DE60011669T2 - Vitamin-d analoga - Google Patents

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Galderma Research and Development SNC
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Description

  • Die Erfindung betrifft als neue und zweckdienliche technische Produkte biaromatische Analoga von Vitamin D. Sie betrifft auch ihre Herstellungsverfahren und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für eine Verwendung in der Humanmedizin oder Tiermedizin vorgesehen sind, oder ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Aktivität auf den Gebieten der Proliferation und Differenzierung von Zellen; sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und Hyperproliferationen von Gewebe ektodermalen Ursprungs (Haut, Epithelium ...), die gutartig oder bösartig sein können, eingesetzt. Die Verbindungen können ferner zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und für die Behandlung von Störungen bei der Wundheilung verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in kosmetischen Zusammensetzungen für die Haar- und Körperpflege verwendet werden.
  • Das Vitamin D ist ein Vitamin, das für die Vorbeugung und die Behandlung von Störungen der Mineralisierung der Knorpel (Rachitis) und der Knochen (Osteomalazie) und sogar einigen Formen der Osteoporose bei älteren Menschen wesentlich ist. Es wird jedoch inzwischen angenommen, dass seine Funktionen sich weit über die Regulierung des Stoffwechsels des Knochengewebes und der Calcium-Homöostase hinaus erstrecken. Von diesen Funktionen können die Wirkungen auf die Proliferation und die Differenzierung der Zellen und die Regulierung der Immunabwehr genannt werden. Diese Feststellung hat den Weg für neue therapeutische Ansätze in der Dermatologie, Onkologie und auf dem Gebiet der Autoimmunkrankheiten und der Organ- oder Gewebetransplantationen geöffnet.
  • Eine therapeutisch wirksame Zufuhr steht seit langem im Widerspruch mit der Toxizität dieses Vitamins (zuweilen tödliche Hypercalcämie). Derzeit werden Strukturanaloga von Vitamin D synthetisiert, von denen einige lediglich die differenzierenden Eigenschaften aufweisen, jedoch keine Wirkung auf den Calciumstoffwechsel haben.
  • In der Druckschrift EP 0 879 814 wurden triaromatische Verbindungen beschrieben, die eine ausgeprägte Aktivität auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen aufweisen.
  • Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Strukturanaloga von Vitamin D anzugeben, die eine selektive Aktivität bei der Proliferation und der Differenzierung der Zellen aufweisen, ohne dass sie zu Hypercalcämie führen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Analoga von Vitamin D anzugeben, die im Vergleich mit den im Stand der Technik bekannten Verfahren einfacher und damit ökonomischer synthetisierbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden können:
    Figure 00030001
    worin bedeuten:
    – R1 ein Wasserstoffatom, die Gruppe -CH3 oder eine Gruppe -(CH2)r-OR4;
    – R2 eine Gruppe -(CH2)s-OR5, wobei r, s, R4 und R5 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    – X–Y eine Verbindungsgruppe, die unter den Verbindungsgruppen der folgenden Formeln (a) bis (d) ausgewählt ist, wobei die Formeln von rechts nach links oder umgekehrt gelesen werden können:
    Figure 00030002
    worin R6 und W die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    – Ar1 einen Ring der folgenden Formeln (e) bis (i):
    Figure 00040001
    wobei R7, R8 und R9 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; – Ar2 einen Ring der folgenden Formeln (j) bis (n):
    Figure 00040002
    wobei R10, R11 und R12 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    – R3 eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00050001
    wobei t, R13, R14 und R15 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen;
    – r und s, die gleich oder verschieden sind, 1 oder 2,
    – R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl,
    – R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
    – W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, die Gruppe -CH2 oder die Gruppe -NH-, die gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituiert sein kann,
    – R7 und R10, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
    – R8, R9, R11 und R12, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Gruppe -OR16, eine Polyethergruppe, die Gruppe -CF3, die Gruppe NO2 oder eine Aminogruppe, die mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R16 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist,
    – t 0 oder 1,
    – R13 und R14, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die Gruppe -CF3 oder die Gruppe -C2F5,
    – R15 Wasserstoff, Acetyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl,
    – R16 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe.
  • Die Erfindung betrifft auch die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze, wenn X–Y eine Bindung der Formel (a) bedeutet und W eine gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituierte Gruppe -NH- ist.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, handelt es sich um die pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptablen Salze, die durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure erhalten werden, insbesondere durch Zugabe von Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird unter einer niederen Alkyl-gruppe eine gerade oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl.
  • Unter Cycloalkyl wird eine cyclische oder polycyclische Alkangruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Die Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise unter Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ausgewählt.
  • Unter einem Halogenatom wird vorzugsweise ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom verstanden.
  • Unter einer Polyethergruppe wird eine Gruppe verstanden, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und durch mindestens zwei Sauerstoffatome unterbrochen ist, wie beispielsweise Methoxymethoxy, Methoxyethoxy oder Methoxyethoxymethoxy.
  • Von den Verbindungen der Formel (I), die im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:
    {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {2-Hydroxymethyl-5-[4'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol,
    {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {2-Hydroxymethyl-5-[4'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol,
    (5-{2-[3'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    {2-Hydroxymethyl-5-[3'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol,
    {{5-[4'-(2-Ethyl-2-hydroxy-butyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {5-[3'-(2-Ethyl-2-hydroxy-butyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-biphenyl-3-yl]-2-methyl-propan-2-ol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylsulfanylmethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {2-Hydroxymethyl-4-[4'-(1-hydroxy-1-propyl-butyl)-2,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2,2',6'-trimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    (4-{3-[5-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-2-yl]-phenoxymethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2',6'-trimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2',6'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-thiophen-2-yl}propan-1-ol,
    (4-{3-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-thiophen-2-yl]-phenoxymethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-propan-1-ol,
    {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-3'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-4-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {4-[2'-t-Butyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-2,2-dimethyl-propan-1-ol,
    1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-2-methyl-propan-1-ol,
    {2-Hydroxymethyl-4-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol,
    [5-(2-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{5-[2-Ethyl-4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{5-[2-Ethyl-4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-4-methyl-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-4-methylthiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [2-Hydroxymethyl-5-(2-{5-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol,
    (2-Hydroxymethyl-5-{5-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{5-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{5-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    [2-Hydroxymethyl-5-(2-{methyl-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol,
    (2-Hydroxymethyl-5-{methyl-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-3-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-3-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{5-[2-Ethyl-4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-3-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{5-[2-Ethyl-4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [2-Hydroxymethyl-5-(2-{5-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-3-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol,
    (2-Hydroxymethyl-5-{5-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethoxy}-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{5-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-3-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{5-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{4-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{4-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{4-[2-Ethyl-4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{4-(2-Ethyl-4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{4-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-5-methyl-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{4-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-5-methyl-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [2-Hydroxymethyl-5-(2-{4-(methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol,
    (2-Hydroxymethyl-5-{4-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-phenyl)-methanol,
    [5-(2-{4-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    (5-{4-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    [2-Hydroxymethyl-5-(2-{methyl-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol,
    (2-Hydroxymethyl-5-{methyl-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-phenyl)-methanol,
    {5-[2'-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-isopropyl-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {5-[2'-t-Butyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {5-[Ethyl-methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {2-Hydroxymethyl-5-[2'-isopropyl-6-methyl-4'-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol,
    {5-[Dimethylethyl-methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {5-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methoxy-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {5-[6-t-Butyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethylj-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {5-[Ethyl-methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    {2-Hydroxymethyl-5-[6-methoxy-2'-methyl-4'-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol,
    {5-[Dimethylethyl-methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    (5-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    (5-{2-[Dimethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    (5-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-ylamino]-methyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol,
    (5-{[Dimethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-ylamino]-methyl}-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol,
    [5-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-yl]-methyl-amino}-methyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol,
    [5-({[Dimethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-amino}-methyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, die mindestens eine der folgenden Eigenschaften und vorzugsweise alle folgenden Eigenschaften aufweisen:
    • – R1 bedeutet die Gruppe CH3 oder CH2OH;
    • – R2 bedeutet die Gruppe CH2OH;
    • – X–Y bedeutet eine Verbindungsgruppe der Formel (a) oder (c);
    • – R3 bedeutet die Gruppe C(R13)(R14)OH.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Die 1 bis 5 zeigen Reaktionsschemata, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I(a) können (1) durch Umsetzung einer halogenierten und vorzugsweise bromierten Verbindung (1) mit einem Phenolderivat (Y=OH), Thiophenolderivat (Y=SH), Anilinderivat (Y=NH-COO-t-Butyl) (3) in Gegenwart einer Base wie K2CO3 in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Methylethylketon hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(a) können auch erhalten werden (1), indem eine halogenierte und vorzugsweise bromierte Verbindung (1) mit dem Natriumsalz oder Kaliumsalz eines Phenolderivats (Y=OH), Thiophenolderivats (Y=SH), Anilinderivats (Y=NH-COO-t-Butyl) (3) in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I(b) (1) können durch Umsetzung eines Benzolderivats (2) mit einem Phenolderivat (Y=OH), Thiophenolderivat (Y=SH), Anilinderivat (Y=NH2) (3) in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(b) können auch erhalten werden (1), indem ein Benzoylchlorid (durch Umsetzung eines Benzoylderivats (2) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid hergestellt) mit einem Phenolderivat (Y=OH), Thiophenolderivat (Y=SH), Anilinderivat (Y=NH2) (3) in Gegenwart einer Base wie Triethylamin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF) umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen (1), (2) und (3) können nach den in den 2, 3 und 4 dargestellten Reaktionsschemata erhalten werden. Die Herstellungsverfahren für die Verbindungen (1) und (2) haben den Vorteil, dass bei der Herstellung die Anzahl der Schritte begrenzt ist.
  • In der 2 stellen dar: (a) eine Reaktion mit BH3 in Dioxan, (b) eine Reaktion mit CH3OCH2Cl in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid als Lösungsmittel, (c) eine Reaktion mit n-Butyllithium in Gegenwart von CO2 in Tetrahydrofuran, (d) eine Reaktion mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran und anschließende Umsetzung mit Dimethylformamid, (e) eine Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und (f) eine Reaktion mit Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin in Dichlormethan als Lösungsmittel.
  • In der 3 zeigt (a) eine Reaktion mit BH3 in Dioxan, (b) eine Reaktion mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure, (c) eine Reaktion mit t-C4H9(CH3)2SiCl in Gegenwart von Imidazol in Dimethylformamid, (d) eine Umsetzung mit LiAlH4 in Ether, (e) eine Reaktion mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in Tetrahydrofuran, (f) eine Reaktion mit (C4H9)4NF in Tetrahydrofuran und (g) eine Reaktion mit Tetrabromkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin in Dichlormethan als Lösungsmittel.
  • Die Derivate (3) können nach dem in 4 angegebenen Reaktionsschema hergestellt werden. Indem ein Boronderivat (4) mit einem Iodarylderivat (5) in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium nach einer Reaktion von Suzuki-Typ umgesetzt wird, erhält man den Ester (6), der durch Umsetzung mit einem Alkylmagnesiumhalogenid, Cycloalkylmagnesiumhalogenid oder Alkyllithiumhalogenid in das Derivat (3) umgewandelt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I(c) können (5) durch eine Umsetzung vom Horner-Emmons-Typ des Phosphonatderivats (8) (aus dem entsprechenden Benzylbromid durch eine Reaktion vom Arbuzov-Typ erhalten) mit dem Benzaldehyd (7) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(d) können aus den Verbindungen I(c) durch Hydrierung der Doppelbindung in Gegenwart von Palladium auf Kohle erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(e) können (6) durch eine Umsetzung von Sonogashira-Typ eines Acetylenderivats (9) (aus dem Ben zaldehyd (7) durch eine Reaktion vom Corey-Fuchs-Typ erhalten) und eines Triflatderivats (X=OSO2CF3) oder iodierten Derivats (X=I) (10) in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators wie Pd(Cl)2(PPh3)2 und CuI in einem Lösungsmittel, wie Triethylamin, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen biologische Eigenschaften, die den Eigenschaften von Vitamin D analog sind, insbesondere die Eigenschaften der Transaktivierung von Vitamin D-Responsivelementen (Vitamin D response elements (VDRE)), insbesondere eine agonistische oder antagonistische Aktivität gegenüber den Rezeptoren von Vitamin D oder seinen Derivaten. Unter D Vitaminen oder deren Derivaten werden beispielsweise die Vitamine D2 oder D3 und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) verstanden.
  • Die agonistische Aktivität gegenüber Rezeptoren von Vitamin D oder seinen Derivaten kann "in vitro" durch Verfahren gezeigt werden, die auf dem Gebiet der Gentranskription bekannt sind (Hansen et al., The Society For Investigative Dermatologie, Band 1, Nr. 1, April 1996).
  • Die agonistische VDR-Aktivität kann beispielsweise an HeLa-Zellen durch Cotransfektion eines Expressionsvektors des humanen VDR-Rezeptors und des Reporter-Plasmids P240Hase-CAT getestet werden, das die Region –1399 bis +76 des Promotors der 24-Hydroxylase der Ratte enthält, die stromaufwärts der codierenden Phase des Gens der Chloramphenicol-Acetyltransferase (CAT) kloniert wurde. 18 Stunden nach der Cotransfektion wird das zu testende Produkt in das Medium gegeben. Nach 18 Stunden erfolgt die quantitative Ermittlung der CAT-Aktivität der Zelllysate mit einem Elisa-Test. Die Ergebnisse sind als prozentualer Anteil der üblicherweise mit 10–7 M Calcitriol beobachteten Wirkung ausgedrückt.
