骨軟化症)の予防及び治療のため、及び年輩者における所定の
形態の骨粗鬆症の予防及び治療のためにさえも、必須のビタミンである。しかし
ながら、現在では、これらの機能が骨代謝及びカルシウムホメオスタシスの制御
を遙かに越えていることが認められている。これらの中でも、細胞増殖及び分化
、並びに免疫防御の制御に対するその作用を挙げることができる。これらの発見
が、皮膚科学、癌科学並びに、自己免疫疾患の分野、並びに器官移植もしくは組
織移植の分野における新規な治療アプローチに道を開いたのである。
尿症)によって、長年妨げられてきた。近年、ビタミンDの構造類似体が合成さ
れており、その幾つかは分化特性のみを保持してカルシウム代謝には全く作用を
及ぼさない。
これは、高カルシウム尿性を示すことなく、細胞増殖及び分化に対して選択的な
活性を示すものである。
周知のものよりも経済的な、新規化合物を提供することである。
・X−Yは、左から右、あるいは逆に読むことのできる、下式(a)乃至(d)
:
リメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはテトラヒドロピラニ
ル基を表し、 ・R6は、水素原子若しくは低級アルキル基を表し、 ・Wは、酸素原子、硫黄原子、CH2基もしくは、低級アルキル基で任意に置換
されてもよいNH基を表し、 ・R7及びR10は、同一でも相違しても良く、水素原子もしくは低級アルキル基
を表し、 ・R8、R9、R11、及びR12は、同一若しくは相違し、水素原子、低級アルキル
基、ハロゲン原子、-OR16基、ポリエーテル基、CF3基、NO2基、または一
又は二の低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基を表し、ここでR16は
、下記の意味を有し、 ・tは0もしくは1であり、 ・R13及びR14は、同一でも相違しても良く、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、CF3基、またはC2F5基を表し、 ・R15は、水素原子、アセチル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチル
シリル基、またはテトラヒドロピラニル基を表し、 ・R16は、水素原子若しくは低級アルキル基を表す] :に表される化合物に関する。
の塩において、X−Yが式(a)の結合を表し、Wが、任意に低級アルキル基で
置換された-NH-基を表す場合に関する。
の酸、特に、塩酸、硫酸、酢酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸及びマン
デル酸の付加によって得られる、製薬品または化粧品として許容される塩である
。
る、直鎖状又は分枝状の基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、tert-
ブチル及びヘキシル基を意味する。
する。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、ま
たはシクロヘキシル基から選択される。
意味する。 「ポリエーテル基」なる表現は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ及びメ
トキシエトキシメトキシ基等の、2乃至5の炭素原子を有し、少なくとも2の酸
素原子が介在する基を意味する。
ることができる。 {5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-3-イルオキシメ
チル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ビフェニ
ル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 {5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-3-
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2’-メ
チルビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 (5-{2-[3’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-3-イル]エ
チル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[3’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ビフェ
ニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 {5-[4’-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ビフェニル-3-イルオキシメチ
ル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {5-[3’-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ビフェニル-3-イルオキシメチ
ル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イ
ル]-2-メチル-2-プロパノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-3-
イルスルファニルメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、
ル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-4-[4’-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)-2,
2’-ジメチルビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルビフェニル-3-イ
ルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2,2’,6’-トリメチル
ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
、 (4{3-[5-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-ピリジル]フェノキシ
メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2’-ジメチルビフェニ
ル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2’,6’-トリメチル
ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチルビフェニル-3-イ
ルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’,6’-ジメチルビフェ
ニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)フェニル]-2-
チエニル}-1-プロパノール、
メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-3-
イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-2-メチルビフ
ェニル-4-イル]-1-プロパノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-3’-メチルビフェニル-3-
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-4-
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[2’-tert-ブチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル
-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル−ベンジルオキシ)-2-メチル-ビフ
ェニル-4-イル]-2,2-ジメチル-1-プロパノール、 1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル−ベンジルオキシ)-2-メチル-ビフ
ェニル-4-イル]-2-メチル-1-プロパノール、 {2-ヒドロキシメチル-4-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチ
ルエチル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 [5-(2-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]
-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{5-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]-2-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-4-メチル-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール
、 (5-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]-4-
メチル-2-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{5-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフ
ルオロメチルエチル)フェニル]-2-チエニル}エチル)フェニル]メタノール、
(2-ヒドロキシメチル-5-{5-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオ
ロメチルエチル)フェニル]-2-チエニルメトキシ}フェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)
フェニル]-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、
(5-{5-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)フェ
ニル]-2-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{メチル[メチル(トリフルオロヒドロキシトリ
フルオロメチルエチル)フェニル]-2-チエニル}エチル)フェニル]メタノール
、
オロメチルエチル)フェニル]-2-チエニルメトキシ}フェニル)メタノール、
[5-(2-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-3-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]-3-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]
-3-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{5-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]-3-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{5-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフ
ルオロメチルエチル)フェニル]-3-チエニル}エチル)フェニル]メタノール、
(2-ヒドロキシメチル-5-{5-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオ
ロメチルエチル)フェニル]-3-チエニルメトキシ}フェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)
フェニル]-3-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、
(5-{5-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)フェ
ニル]-3-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{4-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{4-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]
-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{4-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]-2-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{4-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-5-メチル-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール
、 (5-{4-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]-5-
メチル-2-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{4-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフ
ルオロメチルエチル)フェニル]-2-チエニル}エチル)フェニル]メタノール、
(2-ヒドロキシメチル-5-{4-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオ
ロメチルエチル)フェニル]-2-チエニルメトキシ}フェニル]メタノール、 [5-(2-{4-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)
フェニル]-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、
(5-{4-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)フェ
ニル]-2-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{メチル-[メチル(トリフルオロヒドロキシト
リフルオロメチルエチル)フェニル]-2-チエニル}エチル)フェニル]メタノー
ル、
オロメチルエチル)フェニル]-2-チエニルメトキシ}フェニル)メタノール、
{5-(2’-エチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチルビ
フェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、
{5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-イソプロピル-6-メチ
ルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノー
ル、 {5-[2’-tert-ブチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチ
ルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノー
ル、 {5-[エチルメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビフ
ェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[2’-イソプロピル-6-メチル-4’-(2,2,2-
トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イ
ルオキシメチル]フェニル}メタノール、 {5-[ジメチルエチルメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチ
ル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノ
ール、 {5-[6-エチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフ
ェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-2’-メチルビ
フェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、
{5-[6-tert-ブチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチ
ルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノー
ル、
ェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[6-メトキシ-2’-メチル-4’-(2,2,2-トリ
フルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルオ
キシメチル]フェニル}メタノール、 {5-[ジメチルエチルメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチ
ル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノ
ール、 (5-{2-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2’-ジメチルビ
フェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 (5-{2-[ジメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビ
フェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 (5-{[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)6,2’-ジメチルビフェ
ニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 (5-{[ジメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビフェ
ニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 [5-({[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2’-ジメチルビフ
ェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノ
ール、 [5-({[ジメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビフ
ェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノ
ール。
ームを表す。
中、K2CO3等の塩基の存在下において、ハロ化合物、好ましくはブロモ化合物
(1)を、フェノール誘導体(Y=OH)、チオフェノール誘導体(Y=SH)
またはアニリン誘導体(Y=NH-COO-tert-ブチル)(3)と反応させるこ
とによって得られる(図1)。
ロ化合物、好ましくはブロモ化合物(1)を、フェノール誘導体(Y=OH)、
チオフェノール誘導体(Y=SH)またはアニリン誘導体(Y=NH-COO-te
rt-ブチル)(3)のナトリウム塩又はカリウム塩と反応させることによっても
得られる(図1)。
等の溶媒中、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下で、安息香酸誘導体(2)を、フェノール誘導体(Y=OH)、チオフ
ェノール誘導体(Y=SH)またはアニリン誘導体(Y=NH2)(3)と反応
させることによって得られる(図1)。
F)等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、塩化ベンゾイル(安息
香酸誘導体(2)を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることによっ
て得られる)を、フェノール誘導体(Y=OH)、チオフェノール誘導体(Y=
SH)またはアニリン誘導体(Y=NH2)(3)と反応させることによっても
得られる(図1)。
ームにしたがって得られる。化合物(1)及び(2)を調製するための方法は、
調製工程の数を制限するという利点を有する。
メチルホルムアミド溶媒中における水素化ナトリウムの存在下でのCH3OCH2 Clとの反応を表し、(c)はテトラヒドロフラン中におけるCO2の存在下で
のn-ブチルリチウムとの反応を表し、(d)はテトラヒドロフラン中における
n-ブチルリチウムとの反応、次いでジメチルホルムアミドとの反応を表し、(
e)はメタノール−テトラヒドロフラン溶媒中において水素化ホウ素ナトリウム
を用いた還元反応を表し、(f)はジクロロメタン溶媒中におけるトリフェニル
ホスフィンの存在下での四臭化炭素との反応を表す。
酸の存在下でのメタノールとの反応を表し、(c)はジメチルホルムアミド溶媒
中におけるイミダゾールの存在下でのt-C4H9(CH3)2SiClとの反応を表
し、(d)はエーテル中におけるLiAlH4との反応を表し、(e)はテトラ
ヒドロフラン中におけるトリエチルアミンの存在下での塩化ベンゾイルとの反応
を表し、(f)はテトラヒドロフラン中における(C4H9)4NFとの反応を表
し、(g)はジクロロメタン溶媒中におけるトリフェニルホスフィンの存在下で
の四臭化炭素との反応を表す。
(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒の存在下におけるホウ素誘導
体(4)とヨードアリール誘導体(5)との間のSuzukiタイプの反応により、ア
ルキルマグネシウムまたはシクロアルキルマグネシウムハライドまたはアルキル
リチウムとの反応によって誘導体(3)に変換されるエステル誘導体(6)が得
られる。
応する臭化ベンジルから得られる)とベンズアルデヒド(7)との、Horner-Emm
ons反応によって得られる(図5)。 式I(d)の化合物は、化合物I(c)から、パラジウムを担持する炭素の存
在下での、二重結合の水素化によって得られる。
PPh3)2及びCuI等の遷移金属触媒の存在下での、アセチレン性誘導体(9
)(ベンズアルデヒド(7)をCorey-Fuchs反応により反応させることによって
得られる)とトリフレート誘導体(X=OSO2CF3)またはヨード誘導体(X
=I)(10)との間の、Sonogashira反応によって得られる(図6)。
Dまたはその誘導体のレセプターへの、アゴニスト又はアンタゴニスト活性等の
、ビタミンD反応要素(VDRE)の相互作用の特性を示す。「ビタミンDまた
はこれらの誘導体」なる表現は、例えば、ビタミンD2またはD3の誘導体、特に
1,25-ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)を意味する。
伝子転写の研究の分野において既知の方法(Hansen et al., The Society for I
nvestigative Dermatology, vol. 1, No. 1, April 1996)により、生体外で示
すことができる。
ルアンフェニコール=アセチル=トランスフェラーゼ(CAT)遺伝子をコード化
するフレームのクローン化した上流である、ラット24-ヒドロキシラーゼプロ
モーターの領域-1399乃至+76を含む、レポータープラスミドp240Hase-CATと
をコトランスフェクションすることによって、VDRアゴニスト活性を試験する
ことができる。コトランスフェクションの18時間後、試験生成物を媒質に添加
する。処理の18時間後、細胞溶解産物中でのCAT活性の評価をElisa試験によっ
て行う。結果は、通常10-7Mのカルシトリオールを用いて観察される効果に対
するパーセンテージで表される。
用量(AC50)の決定により、このコトランスフェクションシステムにおいて
特徴付けられる。
ト(培地中のNHK)の増殖を抑制する能力によって測定可能である。該生成物
は、増殖性状態を促進する条件下でNHK培地に添加される。該生成物を、5日
間に亘って細胞と接触させておく。増殖細胞の数を、DNA中へのブロモデオキ
シウリジン(BRdU)の導入によって測定する。
における24-ヒドロキシラーゼの誘発によって、「生体内で」評価することが
できる(Voorhees et al. 1997. 108: 513-518)。
純性挫瘡、面皰、多形核球、しゅさ、結節性嚢胞、集簇性挫瘡、老人性挫瘡、並
びに日光挫瘡、薬物関連挫瘡もしくは職業性挫瘡等の二次性挫瘡の治療のために
; 2)別のタイプの角質化障害、例えば魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角
皮症、白斑症及び白斑形成状態、並びに皮膚もしくは粘膜(口腔)の苔癬の治療
のために; 3)炎症性免疫アレルギー性成分を伴い、細胞増殖障害を伴うか否かによらない
、別の皮膚病訴、特に、皮膚、粘膜もしくは爪のいずれかによらない全形態の乾
癬、さらには乾癬性リウマチ、あるいは湿疹等の皮膚アトピーまたは呼吸性アト
ピー、あるいは歯肉肥大の治療のために; 4)良性か悪性かによらず、ウィルス起源であるか否かによらない皮膚または表
皮の増殖、例えば尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい及びゆうぜい状表皮発育異常症
、口腔もしくは葉状の乳頭腫症、Tリンパ腫、及び紫外線によって誘発されうる
増殖、特に基底細胞及び脊髄細胞の上皮腫の場合、並びに角化棘細胞腫等のあら
ゆる前癌性皮膚病巣の治療のために; 5)別の皮膚障害、例えばエリテマトーデス、免疫水疱症等の免疫皮膚炎、及び
強皮症等の膠原病の治療のために; 6)免疫成分を伴う皮膚科または一般の病訴の治療において; 7)皮脂機能の障害、例えば挫瘡の脂肪過剰または単純脂漏症に対抗するために
; 8)UV光への曝露に起因する皮膚障害の治療において、並びに光誘発性である
か経時性であるかによらない皮膚老化の修復またはこれと対抗するために、ある
いは光線性角化症及び色素沈着、あるいは経時性もしくは光線性の老化に関連す
る病理を低減するために; 9)瘢痕化障害の予防もしくは治療のため、または皮膚萎縮線条の予防もしくは
修復のために; 10)炎症性病訴、例えば関節炎などの治療のために; 11)皮膚又は一般のウィルス起源の病訴、例えばカポジ症候群などの治療のた
めに; 12)所定の眼科障害、特に角膜症の治療のために; 13)ビタミンD受容体によって引き起こされるか、おそらくは誘発される癌の
癌性または前癌性状態、例えば、以下に限定されるものではないが、乳癌、白血
病、筋ジストロフィー症候群、及びリンパ腫、マルピーギ上皮細胞の癌、及び胃
腸癌、黒色腫、及び骨肉腫の治療または予防において; 14)ウイルス起源の脱毛症、特に化学療法または放射線に起因する脱毛症の予
防または治療において; 15)タイプ1真性糖尿病、多発性硬化症、狼瘡及び狼瘡タイプの病訴、喘息、
糸状体腎炎、AIDS等の免疫系の選択的機能不全のような自己免疫疾患等の免
疫病訴の治療において、または腎臓、心臓、骨髄、肝臓、ランゲルハンス島もし
くは膵臓全体、皮膚等の移植片の拒絶などの免疫拒絶の予防において、または対
宿主性移植片病の予防において; 16)ビタミンD類似体が、例えば慢性腎不全及び続発性上皮小体機能亢進症に
おいてインスリン分泌の増大または甲状腺ホルモンの分泌の選択的抑制のように
ホルモン分泌を調整することが可能であるとすれば、内分泌病訴の治療において
; 17)細胞内カルシウムの異常制御に特徴付けられる病訴の治療において、及び
カルシウム代謝が関与する病理、例えば筋虚血(心筋梗塞)の治療または予防に
おいて; 18)ビタミンD欠乏症及び、血漿及び骨中の他の無機質ホメオスタシス病訴、
例えばくる病、骨軟化症、骨粗鬆症、特に閉経期の女性の場合における腎性骨形
成異常症及び甲状腺機能障害の治療又は予防において; 19)心臓血管系の病訴、例えば動脈硬化症または高血圧症、並びに非インスリ
ン依存性糖尿病の治療において; とりわけ好適である。
、コルチコステロイドもしくはエストロゲンと組み合わせて、抗酸化剤と組み合
わせて、α-ヒドロキシ酸もしくはα-ケト酸もしくはこれらの誘導体と組み合わ
せて、カリウムチャンネルブロッカーと組み合わせて、あるいはまた、免疫シス
テムを妨害することが周知の他の医薬品(例えば、シクロスポリン、FK506
、グルココルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカインまたは成長因子等)
と組み合わせて、有利に使用することができる。
くはRXR-レセプターリガンドを意味する。 「フリーラジカル除去剤」なる表現は、例えば、α-トコフェロール、スーパ
ーオキサイドジスムターゼ、ユビキノールまたは他の金属キレート剤を意味する
。 「α-ヒドロキシもしくはα-ケト酸またはこれらの誘導体」なる表現は、例え
ば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリ
ン酸、アスコルビン酸、及びサリチル酸の誘導体、並びにこれらの塩、アミドも
しくはエステルを意味する。 「カリウムチャンネルブロッカー」は、例えば、ミノキシジル(2,4-ジア
ミノ-6-ピペラリジノピリミジン=3-オキシド)及びその誘導体を意味する。
物である。 したがって、本発明の主題はまた、特に上述の病訴の治療を企図した製薬組成
物である。 本発明による化合物は、経腸的、非経口的、局所的または眼からの経路により
投与可能である。
プ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、制御された放出を可能にするミ
クロスフェアもしくはナノスフェアもしくは脂質小胞もしくはポリマー小胞の形
態とすることができる。非経口経路によれば、該組成物は、輸液又は注射のため
の溶液または懸濁液の形態であってよい。本発明による化合物は、一般的に、体
重1kgあたりの一日の用量にして、約0.001μg/kg乃至1000μg/kg、好
ましくは約0.01μg/kg乃至100μg/kgを1乃至3回の投薬摂取で投与され
る。
及び粘膜の治療を企図し、軟膏、クリーム、乳剤、軟膏剤、粉末、浸液パッド、
溶液、ゲル、スプレー、ローション又は懸濁液の形態である。これらは、制御さ
れた放出を可能にするヒドロゲル、ポリマーパッチ、ミクロスフェアもしくはナ
ノスフェアもしくは脂質小胞もしくはポリマー小胞の形態とすることができる。
これらの局所的経路用組成物は、臨床適応により、無水形態または水性形態のい
ずれで提供することもできる。
一の化合物を、組成物全重量に対して0.0001乃至5%、好ましくは0.0
01乃至1%の濃度で含むことが好ましい。
の衛生において、特に挫瘡傾向の皮膚の処理のため、髪の再成長のため、髪の喪
失を予防するため、皮膚又は髪の脂性の外観に対抗するため、日光の有害な作用
に対する保護において、及び生理的な乾燥肌の処理において、光誘発性または経
時的な老化の予防及び/またはこれらに対抗するために、化粧品分野にその応用
を見出す。
コルチコステロイドと組み合わせて、フリーラジカル除去剤と組み合わせて、α
-ヒドロキシ酸もしくはα-ケト酸もしくはこれらの誘導体と組み合わせて、ある
いはまたイオンチャンネルブロッカーと組み合わせて、有利に使用することがで
き、本発明の化合物と組み合わせに取り入れられる多様な生成物は、上述の通り
である。
の化合物を含有する化粧品組成物に関する。この化粧品組成物は、特にクリーム
、乳剤、ローション、ゲル、脂質もしくはポリマー性のミクロスフェアもしくは
ナノスフェアもしくは小胞、石鹸またはシャンプーの形態で提供することができ
る。 化粧品組成物中の式Iの化合物の濃度は、該組成物全重量に対して、0.00
1乃至3重量%であってよい。
薬理学的もしくは化粧品として活性な、添加剤またはこれら添加剤の組み合わせ
、特に:湿潤剤;ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸等の
脱色剤;皮膚軟化剤;グリセリン、PEG400、チアモルホリノン及びその誘
導体または尿素等の保湿剤;S-カルボキシメチルシステインもしくはS-ベンジ
ルシステアミン及びその塩及びその誘導体、または過酸化ベンゾイル等の抗脂漏
剤または抗挫瘡剤;エリスロマイシン及びそのエステル、ネオマイシン、クリン
ダマイシン及びそのエステル、テトラサイクリン等の抗生物質;ケトコナゾール
またはポリ-4,5-メチレン-3-イソチアゾリノンなどの抗菌剤;ミノキシジル
(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン=3-オキシド)及びその誘導体、
ジアゾキシド(7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン=1,1-
ジオキシド)及びフェニトイン(5,4-ジフェニルイミダゾーリジン-2,4-
ジオン)等の髪の再成長を促進する剤;非ステロイド系抗炎症剤;カロテノイド
、特に、β-カロテン;アントラリン及びその誘導体等の抗乾癬剤;及び最後に
、エイコサ-5,8,11,14-テトライン酸及びエイコサ-5,8,11-トリ
ン酸及びそのエステル及びアミド;を含有しても良い。
の保存料、安定化剤、湿度調整剤、pH調整剤、浸透圧調整剤、乳化剤、UV-
A及びUV-Bスクリーニング剤、α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソ
ールまたはブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤を更に含有しても良い。
合物を主成分とする幾つかの具体的処方、並びに本発明による式(I)の化合物
の生物学的活性を評価するための試験の例を、詳説のために記載するが、これら
は限定的性質のものではない。
チル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)ジチル=4-ヒドロキシメチルフタレート 1,2,4-ベンゼントリカルボン酸無水物(50g、260mmol)を、800
mLの無水ジオキサン中に溶解させた。BH3・THF(260mmol、1等量)を
滴下漏斗から、室温にて約1時間30分間に亘って滴下して加えた。撹拌を12
時間継続した後、該反応媒質を、600mLの飽和塩化アンモニウム溶液及び2L
のジクロロメタンを含有する混合物に注いだ。沈降による相の分離後、有機相を
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を1Lのメタノールに溶解さ
せ、5mLの硫酸を添加した後に加熱還流させた。18時間還流させた後、反応媒
質を室温に冷却し、水/エチルエーテル混合物(1L/2L)中に直接注いだ。沈
降による相の分離後、水相を2フラクションのエチルエーテル(約700mL)
で再抽出し、有機相を混合し、乾燥させて減圧下で濃縮した。トリエステル−ジ
エステル/アルコール混合物が、収率80%で得られ、所望の生成物65%を含
有していた。
mLの無水DMFに溶解させた。tert-ブチルジメチルシリルクロライド(22.