  • Die agonistische Aktivität kann in diesem Cotransfektionssystem auch durch Bestimmung der Dosis charakterisiert werden, die erforderlich ist, um 50 % der maximalen Aktivität des Produkts (AC50) zu erreichen.
  • Die zu Vitamin D analogen, biologischen Eigenschaften können auch über die Fähigkeit des Produktes ermittelt werden, die Proliferation von normalen menschlichen Keratinocyten (KHN in Kultur) zu inhibieren. Das Produkt wird unter Bedingungen, die den proliferativen Zustand begünstigen, zu den kultivierten KHN gegeben. Das Produkt wird 15 Tage mit den Zellen in Kontakt belassen. Die Anzahl der proliferativen Zellen wird durch Einbau von Bromdeoxyuridin (BRdU) in die DNA gemessen.
  • Die agonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen an den Vitamin D-Rezeptoren kann auch "in vivo" durch die Induktion der 24-Hydroxylase an der Maus SKH gezeigt werden (Voorhees et al., 1997, 108: 513–518).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
    • 1) zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosaceae, nodulocystischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis;
    • 2) zur Behandlung von weiteren Arten von Verhornungsstörungen, wie Ichtyose, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakien und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccal);
    • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente mit oder ohne Proliferationsstörung der Zellen, insbesondere aller Arten von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut wie Ekzemen, Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleisches;
    • 4) zur Behandlung von Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, T-Lymphomen und Proliferationen, die von UV-Strahlung induziert werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare, sowie präkanzerösen Läsionen der Haut, wie Keratoakanthomen;
    • 5) zur Behandlung von weiteren dermatologischen Störungen, wie Immundermatosen, beispielsweise Lupus erythematodes, bullösen Immunerkrankungen und Kollagenerkrankungen, wie Sklerodermie;
    • 6) zur Behandlung von dermatologischen Störungen oder allgemeinen Störungen mit immunologischer Komponente;
    • 7) zur Behandlung von Funktionsstörungen der Talgdrüse, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder einfache Seborrhoe;
    • 8) zur Behandlung von Hautstörungen, die von einer Exposition gegenüber UV-Strahlung herrühren, zur Behebung oder Bekämpfung lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung, zur Verminderung aktinischer Pigmentierungen und Keratosen oder zur Behandlung aller Pathologien, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung zusammenhängen;
    • 9) zur Vorbeugung oder zur Behandlung von Störungen der Wundheilung oder Streifen;
    • 10) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
    • 11) zur Behandlung von Erkrankungen viraler Herkunft der Haut oder allgemeinen Erkrankungen viraler Herkunft, wie des Kaposi-Syndrom;
    • 12) zur Behandlung von ophthalmologischen Störungen, insbesondere Corneopathien;
    • 13) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, die vorhanden sind oder von Vitamin D-Rezeptoren induziert werden können, wie Brustkrebs, Leukämie, myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen, Stachelzellkarzinomen und Magen-Darm-Krebs, Melanomen und Osteosarkom, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend zu verstehen ist;
    • 14) zur Behandlung oder Vorbeugung von Alopezie unterschiedlichen Ursprungs, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie;
    • 15) zur Behandlung von Beeinträchtigungen der Immunfunktion, wie Autoimmunkrankheiten, Diabetes vom Typ 1, multiple Sklerose, Lupus und Erkrankungen vom Lupus-Typ, Asthma, Glomerulonephritis, selektive Funktionsstörungen des Immunsystems, wie AIDS, oder zur Vorbeugung der Immunrejektion, wie Abstoßung von Nierentransplantaten, Herztransplantaten, Kochenmarktransplantaten, Lebertransplantaten, Transplantaten von Insulae pancreatis, Bauchspeicheldrüsentransplantaten oder Hauttransplantaten, oder zur Vorbeugung der Graft-versus-host-Erkrankung;
    • 16) zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen, mit der Maßgabe, dass die Vitamin D-Analoga die Hormonsekretion verändern können, z.B. Erhöhung der Insulinsekretion oder selektive Unterdrückung des Nebenschilddrüsenhormons, beispielsweise bei chronischer Niereninsuffizienz oder sekundärer Nebenschilddrüsenüberfunktion;
    • 17) zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einen anormalen Haushalt des intrazellulären Calcium gekennzeichnet sind, und zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, bei denen der Calcium-Stoffwechsel beteiligt ist, wie Ischämie der Muskeln (Myokardinfarkt);
    • 18) zur Behandlung oder Vorbeugung von Vitamin D-Mangel und weiteren Störungen der Homöostase von Mineralien im Plasma und in den Knochen, wie Rachitis, Osteomalazie, Osteoporose, insbesondere bei Frauen in den Wechseljahren, renale Osteodystrophie oder Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion;
    • 19) zur Behandlung von Erkrankungen des cardiovasculären Systems, beispielsweise Arteriosklerose, Bluthochdruck sowie insulinunabhängiger Diabetes.
  • Auf den oben angegebenen therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit Retinoiden, Corticosteroiden oder Oestrogenen, in Kombination mit Antioxidantien, α-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren oder deren Derivaten, Kaliumkanalblockern, oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die dafür bekannt sind, dass sie mit dem Immunsystem wechselwirken (beispielsweise Cyclosporin, FK 506, Glucocorticoide, monoklonale Antikörper, Cytokine und Wachstumsfaktoren ...).
  • Unter Retinoiden werden sowohl natürliche als auch synthetische Liganden der Rezeptoren RAR oder RXR verstanden.
  • Unter Radikalfängern für freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder einige Metallchelatbildner verstanden.
  • α-Hydroxysäuren oder α-Ketosäuren oder deren Derivate sind beispielsweise etwa Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäurederivate, sowie deren Salze, Amide oder Ester.
  • Unter Kaliumkanalblockern werden beispielsweise Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) enthalten.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine solche pharmazeutische Zusammensetzung, die insbesondere für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen vorgesehen ist.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
  • Für eine enterale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für eine parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder Injektion vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 1 000 μg/kg und vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 μg/kg Körpergewicht 1 bis 3-mal täglich verabreicht.
  • Topisch sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und liegen in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vor. Sie können auch in Form von Mikrosphären, Nanosphären, Lipidvesikeln, Polymervesikeln, Polymerpatches und Hydrogelpatches vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Die Zusammensetzungen für die topische Anwendung können je nach der klinischen Indikation entweder wasserfrei oder wässrig sein.
  • Für die okulare Anwendung handelt es sich hauptsächlich um Augentropfen.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Anwendung enthalten mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,0001 bis 5 % und noch bevorzugter 0,001 bis 1 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in der Kosmetik und insbesondere der Körper- und Haarpflege, besonders für die Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, um das fettige Aussehen der Haut oder der Haare zu bekämpfen, zum Schutz gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne oder für die Behandlung physiologisch trockener Haut und für die Vorbeugung und/oder Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Alterung eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Kosmetik vorteilhaft in Kombination mit Retinoiden, Corticosteroiden, Radikalfängern für freie Radikale, α-Hydroxysäuren oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten und Kaliumkanalblockern verwendet werden, wobei die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Produkte den oben angegebenen Definitionen entsprechen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch kosmetische Zusammensetzungen, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) enthalten. Die kosmetischen Zusammensetzungen können insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, Mikrosphären, Nanosphären, Lipidvesikel, Polymervesikel, Seife oder Haarwaschmittel vorliegen.
  • In den kosmetischen Zusammensetzungen kann die Konzentration der Verbindung der Formel (I) im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte Zusatzstoffe oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Stoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten und insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Wirkstoffe, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollientien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon, seine Derivate oder Harnstoff; Wirkstoffe gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und deren Derivate oder Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und Tetracycline; Antimykotika, wie Ketoconazol oder die 4,5-Polymethylen-isothiazolin-3-one; Wirkstoffe, die den Haarwuchs fördern, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenylimidazolidin-2,4-dion); nichtsteroidale entzündungshemmende Stoffe; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Wirkstoffe gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Einstellung des pH-Werts, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
  • Im Folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I), verschiedene Beispiele für konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen sowie ein Beispiel zur Ermittlung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Dimethyl-4-hydroxymethyl-phthalat
  • 1,2,4-Benzoltricarbonsäureanhydrid (50 g, 260 mmol) wird in 800 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Bei Umgebungstemperatur gibt man tropfenweise über einen Tropftrichter BH3·THF (260 mmol, 1 eq) während einer Zeitspanne von etwa 1,5 h zu. Es wird weitere 12 h gerührt, anschließend wird das Reaktionsmedium in ein Gemisch gegossen, das 600 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 2 1 Dichlormethan enthält. Nach Dekantieren wird die organische Phase getrocknet und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 1 l Methanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml Schwefelsäure auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 18 h auf Rückflusstemperatur wird das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur abgekühlt und direkt in ein Wasser/Ethylether-Gemisch (1 l/ 2 l) gegossen. Nach Dekantieren wird die wässrige Phase nochmals mit zwei Ethyletherfraktionen (et wa 700 ml) extrahiert, worauf die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert werden. Mit einer Ausbeute von 80 % erhält man ein Gemisch Triester-Diester/Alkohol, das 65 % des gewünschten Produkts umfasst.
  • (b) Dimethyl-4-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phthalat
  • Das zuvor hergestellte Gemisch, das etwa 135 ml des gewünschten Produkts enthält, wird in 400 ml wasserfreiem DMF gelöst. Dann gibt man in einer einzigen Portion das t-Butyldimethylsilanchlorid (22,5 g, 150 mmol) zu. Anschließend werden in drei Portionen (leicht exotherme Reaktion) insgesamt 13,5 g (195 mmol) Imidazol eingearbeitet. Das Reaktionsgemisch wird 36 h gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann in 500 ml Ethylether gelöst und anschließend filtriert, um das gebildete Imidazol-Hydrochlorid zu entfernen. Das Salz wird mit zwei Fraktionen von 150 ml Ethylether gespült, die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird dann chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Das erste aufgefangene Produkt (Elutionsmittel AcOEt 10 – Heptan 90) ist das gewünschte Dimethyl-4-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phthalat. Ausbeute 87 %; Gesamtausbeute aus der anfänglich eingesetzten Säure: 45 %.
  • (c) [5-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol
  • Der zuvor hergestellte Diester (75 g, 220 mmol) wird in 1 l Ethylether gelöst und unter einem positiven Stickstoffdruck auf 0 °C abgekühlt. Dann werden vorsichtig 4 Fraktionen von 5 g LiAlH4 (527 mmol) zugegeben, worauf das Gemisch auf 50 °C erwärmt wird. Nach eineinhalbstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch nochmals auf 0 °C abgekühlt und nacheinander mit 20 ml Wasser, 20 ml NaOH 15 % und nochmals 60 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsmedium wird 30 min gerührt, bis die grauen Aluminiumsalze und ihre Nieder schläge in Form von weißen Flocken vollständig verschwunden sind. Das Medium wird dann filtriert, die Salze werden mit drei Ethylacetatfraktionen (200 ml) gespült und die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wird in einer Ausbeute von 97 % erhalten.
  • (d) 2-Benzoyloxymethyl-4-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzylbenzoat
  • Das erhaltene Diol (60 g, 212 mmol) wird in 600 ml wasserfreiem THF gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 74 ml (530 mmol) Triethylamin und anschließend 52 ml (448 mmol) Benzoylchlorid eingearbeitet. Man gibt in einer Portion DMAP (500 mg) zu und rührt das Gemisch 30 min bei 0 °C und dann 12 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsmedium wird filtriert, um die ausgefallenen Triethylammoniumsalze zu entfernen, die Salze werden mit zwei Fraktionen von 200 ml Ethylacetat gespült, worauf das Gemisch der organischen Phasen unter reduziertem Druck konzentriert wird. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man einen dunkelgelben Rückstand, der als solches im folgenden Schritt eingesetzt wird.
  • (e) 2-Benzoyloxymethyl-4-hydroxymethyl-benzylbenzoat
  • Der erhaltene Rückstand wird in 600 ml Ethylacetat gelöst und man gibt dann in einer Portion 220 ml Tetrabutylammoniumfluoridlösung (1M in THF) zu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium in 1 l einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen. Nach Abtrennen wird die wässrige Phase nochmals mit 500 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird dann chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt (Ethylacetat 30 / Heptan 70). Man erhält einen braunen Feststoff (Pf: 91 bis 93 °C).
  • (f) (3,4-Bis-benzoyloxymethyl)-benzylbromid
  • Der zuvor erhaltene Alkohol (65 g, 172 mmol) wird in 350 ml Dichlormethan gelöst, worauf CBr4 (67,7 g, 202 mmol) zugegeben wird. Das Reaktionsmedium wird auf 0 °C abgekühlt, dann gibt man tropfenweise eine Lösung von Triphenylphosphin (53 g, 202 mmol) in 250 ml Dichlormethan zu. Das Reaktionsmedium wird wieder auf Raumtemperatur erwärmt und dann 2 h gerührt. Anschließend wird das Medium mit 500 ml Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Konzentrieren der organischen Phase wird das Produkt chromatographisch gereinigt (Elutionsmittel CH2Cl2/EtOAc), wodurch mit einer Ausbeute von 93 % ein weißer Feststoff anfällt (Pf: 83 °C).
  • (g) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure
  • 10 g (57,8 mmol) 3-Bromphenol werden in 150 ml wasserfreiem DMF gelöst. Man gibt dann 2,55 g (63,6 mmol) Natriumhydrid 60 % zu und rührt das Reaktionsmedium 1 h. Man gibt tropfenweise 4,83 ml (63,6 mmol) Methoxymethylchlorid zu und rührt das Reaktionsmedium 1 h. Nach Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extrahieren mit Ethylether und Verdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der erhaltene Rückstand in 200 ml wasserfreiem THF gelöst. Das Medium wird auf –78 °C abgekühlt, worauf 25,4 ml (63,6 mmol) einer Butyllithiumlösung 2,5M eingearbeitet werden. Nach 1-stündigem Rühren bei –78 °C gibt man tropfenweise 15 ml (65 mmol) Triisobutylborat zu. Das Reaktionsmedium wird 1 h gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und dann mit einer Salzsäurelösung 1N behandelt. Das Medium wird anschließend mit Ethylacetat extrahiert, worauf die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert werden. Nach Verreiben in Heptan und anschließendem Konzentrieren erhält man einen braunen Feststoff (Pf = 45 °C, m = 5,8 g; A = 67 %).
  • (h) Ethyl-3'-hydroxybiphenyl-4-carboxylat
  • 2 g 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure (13,3 mmol) und 1,86 ml (11 mmol) Ethyl-4-iodbenzoat werden in 20 ml DME gelöst. Man gibt 13,3 ml einer Kaliumcarbonatlösung 2M (26,6 mmol) zu und entgast das Reaktionsmedium 10 min mit einem Argonstrom. Dann gibt man 640 mg Pd(PPh3)4 zu und erwärmt das Gemisch 14 h auf 90 °C. Nach Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extrahieren mit Ethylacetat und anschließendem Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der Rückstand in 25 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf 0,5 ml Schwefelsäure zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird 15 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und anschließend abgekühlt und mit Wasser behandelt. Nach Extrahieren mit Ethylacetat wird die organische Phase dekantiert, getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule erhält man ein farbloses Öl (m = 2 g; A = 75 %).
  • (i) Methyl-3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-4-carboxylat
  • 1 g (4,1 mmol) Ethyl-3'-hydroxybiphenyl-4-carboxylat, 1,98 g (4,5 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 600 mg Kaliumcarbonat werden in 40 ml 2-Butanon gelöst. Das Gemisch wird auf Rückflusstemperatur (80 °C) erwärmt und dann 4 h gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium filtriert und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff (Pf: 71 – 72 °C) erhalten wird (m = 2,18 g; A = 88 %).
  • (j) {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}-methanol
  • 700 mg (1,16 mmol) Ethyl-3'-[3,4-Bis-(benzyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-4-carboxylat werden in 30 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf das Gemisch auf 0 °C abgekühlt wird. Man gibt 3,1 ml (9,3 mmol) einer Ethylmagnesiumbromidlösung (3M) zu, bringt das Reaktionsmedium dann auf Raumtemperatur und rührt 1 h. Nach Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Mach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule erhält man ein farbloses Öl (m = 385 mg; A = 82 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,78 (6H, t, J=7,3Hz), 1,77–1,93 (4H, m), 3,28 (2H, bs), 4,68 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,95 (1H, dd), 7,19–7,42 (8H, m), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s).
    13C (DEPT): 8,3 (2CH3), 35,3 (CH2), 64,2 (CH2), 64,4 (CH2), 70,0 (CH2), 77,8 (CIV), 113,7 (CH), 114,1 (CH), 120,3 (CH), 126,4 (2CH), 127,1 (2CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,7 (CIV), 139,1 (CIV), 139,6 (CIV), 140,2 (CIV), 142,9 (CIV), 145,5 (CIV), 159,4 (CIV).
  • BEISPIEL 2
  • {2-Hydroxymethyl-5-4'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j) erhält man durch Umsetzung von Ethyl-3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-4-carboxylat (700 mg, 1,16 mmol) mit einer Methylmagnesiumbromidlösung (3M), (3,1 ml, 9,3 mmol) nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule einen weißen Feststoff (Pf: 88 – 90 °C) (m = 405 mg, A = 93 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,60 (6H, s), 2,4 (1H, bs), 3,95 (2H, bs), 4,70 (2H, s), 4,71 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J1=2,5 Hz, J2=7,2 Hz), 7,17–7,19 (2H, m), 7,30–7,38 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,54 (4H, s).
    13C (DEPT): 32,1 (2CH3), 64,1 (CH2), 64,3 (CH2), 70,0 (CH2), 72,7 (CIV), 113,8 (CH), 114,1 (CH), 120,3 (CH), 125,3 (2CH), 127,3 (2CH), 127,7 (CH), 129,1 (CH), 130,2 (CH), 130,3 (CH), 137,5 (CIV), 139,6 (CIV), 139,9 (CIV), 140,5 (CIV), 142,8 (CIV), 149,0 (CIV), 159,4 (CIV).
  • BEISPIEL 3
  • {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Ethyl-3'-hydroxy-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(h) erhält man durch Umsetzung von 2 g (13,3 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure und 1,9 g (8,9 mmol) 3-Methyl-4-brombenzoesäure 1,6 g (74 %) des erwarteten Produkts.
  • (b) Methyl-3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i) fallen durch Umsetzung von 1,6 g (6,6 mmol) Ethyl-3'-hydroxy-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat und 3,47 g (7,9 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid 3,7 g (94 %) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat an.
  • (c) {5-[4'-[1-Ethyl-1-hydroxypropyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j) erhält man durch Umsetzung von Methyl-3'-[3,4-Bis-benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat (800 mg, 1,33 mmol) mit einer Ethylmagnesiumbromidlö sung (3M) (3,6 ml, 10 mmol) nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule ein farbloses Öl (m = 475 mg, A = 85 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,81 (6H, t, J=7,5 Hz), 1,74 (1H, s), 1,81–1,94 (4H, m), 2,26 (3H, s), 3,14 (2H, bs), 4,72 (4H, bs), 5,07 (2H, s), 6,91–6,95 (3H, m), 7,18 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,29–7,42 (4H, m).
    13C (DEPT): 8,3 (2CH3), 14,5 (CH3), 35,2 (CH2), 64,3 (CH2), 64,6 (CH2), 69,9 (CH2), 77,7 (CIV), 113,6 (CH), 116,2 (CH), 122,6 (CH), 123,3 (CH), 127,8 (CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 129,5 (CH), 129,7 (CH), 130,4 (CH), 135,1 (CIV), 137,8 (CIV), 139;5 (CIV), 139,9 (CIV), 140,1 (CIV) 143,8 (CIV), 145,3 (Civ), 158,7 (CIV).
  • BEISPIEL 4
  • {2-Hydroxymethyl-5- [4'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 3(c), Umsetzung von Methyl-3'-[3,4-Bis-(benzyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat (800 mg, 1,33 mmol) mit einer Methylmagnesiumbromidlösung (3M) (3,6 ml, 10 mmol). Man erhält nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule einen weißen Feststoff (Pf: 45 °C) (m = 430 mg, A = 83%).
    1H-NMR (CDCl3): 1,61 (6H, s), 1,82 (1H, s), 2,26 (3H, s), 2,95 (s,1H), 2,96 (s, 1H), 4,74 (4H, bs), 5,07 (2H, s), 6,91–6,96 (3H, m), 7,18–7,42 (7H, m).
    13C (DEPT): 21,0 (CH2), 32,2 (2CH3), 64,4 (CH2), 64,6 (CH2), 69,9 (CH2), 72,8 (CIV), 113,7 (CH), 116,2 (CH), 122,2 (CH), 122,6 (CH), 126,8 (CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 129,5 (CH), 130,0 (CH), 130,4 (CH),
    135,5 (CIV), 137,8 (CIV), 139,5 (CIV), 140,1 (CIV), 140,5 (CIV), 143,6 (CIV) 148,5 (CIV), 158,7 (CIV),
  • BEISPIEL 5
  • (5-{2-[3'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • (a) Ethyl-3'-hydroxy-biphenyl-3-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(h), durch Umsetzung von 2 g (13,3 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure und 1,83 ml (11 mmol) Ethyl-3-iodbenzoat fallen 1,9 g (72 %) des erwarteten Ethylesters.
  • (b) Ethyl-3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-3-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i) erhält man durch Umsetzung von 1 g (4,1 mmol) Ethyl-3'-hydroxy-biphenyl-3-carboxylat und 1,98 g (4,5 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid 2,1 g (85 %) Ethyl-3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-3-carboxylat.
  • (c) (5-{2-[3'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von Ethyl-3'-[3,4-Bis-(benzoyl-oxymethyl)-benyloxy]-biphenyl-3-carboxylat (400 mg, 0,66 mmol) mit einer Ethylmagnesiumbromidlösung (3M) (1,8 ml, 5,3 mmol). Nach chromatischer Reinigung an einer Kieselgelsäule erhält man ein farbloses Öl(m = 217 mg, A = 81 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,77 (6H, t, J=7,2 Hz), 1,25 (1H, bs), 1,79–1,88 (4H, m), 3,37 (2H, bs), 4,68 (2H, s), 4,70 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J1=1,3 Hz, J2=8,3 Hz)), 7,18 (2H, s), 7,21–7,42 (8H, m), 7,53 (1H, d, J=1,1 Hz).
    13C (DEPT): 8,3 (2CH3), 35,2 (CH2), 64,2 (CH2), 64,5 (CH2), 70,1 (CH2), 78,0 (CIV), 114,1 (CH), 114,4 (CH), 120,4 (CH), 124,8 (CH), 125,1 (CH), 125,5 (CH), 127,8 (CH), 128,8 (CH), 129,0 (CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,8 (CIV), 139,6 (CIV), 140,2 (CIV), 141,0 (CIV), 143,4 (CIV), 146,7 (CIV), 159.3 (CIV).
  • BEISPIEL 6
  • {2-Hydroxymethyl-5-(3'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl]-biphenyl-3-yloxymethyl- phenl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 5(c), Umsetzung von Ethyl-3'-[3,4-Bis-(benzoyl-methyl)-benzyloxy]-biphenyl-3-carboxylat (380 mg, 0,63 mmol) mit einer Methylmagnesiumbromidlösung 3,0M (1,7 ml, 5 mmol). Nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule erhält man einen weißen Feststoff (Pf: 103 – 104 °C) (m = 224 mg, A = 94 %).
    1H-NMR (CDCl3 + DMSO): 1,60 (6H, s), 2,96 (1H, bs), 4,29 (1H, t), 4,39 (1H, t), 4,71 (4H, t, J=5,7 Hz)), 5,12 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J1=2,3 Hz, J2=8,1 Hz), 7,18 (2H, m), 7,29–7,47 (8H, m), 7,69 (1H, s).
    13C (DEPT): 32,2 (2CH3), 63,9 (CH2), 64,1 (CH2), 70,1 (CH2), 72,7 (CIV), 114,2 (CH), 114,2 (CH), 120,3 (CH), 123,8 (CH), 124,1 (CH), 125,6 (CH), 127,5 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 130,2 (CH), 130,3 (CH), 137,4 (CIV), 140,0 (CIV), 140,7 (CIV), 141,1 (CIV), 143,3 (CIV), 150,4 (CIV), 159,3 (CIV),
  • BEISPIEL 7
  • {{5-[4'-(2-Ethyl-2-hydroxy-butyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Ethyl-(3'-hydroxy-biphenyl-4-yl)-acetat
  • Analog zu Beispiel 1(h) durch Umsetzung von 543 mg (3,6 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure und 700 mg (2,4 mmol) Ethyl-4-iodphenylacetat erhält man 630 mg (68 %) des erwarteten Ethylesters.
  • (b) Ethyl-{3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-4-yl}-acetat
  • Analog zu Beispiel 1(i), durch Umsetzung von 360 mg (1,4 mmol) Ethyl-(3'-hydroxy-biphenyl-4-yl)-acetat und 676 mg (1,5 mmol) 3,4-Bis-Benzoyloxymethyl)-benzylbromid fallen 810 mg (94 %) Ethyl-{3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-4-yl}-acetat an.
  • (c) {{5-[4'-(2-Ethyl-2-hydroxy-butyl)-biphenyl-3-yloxymethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • sAnalog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von Ethyl-{3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-4-yl}-acetat (400 mg, 0,66 mmol) mit einer Ethylmagnesiumbromidlösung 3,0M (1,8 ml, 5,3 mmol). Nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule erhält man ein farbloses Öl (m = 236 mg, A = 85 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0;94 (6H, t, J=7,5 Hz), 1,27 (1H, bs), 1,48 (4H, q, J=7,5 Hz), 2,77 (2H, s), 3,17 (2H, bs), 4,71 (4H, s), 5,09 (2H, s), 6,91–6,95 (1H, m), 7,17–7,20 (2H, m), 7,26–7,42 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,52 (1H, m).
    13C (DEPT): 8,4 (2CH2), 30,9 (CH2), 44,8 (CH2), 64,3 (CH2), 64,5 (CH2), 70,0 (CH2), 75,1 (CIV), 113,8 (CH), 114,1 (CH), 120,3 (CH), 127,3 (2CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH), 131,4 (2CH), 137,3 (CIV), 137,7 (CIV), 139,3 (CIV), 139,6 (CIV), 140,2 (CIV), 142,9 (CIV), 159,4 (CIV).
  • BEISPIEL 8
  • {5-[3'-(2-Ethyl-2-hydroxy-butyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Methyl-(3'-hydroxy-biphenyl-3-yl)-acetat
  • Analog zu Beispiel 1(h), durch Umsetzung von 2 g (13,3 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure und 2 g (9,3 mmol) 2-Brom-phenylessigsäure erhält man 1,6 g (72 %) Methylester.
  • (b) Methyl-{3'-(3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-3-yl}-acetat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 1 g (4,1 mmol) Methyl-(3'-hydroxy-biphenyl-3-yl)-acetat und 2 g (4,5 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid erhält man 2,2 g (91 %) Methyl-{3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-3-yl}-acetat.