5g、150mmol)を一度に加えた。次いで、合計13.5g(195mmol)のイ
ミダゾールを3回に分けて加えた(僅かに発熱性)。反応媒質を36時間撹拌し
、減圧下で濃縮した。残渣を500mLのエチルエーテルに溶解させ、濾過して生
成したイミダゾール塩酸塩を除去した。塩を2フラクションのエチルエーテル1
50mLで濯ぎ、有機相を混合し、乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた残渣を
シリカのカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。最初に回収さ
れた生成物(溶離剤:10EtOAc/90ヘプタン)は、所望のジメチル=4-
(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-フタレートであった。収率87
%。出発した酸からの総収率は45%。
ルフェニル]メタノール 上述のように得られたジエステル(75g、220mmol)を、1Lのエチルエー
テルに溶解させ、窒素の正圧下で0℃に冷却した。4フラクションのLiAlH 4 5g(527mmol)を注意深く加え、混合物を50℃に加熱した。1時間30分
間撹拌した後、反応媒質を再度0℃に冷却し、その後相次いで20mLの水、20
mLの15%NaOH、次いで60mLの水で処理した。灰色のアルミニウム塩が完
全に消失するまで、反応媒質を30分間に亘って撹拌したところ、その白色小片
状の沈殿が生じた。媒質を濾過し、3フラクションの酢酸エチル(200mL)で
塩を濯いだ後、有機相を混合し、乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた生成物
は97%の収率を示した。
チル)ベンジルベンゾエート 上記のように得られた粗製のジオール(60g、212mmol)を600mLの無
水THFに溶解させ、0℃に冷却した。74mL(530mmol)のトリエチルアミ
ンを添加し、次いで52mL(448mmol)の塩化ベンゾイルを添加した。DMA
P(500mg)を一度に加え、混合物を0℃にて30分間、室温にて12時間に
亘って撹拌した。反応媒質を濾過して沈殿したトリエチルアンモニウム塩を除去
し、塩を2フラクションの酢酸エチル200mLで濯ぎ、有機相の混合物を減圧下
で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中に取り出し、有機相を飽和塩化ア
ンモニウム溶液で、次いで水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
濃縮した後、暗黄色の残渣が得られ、これを更に変性させることなく次の工程に
使用した。
テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液(THF中1M)を一度に加えた。
室温にて30分間に亘って撹拌した後、反応媒質を1Lの飽和塩化アンモニウム
溶液に注いだ。分離後、水相を500mLの酢酸エチルで再抽出し、有機相を混合
し、乾燥させて蒸発させた。その後生成物をシリカのカラムでのクロマトグラフ
ィーにより精製した(30酢酸エチル/70ヘプタン)。白色固体が得られた(
融点:91−93℃)。
解させ、CBr4(67.7g、202mmol)を添加した。媒質を0℃に冷却し、
250mLのジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン(53g、202mmol)
の溶液を滴々と添加した。反応媒質を室温まで加温し、2時間に亘って撹拌した
。媒質を500mLの水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相の乾燥及び
濃縮の後、生成物をクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/EtOAc)に
よって精製し、白色固体(融点:83℃)を収率93%で得た。
させた。2.55g(63.6mmol)の60%水素化ナトリウムを添加し、反応
媒質を1時間に亘って撹拌した。4.83mL(63.6mmol)の塩化メトキシメ
チルを滴々と添加し、反応混合物を1時間に亘って撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液での処理、エチルエーテルでの抽出、有機相からの溶媒の蒸発の後、得
られた残渣を200mLの無水THF中に溶解させた。混合物を−78℃に冷却し
、25.4mL(63.6mmol)の2.5Mブチルリチウム溶液を添加した。−7
8℃にて1時間に亘って撹拌した後、15mL(65mmol)のトリイソプロピルボ
レートを滴々と添加した。反応媒質を1時間に亘って撹拌し、室温に加温し、そ
の後これを1Nの塩酸溶液で処理した。媒質を酢酸エチルで抽出し、その後有機
相を混合し、乾燥させて減圧下で濃縮した。ヘプタン中に懸濁させ、濃縮した後
、褐色固体が得られた(融点=45℃、m=5.8g、Y=67%)。
(11mmol)の4-ヨード安息香酸エチルを、20mLのDMEに溶解させた。1
3.3mLの2M炭酸カリウム溶液(26.6mmol)を添加し、反応媒質からアル
ゴン気流で10分間脱ガスした。640mgのPd(PPh3)4を添加し、混合物
を90℃に14時間加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液での処理、酢酸エチル
での抽出、乾燥、及び有機相からの溶媒の蒸発の後、残渣を25mLの無水メタノ
ール中に溶解させ、0.5mLの硫酸を添加した。反応媒質を15時間に亘って還
流させた後、冷却し、最終的に水の添加によって処理した。酢酸エチルでの抽出
後、有機相を沈降により分離させ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカのカラ
ムでのクロマトグラフィーによる精製の後、無色のオイルが得られた(m=2g
;Y=75%)。
フェニル-4-カルボキシレート 1g(4.1mmol)のエチル=3’-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシレー
ト、1.98g(4.5mmol)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジ
ルブロマイド、及び600mgの炭酸カリウムを、40mLの2-ブタノンに溶解さ
せた。混合物を還流(80℃)させて4時間撹拌した。冷却後、反応媒質を濾過
して減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精
製したところ、白色固体を得た(融点=71−72℃)(m=2.18g;Y=
88%)。
キシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 700mg(1.16mmol)のエチル=3’-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメ
チル)ベンジルオキシ]ビフェニル-4-カルボキシレートを30mLの無水THF
に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。3.1mL(9.3mmol)のエチルマグネ
シウムブロマイド溶液(3M)を添加し、その後反応媒質を室温に加温して、1時
間に亘って撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液での処理、酢酸エチルでの抽出
の後、有機相を混合し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカのカラムでのクロ
マトグラフィーによる精製の後、無色のオイルが得られた(m=385mg、Y=
82%)。
ル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、エチル=3’[3,4-ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)ベンジルオキシ]ビフェニル-4-カルボキシレート(700mg、1
.16mmol)をメチルマグネシウムブロマイド溶液(3M)(3.1mL、9.3mm
ol)で処理することにより、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによる精製
の後に白色固体(融点=88−90℃)が得られた(m=405mg、Y=93%
)。
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)エチル=3’-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(h)と同様の方法にて、2g(13.3mmol)の3-メトキシメトキ
シフェニルボロン酸を1.9g(8.9mmol)の3-メチル-4-ブロモ安息香酸と
反応させることにより、1.6g(74%)の所望の生成物が得られた。
2-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、1.6g(6.6mmol)のエチル=3’-ヒ
ドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレートを3.47g(7.9mmol
)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロミドと反応させるこ
とにより、3.7g(94%)のメチル=3’-[3,4-ビス(1-フェニルメタノ
イルオキシメチル)-ベンジルオキシ]-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレー
トが得られた。
ル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、メチル=3’-[3,4-ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)ベンジルオキシ]-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレート(8
00mg、1.33mmol)を、エチルマグネシウムブロマイド溶液(3M)(3.6
mL、10mmol)で処理することにより、シリカのカラムでのクロマトグラフィー
による精製の後に無色のオイルが得られた(m=475mg、Y=85%)。
チルビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール 実施例3(c)と同様の方法にて、メチル=3’-[3,4-ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)ベンジルオキシ]-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレート(8
00mg、1.33mmol)を、メチルマグネシウムブロマイド溶液(3M)(3.6
mL、10mmol)で処理することにより、シリカのカラムでのクロマトグラフィー
による精製の後に白色固体(融点45℃)が得られた(m=430mg、Y=83
%)。
チル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール (a)エチル=3’-ヒドロキシビフェニル-3-カルボキシレート 実施例1(h)と同様の方法にて、2g(13.3mmol)の3-メトキシメトキ
シ-フェニルボロン酸を1.83mL(11mmol)の3-ヨード安息香酸エチルと反
応させることにより、1.9g(72%)の所望のエチルエーテルが得られた。
ビフェニル-3-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、1g(4.1mmol)のエチル=3’-ヒド
ロキシビフェニル-3-カルボキシレートを1.98g(4.5mmol)の3,4-ビ
ス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイドと反応させることにより、2
.1g(85%)のエチル=3’-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベン
ジルオキシ]ビフェニル-3-カルボキシレートが得られた。
イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、エチル=3’-[3,4-ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)ベンジルオキシ]ビフェニル-3-カルボキシレート(400mg、0
.66mmol)をエチルマグネシウムブロマイド溶液(3M)(1.8mL、5.3mm
ol)で処理することにより、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによる精製
の後に無色のオイルが得られた(m=217mg、Y=81%)。
ニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール 実施例5(c)と同様の方法にて、エチル=3’-[3,4-ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)ベンジルオキシ]ビフェニル-3-カルボキシレート(380mg、0
.63mmol)をメチルマグネシウムブロマイドの3.0M溶液(1.7mL、5mmo
l)で処理することにより、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによる精製
の後に白色固体(融点103−104℃)が得られた(m=224mg、Y=94
%)。
ル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)エチル(3’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)アセテート 実施例1(h)と同様の方法にて、543mg(3.6mmol)の3-メトキシメ
トキシ-フェニルボロン酸を700mg(2.4mmol)のエチル=4-ヨードフェニ
ルアセテートと反応させることにより、630mg(68%)の所望のエチルエー
テルが得られた。
ビフェニル-4-イル}アセテート 実施例1(i)と同様の方法にて、360mg(1.4mmol)のエチル(3’-
ヒドロキシビフェニル-4-イル)アセテートを676mg(1.5mmol)の3,4
-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイドと反応させることにより
、810mg(94%)のエチル{3’-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル
)ベンジルオキシ]ビフェニル-4-イル}アセテートが得られた。
シメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、エチル{3’-[3,4-ビス(ベンゾイル
オキシメチル)ベンジルオキシ]ビフェニル-4-イル}アセテート(400mg、
0.66mmol)を3.0Mエチルマグネシウムブロマイド溶液(1.8mL、5.
3mmol)で処理することにより、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによる
精製の後に無色のオイルが得られた(m=236mg、Y=85%)。
ル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)メチル(3’-ヒドロキシビフェニル-3-イル)アセテート 実施例1(h)と同様の方法にて、2g(13.3mmol)の3-メトキシメトキ
シフェニルボロン酸を2g(9.3mmol)の3-ブロモフェニル酢酸と反応させる
ことにより、1.6g(72%)のメチルエステルが得られた。
ビフェニル-3-イル}アセテート 実施例1(i)と同様の方法にて、1g(4.1mmol)のメチル(3’-ヒドロ
キシビフェニル-3-イル)アセテートを2g(4.5mmol)の3,4-ビス(ベン
ゾイルオキシメチル)ベンジルブロミドと反応させることにより、2.2g(9
1%)のメチル{3’-[3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルオキ
シ]-ビフェニル-3-イル}アセテートが得られた。
シメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、メチル{3’-[3,4-ビス(ベンゾイル
オキシメチル)ベンジルオキシ]ビフェニル-3-イル}アセテート(700mg、
1.16mmol)を3.0Mエチルマグネシウムブロマイド溶液(3.1mL、9.
3mmol)で処理することにより、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによる
精製の後に無色のオイルが得られた(m=419mg、Y=86%)。
ル]-2-メチルプロパン-2-オール 実施例8(c)と同様の方法にて、メチル{3’-[3,4-ビス(ベンゾイル
オキシメチル)ベンジルオキシ]ビフェニル-3-イル}アセテート(700mg、
1.13mmol)をエチルマグネシウムブロマイド溶液(3M)(3.1mL、9.
3mmol)で処理することにより、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによる
精製の後に無色のオイルが得られた(m=419mg、Y=92%)。
イルスルファニルメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)ジメチル=4-(3-ブロモフェニルスルファニルメチル)フタレート 5g(26mmol)の3-ブロモチオフェノール及び9.2g(32mmol)のジメ
チル=4-ブロモメチルフタレートを、150mLの2-ブタノン中に溶解させた。
4g(29mmol)の炭酸カリウムを添加し、混合物を還流させて2時間撹拌した
。反応媒質を濾過して減圧下で濃縮し、残渣をシリカのカラムでのクロマトグラ
フィーにより精製した。黄色オイル(10g)が収率100%にて得られた。
ェニル]メタノール ジメチル=4-(3-ブロモフェニルスルファニルメチル)フタレート(10g、
26mmol)を、120mLの無水THFに溶解させた。2.2gの水素化ホウ素リ
チウム(100mmol)をゆっくりと添加し、その後反応媒質を12時間に亘り還
流させた。冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理した後、反応媒質を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を混合し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
のカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルが得られた(7.
8g、Y=89%)。
ルメチル)フェニル]メタノール 6.2g(18mmol)の[5-(3-ブロモフェニルスルファニルメチル)-2-ヒ
ドロキシメチルフェニル]メタノールを、120mLの無水トルエン中に溶解させ
た。10分間に亘ってアルゴン気流を用いて混合物から脱ガスし、18mL(36
mmol)のヘキサブチルジチン及び416mg(0.36mmol)のPd(PPh3)4 を添加した。反応媒質を120℃にて48時間撹拌し、冷却し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、乾燥させて減
圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムでのクロマトグラフィー(溶離剤:純粋
ヘプタン)により精製し、黄色オイルが得られた(m=3.35g、Y=34%
)。
2-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 1.67g(3mmol)の[2-ヒドロキシメチル-5-(3-トリブチルスタニルフ
ェニルスルファニルメチル)フェニル]メタノールを、30mLのトルエンと5mL
のDMEに溶解させた。970mg(4.5mmol)の4-ブロモ-3-メチル安息香
酸を添加し、10分間に亘ってアルゴン気流を用いて混合物から脱ガスした。P
d(PPh3)4(175mg、0.15mmol)を添加し、反応媒質を還流させて2
4時間撹拌した。反応媒質を塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出
した。有機相を混合し、乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣を50mLのメタノー
ル中に溶解させ、1mLの硫酸を添加し、混合物を18時間還流させた。冷却し、
水で処理した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製し
た。無色のオイルが得られた(m=180mg、Y=15%)。
ル-3-イルスルファニルメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 130mg(0.3mmmol)のメチル=3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-ベ
ンジルスルファニル)-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレートを10mLの無
水THFに溶解させ、0.7mL(2mmol)のエチルマグネシウムブロマイド溶液
(3M)を添加した。反応媒質を1時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液で処
理した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を混合し、乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカのカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。無色のオイ
ルが得られた(m=105mg、Y=81%)。
ル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)3-ブロモ-2-メチルフェノール 20g(107mmol)の3-ブロモ-2-メチルフェニルアミンを、150mlの水
性1.0M硫酸に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。20mLの水中、8.9g(
129mmol)の窒化ナトリウムの溶液を、ゆっくりと添加した。媒質を15分間
0℃にて撹拌し、50mLの濃硫酸を添加した。反応媒質を1時間に亘って100
℃に加熱し、冷却して水で希釈した。エチルエーテルで抽出した後、得られた残
渣をヘプタン/ジクロロメタン混合物から再結晶させた。黄色固体が得られた(
融点=89℃;m=12.3g;Y=61%)。
チルホルムアミドに溶解させ、混合物を0℃に冷却した。3.6g(90mmol)
の60%水素化ナトリウムを少量ずつ添加し、媒質を1時間に亘って撹拌した。
6.8mL(90mmol)の塩化メトキシメチルをゆっくりと添加し、媒質を室温に
まで加温し、1時間に亘って撹拌した。通常の処理後、残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィー(溶離剤:80ヘプタン/20酢酸エチル)により精製した。所
望の生成物が、無色のオイルの形態で得られた(m=16.3g;Y=95%)
。
を、200mLの無水THF中に溶解させ、混合物を−78℃に冷却した。33.
7mL(84mmol)の2.5Mのブチルリチウムをゆっくりと添加し、混合物を−
78℃に1時間維持した。19.4mL(84mmol)の硼酸トリイソプロピルを1
5分間に亘って滴々と添加した。媒質を30分間同一温度で撹拌し、300mL
の1N塩酸中に注いだ。通常処理の後、得られた白色を帯びた固体残渣をヘプタ
ンで濯ぎ、減圧下で乾燥させた。小片状白色固体が得られた(m=11.8g;
Y=86%)。
ート 1.03g(5.2mmol)の3-メトキシメトキシ-2-メチルベンゼン-1-ボロ
ン酸、1g(4.4mmol)のメチル=4-ブロモ-3-メチルベンゾエート、及び4
.4mLの2.0M炭酸カリウム溶液を、20mLのエチレングリコールジメチルエ
ーテル中に溶解させた。窒素の気流を10分間に渡り使用して混合物から脱ガス
し、250mg(0.22mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウムを添加して、媒質を24時間に亘り80℃にて撹拌した。冷却及び通常処理
の後、得られた残渣を30mLのメタノール中に溶解し、0.5mLの硫酸を添加し
た。媒質を室温にて6時間撹拌し、エチルエーテル/水の混合物に注いだ。エー
テルで抽出した後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離剤:9ヘプ
タン/1酢酸エチル)により精製した。所望の生成物が、粘性の無色のオイルの
形態で得られた(m=890mg;Y=79%)。
ジルオキシ]-2,2’-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、515mg(2mmol)のメチル=3’-ヒドロ
キシ-2,2’-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレートを、880mg(2mmol
)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び300mg
(2.2mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物が無色の
オイルの形態で得られた(m=1.22g;Y=99%)。
フェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、1.22g(1.98mmol)のメチル=3’
-[3,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2,2
’-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレートを5.3mL(16mmol)の3.0
Mエチルマグネシウムブロマイド溶液と反応させることにより、所望の生成物が
白色粉末の形態で得られた(融点=81−82℃;m=360mg;Y=42%)
。
2’-ジメチルビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール (a){2-ヒドロキシメチル-4-[4’-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)
-2,2’-ジメチルビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、100mg(0.25mmol)のメチル=3’[
3,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2,2’
-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレート(実施例11(e)に記載)を、0
.5mL(1mmol)の2.0Mエチルマグネシウムブロマイドと反応させることに
より、所望の生成物が白色粉末の形態で得られた(融点=118−120℃;m
=64mg;Y=56%)。
ルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)メチル=3’-ヒドロキシ-2’-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例11(d)と同様の方法にて、3.3g(16.7mmol)の3-メトキシ
メトキシ-2-メチルベンゼン-1-ボロン酸(実施例11(c)に記載)を3g(
13.9mmol)のエチル=4-ヨードベンゾエート、16.7mLの2.0M炭酸カ
リウム溶液、及び800mg(0.69mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウムと反応させ、次いでメタノール中での脱保護によって、所望の
生成物が無色のオイルの形態で得られた(m=3.07g;Y=77%)。 (b)メチル=3’-[3,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベン
ジルオキシ]-2’-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、1g(4.1mmol)のメチル=3'-ヒドロキ
シ-2’-メチルビフェニル-4-カルボキシレートを2g(4.5mmol)の3,4-
ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び650mg(4.7mmol
)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物が無色のオイルの形態
で得られた(m=2.4g;Y=97%)。
-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、2.4g(4mmol)のメチル=3’-[3,4
-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2’-メチルビ
フェニル-4-カルボキシレートを、10.7mL(32mmol)の3.0Mエチルマ
グネシウムブロマイドと反応させることにより、所望の生成物が白色粉末の形態
で得られた(融点=117−118℃;m=1.1mg;Y=60%)。
ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
(a)メチル=3’-ヒドロキシ-2,6,2’-トリメチルビフェニル-4-カルボ
キシレート 実施例11(d)と同様の方法にて、1.5g(7.6mmol)の3-メトキシメ
トキシ-2-メチルベンゼン-1-ボロン酸(実施例11(c)に記載)を2g(6
.4mmol)のメチル=3,5-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ
ベンゾエート、7.7mLの2.0M炭酸カリウム溶液、及び370mg(0.32m
mol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと反応させ、次いで
メタノール中で脱保護することにより、所望の生成物が白色固体の形態で得られ
た(融点=149℃;m=1.34g;Y=67%)。
ジルオキシ]-2,6,2’-トリメチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、980mg(3.6mmol)のメチル=3’-ヒ
ドロキシ-2,6,2’-トリメチルビフェニル-4-カルボキシレートを1.75
g(4.5mmol)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド
及び570mg(4.1mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生
成物が白色結晶の形態で得られた(融点=131−132℃;m=2.16g;
Y=95%)。
メチルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタ
ノール 実施例1(j)と同様の方法にて、2.1g(3.3mmol)のメチル=3’-[3
,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2,6,2
’-トリメチルビフェニル-4-カルボキシレートを8.9mL(27mmol)の3.