  • (c) {5-[3'-(2-Ethyl-2-hydroxy-butyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von Methyl-{3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-3-yl}-acetat (700 mg, 1,16 mmol) mit einer Ethylmagnesiumbromidlösung 3,0M (3,1 ml, 9,3 mmol). Nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule erhält man ein farbloses Öl (m = 419 mg, A = 86 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,92 (6H, t, J=7,5 Hz), 1,47 (4H, d, J=7,5 Hz), 2,78 (2H, s), 3,44 (1H, bs), 3,54 (1H, bs), 4,66 (2H, s), 4,67 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,94–6,96 (1H, m), 7,14–7,25 (3H, m), 7,29–7,43 (7H, m).
    13C (DEPT): 8,4 (2CH3), 30,8 (CH2), 45,3 (CH2), 64,2 (CH2), 64,4 (CH2), 70,1 (CH2), 75,2 (CIV), 114,1 (CH), 114,3 (CH), 120;4 (CH), 125,6 (CH), 127,7 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 129,7 (CH), 130,2 (CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,8 (CIV), 138,3 (CIV), 139,6 (CIV), 140,3 (CIV), 141,2 (CIV), 143,0 (CIV), 159,3 (CIV).
  • BEISPIEL 9
  • 1-(3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-biphenyl-3-yl]-2-methyl-propan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 8(c), Umsetzung von Methyl-{3'-[3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzyloxy]-biphenyl-3-yl}-acetat (700 mg, 1,13 mmol) mit einer Ethylmagnesiumbromidlösung (3M) (3,1 ml, 9,3 mmol). Man erhält nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule ein farbloses Öl (m = 419 mg, A = 92 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,24 (6H, s), 1,65 (1H, bs), 2,80 (2H, s), 3,38 (1H, bs), 3,50 (1H, bs), 4,68 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,94–6,96 (1H, m), 7,13–7,19 (3H, m), 7,30–7,44 (7H, m).
    13C (DEPT): 29,6 (2CH3), 50,1 (CH2), 64,2 (CH2), 64,4 (CH2), 70,1 (CH2), 71,3 (CIV), 114,2 (CH), 114,4 (CH), 120,4 (CH), 125,7 (CH), 127,7 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 129,6 (CH), 130,0 (CH), 130,2 (CH),
    130,4 (CH), 137,8 (CIV), 138,6 (CIV), 139;6 (CIV), 140,3 (CIV), 141,2 (CIV), 142,9 (CIV), 159,3 (CIV).
  • BEISPIEL 10
  • {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylsulfanyl-methyl]-2-hydroxymethyl-phenyl-methanol
  • (a) Dimethyl-4-(3-bromphenylsulfanylmethyl)-phthalat
  • 5 g (26 mmol) 3-Bromthiophenol und 9,2 g (32 mmol) Dimethyl-4-brommethyl-phthalat werden in 150 ml 2-Butanon gelöst. Man gibt 4 g (29 mmol) Kaliumcarbonat zu, erwärmt das Gemisch auf Rückflusstemperatur und rührt 2 h. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält mit einer Ausbeute von 100 % ein gelbes Öl (10 g).
  • (b) [5-(3-Brom-phenylsulfanylmethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • Dimethyl-4-(3-brom-phenylsulfanylmethyl)-phthalat (10 g, 26 mmol) werden in 120 ml wasserfreiem THF gelöst. Man gibt dann langsam 2,2 g Lithiumborhydrid (100 mmol) zu, worauf das Reaktionsmedium 12 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Nach Abkühlen und Behandeln mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung wird das Reaktionsmedium mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, wodurch ein farbloses Öl anfällt (7,8 g, A = 89 %).
  • (c) (2-Hydroxymethyl-5-(3-tributylstannyl-phenylsulfanylmethyl)-phenyl]-methanol
  • 6,2 g (18 mmol) [5-(3-Brom-phenylsulfanylmethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol werden in 120 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Das Gemisch wird 10 min mit einem Argonstrom entgast, worauf 18 ml (36 mmol) Hexabutyldizinn und 416 mg (0,36 mmol) Pd(PPH3)4 zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird dann 48 h bei 120 °C gerührt, abgekühlt, mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel reines Heptan), wodurch ein gelbes Öl anfällt (m = 3,35 g, A = 34 %).
  • (d) Methyl-3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylsulfanyl)-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • 1,67 g (3 mmol) [2-Hydroxymethyl-5-(3-tributylstannyl-phenylsulfanyl-methyl)-phenyl]-methanol werden in 30 ml Toluol und 5 ml DME gelöst. Man gibt 970 mg (4,5 mmol) 4-Brom-3-methyl-benzoesäure zu und entgast das Gemisch unter einem Argonstrom 10 min. Dann arbeitet man Pd(PPh3)4 (175 mg, 0,15 mmol) ein, worauf das Reaktionsmedium auf Rückflusstemperatur erwärmt und 24 h gerührt wird. Anschließend wird das Reaktionsmedium mit einer Ammoniumchloridlösung umgesetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann in 50 ml Methanol gelöst; man gibt 1 ml Schwefelsäure zu und rührt das Gemisch dann 18 h bei Rückflusstemperatur. Nach Abkühlen und Behandeln mit Wasser wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden verreinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält ein farbloses Öl (m = 180 mg, A = 15 %).
  • (e) {4-(4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylsulfanyl-methyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • 130 mg (0,3 mmol) Methyl-3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylsulfanyl)-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf 0,7 ml (2 mmol) Ethylmagnesiumbromidlösung (3M) zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird 1 h gerührt und dann mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt. Nach Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält ein farbloses Öl (m = 105 mg, A = 81 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,46 (6H, t, J=6,8 Hz), 1,40–1,60 (4H, m), 1,97 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,39 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,85 (1H, t), 4,90 (1H, t), 6,85–7,23 (10H, m).
    13C (DEPT): 6,3 (2CH3), 18,7 (CH3), 32,8 (2CH2), 34,7 (CH2), 58,4 (CH2), 58,4 (CH2), 73,7 (CIV), 121,6 (CH), 124,6 (CH), 124,8 (CH), 125,0 (CH), 125,1 (CH), 125,4 (CH), 125,9 (CH), 126,2 (CH), 126,6 (CH),
    126,9 (CH), 131,8 (CIV), 133,7(CIV), 134,6 (CIV), 136,1 (CIV), 136,4 (CIV), 137,8 (CIV), 140,3 (CIV), 144,4 (CIV).
  • BEISPIEL 11
  • {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxy-methyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) 3-Brom-2-methylphenol
  • 20 g (107 mmol) 3-Brom-2-methyl-phenylamin werden in 150 ml wässriger Schwefelsäure 1,0M gelöst und das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt. Man gibt dann langsam eine Lösung von 8,9 g (129 mmol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser zu. Das Medium wird bei 0 °C 15 min gerührt, worauf 50 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird dann 1 h auf 100 °C erwärmt, anschließend abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Nach Extrahieren mit Ethylether wird der erhaltene Rückstand in einem Gemisch von Heptan und Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält einen gelben Feststoff (Pf = 89 °C; m = 1,23 g; A = 61 %).
  • (b)1-Brom-3-methoxymethoxy-2-methylbenzol
  • 13,9 g (74 mmol) 3-Brom-2-methyl-phenol werden in 120 ml Dimethylformamid gelöst; das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt; man gibt dann in kleinen Portionen 3,6 g (90 mmol) Natriumhydrid (60 %) zu und rührt das Medium 1 h. Man gibt langsam 6,8 ml (90 mmol) Methoxymethylchlorid zu, bringt das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur und rührt 1 h. Nach üblicher Behandlung wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Heptan 80 – Ethylacetat 20). Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls (m = 16,2 g A = 95 %).
  • (c) 2-Methoxymethoxy-2-methylbenzol-1-boronsäure
  • 16,2 g (70 mmol) 1-Brom-3-methoxymethoxy-2-methylbenzol werden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst und das Gemisch wird auf –78 °C abgekühlt. Man gibt langsam 33,7 ml (84 mmol) Butyllithium 2,5M zu, worauf das Gemisch 1 h bei –78 °C gehalten wird. Dann werden 19,4 ml (84 mmol) Triisopropylborat tropfenweise während einer Zeitspanne von –15 min zugegeben. Das Medium wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt und dann in 300 ml Salzsäure 1N gegossen. Nach der üblichen Behandlung wird der erhaltene weißliche Rückstand mit Heptan gespült und dann unter vermindertem Druck ge trocknet. Man erhält einen weißen flockigen Feststoff (m = 11,8 g; A = 86 %).
  • (d) Methyl-3'-hydroxy-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • 1,03 g (5,2 mmol) 3-Methoxymethoxy-2-methylbenzol-1-boronsäure, 1 g (4,4 mmol) Methyl-4-Brom-3-methylbenzoat und 4,4 ml Kaliumcarbonatlösung 2,0M werden in 20 ml Ethylenglykoldimethylether gelöst. Das Gemisch wird mit einem Stickstoffstrom 10 min entgast, worauf 250 mg (0,2 mmol) Palladium-tetrakis-triphenylphosphin eingearbeitet werden und das Gemisch 24 h bei 80 °C gerührt wird. Nach Abkühlen und der üblichen Behandlung wird der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst und man gibt 0,5 ml Schwefelsäure zu; das Medium wird bei Umgebungstemperatur 6 h gerührt und dann in ein Ethylether/Wasser-Gemisch gegossen. Nach Extrahieren mit Ether wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Heptan 9 – Ethylacetat 1). Man erhält das gewünschte Produkt als dickflüssiges und farbloses Öl (m = 890 mg; A = 79 %).
  • (e) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 515 mg (2 mmol) Methyl-3'-hydroxy-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 880 mg (2 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 300 mg (2,2 mmol) Kaliumcarbonat. Man erhält das gewünschte Produkt als farbloses Öl (m = 1,22 g; A = 99 %).
  • (f) 4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • sAnalog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 1,22 g (1,98 mmol) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 5,3 ml (16 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Das gewünschte Produkt fällt als weißes Pulver an (Pf = 81 – 82°C; m = 360 mg; A = 42 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,70–1,87 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4, 77 (s, 2H), 5,12 (s, 2H); 6,77 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,88 (d, 1=6,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,37–7,46 (m, 3H).
  • BEISPIEL 12
  • {2-Hydroxymethl-4-[4'-(1-hydroxy-1-propyl-butyl)-2,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol
  • (a) {2-Hydroxymethyl-4-[4'-(1-hydroxy-1-propyl-butyl)-2,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 100 mg (0,25 mmol) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat (in Beispiel 11(e) beschrieben) und 0,5 ml (1 mmol) Ethylmagnesiumbromid 2,0M. Man erhält das gewünschte Produkt als weißes Pulver (Pf = 118 – 120 °C; m = 64 mg; A = 56 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,9 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,16–1,36 (m, 4H), 1,73–1,85 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,77 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,37–7,46 (m, 3H).
  • BEISPIEL 13
  • {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Methyl-3'-hydroxy-2'-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 11(d) durch Umsetzung von 3,3 g (16,7 mmol) 3-Methoxymethoxy-2-methylbenzol-1-boronsäure (in Beispiel 11(c) beschrieben) mit 3 g (13,9 mmol) Ethyl-4-iodbenzoat, 16,7 ml Kaliumcarbonatlösung 2,0M und 800 mg (0,69 mmol) Palladiumtetrakis triphenylphosphin und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe in Methanol erhält man das gewünschte Produkt als farbloses Öl (m = 3,07 g; A = 77 %).
  • (b) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2'-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 1 g (4,1 mmol) Methyl-3'-hydroxy-2'-methyl-biphenyl-4-carboxylat und 2 g (4,5 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 650 mg (4,7 mmol) Kaliumcarbonat. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 2,4 g; A = 97 %).
  • (c) 4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethylphenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 2,4 g (4 mmol) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2'-methyl-biphenyl-4-carboxylat und 10,7 ml (32 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Man erhält das gewünschte Produkt als weißes Pulver (Pf = 117 – 118 °C; m = 1,1 mg; A = 60 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,76 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,70–1,90 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 4,56–4,61 (m, 5H), 5,17 (m, 4H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,20–7,30 (m, 3H), 7,40–7,60 (m, 4H).
  • BEISPIEL 14
  • {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2,2',6'-trimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Methyl-3'-hydroxy-2,6,2'-trimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 11(d), Umsetzung von 1,5 g (7,6 mmol) 3-Methoxymethoxy-2-methyl-benzol-1-boronsäure (in Beispiel 11(c) beschrieben) und 2 g (6,4 mmol) Methyl-3,5-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-benzoat, 7,7 ml Kaliumcarbonatlösung 2,0M und 370 mg (0,32 mmol) Palladiumtetrakis-triphenylphosphin und Entfernen der Schutzgruppe in Methanol. Das gewünschte Produkt fällt als weißer Feststoff an (Pf = 149 °C; m = 1,34 g; A = 67 %).
  • (b) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,6,2'-trimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 980 mg (3,6 mmol) Methyl-3'-hydroxy-2,6,2'-trimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 1,75 g (4,5 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 570 mg (4,1 mmol) Kaliumcarbonat. Das gewünschte Produkt erhält man in Form von weißen Kristallen (Pf = 131 – 132 °C; m = 2,16 g; A = 95 %).
  • (c) {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2,2',6'-trimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 2,1 g (3,3 mmol) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,6,2'-trimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 8,9 ml (27 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Das gewünschte Produkt fällt als weißes Pulver an (Pf = 105 – 107 °C; m = 1,1 mg; A = 73 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,81–1,85 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 2,25 (bs, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,68 (d, 1=7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,15–7,22 (m, 1H), 7,36–7,43 (m, 2H), 7,46 (s, 1H).