0Mエチルマグネシウムブロマイドと反応させることにより、所望の生成物が白
色粉末の形態で得られた(融点=105−107℃;m=1.1mg;Y=73%
)。
メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール (a)エチル=6-(3-ヒドロキシフェニル)ニコチネート 実施例1(h)と同様の方法にて、1g(6.7mmol)の3-メトキシメトキシ
-フェニルボロン酸(実施例1(g)に記載)及び1.5g(5.6mmol)のエチ
ル=6-ヨードニコチネートを5.6mLの2.0M炭酸カリウム及び320mgのテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと反応させ、次いでエタノール
中で脱保護することにより、所望の生成物が白色固体の形態で得られた(m=3
54mg;Y=26%)。
ベンジルオキシ]フェニル}ニコチネート 実施例1(i)と同様の方法にて、277mg(1.1mmol)のエチル=6-(3
-ヒドロキシフェニル)ニコチネートを500mg(1.1mmol)の3,4-ビス(
ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び166mg(1.2mmol)の炭
酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物が白色結晶の形態で得られた
(融点=118−120℃;m=500mg;Y=73%)。
ェノキシメチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、410mg(0.68mmol)のエチル=6-{
3-[3,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)-ベンジルオキシ]フェ
ニル}ニコチネートを1.8mL(5.4mmol)の3.0Mエチルマグネシウムブ
ロマイドと反応させることにより、所望の生成物が無色のペーストの形態で得ら
れた(m=143mg;Y=51%)。
ル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 (a)3-ブロモ-4-メチルフェノール 実施例11(a)と同様の方法にて、20g(107mmol)の3-ブロモ-4-メ
チルフェニルアミンを8.9g(129mmol)の窒化ナトリウムと反応させるこ
とにより、精製せずに褐色のオイルが得られた(m=20g;Y=100%)。
チルフェノールを5.6g(139mmol)の60%水素化ナトリウム及び8.9m
L(139mmol)の塩化メトキシメチルと反応させることにより、所望の生成物
が橙色オイルの形態で得られた(m=12.3g;Y=50%)。
メトキシメトキシ-1-メチルベンゼンを28mL(69mmol)の2.5Mブチルリ
チウム及び18.4mL(80mmol)のトリイソプロピルボレートと反応させるこ
とにより、褐色オイルが得られた(m=10.4g;Y=99%)。
ート 実施例11(d)と同様の方法にて、3.7g(18.8mmol)の4-メトキシ
メトキシ-1-メチルベンゼン-2-ボロン酸を3.9g(17mmol)のメチル=4-
ブロモ-3-メチルベンゾエート、17mLの2.0M炭酸カリウム溶液、及び1mg
(0.85mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと反応さ
せ、次いでメタノール中で脱保護することにより、所望の生成物が粘性の無色の
オイルの形態で得られた(m=2.87mg;Y=51%)。
ジルオキシ]-2,2’-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、2.24g(8.7mmol)のメチル=5’-
ヒドロキシ-2,2’-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレートを4.20mg(
9.6mmol)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及
び1.26g(9mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物
が無色のオイルの形態で得られた(m=5.34mg;Y=99%)。
フェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、5.3g(8.6mmol)のメチル=5’-[3
,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2,2’-
ジメチルビフェニル-4-カルボキシレートを23mL(69mmol)の3.0Mのエ
チルマグネシウムブロマイドと反応させることにより、所望の生成物が白色粉末
の形態で得られた(m=1.68g;Y=45%)。
ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
(a)メチル=5’-ヒドロキシ-2,6,2’-トリメチルビフェニル-4-カルボ
キシレート 実施例11(d)と同様の方法にて、3.7g(18.8mmol)の4-メトキシ
メトキシ-1-メチルベンゼン-2-ボロン酸(実施例16(c)に記載)を5.3
g(17mmol)のメチル=3,5-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオ
キシベンゾエート、17mLの2.0M炭酸カリウム溶液、及び1g(0.82mmo
l)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと反応させ、メタノー
ル中にて脱保護することにより、所望の生成物が黄色オイルの形態で得られた(
m=3.0g;Y=65%)。
ジルオキシ]-2,6,2’-トリメチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、1.53g(5.6mmol)のメチル=5’-
ヒドロキシ-2,6,2’-トリメチルビフェニル-4-カルボキシレートを2.7
3g(6.2mmol)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイ
ド及び980mg(5.8mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の
生成物が黄色オイルの形態で得られた(m=3.5g;Y=98%)。
メチルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタ
ノール 実施例1(j)と同様の方法にて、3.5g(5.8mmol)のメチル=5’-[3
,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)-ベンジルオキシ]-2,6,
2’-トリメチルビフェニル-4-カルボキシレートを15.3mL(46mmol)の
3.0Mエチルマグネシウムブロマイドと反応させることにより、所望の生成物
を白色粉末の形態で得た(融点=128℃;m=1.45g;Y=56%)。
ルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)エチル=5’-ヒドロキシ-2’-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例11(d)と同様の方法にて、実施例16(c)に記載の3.7g(1
8.8mmol)の4-メトキシメトキシ-1-メチルベンゼン-2-ボロン酸を4.7g
(17mmol)の4-ヨード安息香酸エチル、17mLの2.0M炭酸カリウム溶液、
及び1g(0.8mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと
反応させ、次いでエタノール中で脱保護することにより、所望の生成物を無色の
オイルの形態で得た(m=3.07g;Y=71%)。
ジルオキシ]-2’-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、3.07g(12mmol)のエチル=5’-ヒ
ドロキシ-2’-メチルビフェニル-4-カルボキシレートを6.7g(15mmol)
の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び2mg(14m
mol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物が無色のオイルの
形態で得られた(m=5.7g;Y=77%)。
-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、3.8g(6.2mmol)のエチル=5’-[3
,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)-ベンジルオキシ]-2’-メチ
ルビフェニル-4-カルボキシレートを16.7mL(50mmol)の3.0Mエチル
マグネシウムブロマイドと反応させることにより、所望の生成物を白色粉末の形
態で得た(m=1.26mg;Y=48%)。
ニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)メチル=3’-ヒドロキシ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレー
ト 実施例1(h)と同様の方法にて、4.48g(24mmol)の3-メトキシメト
キシ-フェニルボロン酸(実施例1(g)に記載)を7g(22.4mmol)のメチ
ル=3,5-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート、2
4mLの2M炭酸カリウム、及び1.29g(1.1mmol)のテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウムと反応させ、次いでメタノール中で脱保護するこ
とにより、所望の生成物を得た。
ジルオキシ]-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、4.49g(17.5mmol)のメチル=3’
-ヒドロキシ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルボキシレートを8.46g(1
9mmol)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び2
.54g(18mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物が
黄色オイルの形態で得られた(m=7.4g;Y=69%)。
ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、5.4g(8.8mmol)のメチル=3’-[3
,4-ビス(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2,6-ジ
メチルビフェニル-4-カルボキシレートを23.3mL(70mmol)の3.0Mエ
チルマグネシウムブロマイドと反応させることにより、所望の生成物が白色粉末
の形態で得られた(融点=133℃;m=2.4g;Y=65%)。
チオフェニル}-1-プロパノール (a)1-(4-ブロモ-2-チオフェニル)-1-プロパノール 10g(52mmol)の4-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒドを200mLのエ
チルエーテル及び20mLのTHF中に溶解させた。26.6mL(78mmol)の3
.0Mエチルマグネシウムブロマイドをゆっくりと添加した。室温にて2時間後
、反応媒質を飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。抽出後、黄色オイルが得られ
た(m=11.5g、Y=99%)。
ルを300mLのジクロロメタン中に溶解させた。60g(690mmol)の二酸化
マンガンを添加し、反応媒質を14時間撹拌した後濾過した。所望の生成物が橙
色オイルの形態で得られた(m=11.4g;Y=99%)。
シフェニル-ボロン酸(実施例1(g)に記載)及び5g(22.8mmol)の1-
(4-ブロモ-2-チオフェニル)-1-プロパノンを22.8mLの2.0M炭酸カ
リウム及び1.32gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと反
応させ、次いでメタノール中で脱保護することにより、所望の生成物が白色固体
の形態で得られた(融点=112℃;m=3.87g;Y=73%)。
ジルオキシ)フェニル]-2-チオフェニル}-1-プロパノン 実施例1(i)と同様の方法にて、3.8g(16.3mmol)の1-[4-(3-
ヒドロキシフェニル)-2-チオフェニル]-1-プロパノンを16.9g(18mmol
)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び2.36g
(17mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物を白色結晶
の形態で得た(融点=117℃;m=9.1g;Y=95%)。
]-2-チオフェニル}-1-プロパノール 4.3g(7.3mmol)の1-{4-[3-(3,4-ビス(1-フェニルメタノイ
ルオキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル]-2-チオフェニル}-1-プロパノ
ンを10mLのTHF中に溶解させ、1.1g(29mmol)の水素化アルミニウム
リチウムの懸濁液に滴々と加え、混合物を2時間撹拌した。反応媒質を1.1mL
の水、1.1mLの15%水酸化ナトリウム、及び3.3mLの水で処理した後、媒
質を濾過した。シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:3ヘプタン/7酢酸
エチル)により精製した後、所望の生成物を無色のオイルの形態で得た(m=7
73mg;Y=28%)。
キシメチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール (a)(4-{3-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-チオフェニル]
フェノキシメチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、4.3g(7.3mmol)の1-{4-[3-(
3,4-ビス-(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ)フェニ
ル]-2-チオフェニル}-1-プロパノン(実施例20(d)に記載)を17mL(
51mmol)の3.0Mエチルマグネシウムブロマイドと反応させることにより、
所望の生成物を白色固体の形態で得た(融点=47℃;m=1.54g;Y=5
1%)。
イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1-プロパノン 25g(116mmol)の4-ブロモ-3-メチル安息香酸を250mLのジクロロメ
タン中に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。10.1mL(116mmol)の塩化
オキサリルをゆっくりと加え、次いで数滴のジメチルホルムアミド及び16mL(
116mmol)のトリエチルアミンを添加した。30分後、12.5g(128mmo
l)のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩をゆっくりと加え、35.5mL
(255mmol)のトリエチルアミンを添加した。媒質を14時間撹拌し、塩化ア
ンモニウム溶液で処理してジクロロメタンで抽出した。粗製の残渣をエチルエー
テル中に取り出し、1N水酸化ナトリウム溶液で濯ぎ、乾燥させて濃縮した。得
られた中間体アミドを300mLの無水THFに溶解させ、−78℃に冷却した。
40mL(120mmol)の3.0Mエチルマグネシウムブロマイドをゆっくりと添
加し、反応媒質を0℃にまで加温し、18時間撹拌した。通常処理及びシリカゲ
ルでのクロマトグラフィー(9ヘプタン/1酢酸エチル)の後、所望の生成物が
粘性の無色のオイルの形態で得られた(m=17g;Y=64%)。
、200mLのトルエンに溶解させた。20mL(350mmol)のエチレングリコール
及び670mg(3.5mmol)のパラ-トルエンスルホン酸を添加した。アッセン
ブリにディーンスターク蒸留装置を取り付け、反応媒質を130℃に16時間加
熱した。媒質を冷却して重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、エチルエーテルで抽出し
た。得られた粗製の生成物は無色のオイルの形態であった(m=18.6g;Y
=98%)。
ル-3-カルバルデヒド 実施例1(h)と同様の方法にて、6.6g(44mmol)の3-ホルミルベンゼ
ンボロン酸及び10g(37mmol)の2-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-2-
エチル-[1,3]ジオキソランを、45mLの2.0M炭酸カリウム及び2.14g
のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと反応させることにより、
所望の生成物が粘性のオイルの形態で得られた(m=9.1g;Y=84%)。
ニル-3-イル]メタノール 実施例20(e)と同様の方法にて、4.5g(15.2mmol)の4’-(2-
エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2’-メチルビフェニル-3-カルバル
デヒドを、760mg(20mmol)の水素化アルミニウムリチウムと反応させるこ
とにより、所望の生成物が無色のオイルの形態で得られた(m=4.4g;Y=
97%)。
メチルビフェニル-3-イルメトキシ]フタレート 4.4g(14mmol)の[4’-(2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-
2’-メチルビフェニル-3-イル]メタノールを、120mLのジクロロメタンに溶
解させ、混合物を0℃に冷却した。2.93mL(16.8mmol)のジイソプロピ
ルエチルアミンを添加し、次いで1.14mL(14.7mmol)のメタンスルホニ
ルクロライドをゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、反応媒質を塩化アンモ
ニウム溶液に注いだ。通常処理の後、得られた残渣を150mLの2-ブタノンに
溶解させた。4.2g(28mmol)のヨウ化ナトリウム、2.13g(15.4mm
ol)の炭酸カリウム、及び3.23g(15.4mmol)のジメチル=4-ヒドロキ
シフタレートを相次いでこの溶液に添加した。反応媒質を85℃に18時間加熱
した後、濾過して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(
溶離剤:8ヘプタン/2酢酸エチル)により精製した。所望の生成物が無色のオ
イルの形態で得られた(m=6.89g;Y=100%)。
キシ)フタレート 6.8g(14mmol)のジメチル=4-[4’-(2-エチル-[1,3]ジオキソラ
ン-2-イル)-2’-メチルビフェニル-3-イルメトキシ]フタレートを、200m
Lのメタノール及び50mLの水に溶解させた。0.5mLの硫酸を添加し、反応媒
質を室温にて10時間撹拌した。通常処理の後、所望の生成物が、精製無しに無
色のオイルの形態で得られた(m=6.05g;Y=97%)。
ビフェニル-3-イルメトキシ]フタレート 5g(11.2mmol)のジメチル=4-(2’-メチル-4’-プロピオニルビフェ
ニル-3-イルメトキシ)フタレートを15mLのジクロロメタンに溶解させ、混合
物を0℃に冷却した。1.42mL(11.2mmol)のトリメチルシリルクロライ
ドを添加し、次いで13.4mL(13.4mmol)の1.0Mジメチル亜鉛を添加
した。媒質を6時間撹拌し、10mLのメタノールで処理した。20mLの1N塩
酸溶液を添加し、撹拌を1時間に亘って続けた。ジクロロメタンでの抽出及びシ
リカゲルのカラムでのクロマトグラフィー(溶離剤:6ヘプタン/4酢酸エチル
)による精製の後、所望の生成物が無色のオイルの形態で得られた(m=3.2
5g;Y=61%)。
ル-3-イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例20(e)と同様の方法にて、1.5g(3.15mmol)のジメチル=4
-[4’(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-3-イル
メトキシ]フタレートを480mg(12.6mmol)の水素化アルミニウムリチウ
ムと反応させることにより、所望の生成物を白色固体の形態で得た(融点=87
℃;m=1.03g;Y=78%)。
ェニル-4-イル]-1-プロパノール (a)1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-2-メチ
ルビフェニル-4-イル]-1-プロパノール 実施例20(e)と同様の方法にて、900mg(2mmol)のジメチル=4-(2
’-メチル-4’-プロピオニルビフェニル-3-イルメトキシ)フタレート(実施
例22(f)に記載)を300mg(8mmol)の水酸化アルミニウムリチウムと反
応させることにより、所望の生成物が白色固体の形態で得られた(融点=78℃
;m=737mg;Y=94%)。
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)メチル=3’-ヒドロキシ-3-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(h)と同様の方法にて、5.35g(29mmol)の3-メトキシメト
キシ-フェニルボロン酸(実施例1(g)に記載)及び5.7g(26.7mmol)
の4-ブロモ-2-メチル安息香酸を、26.7mLの2.0M炭酸カリウム及び1
.54gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと反応させ、次い
でメタノール中で脱保護することにより、所望の生成物が無色のオイルの形態で
得られた(m=3.22g;Y=50%)。
ジルオキシ]-3-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、1.5g(6.2mmol)のメチル=3’-ヒ
ドロキシ-3-メチルビフェニル-4-カルボキシレートを3g(6.88mmol)の
3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び900mg(6
.4mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物が黄色オイル
の形態で得られた(m=3.69g;Y=99%)。
ル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、4.6g(7.6mmol)のメチル=3’-[3
,4-ビス-(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-3-メチル
ビフェニル-4-カルボキシレートを30.6mL(61mmol)の2.0Mエチルマ
グネシウムクロライドと反応させることにより、所望の生成物を白色固体の形態
で得た(融点=76℃;m=1.32g;Y=42%)。
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)4-メトキシメトキシフェニルボロン酸 実施例1(g)と同様の方法にて、10g(57.8mmol)の4-ブロモフェノ
ールを2.55g(63.6mmol)の60%水素化ナトリウム及び4.83mL(
63.6mmol)のメトキシメトキシクロライドと反応させ、次いで25.4mL(
63.6mmol)の2.5Mブチルリチウム溶液及び15mL(65mmol)のトリイ
ソプロピルボレートと反応させることにより、褐色固体が得られた(融点=65
℃;m=6.2g;Y=7.3%)。
トキシフェニルボロン酸及び1.8g(9.7mmol)の4-ブロモ-3-メチル安息
香酸を、26.7mLの2.0M炭酸カリウム及び1.54gのテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウムと反応させ、次いでメタノール中での脱保護−
エステル化を行い、所望の生成物を無色のオイルの形態で得た(m=2.06g
;Y=98%)。
ジルオキシ]-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、2.0g(8.7mmol)のメチル=4’-ヒ
ドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボキシレートを4.3g(9.8mmol)
の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び1.29g(
9.3mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物が黄色オイ
ルの形態で得られた(m=4.88g;Y=91%)。
ル-4-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、4.9g(8mmol)のメチル=4’-[3,4
-ビス-(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2-メチルビフ
ェニル-4-カルボキシレートを35mL(70mmol)の2.0Mエチルマグネシウ
ムクロライドと反応させることにより、所望の生成物が白色固体の形態で得られ
た(融点=97℃;m=426mg;Y=13%)。
-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール (a)エチル=3’-ヒドロキシ-2-tert-ブチルビフェニル-4-カルボキシレー
ト 実施例1(h)と同様の方法にて、6.8g(37mmol)の3-メトキシメトキ
シ-フェニルボロン酸(実施例1(g)に記載)を11g(31mmol)のエチル=
3-tert-ブチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート、37mL
の2M炭酸カリウム、及び1.8gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウムと反応させ、次いでエタノール中で脱保護することにより、所望の生成
物が薄赤色結晶の形態で得られた(融点=118−120℃;m=5.3g;Y
=57%)。
ジルオキシ]-2-tert-ブチルビフェニル-4-カルボキシレート 実施例1(i)と同様の方法にて、5.3g(17.7mmol)のメチル=3’-
ヒドロキシ-2-tert-ブチルビフェニル-4-カルボキシレートを8.46g(19
mmol)の3,4-ビス(ベンゾイルオキシメチル)ベンジルブロマイド及び2.