  • BEISPIEL 15
  • (4-{3-[5-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-2-vlj-phenoxymethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • (a) Ethyl-6-(3-hydroxy-phenyl)-nicotinat
  • Analog zu Beispiel 1(h), Umsetzung von 1 g (6,7 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure (in Beispiel 1(g) beschrieben) und 1,5 g (5,6 mmol) Ethyl-6-iodnicotinat mit 5,6 ml Kaliumcarbonat 2,0M und 320 mg Palladiumtetrakis-triphenylphosphin und Entfernen der Schutzgruppe in Ethanol. Das gewünschte Produkt erhält man in Form eines weißen Feststoffs (m = 354 mg; A = 26 %).
  • (b) Ethyl-6-{3-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-nicotinat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 277 mg (1,1 mmol) Ethyl-6-(3-hydroxyphenyl)-nicotinat und 500 mg (1,1 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 166 mg (1,2 mmol) Kaliumcarbonat. Das gewünschte Produkt fällt in Form von weißen Kristallen an (Pf = 118 – 120 °C; m = 500 mg; A = 73 %).
  • (c) (4-{3-[5-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-2-yl]-phenoxymethyl}-2-hydroxymethylphenyl)-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 410 mg (0,68 mmol) Ethyl-6-{3-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl]-benzyloxy]-phenyl}-nicotinat und 1,8 ml (5,4 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Man erhält das gewünschte Produkt in Form einer farblosen Paste (m = 143 mg; A = 51 %).
  • 1H-NMR (CDCl3): 0,81 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,65 (bs, 1H), 1,73 (bs, 1H), 1,85–1,97 (m, 4H), 2,90 (bs, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,01 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,34–7,45 (m, 4H), 7,55 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,67–7,77 (m, 2H), 7,78–7,81 (m, 1H), 8,67 (s, 1H).
  • BEISPIEL 16
  • {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hyroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) 3-Brom-4-methyl-phenol
  • Analog zu Beispiel 11(a), Umsetzung von 20 g (107 mmol) 3-Brom-4-methyl-phenylamin mit 8,9 g (129 mmol) Natriumnitrit. Man erhält ein braunes Öl, keine Reinigung (m = 20 g; A = 100 %).
  • (b) 2-Brom-4-methoxymethoxy-1-methyl-benzol
  • Analog zu Beispiel 11(b), Umsetzung von 20 g (107 mmol) 3-Brom-4-methyl-phenol mit 5,6 g (139 mmol) Natriumhydrid 60 % und 8,9 ml (139 mmol) Methoxymethylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines orangefarbenen Öls (m = 12,3 g; A = 50 %).
  • (c) 4-Methoxymethoxy-1-methyl-benzol-2-boronsäure
  • Analog zu Beispiel 11(c), Umsetzung von 12,3 g (53 mmol) 2-Brom-4-methoxymethoxy-1-methyl-benzol mit 28 ml (69 mmol) Butyllithium 2,5M und 18,4 ml (80 mmol) Triisopropylborat. Man erhält ein braunes Öl(m= 10,4 g; A = 99 %).
  • (d) Methyl-5'-hydroxy-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 11(d), Umsetzung von 3,7 g (18,8 mmol) 4-Methoxymethoxy-1-methyl-benzol-2-boronsäure und 3,9 g (17 mmol) Methyl-4-Brom-3-methyl-benzoat, 17 ml Kaliumcarbonatlösung 2,0M und 1 mg (0,85 mmol) Palladiumtetrakis-triphenylphosphin, Entfernen der Schutzgruppe in Methanol. Das gewünschte Produkt wird in Form eines dickflüssigen und farblosen Öls erhalten (m = 2,87 mmg; A = 51 %).
  • (e) Methyl-5'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 2,24 g (8,7 mmol) Methyl-5'-hydroxy-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 4,20 mg (9,6 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 1,26 g (9 mmol) Kaliumcarbonat. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 5,34 g; A = 99 %).
  • (f) {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 5,3 g (8,6 mmol) Methyl-5'-(3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,2'-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 23 ml (69 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Das gewünschte Produkt wird als weißes Pulver erhalten (m = 1,68 g; A = 45 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,52 (t, J=7,4 Hz, 6H), 1,51–1,58 (m, 4H), 1,72 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,89–4,92 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,70–6,74 (dd, J1=2,6 Hz, J2=6,7 Hz, 1H), 6,80 (d, 1=7,8 Hz, 1H), 6,99–7,04 (m, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,20 (d, 7,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H).
  • BEISPIEL 17
  • {4-j4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2',6'-trimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl-methanol
  • (a) Methyl-5'-hydroxy-2,6,2'-trimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 11(d), Umsetzung von 3,7 g (18,8 mmol) 4-Methoxymethoxy-1-methyl-benzol-2-boronsäure (im Beispiel 16(c) beschrieben) und 5,3 g (17 mmol) Methyl-3,5-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-benzoat, 17 ml Kaliumcarbonatlösung 2,0M und 1 g (0,82 mmol) Palladiumtetrakis-triphenylphosphin, Entfernen der Schutzgruppe in Methanol. Das gewünschte Produkt fällt als gelbes Öl an (m = 3,0 g; A = 65 %).
  • (b) Methyl-5'-(3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,6,2'-trimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 1,53 g (5,6 mmol) Methyl-5'-hydroxy-2,6,2'-trimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 2,73 g (6,2 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 980 mg (5,8 mmol) Kaliumcarbonat. Man erhält das gewünschte Produkt als gelbes Öl (m = 3,5 g; A = 98 %).
  • (c) (4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2',6'-trimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 3,5 g (5,8 mmol) 5'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,6,2'-trimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 15,3 ml (46 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Das gewünschte Produkt fällt als weißes Pulver an (Pf = 128 °C; m = 1,45 g; A = 56 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,72 (t, J=7,3 Hz, 6H), 1,71–1,75 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,92 (s, 6H), 4,31 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,55–4,58 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,11–5,13 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,91–6,95 (dd, J1=2,6 Hz, J2=6,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,25 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7, 5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H).
  • BEISPIEL 18
  • {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Ethyl-5'-hydroxy-2'-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 11(d), Umsetzung von 3,7 g (18,8 mmol) 4-Methoxymethoxy-1-methyl-benzol-2-boronsäure (im Beispiel 16(c) beschrieben) mit 4,7 g (17 mmol) Ethyl-4-iodbenzoat, 17 ml Kaliumcarbonatlösung 2,0M und 1 g (0,8 mmol) Palladiumtetrakis-triphenylphosphin, Entfernen der Schutzgruppe in Ethanol. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 3,07 g; A = 71 %).
  • (b) Ethyl-5'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2'-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 3,07 g (12 mmol) Ethyl-5'-hydroxy-2'-methyl-biphenyl-4-carboxylat und 6,7 g (15 mmol) 3,4- Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 2 mg (14 mmol) Kaliumcarbonat. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls (m = 5,7 g; A = 77 %).
  • (c) {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methyl-biphenyl-3-yloxy-methyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 3,8 g (6,2 mmol) Ethyl-5'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2'-methyl-biphenyl-4-carboxylat und 16,7 ml (50 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Das gewünschte Produkt fällt als weißes Pulver an (m = 1,26 mg; A = 48 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,69 (t, J=7,2 Hz, 6H); 1,74–1,77 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 4,52 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,56 (s, 1H); 5,05–5,10 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,85–6,92 (m, 2H); 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,25–7,31 (m, 3H); 7,37–7,48 (m, 4H).
  • BEISPIEL 19
  • {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2',6'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl-methanol
  • (a) Methyl-3'-hydroxy-2,6-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(h) wird das erwartete Produkt durch Umsetzung von 4,48 g (24 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure (im Beispiel 1(g) beschrieben) mit 7 g (22,4 mmol) Methyl-3,5-dimethyl-4-trifluormethansulfonyloxy-benzoat, 24 ml Kaliumcarbonat 2M und 1,29 g (1,1 mmol) Palladiumtetrakis-triphenylphosphin und anschließendem Entfernen der Schutzgruppe in Methanol erhalten.
  • (b) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,6-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 4,49 g (17,5 mmol) Methyl-3'-hydroxy-2,6-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 8,46 g (19 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 2,54 g (18 mmol) Kaliumcarbonat. Das gewünschte Produkt fällt als gelbes Öl an (m = 7,4 g; A = 69%).
  • (c) {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2',6'-dimethyl-biphenyl-3-yloxy-methyl]-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 5,4 g (8,8 mmol) Methyl-3'-[3,4-bis-(1-phenylmethanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2,6-dimethyl-biphenyl-4-carboxylat und 23,3 ml (70 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines weißen Pulvers (PF = 133 °C ; m = 2,4 g; A= 65 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,70 (t, J=7,3 Hz, 6H); 1,67–1,75 (m, 4H); 1,98 (s, 6H); 4,48 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,56 (s, 1H); 5,11 (s, 2H; 5,14–5,17 (m, 2H); 6,69–6,77 (m, 2H); 7,00 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,1 (s, 2H); 7,30–7,42 (m, 3H); 7,49 (s, 1H).
  • BEISPIEL 20
  • 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-thiophen-2-yl}-2-methyl}-propan-1-ol
  • (a) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-ol
  • 10 g (52 mmol) 4-Brom-thiophen-2-carbaldehyd werden in 200 ml Ethylether und 20 ml THF gelöst. Dann werden langsam 26,6 ml (78 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M zugegeben. Nach 2 h bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Nach Extraktion wird ein gelbes Öl erhalten (m = 11,5 g; A = 99 %).
  • (b) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-on
  • 11,5 g (52 mmol) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-ol werden in 300 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 60 g (690 mmol) Mangandi oxid zu und rührt das Reaktionsmedium 14 h, worauf filtriert wird. Das gewünschte Produkt fällt als orangefarbenes Öl an (m = 11,4 g; A = 99%).
  • (c) 1-[4-(3-Hydroxy-phenyl)-thiophen-2-yl]-propan-1-on
  • Analog zu Beispiel 1(h), Umsetzung von 4,6 g (25 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure (in Beispiel 1(g) beschrieben) und 5 g (22,8 mmol) 1-(4-Brom-thiophen-2-yl)-propan-1-on mit 22,8 ml Kaliumcarbonat 2,0M und 1,32 g Palladiumtetrakis-triphenylphosphin und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe in Methanol. Das gewünschte Produkt wird in Form eines weißen Feststoffes erhalten (Pf = 112 °C; m = 3,87 g; A= 73 %).
  • (d) 1-{4-(3-(3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy)-phenyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 3,8 g (16,3 mmol) 1-[4-(3-Hydroxyphenyl)-thiophen-2-yl]-propan-1-on mit 16,9 g (18 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 2,36 g (17 mmol) Kaliumcarbonat. Man erhält das gewünschte Produkt in Form von weißen Kristallen (Pf = 117 °C; m = 9,1 g; A = 95 %).
  • (e) 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-ol
  • 4,3 g (7,3 mmol) 1-{4-[3-(3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy)-phenyl]-thiophen-2-yl)-propan-1-on werden in 10 ml THF gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 1,1 g (29 mmol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben, worauf das Gemisch 2 h gerührt wird. Nach Behandlung des Reaktionsmediums mit 1,1 ml Wasser, 1,1 ml Natriumhydroxid 15 % et 3,3 ml Wasser wird das Medium filtriert. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel Heptan 3 – Ethylacetat 7) fällt das gewünschte Produkt als farbloses Öl an (m = 773 mg; A = 28 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,91 (t, J=7,4 Hz, 6H); 1,68–1,77 (m, 2H); 4,53–4,58 (m, 4H); 4,69–4,73 (m, 1H); 5,08–5,14 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 5,58 (d, J=5,4 Hz, 2H); 6,90–6,91 (m, 1H); 7,24–7,43 (m, 6H); 7,52 (s, 1H); 7,73 (s, 1H).
  • BEISPIEL 21
  • (4-{3-[4-(1-Ethyl-1-hydroxyl-propyl)-thiophen-2-yl]-phenoxymethyl-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol
  • a) 4-{3-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-thiophen-2-yl]-phenoxymethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol.
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 4,3 g (7,3 mmol) 1-{4-[3-(3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy)-phenyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-on (in Beispiel 20(d) beschrieben) mit 17 ml (51 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Das gewünschte Produkt wird als weißer Feststoff erhalten (Pf = 47 °C; m = 1,54 g ; A = 51 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,74 (t, J=7,4 Hz, 6H); 1,68–1,78 (m, 4H); 4,54–4,58 (m, 4H); 4,62 (s, 1H); 5,08–5,13 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 6,92–6,96 (dd, J1=2,6 Hz, J2=6,2 Hz, 1H); 7,19 (d, J=7,5 Hz, 2H); 7,27–7,30 (m, 4H); 7,44 (s, 1H); 7,52 (s, 1H).
  • BEISPIEL 22
  • {4-(4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethoxyl-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) 1-(4-Brom-3-methyl-phenyl)-propan-1-on
  • 25 g (116 mmol) 4-Brom-3-methyl-benzoesäure werden in 250 ml Dichlormethan gelöst, worauf das Gemisch auf 0 °C abgekühlt wird. Man gibt langsam 10,1 ml (116 mmol) Oxalylchlorid und dann einige Tropfen Dimethylformamid und 16 ml (116 mmol) Triethylamin zu. Nach 30 min werden 12,5 g (128 mmol) N,O-Dimethyl-hydroxylamin-Hydrochlorid und dann 35,5 ml (255 mmol) Triethylamin zugefügt.