54g(18mmol)の炭酸カリウムと反応させることにより、所望の生成物が黄
色オイルの形態で得られた(m=11g;Y=94%)。
ェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール 実施例1(j)と同様の方法にて、3g(4.6mmol)のメチル=3’[3,4-
ビス-(1-フェニルメタノイルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2-tert-ブチル
ビフェニル-4-カルボキシレートを12mL(36mmol)の3.0Mエチルマグネ
シウムブロマイドと反応させることにより、所望の生成物が白色粉末の形態で得
られた(融点=133℃;m=1.7g;Y=80%)。
ニル-4-イル]-2,2-ジメチル-1-プロパノール (a)4’-ブロモ-2’-メチルビフェニル-3-オール 実施例1(h)と同様の方法にて、15.3g(84mmol)の3-メトキシメト
キシ-フェニルボロン酸(実施例1(g)に記載)及び25g(84mmol)の2-
ブロモ-5-ヨードトルエンを84mLの2.0M炭酸カリウム及び4.8gのテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと反応させ、次いでメタノール中
で脱保護することにより、所望の生成物が無色のオイルの形態で得られた(m=
11.8g;Y=50%)。
のジクロロメタンに溶解させ、70g(211mmol)のテトラブロモメタンを加
えた。200mLのジクロロメタン中、55.3g(211mmol)のトリフェニル
ホスフィンの溶液をゆっくりと加え、反応混合物を3時間に亘り室温にて撹拌し
た。水での処理及びジクロロメタンでの抽出の後、残渣をシリカのカラムでのク
ロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)により精製した。所望の生成物が
無色のオイルの形態で得られた(m=25g;Y=50%)。
)フタレート 実施例1(i)と同様の方法にて、11.8g(44.8mmol)の4’-ブロモ
-2’-メチルビフェニル-3-オールを14.2g(49mmol)のジメチル=4-ブ
ロモメチルフタレート及び6.5g(47mmol)の炭酸カリウムと反応させるこ
とにより、所望の生成物が黄色オイルの形態で得られた(m=16.4g;Y=
78%)。
ヒドロキシメチルフェニル]メタノール 16.4g(35mmol)のジメチル=4-4’-ブロモ-2’-メチルビフェニル-
3-イルオキシメチル)フタレートを200mLの無水THFに溶解させ、1.5g
(70mmol)の水素化ホウ素リチウムを加えた。反応媒質を3時間還流させ、冷
却して氷の上に注ぎ、その後飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。抽出後、所
望の生成物を無色のオイルの形態で得た(m=13.3g;Y=100%)。
ジルオキシ]-4-ブロモ-2-メチルビフェニル 13.3g(34.8mmol)の[4-(4’-ブロモ-2’-メチルビフェニル-3-
イルオキシメチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノールを100mLのD
MFに溶解させた。11.5g(76mmol)のtert-ブチルジメチルクロロシラン
及び6.6g(97mmol)のイミダゾールを加えた。媒質を10時間撹拌した後
、400mLのエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム
溶液で処理し、水で濯いだ。シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーの後、
所望の生成物が無色のオイルの形態で得られた(m=20.4g;Y=91%)
。
ベンジルオキシ]-2-メチルビフェニル-4-イル]-2,2-ジメチル-1-プロパノ
ール 2g(3mmol)の3’-[3,4-ビス-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメ
チル)ベンジルオキシ]-4-ブロモ-2-メチルビフェニルを30mLのTHF中に
溶解させ、混合物を−78℃に冷却した。1.4mL(3.5mmol)の2.5Mブ
チルリチウムをゆっくりと加えて混合物を−78℃に1時間維持した。400mL
(3.7mmol)の2,2-ジメチルプロピオンアルデヒドを滴々と加え、媒質を
ゆっくりと室温にまで加温した後、通常処理によって処理した。所望の生成物が
、無色のオイルの形態で得られた(m=2g;Y=100%)。
ビフェニル-4-イル]-2,2-ジメチル-1-プロパノール 2g(3mmol)の1-{3’-[3,4-ビス-(tert-ブチルジメチルシラニルオ
キシメチル)ベンジルオキシ]-2-メチルビフェニル-4-イル}-2,2-ジメチ
ル-1-プロパノールを20mLのTHF中に溶解させ、7.7mL(7.7mmol)の
1Mフッ化テトラブチルアンモニウムを滴々と添加した。1時間室温にて撹拌し
、次いで通常処理を行った後、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーにより精製した。所望の生成物が無色のオイルの形態で得られた(m=1.1
5g;Y=90%)。
ニル-4-イル]-2-メチル-1-プロパノール (a)1-{3’-[3,4-ビス-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)
ベンジルオキシ]-2-メチルビフェニル-4-イル}-2-メチル-1-プロパノール 実施例27(f)と同様の方法にて、2g(3.1mmol)の3’-[3,4-ビス
-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]-4-ブロモ-2
-メチルビフェニルを1.4mL(3.5mmol)の2.5Mのブチルリチウム及び
400μl(37mmol)の2-メチルプロピオンアルデヒドと反応させることによ
り、所望の生成物を無色のオイルの形態で得た(m=1.1g;Y=56%)。
ビフェニル-4-イル]-2-メチル-1-プロパノール 実施例27(g)と同様の方法にて、1.1g(1.7mmol)の1-{3’-[3
,4-ビス-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2-
メチルビフェニル-4-イル}-2-メチル-1-プロパノールを、3.8mL(3.8
mmol)の1.0Mのフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより、
所望の生成物が無色のオイルの形態で得られた(m=460mg;Y=65%)。
ルエチル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール (a)2-{3’-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)
ベンジルオキシ]-2-メチルビフェニル-4-イル}-1,1,1,3,3,3-ヘ
キサフルオロ-2-プロパノール 実施例27(f)と同様の方法にて、4g(6.2mmol)の3’[3,4-ビス-
(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]-4-ブロモ-2-
メチルビフェニルを2.7mL(6.8mmol)の2.5Mブチルリチウム及び過剰
のヘキサフルオロアセトンと反応させることにより、所望の生成物が無色のオイ
ルの形態で得られた(m=2.35g;Y=52%)。
ロメチルエチル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール 実施例27(g)と同様の方法にて、2.3g(3.2mmol)の2-{3’-[3
,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]-2-
メチルビフェニル-4-イル}-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロ
パノールを、7mL(7mmol)の1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムと反応
させることにより、所望の生成物が無色のオイルの形態で得られた(m=1.2
g;Y=75%)。
うとする症例の深刻さに応じて1乃至12ヶ月間投与した。
る症例の深刻さに応じて1乃至12ヶ月間投与した。
った。 乾癬の処理において、成人の個体に、一日当たりゲルカプセル1つを、1乃至
12ヶ月間投与した。
であった。 乾癬の処理において、成人の個体に、一日当たりゼラチンカプセル1つを、1
乃至12ヶ月間投与した。
間適用した。
理する症例の深刻さによって6乃至12週間適用した
期間内に著しい改善が観察された。
よって調製した。 実施例7の化合物 1.000g ベンジリデンショウノウ 4.000g 脂肪酸トリグリセリド 31.000g グリセリルモノステアレート 6.000g ステアリン酸 2.000g セチルアルコール 1.200g ラノリン 4.000g 保存料 0.300g プロピレングリコール 2.000g トリエタノールアミン 0.500g 香料 0.400g 脱塩水 100.000gとする残量 この組成物を、毎日適用した。光誘発性老化に対抗することができた。
、及び維持処理のため無期限に、乾癬症に罹患した皮膚に適用した。
症例の深刻さに応じて6乃至12週間適用した。
分を混合することによって調製した。 実施例13の化合物 0.05g “Minoxidil”の名で市販の化合物 1.00g プロピレングリコール 20.00g エタノール 34.92g ポリエチレングリコール(分子量=400) 40.00g ブチルヒドロキシアニソール 0.01g ブチルヒドロキシトルエン 0.02g 水 100.00gとする残量 このローションを、髪の喪失が見られる頭皮に、3ヶ月間に亘って一日当たり
1乃至2回、及び維持処理のために無期限に適用した。
、6乃至12週間適用した。
亘り適用した。
るかによらず老化に対して有用であった。
の頻度で、1乃至12ヶ月間に渡って注射した。
回の頻度で、1乃至12ヶ月間に渡って注射した。
回の頻度で、1乃至12ヶ月間に渡って注射した。
度で、1乃至12ヶ月間に渡って注射した。
で、1乃至12ヶ月間に亘って注射した。
度で、1乃至12ヶ月間に渡って注射した。
度で、1乃至12ヶ月間に亘って注射した。
の頻度で、1乃至12ヶ月間に渡って注射した。
の頻度で、1乃至12ヶ月間に渡って注射した。
度で、1乃至12ヶ月間に渡って注射した。
セチル=トランスフェラーゼ(CAT)遺伝子をクローン化したフレームのクロ
ーン化した上流である、ラット24-ヒドロキシラーゼプロモーターの−139
9乃至+76の領域を含むレポータープラスミドp240Hase−CATのヒ
トVDRレセプターの発現ベクターのコトランスフェクションによって試験した
。コトランスフェクションの18時間後、試験生成物を媒質に加えた、18時間
処理した後、細胞溶解物のCAT活性を、ELISA試験によってアッセイした
。結果を、10-7Mのカルシトリオールを用いて通常観察される効果に対するパ
ーセンテージとして表した。
(AC50)を測定することにより、このコトランスフェクションシステム中に
おいて特徴付けした。
Claims (15)
- 【請求項1】 下記の一般式(I): 【化1】 [式中、 ・R1は、水素原子、-CH3基、または-(CH2)r-OR4基を表し、 ・R2は、-(CH2)s-OR5を表し、r、s、R4及びR5は下記の意味を有し、
・X−Yは、左から右、あるいは逆に読むことのできる、下式(a)乃至(d)
: 【化2】 {R6及びWは、下記の意味を有する} の結合から選択される結合を表し、 ・Ar1は、下式(e)乃至(i): 【化3】 {R7、R8及びR9は、下記の意味を有する} の環を表し、 ・Ar2は、下式(j)乃至(n): 【化4】 {R10、R11及びR12は、下記の意味を有する} の環を表し、 ・R3は、下式の基: 【化5】 {t、R13、R14及びR15は、下記の意味を有する} を表し、 ・r及びsは、同一でも相違しても良く、1または2であり、 ・R4びR5は、同一若しくは相違し、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ト
リメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、またはテトラヒドロピラニ
ル基を表し、 ・R6は、水素原子若しくは低級アルキル基を表し、 ・Wは、酸素原子、硫黄原子、CH2基もしくは、低級アルキル基で任意に置換
されてもよいNH基を表し、 ・R7及びR10は、同一でも相違しても良く、水素原子もしくは低級アルキル基
を表し、 ・R8、R9、R11、及びR12は、同一若しくは相違し、水素原子、低級アルキル
基、ハロゲン原子、-OR16基、ポリエーテル基、CF3基、NO2基、または一
又は二の低級アルキル基で置換されていても良いアミノ基を表し、ここでR16は
、下記の意味を有し、 ・tは0もしくは1であり、 ・R13及びR14は、同一でも相違しても良く、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、CF3基、またはC2F5基を表し、 ・R15は、水素原子、アセチル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチル
シリル基、またはテトラヒドロピラニル基を表し、 ・R16は、水素原子若しくは低級アルキル基を表す] 及び化学式(I)の前記化合物の光学及び幾何異性体、並びにこれらの塩に相当す
ることを特徴とする化合物。 - 【請求項2】 無機または有機の酸、特に塩酸、硫酸、酢酸、フマル酸、
ヘミコハク酸、マレイン酸またはマンデル酸の塩の形態で提供されることを特徴
とする、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 低級アルキル基が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-
ブチル及びヘキシル基から選択されることを特徴とする、請求項1または2に記
載の化合物。 - 【請求項4】 シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロペンチル、
またはシクロヘキシル基に相当することを特徴とする請求項1乃至3のいずれか
一項に記載の化合物。 - 【請求項5】 ハロゲン原子が、フッ素、塩素または臭素原子に相当する
ことを特徴とする、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項6】 ポリエーテル基が、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ
またはメトキシエトキシメトキシ基に相当することを特徴とする、請求項1乃至
5のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項7】 {5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェ
ニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ビフェニ
ル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 {5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-3-
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[4’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2’-メ
チルビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 (5-{2-[3’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-3-イル]エ
チル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[3’-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ビフェ
ニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 {5-[4’-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ビフェニル-3-イルオキシメチ
ル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {5-[3’-(2-エチル-2-ヒドロキシブチル)ビフェニル-3-イルオキシメチ
ル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)ビフェニル-3-イ
ル]-2-メチル-2-プロパノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-3-
イルスルファニルメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2,2’-ジメチルビフェニ
ル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-4-[4’-(1-ヒドロキシ-1-プロピルブチル)-2,
2’-ジメチルビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルビフェニル-3-イ
ルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2,2’,6’-トリメチル
ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
、 (4{3-[5-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-ピリジル]フェノキシ
メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2’-ジメチルビフェニ
ル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2’,6’-トリメチル
ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール
、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチルビフェニル-3-イ
ルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’,6’-ジメチルビフェ
ニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 1-{4-[3-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)フェニル]-2-
チエニル}-1-プロパノール、 (4-{3-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-チエニル]フェノキシ
メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-3-
イルメトキシ]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル-フェノキシメチル)-2-メチルビフ
ェニル-4-イル]-1-プロパノール、 {4-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-3’-メチルビフェニル-3-
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフェニル-4-
イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {4-[2’-tert-ブチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)ビフェニル
-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル−ベンジルオキシ)-2-メチル-ビフ
ェニル-4-イル]-2,2-ジメチル-1-プロパノール、 1-[3’-(3,4-ビス-ヒドロキシメチル−ベンジルオキシ)-2-メチルビフ
ェニル-4-イル]-2-メチル-1-プロパノール、 {2-ヒドロキシメチル-4-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチ
ルエチル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]フェニル}メタノール、 [5-(2-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]-2-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]
-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{5-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]-2-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-4-メチル-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール
、 (5-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]-4-
メチル-2-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{5-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフ
ルオロメチルエチル)フェニル]-2-チエニル}エチル)フェニル]メタノール、
(2-ヒドロキシメチル-5-{5-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオ
ロメチルエチル)フェニル]-2-チエニルメトキシ}フェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)
フェニル]-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、
(5-{5-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)フェ
ニル]-2-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{メチル[メチル(トリフルオロヒドロキシトリ
フルオロメチルエチル)フェニル]-2-チエニル}エチル)フェニル]メタノール
、 (2-ヒドロキシメチル-5-{メチル[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフル
オロメチルエチル)フェニル]-2-チエニルメトキシ}フェニル)メタノール、
[5-(2-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-3-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{5-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]-3-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]
-3-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{5-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]-3-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{5-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフ
ルオロメチルエチル)フェニル]-3-チエニル}エチル)フェニル]メタノール、
(2-ヒドロキシメチル-5-{5-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオ
ロメチルエチル)フェニル]-3-チエニルメトキシ}フェニル)メタノール、 [5-(2-{5-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)
フェニル]-3-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、
(5-{5-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)フェ
ニル]-3-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{4-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{4-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]-2-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{4-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]
-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、 (5-{4-[2-エチル-4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)フェニル]-2-
チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [5-(2-{4-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]
-5-メチル-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール
、 (5-{4-[4-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2-メチルフェニル]-5-
メチル-2-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{4-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフ
ルオロメチルエチル)フェニル]-2-チエニル}エチル)フェニル]メタノール、
(2-ヒドロキシメチル-5-{4-[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオ
ロメチルエチル)フェニル]-2-チエニルメトキシ}フェニル]メタノール、 [5-(2-{4-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)
フェニル]-2-チエニル}エチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノール、
(5-{4-[エチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)フェ
ニル]-2-チエニルメトキシ}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 [2-ヒドロキシメチル-5-(2-{メチル[メチル(トリフルオロヒドロキシトリ
フルオロメチルエチル)フェニル]-2-チエニル}エチル)フェニル]メタノール
、 (2-ヒドロキシメチル-5-{メチル[メチル(トリフルオロヒドロキシトリフル
オロメチルエチル)フェニル]-2-チエニルメトキシ}フェニル)メタノール、
{5-(2’-エチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチルビ
フェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、
{5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-イソプロピル-6-メチ
ルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノー
ル、 {5-[2’-tert-ブチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メチ
ルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノー
ル、 {5-[エチルメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビフ
ェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[2’-イソプロピル-6-メチル-4’-(2,2,2-
トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イ
ルオキシメチル]フェニル}メタノール、 {5-[ジメチルエチルメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチ
ル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノ
ール、 {5-[6-エチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチルビフ
ェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {5-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6-メトキシ-2’-メチルビ
フェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、
{5-[6-tert-ブチル-4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-2’-メチ
ルビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノー
ル、 {5-[エチルメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビフ
ェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 {2-ヒドロキシメチル-5-[6-メトキシ-2’-メチル-4’-(2,2,2-トリ
フルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチルエチル)ビフェニル-3-イルオ
キシメチル]フェニル}メタノール、 {5-[ジメチルエチルメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチ
ル)ビフェニル-3-イルオキシメチル]-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノ
ール、 (5-{2-[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2’-ジメチルビ
フェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 (5-{2-[ジメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビ
フェニル-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 (5-{[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)6,2’-ジメチルビフェ
ニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール、 (5-{[ジメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビフェ
ニル-3-イルアミノ]メチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル}メタノール、 [5-({[4’-(1-エチル-1-ヒドロキシプロピル)-6,2’-ジメチルビフ
ェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノ
ール、 [5-({[ジメチル(トリフルオロヒドロキシトリフルオロメチルエチル)ビフ
ェニル-3-イル]メチルアミノ}メチル)-2-ヒドロキシメチルフェニル]メタノ
ール、 からなる群より、単独又は混合物の形態で選択されることを特徴とする、請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項8】 下記の特徴: ・R1は、CH3またはCH2OH基を表す、 ・R2は、CH2OH基を表す、 ・X−Yは、式(a)または(c)の結合を表す、 ・R3は、C(R13)(R14)OH基を表す、 のうち少なくとも一、好ましくは全てを有することを特徴とする請求項1に記載
の化合物。 - 【請求項9】 医薬品の製造のための、請求項1乃至8のいずれか一項に
記載の化合物の使用。 - 【請求項10】 ・分化もしくは増殖に関係した角質化障害に関連する皮
膚病訴、例えば、単純性挫瘡、面皰、多形核球、しゅさ、結節性嚢胞、集簇性挫
瘡、老人性挫瘡、並びに日光挫瘡、薬物関連挫瘡もしくは職業性挫瘡等の二次性
挫瘡の; ・別のタイプの角質化障害、例えば魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮
症、白斑症及び白斑形成状態、並びに皮膚もしくは粘膜(口腔)の苔癬の; ・炎症性及び/または免疫アレルギー性成分を伴い、細胞増殖障害を伴うか否か
によらない、別の皮膚病訴、特に、皮膚、粘膜もしくは爪のいずれかによらない
全形態の乾癬、さらには乾癬性リウマチ、あるいは湿疹等の皮膚アトピーまたは
呼吸性アトピー、あるいは歯肉肥大の; ・良性か悪性かによらず、ウィルス起源であるか否かによらない皮膚または表皮
の増殖、例えば尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい及びゆうぜい状表皮発育異常症、
口腔もしくは葉状の乳頭腫症、Tリンパ腫、及び紫外線によって誘発される増殖
、特に基底細胞及び脊髄細胞の上皮腫の場合、並びに角化棘細胞腫等のあらゆる
前癌性皮膚病巣の; ・別の皮膚障害、例えばエリテマトーデス、免疫水疱症等の免疫皮膚炎、及び強
皮症等の膠原病の; ・免疫成分を伴う皮膚科または一般の病訴の; ・皮脂機能の障害、例えば挫瘡の脂肪過剰または単純脂漏症の; ・UV光への曝露に起因する皮膚障害、光誘発性であるか経時性であるかによら
ない皮膚老化、色素沈着及び光線性角化症、あるいは経時性もしくは光線性の老
化に関連する病理の; ・瘢痕化障害または皮膚萎縮線条の; ・炎症性病訴、例えば関節炎などの、皮膚又は一般のウィルス起源の病訴、例え
ばカポジ症候群などの; ・眼科障害、特に角膜症の; ・ビタミンD受容体によって引き起こされるか、おそらくは誘発される癌の癌性
または前癌性状態、例えば乳癌、白血病、筋ジストロフィー症候群、及びリンパ
腫、マルピーギ上皮細胞の癌、及び胃腸癌、黒色腫、及び骨肉腫の; ・ウイルス起源の脱毛症、特に化学療法もしくは放射線に起因する脱毛症の; ・タイプ1真性糖尿病、多発性硬化症、狼瘡及び狼瘡タイプの病訴、喘息、糸状
体腎炎等の自己免疫疾患、AIDS等の免疫系の選択的機能不全、あるいは免疫
拒絶等の免疫病訴の; ・内分泌病訴の; ・細胞内カルシウムの異常制御に特徴付けられる病訴、及びカルシウム代謝が関
与する病理、例えば筋虚血の; ・ビタミンD欠乏症及び、血漿及び骨中の他の無機質ホメオスタシス病訴、例え
ばくる病、骨軟化症、骨粗鬆症、特に閉経期の女性の場合には腎性骨形成異常症
及び甲状腺機能障害の; ・心臓血管系の障害、例えば動脈硬化症または高血圧症、並びに非インスリン依
存性糖尿病の; 治療を企図した医薬品の製造のための、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の
化合物の使用。 - 【請求項11】 製薬用として許容される支持体中に、請求項1乃至8の
いずれか一項に定義される、少なくとも一の化合物を含むことを特徴とする、製
薬組成物。 - 【請求項12】 請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物の濃度が
、組成物全重量に対して0.0001乃至5重量%であることを特徴とする、請
求項11に記載の組成物。 - 【請求項13】 化粧品として許容される支持体中に、請求項1乃至8の
いずれか一項に定義される、少なくとも一の化合物を含むことを特徴とする、化
粧品組成物。 - 【請求項14】 化合物の濃度が、組成物全重量に対して0.001乃至
3重量%であることを特徴とする、請求項13に記載の組成物。 - 【請求項15】 身体もしくは髪の衛生のための、請求項13または14
に定義される化粧品組成物の使用。
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