  • Das Reaktionsmedium wird 14 h gerührt und dann mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wird in Ethylether aufgenommen und mit einer Natriumhydroxidlösung 1N gespült und dann getrocknet und konzentriert. Das als Zwischenprodukt erhaltene Amid wird in 300 ml wasserfreiem THF gelöst und auf –78 °C abgekühlt. Man gibt langsam 40 ml (120 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M zu, stellt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 0 °C ein und rührt 18 h. Nach der üblichen Behandlung und chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Heptan 9 – Ethylacetat 1) erhält man das gewünschte Produkt in Form eines farblosen dickflüssigen Öls (m = 17g, A = 64 %).
  • (b) 2-(4-Brom-3-methyl-phenyl)-2-ethyl-[1,3]dioxolan
  • 16 g (70 mmol) 1-(4-Brom-3-methyl-phenyl)-propan-1-on werden in 200 ml Toluol gelöst. Man gibt 20 ml (350 mmol) Ethylenglykol und 670 mg (3,5 mmol) p-Toluolsulfonsäure zu. Die Anlage ist mit einer Destillationsvorrichtung vom Typ Dean-Stark ausgerüstet; das Reaktionsmedium wird 16 h auf 130 °C erwärmt. Das Medium wird abgekühlt und dann in eine Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Ethylether extrahiert. Das erhaltene Rohprodukt fällt als farbloses öl an (m = 18,6 g; A = 98 %).
  • (c) 4'-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2'-methyl-biphenyl-3-carbaldehyd
  • Analog zu Beispiel 1(h), Umsetzung von 6,6 g (44 mmol) 3-Formyl-benzolboronsäure und 10 g (37 mmol) 2-(4-Brom-3-methyl-phenyl)-2-ethyl-[1,3]dioxolan mit 45 ml Kaliumcarbonat 2,0M und 2,14 g Palladiumtetrakis-triphenylphosphin. Man erhält das Produkt als dickflüssiges Öl (m = 9,1 g; A = 84 %).
  • (d) [4'-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2'-methyl-biphenyl-3-yl]-methanol
  • Analog zu Beispiel 20(e), Umsetzung von 4,5 g (15,2 mmol) 4'-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2'-methyl-biphenyl-3-carbaldehyd und 760 mg (20 mmol) Lithiumaluminiumhydrid. Das gewünschte Produkt wird als farbloses Öl erhalten (m = 4,4 g, A = 97 %).
  • (e) Dimethyl-4-[4'-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethoxy]-phthalat
  • 4,4 g (14 mmol) [4'-(2-Ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-methanol werden in 120 ml Dichlormethan gelöst; das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt. Man gibt 2,93 ml (16,8 mmol) Diisopropylethylamin und dann langsam 1,14 ml (14,7 mmol) Methansulfonylchlorid zu. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsmedium in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Nach der üblichen Behandlung wird der erhaltene Rückstand in 150 ml 2-Butanon gelöst. Zu dieser Lösung gibt man nacheinander: 4,2 g (28 mmol) Natriumiodid, 2,13 g (15,4 mmol) Kaliumcarbonat und 3,23 g (15,4 mmol) Dimethyl-4-hydroxyphthalat. Das Reaktionsmedium wird 18 h auf 85 °C erwärmt, anschließend filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Heptan 8 – Ethylacetat 2). Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 6,89 g, A = 100 %).
  • (f) Dimethyl-4-(2'-methyl-4'-propionyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phthalat
  • 6,8 g (14 mmol) Dimethyl-4-[4'-(2-ethyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethoxy]-phthalat werden in 200 ml Methanol und 50 ml Wasser gelöst. Man gibt 0,5 ml Schwefelsäure zu und rührt das Reaktionsmedium bei Umgebungstemperatur 10 h. Nach der üblichen Behandlung erhält man das gewünschte Produkt ohne Reinigung als farbloses Öl (m = 6,05 g; A = 97 %).
  • (g) Dimethyl-4-[4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethoxy]-phthalat
  • 5 g (11,2 mmol) Dimethyl-4-(2'-methyl-4'-propionyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phthalat werden in 15 ml Dichlormethan gelöst und das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt. Man gibt 1,42 ml (11,2 mmol) Trimethylsilanchlorid und dann 13,4 ml (13,4 mmol) Diethylzink 1,0M zu. Das Medium wird 6 h gerührt und anschließend mit 10 ml Methanol behandelt. Man gibt 20 ml einer Salzsäurelösung 1N zu und rührt eine weitere Stunde. Nach Extraktion mit Dichlormethan und Reinigung an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel Heptan 6 – Ethylacetat 4) erhält man das gewünschte Produkt als farbloses Öl (m = 3,25 g; A = 61 %).
  • (h) {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 20(e), Umsetzung von 1,5 g (3,15 mmol) Dimethyl-4-[4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethoxy]-phthalat und 480 mg (12,6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid. Das gewünschte Produkt fällt in Form eines weißen Feststoffes an (Pf 87 °C; m = 1,03g ; A = 78 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,75 (t, J=7,5 Hz, 6H); 1,75–1,79 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 4,47 (d, J=5,2 Hz, 2H); 4,56 (d, J=5,2 Hz, 2H); 4, 58 (s, 1H); 4, 97 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 5;19 (s, 2H); 6,90–6,91 (m, 1H); 7,12–7,16 (m, 2H); 7,26–7,35 (m, 4H); 7,46 (m, 3H).
  • BEISPIEL 23
  • 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-propan-1-ol
  • (a) 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-propan-1-ol
  • Analog zu Beispiel 20(e), Umsetzung mit 900 mg (2 mmol) Dimethyl-4-(2'-methyl-4'-propionyl-biphenyl-3-ylmethoxy)-phthalat (im Beispiel 22(f) beschreiben) mit 300 mg (8 mmol) Lithiumaluminiumhydrid.
  • Das gewünschte Produkt wird in Form eines weißen Feststoffes erhalten (Pf 78 °C; m = 737 mg; A = 94 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H); 1,64–1,68 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,47 (d, J=5,2 Hz, 2H); 4,56 (d, J=5,3 Hz, 2H); 4,98 (m, 1H); 5,12–5,16 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,90–6,91 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,19–7,29 (m, 5H); 7,43–7,49 (m, 3H).
  • BEISPIEL 24
  • {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-3'-methyl-biphenyl-4-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Methyl-3'-hydroxy-3-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(h), Umsetzung von 5,35 g (29 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure (in Beispiel 1(g) beschrieben) und 5,7 g (26,7 mmol) 4-Brom-2-methylbenzoesäure mit 26,7 ml Kaliumcarbonat 2,0M und 1,54 g Palladiumtetrakis-triphenylphosphin und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe in Methanol. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 3,22 g; A = 50 %).
  • (b) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-3-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 1,5 g (6,2 mmol) Methyl-3'-hydroxy-3-methyl-biphenyl-4-carboxylat mit 3 g (6.88 mmol) 3,4-Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 900 mg (6,4 mmol) Kaliumcarbonat. Das gewünschte Produkt wird als gelbes Öl erhalten (m = 3,69 g; A = 99 %).
  • (c) {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-3'-methyl-biphenyl-3-yloxy-methyl]-2-hydroxymethylphenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 4,6 g (7,6 mmol) Methyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-3-methyl- biphenyl-4-carboxylat mit 30,6 ml (61 mmol) Ethylmagnesiumchlorid 2,0M. Das gewünschte Produkt wird in Form eines weißen Feststoffes erhalten (Pf 76 °C; m = 1,32 g; A = 42 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,69 (t, J=7,3 Hz, 6H); 1,68–1,76 (m, 2H); 1,79–2,01 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 4,89 (s, 1H); 4,53–4,57 (m, 4H); 5,07–5,70 (m, 4H); 6,97 (d, J=5 Hz, 1H); 7,21–7,43 (m, 7H); 7,51–7,53 (m, 2H).
  • BEISPIEL 25
  • {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-4-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl-methanol
  • (a) 4-Methoxymethoxyphenylboronsäure
  • Analog zu Beispiel 1(g), Umsetzung von 10 g (57,8 mmol) 4-Brom-phenol mit 2,55 g (63,6 mmol) Natriumhydrid 60 und 4,83 ml (63,6 mmol) Methoxymethylchlorid und anschließend 25,4 ml (63,6 mmol) Butyllithiumlösung 2,5M und 15 ml (65 mmol) Triisopropylborat. Man erhält einen braunen Feststoff (Pf = 65 °C, m = 6,2 g; A = 73 %).
  • (b) Methyl-4'-hydroxy-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(h), Umsetzung von 1,61 g (8,7 mmol) 4-Methoxymethoxyphenylboronsäure und 1,8 g (9,7 mmol) 4-Brom-3-methyl-benzoesäure mit 26,7 ml Kaliumcarbonat 2,0M und 1,54 g Palladiumtetrakis-triphenylphosphin und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe – Verestern in Methanol. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 2,06 g; A = 98 %).
  • (c) Methyl-4'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 2,0 g (8,7 mmol) Methyl-4'-hydroxy-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat mit 4,3 g (9,8 mmol) 3,4-Bis- (benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 1,29 g (9,3 mmol) Kaliumcarbonat. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls (m = 4,88 g; A = 91 %).
  • (d) {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-4-yloxy-methyl]-2-hydroxymethylphenyl}-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 4,9 g (8 mmol) Methyl-4'-[3,4-Bis-(1-phenylmethanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-carboxylat und 35 ml (70 mmol) Ethylmagnesiumchlorid 2,0M. Das gewünschte Produkt fällt als weißer Feststoff an (Pf 97 °C; m = 426 mg; A = 13 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,76 (t, J=7,34 Hz, 6H); 1,75–1,84 (m, 4H); 2,31-(s, 3H); 4,56 (s, 1H); 4,60–4,64 (m, 4H); 5,14–5,24 (m, 4H); 7,10–7,18 (m, 3H); 7,25–7,50 (m, 7H); 7,33 (s, 1H).
  • BEISPIEL 26
  • {4-[2'-t-Butyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol
  • (a) Ethyl-3'-hydroxy-2-t-butyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(h), Umsetzung von 6,8 g (37 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure (im Beispiel 1(g) beschrieben) mit 11 g (31 mmol) Ethyl-3-t-butyl-4-trifluormethansulfonyloxy-benzoat, 37 ml Kaliumcarbonat 2M und 1,8 g Palladiumtetrakis-triphenylphosphin und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe in Ethanol. Das gewünschte Produkt wird in Form von rosafarbenen Kristallen erhalten (Pf = 118–120 °C; m = 5,3 g;A = 57 %).
  • (b) Ethyl-3'-[3,4-Bis-(1-phenyl-methanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2-t-butyl-biphenyl-4-carboxylat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 5,3 g (17,7 mmol) Methyl-3'-hydroxy-2-t-butyl-biphenyl-4-carboxylat und 8,46 g (19 mmol) 3,4- Bis-(benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 2,54 g (18 mmol) Kaliumcarbonat. Das gewünschte Produkt wird in Form eines gelben Öls erhalten (m = 11 g; A = 94 %).
  • (c) {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-t-butyl-biphenyl-3-yloxy-methyl]-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol
  • Analog zu Beispiel 1(j), Umsetzung von 3 g (4,6 mmol) Methyl-3'-[3,4-bis-(1-phenylmethanoyloxymethyl)-benzyloxy]-2-t-butyl-biphenyl-4-carboxylat und 12 ml (36 mmol) Ethylmagnesiumbromid 3,0M. Das gewünschte Produkt fällt als weißes Pulver an (Pf = 133°C; m = 1,7 g; A = 80 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,83 (t, J=7,4 Hz, 6H); 1,18 (s, 9H); 1,82–1,90 (m, 4H); 2,05 (bs, 3H); 4,74 (s, 4H); 5,07 (s, 2H); 6,88–6,97 (m, 4H); 7,12–7,24 (m, 2H); 7,37 (s, 2H); 7,42 (s, 1 H); 7,52 (d, J=1,7 Hz, 1H).
  • BEISPIEL 27
  • 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-2,2-dimethyl-propan-1-ol
  • (a) 4'-Brom-2'-methyl-biphenyl-3-ol
  • Analog zu Beispiel 1(h), Umsetzung von 15,3 g (84 mmol) 3-Methoxymethoxyphenylboronsäure (im Beispiel 1(g) beschrieben) und 25 g (84 mmol) 2-Brom-5-iodotoluol mit 84 ml Kaliumcarbonat 2,0M und 4,8 g Palladiumtetrakis-triphenylphosphin und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe in Methanol. Das gewünschte Produkt wird in Form eines farblosen Öls erhalten (m= 11,8 g; A = 50 %).
  • (b) Dimethyl-4-brommethyl-phthalat
  • 36 g (176 mmol) Dimethyl-4-hydroxymethyl-phthalat werden in 300 ml Dichlormethan gelöst, dann werden 70 g (211 mmol) Tetrabrommethan zugegeben. Eine Lösung von 55,3 g (211 mmol) Triphe nylphosphin in 200 ml Dichlormethan wird anschließend langsam zugegeben, worauf das Reaktionsmedium 3 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Behandeln mit Wasser und Extrahieren in Dichlormethan wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Dichlormethan). Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 25 g; A = 50 %).
  • (c) Dimethyl-4-(4'-brom-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-phthalat
  • Analog zu Beispiel 1(i), Umsetzung von 11,8 g (44,8 mmol) 4'-Brom-2'-methyl-biphenyl-3-ol mit 14,2 g (49 mmol) Dimethyl-4-brommethyl-phthalat und 6, 5 g (47 mmol) Kaliumcarbonat. Man erhält das gewünschte Produkt als gelbes Öl (m = 16,4 g; A = 78 %).
  • (d) [4-(4'-Brom-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol
  • 16,4 g (35 mmol) 4-(4'-Brom-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-phthalat werden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf 1,5 g (70 mmol) Lithiumborhydrid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 3 h auf Rückflusstemperatur erwärmt, anschließend abgekühlt und auf Eis gegossen und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung verdünnt. Nach Extrahieren erhält man das gewünschte Produkt als farbloses Öl (m = 13,3 g; A = 100 %).
  • (e) 3'-(3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-4-brom-2-methyl-biphenyl
  • 13,3 g (34,8 mmol) [4-(4'-Brom-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl)-2-hydroxymethylphenyl]-methanol werden in 100 ml DMF gelöst. Dann gibt man 11, 5 g (76 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan und dann 6,6 g (97 mmol) Imidazol zu. Das Medium wird 10 h gerührt und dann mit 400 ml Ethylether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Wasser gewaschen. Nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule erhält man das gewünschte Produkt als farbloses Öl (m = 20,4 g; A = 91 %).
  • (f) 1-{3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-yl}-2,2-dimethyl-propan-1-ol
  • 2 g (3 mmol) 3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-4-Brom-2-methyl-biphenyl werden in 30 ml wasserfreiem THF gelöst, das Gemisch wird auf –78 °C abgekühlt. Man gibt langsam 1,4 ml (3,5 mmol) Butyllithium 2,5M zu und hält das Gemisch 1 h auf –78 °C. Man gibt tropfenweise 400 μl (3,7 mmol) 2,2-Dimethylpropionaldehyd zu und bringt das Medium langsam auf Umgebungstemperatur, wobei es anschließend in üblicher Weise behandelt wird. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 2 g; A = 100 %) .
  • (g) 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-2,2-dimethyl-propan-1-ol
  • 2 g (3 mmol) 1-{3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methylbiphenyl-4-yl}-2,2-dimethyl-propan-1-ol werden in 20 ml THF gelöst und man gibt tropfenweise 7,7 ml (7,7 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid 1M zu. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur und anschließender üblicher Behandlung wird der erhaltene Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 1,15 g; A = 90 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,97 (s, 9H); 2,09 (bs, 2H); 2,25 (s, 3H); 4,40 (s, 1 H); 4,75 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 6,91–6,96 (m, 3H); 7,17–7,19 (m, 3H); 7,28–7,44 (m, 4H).
  • BEISPIEL 28
  • 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-2-methyl-propan-1-ol
  • (a) 1-{3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propan-l-ol
  • Analog zu Beispiel 27(f), Umsetzung von 2 g (3,1 mmol) 3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-4-Brom-2-methyl-biphenyl und 1,4 ml (3,5 mmol) Butyllithium 2,5M und 400 μl (37 mmol) 2-Methylpropionaldehyd. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 1,1 g; A = 56 %).
  • (b) 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-2-methyl-propan-1-ol
  • Analog zu Beispiel 27(g), Umsetzung von 1,1 g (1,7 mmol) 1-{3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-yl}-2-methyl-propan-1-ol und 3,8 ml (3,8 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid 1,0M. Das gewünschte Produkt fällt als farbloses Öl an (m = 460 mg; A = 65 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,85 (d, J=6,7 Hz, 3H); 1,03 (d, J=6,6 Hz, 3H); 1,99 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 4,35 (d, J=6,9 Hz, 1H); 4,73 (s, 2H); 4,74 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,92–6,95 (m, 3H); 7,14–7,20 (m, 3H); 7,28–7,43 (m, 4H).
  • BEISPIEL 29
  • {2-Hydroxymethyl-4-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl)-phenyl}-methanol
  • (a) 2-{3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-yl}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
  • Analog zu Beispiel 27(f), Umsetzung von 4 g (6,2 mmol) 3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-4-brom-2-methyl-biphenyl mit 2,7 ml (6,8 mmol) Butyllithium 2,5M und einem Überschuss an Hexafluoraceton. Das gewünschte Produkt wird in Form eines farblosen Öls erhalten (m = 2,35 g; A = 52 %).
  • (b) {2-Hydroxymethyl-4-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl)-methanol
  • Analog zu Beispiel 27(g), Umsetzung von 2,3 g (3,2 mmol) 2-{3'-[3,4-Bis-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-2-methyl-biphenyl-4-yl}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol mit 7 ml (7 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid 1,0M. Man erhält das gewünschte Produkt als farbloses Öl (m = 1,2 g; A = 75 %).
    1H-NMR (CDCl3): 2,28 (s, 3H); 2,37 (bs, 2H); 4,74 (s, 4H); 5,08 (s, 2H); 6,91–6,99 (m, 3H); 7,26–7,43 (m, 5H); 7,53–7,59 (m, 3H). BEISPIEL 30: FORMULIERUNGSBEISPIEL 1) ORALE VERABREICHUNG (a) Die folgende Zusammensetzung wird als Tablette von 0,2 g hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 1 0,005 g
    verkleisterte Stärke 0,065 g
    mikrokristalline Cellulose 0,075 g
    Lactose 0,050 g
    Magnesiumstearat 0,005 g
  • Zur Behandlung von Ichtyose werden einem Erwachsenen in Abhängigkeit von der Schwere des Falls 1 bis 12 Monate 1 bis 3 Tabletten täglich verabreicht. (b) Trinksuspension, die in Ampullen von 5 ml konfektioniert werden soll:
    Verbindung des Beispiels 2 0,050 mg
    Glycerin 0, 500 g
    Sorbit von 70 % 0,500 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    Aromastoff qs
    gereinigtes Wasser ad. 5 ml
  • Für die Behandlung von Akne wird einem Erwachsenen in Abhängigkeit von der Schwere des Falls während einer Zeitspanne von 1 bis 12 Monaten 1 Ampulle pro Tag verabreicht. (c) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die in Gelatinekapseln konfektioniert werden soll:
    Verbindung des Beispiels 4 0,0001 mg
    Maisstärke 0,060 g
    Lactose ad. 0,300 g
  • Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
  • Für die Behandlung von Psoriasis wird einem Erwachsenen 1 bis 12 Monate lang 1 Gelatinekapsel pro Tag verabreicht. (d) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die in Form von Gelatinekapseln konfektioniert werden soll:
    Verbindung des Beispiels 5 0,02 mg
    Cyclosporin 0,050 g
    Maisstärke 0,060 g
    Lactose ad. 0,300 g
  • Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
  • Für die Behandlung von Psoriasis wird einem Erwachsenen 1 Gelatinekapsel pro Tag 1 bis 12 Monate lang verabreicht. 2) TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Es wird die folgende nichtionische Wasser-in-Öl-Creme hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 9 0,100 g
    Gemisch aus emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und raffinierten Ölen, das von der Firma BDF unter der Bezeichnung "Eucerine anhydre" im Handel erhältlich ist 39,900 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird 1- bis 2-mal täglich 1 bis 12 Monate lang auf von Psoriasis betroffene Haut aufgetragen. (b) Es wird ein Gel hergestellt, indem die folgende Formulierung realisiert wird:
    Verbindung des Beispiels 28 0,001 g
    Erythromycinbase 4,000 g
    Butylhydroxytoluol 0,050 g
    Hydroxypropylcellulose, von der Firma Hercules unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" angeboten 2,000 g
    Ethanol (95°) ad. 100,000 g
  • Dieses Gel wird auf von einer Dermatose betroffene Hautbereiche oder Akne-Haut 6 bis 12 Wochen lang in Abhängigkeit von der Schwere des Falls 1- bis 3-mal täglich aufgetragen. (c) Es wird eine Lotion gegen Seborrhoe hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 12 0,030 g
    Propylenglykol 5,000 g
    Butylhydroxytoluol 0,100 g
    Ethanol (95°) ad. 100,000 g
  • Diese Lotion wird auf seborrhoeische Kopfhaut zweimal täglich aufgebracht; nach 2 bis 6 Wochen ist eine deutliche Verbesserung zu verzeichnen. (d) Es wird eine kosmetische Zusammensetzung gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 7 1,000 g
    Benzylidencampher 4,000 g
    Triglyceride von Fettsäuren 31,000 g
    Glycerylmonostearat 6,000 g
    Stearinsäure 2,000 g
    Cetylalkohol 1,200 g
    Lanolin 4,000 g
    Konservierungsmittel 0,300 g
    Propylenglykol 2,000 g
    Triethanolamin 0,500 g
    Parfum 0,400 g
    entmineralisiertes Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Zusammensetzung wird täglich aufgebracht; sie kann die lichtinduzierte Alterung bekämpfen. (e) Es wird die folgende nichtionische Öl-in-Wasser-Creme hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 23 0,500 g
    Retinsäure 0,020 g
    Cetylalkohol 4,000 g
    Glycerylmonostearat 2,500 g
    PEG 50-Stearat 2,500 g
    Sheabutter 9,200 g
    Propylenglykol 2,000 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird auf von Psoriasis betroffene Hautbereiche 30 Tage lang zur Behandlung des Anfalls und weiterhin 1- bis 2-mal täglich aufgebracht. (f) Es wird ein Gel zur topischen Anwendung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 19 0,050 g
    Ethanol 43,000 g
    α-Tocopherol 0,050 g
    Carboxyvinylpolymer, unter der Bezeichnung "Carbopol 941" von "Goodrich" erhältlich 0, 500 g
    Triethanolamin in wässriger Lösung von 3,800 g
    20 Gew.-%
    Wasser 9,300 g
    Propylenglykol ad. 100,000 g
  • Dieses Gel wird zur Behandlung von Akne in Abhängigkeit von der Schwere des Falls 6 bis 12 Wochen lang 1- bis 3-mal täglich aufgetragen. (g) Gegen Haarausfall und für den Haarwuchs wird eine Lotion zur Haarbehandlung hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 13 0,05 g
    Verbindung, die unter der Bezeichnung "Minoxidil" im Handel ist 1,00 g
    Propylenglykol 20,00 g
    Ethanol 34,92 g
    Polyethylenglykol (Molmasse = 400) 40,00 g
    Butylhydroxyanisol 0,01 g
    Butylhydroxytoluol 0,02 g
    Wasser ad. 100,00 g
  • Diese Lotion wird 1- bis 2-mal täglich 3 Monate lang auf Kopfhaut, die von Haarausfall betroffen ist, und weiterhin zur nachfolgenden Behandlung aufgetragen. (h) Es wird eine Anti-Aknecreme hergestellt, indem die folgenden Bestandteile vermischt werden:
    Verbindung des Beispiels 5 0,050 g
    Retinsäure 0,010 g
    Gemisch von Glycerylstearat und Polyethylenglykolstearat (75 mol), unter der Bezeichnung "Gelot 64" von "GATTEFOSSE" erhältlich 15,000 g
    mit 6 mol Ethylenoxid polyethoxyliertes Nussöl, unter der Bezeichnung "Labrafil M2130 CS" von "GATTEFOSSE" erhältlich 8,000 g
    Perhydrosqualen 10,000 g
    Konservierungsmittel qs
    Polyethylenglykol (Molmasse = 400) 8,000 g
    Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,050 g
    gereinigtes Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird auf von einer Dermatose betroffene Hautbereiche oder Aknehaut 6 bis 12 Wochen lang 1- bis 3-mal täglich aufgetragen. (i) Es wird eine Öl-in-Wasser-Creme hergestellt, indem die folgende Formulierung realisiert wird:
    Verbindung des Beispiels 14 0,020 g
    Betamethason-17-Valerat 0,050 g
    S-Carboxymethylcystein 3,000 g
    Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid),
    unter der Bezeichnung "Myrj 52" von "ATLAS" erhältlich 4,000 g
    Sorbitanmonolaurat, mit 20 mol Ethylenoxid polyethoxyliert, unter der Bezeichnung "Tween 20" von "ATLAS" im Handel 1,800 g
    Gemisch von Glycerylmono- und -distearat, unter der Bezeichnung "Geleol" von "GATTEFOSSE" im Handel 4,200 g
    Propylenglykol 10,000 g
    Butylhydroxyanisol 0,010 g
    Butylhydroxytoluol 0,020 g
    Cetostearylalkohol 6,200 g
    Konservierungsmittel qs
    Perhydrosqualen 18,000 g
    Gemisch von Capryl/Caprin-Triglyceriden, unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von "DYNAMIT NOBEL" erhältlich 4,000 g
    Triethanolamin (99 Gew.-%) 2,500 g
    Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird 30 Tage lang 2-mal täglich auf von einer entzündlichen Dermatose betroffene Hautbereiche aufgetragen. (j) Es wird die folgende Creme vom Öl-in-Wasser-Typ hergestellt:
    Milchsäure 5,000 g
    Verbindung des Beispiels 8 0,020 g
    Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid), unter der Bezeichnung "Myrj 52" von "ATLAS" erhältlich 4,000 g
    Sorbitanmonolaurat, mit 20 mol Ethylenoxid polyethoxyliert, unter der Bezeichnung "Tween 20" von "ATLAS" erhältlich 1,800 g
    Gemisch von Glycerylmono- und -distearat, unter der Bezeichnung "Geleol" von "GATTEFOSSE" erhältlich 4,200 g
    Propylenglykol 10,000 g
    Butylhydroxyanisol 0,010 g
    Butylhydroxytoluol 0,020 g
    Cetostearylalkohol 6,200 g
    Konservierungsmittel qs
    Perhydrosqualen 18,000 g
    Gemisch von Capryl/Caprin-Triglyceriden, un
    ter der Bezeichnung "Miglyol 812" von "DYNAMIT NOBEL" erhältlich 4,000 g
    Wasser ad. 100,000 g
  • Diese Creme wird einmal täglich aufgetragen; sie hilft, sowohl lichtinduzierte als auch altersbedingte Hautalterung zu bekämpfen. (k) Es wird die folgende wasserfreie Salbe hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 25 5,000 g
    Vaselineöl 50,00 g
    Butylhydroxytoluol 0,050 g
    weiße Vaseline ad. 100 g
  • Diese Salbe wird zweimal täglich auf von einer schuppigen Dermatose betroffene Hautbereiche 30 Tage lang aufgebracht. 3) INTRALÄSIONALE VERABREICHUNG (a) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 16 0,002 g
    Ethyloleat ad. 10 g
  • Zur Behandlung eines malignen Melanoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert. (b) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 10 0,050 g
    Olivenöl ad. 2 g
  • Zur Behandlung eines Basalzellenkarzinoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert. (c) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 6 0,1 mg
    Sesamöl ad. 2 g
  • Zur Behandlung des spinozellularen Karzinoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert. (d) Es wird die folgende Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 2 0,001 mg
    Methylbenzoat ad. 10 g
  • Zur Behandlung des Darmkarzinoms wird einem Erwachsenen die Zusammensetzung mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche während einer Zeitspanne von 1 bis 12 Monate injiziert. 4) INTRAVENÖSE VERABREICHUNG (a) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 7 0,001 mg
    Sojaöl 10,000 g
    Phospholipid aus Eiern 1,200 g
    Glycerin 2,500 g
    Wasser für die Injektion ad. 100,000 g
  • Für die Behandlung von Psoriasis wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert. (b) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 3 0,010 g
    Baumwollöl 10,000 g
    Sojalecithin 0,750 g
    Sorbit 5,000 g
    DL-α-Tocopherol 0,100 g
    Wasser für die Injektion ad. 100,000 g
  • Für die Behandlung von Ichtyosis wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert. (c) Es wird die folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 21 0,001 g
    Sojaöl 15,000 g
    acetylierte Monoglyderide 10,000 g
    Pluronic F-108 1,000 g
    Glycerin 2,500 g
    Wasser für die Injektion ad. 100,000 g
  • Zur Behandlung von Leukämie wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert. (d) Es wird die folgende Mischzellen-Zusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 29 0,001 g
    Lecithin 16,930 g
    Glykocholsäure 8,850 g
    Wasser für die Injektion ad. 100,000 g
  • Zur Behandlung von Melanomen wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert. (e) Es wird die folgende Cyclodextrinzusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 11 0,1 mg
    β-Cyclodextrin 0,100 g
    Wasser für die Injektion ad. 10,000 g
  • Zur Behandlung von Transplantatabstoßung wird die Zusammenset zung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert. (f) Es wird die folgende Cyclodextrinzusammensetzung hergestellt:
    Verbindung des Beispiels 4 0,010 g
    2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 0,100 g
    Wasser für die Injektion ad. 10,000 g
  • Für die Behandlung von Nierenkrebs wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche 1 bis 12 Monate injiziert.
  • BEISPIEL 31: Beispiel für die Bestimmung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die agonistische VDR-Aktivität wurde an der Zelllinie HeLa durch Cotransfektion eines Expressionsvektors des humanen VDR-Rezeptors und des Reporterplasmids p240Hase-CAT ermittelt, das die Region –1399 bis +76 des Promotors der 24-Hydroxylase der Ratte, die stromaufwärts der kodierenden Phase des Gens der Chloramphenicol-Acetyl-Transferase (CAT) kloniert ist, enthält. 18 Stunden nach der Cotransfektion wird das zu testende Produkt in das Medium gegeben. Nach 18-stündiger Behandlung erfolgt die quantitative Dosierung der CAT-Aktivität der Zelllysate mit einem Elisatest. Die Ergebnisse sind als prozentualer Anteil der üblicherweise mit 10–7 M Calcitriol beobachteten Wirkung ausgedrückt.
  • Die agonistische Aktivität wird in diesem Cotransfektionssystem durch die Bestimmung der Dosis charakterisiert, die erforderlich ist, um 50 % der maximalen Aktivität des Produkts (AC50) zu erreichen.
  • Figure 00730001

Claims (15)

  1. Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
    Figure 00740001
    worin bedeuten: – R1 ein Wasserstoffatom, die Gruppe -CH3 oder eine Gruppe -(CH2)r-OR4; – R2 eine Gruppe -(CH2)S-OR5, wobei r, s, R4 und R5 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; – X–Y eine Verbindungsgruppe, die unter den Verbindungsgruppen der folgenden Formeln (a) bis (d) ausgewählt ist, wobei die Formeln von rechts nach links oder umgekehrt gelesen werden können:
    Figure 00740002
    worin R6 und W die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; – Ar1 einen Ring der folgenden Formeln (e) bis (i):
    Figure 00750001
    wobei R7, R8 und R9 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; – Ar2 einen Ring der folgenden Formeln (j) bis (n):
    Figure 00750002
    wobei R10, R11 und R12 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; – R3 eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00760001
    wobei t, R13, R14 und R15 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen; – r und s, die gleich oder verschieden sind, 1 oder 2, – R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl, – R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1–6-Alkylgruppe, – W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, die Gruppe -CH2 oder die Gruppe -NH-, die gegebenenfalls mit einer C1–6-Alkyl-gruppe substituiert sein kann, – R7 und R10, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine C1–6-Alkylgruppe, – R8, R9, R11 und R12, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine C1–6-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Gruppe -OR16, eine C2–5-Polyethergruppe, die Gruppe -CF3, die Gruppe NO2 oder eine Aminogruppe, die mit einer oder zwei C1–6-Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei R16 die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, – t 0 oder 1, – R13 und R14, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine C1–6-Alkylgruppe, eine C3–6-Cycloalkylgruppe, die Gruppe -CF3 oder die Gruppe -C2F5, – R15 Wasserstoff, Acetyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl, – R16 ein Wasserstoffatom oder eine C1–6-Alkylgruppe, und die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Salzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure, vorliegen.
  3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die C1–6-Alkylgruppen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Cycloalkylgruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom unter Fluor, Chlor oder Brom ausgewählt ist.
  6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyethergruppe die Gruppe Methoxymethoxy, Methoxyethoxy oder Methoxyethoxymethoxy bedeutet.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter den folgenden Verbindungen oder deren Gemischen ausgewählt sind: {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {2-Hydroxymethyl-5-[4'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol, {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {2-Hydroxymethyl-5-[4'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol, (5-{2-[3'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, {2-Hydroxymethyl-5-[3'-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol, {{5-[4'-(2-Ethyl-2-hydroxy-butyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {5-[3'-(2-Ethyl-2-hydroxy-butyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-biphenyl-3-yl]-2-methyl-propan-2-ol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylsulfanylmethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {2-Hydroxymethyl-4-[4'-(1-hydroxy-1-propyl-butyl)-2,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2,2',6'-trimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, (4-{3-[5-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-pyridin-2-yl]-phenoxymethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2',6'-trimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2',6'-dimethyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, 1-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-thiophen-2-yl}-propan-1-ol, (4-{3-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-thiophen-2-yl]-phenoxymethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-ylmethoxy]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-propan-1-ol, {4-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-3'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-4-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {4-[2'-t-Butyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-2,2-dimethyl-propan-1-ol, 1-[3'-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-biphenyl-4-yl]-2-methyl-propan-1-ol, {2-Hydroxymethyl-4-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol, [5-(2-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{5-(4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, (5-(2-{5-[2-Ethyl-4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{5-[2-Ethyl-4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, [5-(2-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-4-methyl-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-4-methyl-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, [2-Hydroxymethyl-5-(2-{5-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol, (2-Hydroxymethyl-5-{5-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-phenyl)-methanol, [5-(2-{5-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{5-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, [2-Hydroxymethyl-5-(2-{methyl-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol, (2-Hydroxymethyl-5-{methyl-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-phenyl)-methanol, [5-(2-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-3-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{5-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-3-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, (5-(2-{5-[2-Ethyl-4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-3-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{5-[2-Ethyl-4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, [2-Hydroxymethyl-5-(2-{5-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-3-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol, (2-Hydroxymethyl-5-{5-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethoxy}-phenyl)-methanol, [5-(2-{5-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-3-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{5-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-3-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, [5-(2-{4-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{4-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, [5-(2-{4-[2-Ethyl-4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{4-[2-Ethyl-4-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, [5-(2-{4-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-5-methyl-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{4-[4-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2-methyl-phenyl]-5-methyl-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, [2-Hydroxymethyl-5-(2-{4-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol, (2-Hydroxymethyl-5-{4-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-phenyl)-methanol, [5-(2-{4-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, (5-{4-[Ethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, [2-Hydroxymethyl-5-(2-{methyl-[methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-yl}-ethyl)-phenyl]-methanol, (2-Hydroxymethyl-5-{methyl-[methyl-(trifluor-hydroxytrifluormethyl-ethyl)-phenyl]-thiophen-2-ylmethoxy}-phenyl)-methanol, {5-[2'-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-isopropyl-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {5-[2'-t-Butyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {5-[Ethyl-methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {2-Hydroxymethyl-5-[2'-isopropyl-6-methyl-4'-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol, {5-[Dimethylethyl-methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {5-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, {5-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methoxy-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {5-[6-t-Butyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-methyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {5-[Ethyl-methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, {2-Hydroxymethyl-5-[6-methoxy-2'-methyl-4'-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-phenyl}-methanol, {5-[Dimethylethyl-methyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, (5-{2-[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, (5-{2-[Dimethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yl]-ethyl}-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, (5-{[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-ylamino]-methyl}-2-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, (5-{[Dimethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-ylamino]-methyl}-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, [5-({[4'-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6,2'-dimethyl-biphenyl-3-yl]-methyl-amino}-methyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol, [5-({[Dimethyl-(trifluor-hydroxy-trifluormethyl-ethyl)-biphenyl-3-yl]-methyl-amino}-methyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine der folgenden Eigenschaften und vorzugsweise alle folgenden Eigenschaften aufweisen: – R1 bedeutet die Gruppe CH3 oder CH2OH; – R2 bedeutet die Gruppe CH2OH; – X–Y bedeutet eine Verbindungsgruppe der Formel (a) oder (c); – R3 bedeutet die Gruppe C(R13)(R14)OH.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die Herstellung eines Arzneimittels.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung der folgenden Erkrankungen vorgesehen ist: – zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, die auf der Differenzierung und Proliferation beruht, beispielsweise zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Acne, Acne rosaceae, nodulocystischer Acne, Acne conglobata, Acne senilis, sekundären Akneformen, wie Acne solaris, Acne medicamentosa oder Acne professionalis; – zur Behandlung von weiteren Arten von Verhornungsstörungen, wie Ichtyosis, ichtyosisartigen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leucoplakien und leucoplakieformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccal); – zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen mit entzündlicher immunoallergischer Komponente mit oder ohne Proliferationsstörung der Zellen, insbesondere aller Arten von Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, Psoriasis arthropathica, Atopie der Haut wie Ekzemen, Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleisches; – zur Behandlung von Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planae und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, T-Lymphomen und Proliferationen, die von UV-Strahlung induziert sein können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare, sowie präkanzerösen Lesionen der Haut, wie Keratoakanthomen; – zur Behandlung von weiteren dermatologischen Störungen, wie Immundermatosen, beispielsweise Lupus erythematodes, bullösen Immunerkrankungen und Kollagenerkrankungen, wie Sklerodermie; – zur Behandlung von dermatologischen Störungen oder allgemeinen Störungen mit immunologischer Komponente; – zur Behandlung von Funktionsstörungen der Talgdrüse, wie Hyperseborrhoe bei Akne oder einfache Seborrhoe; – zur Behandlung von Hautstörungen, die von einer Exposition gegenüber UV-Strahlung herrühren, lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung, aktinischen Pigmentierungen und Keratosen oder Pathologien, die mit der altersbedingten oder aktivischen Alterung zusammenhängen; – zur Behandlung von Störungen der Wundheilung oder Streifen; – zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis, Erkrankungen viraler Herkunft der Haut oder allgemeinen Erkrankungen viraler Herkunft, wie des Kaposi-Syndrom; – zur Behandlung von ophthalmologischen Störungen, insbesondere Corneopathien; – zur Behandlung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, die vorhanden sind oder von Vitamin D-Rezeptoren induziert werden können, wie Brustkrebs, Leukämie, myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen, Stachelzellkarzinomen und Magen-Darm-Krebs, Melanomen und Osteosarkom; – zur Behandlung von Alopezie unterschiedlichen Ursprungs, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung verursachter Alopezie; – zur Behandlung von Beeinträchtigungen der Immunfunktion, wie Autoimmunkrankheiten, Diabetes vom Typ 1, multiple Sklerose, Lupus und Erkrankungen vom Lupus-Typ, Asthma, Glomerulonephritis, selektive Funktionsstörungen des Immunsystems, wie AIDS, Immunrejektion; – zur Behandlung von endokrinen Erkrankungen; – zur Behandlung von Erkrankungen, die durch einen anormalen Haushalt des intrazellulären Calcium gekennzeichnet sind, Erkrankungen, bei denen der Calcium-Stoffwechsel beteiligt ist, wie Ischämie der Muskeln; – zur Behandlung von Vitamin D-Mangel und weiteren Störungen der Homöostase von Mineralien im Plasma und in den Knochen, wie Rachitis, Osteomalazie, Osteoporose, insbesondere bei Frauen in den Wechseljahren, renale Osteodystrophie oder Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion; – zur Behandlung von Erkrankungen des cardiovasculären Systems, beispielsweise Arteriosklerose, Bluthochdruck sowie insulinunabhängiger Diabetes.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindungen) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Bereich von 0,0001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  13. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindungen) im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  15. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 oder 14 für die Körperpflege oder Haarpflege.
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