MXPA02005175A - Analogos de vitamina d. - Google Patents

Analogos de vitamina d.

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MXPA02005175A
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MX
Mexico
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hydroxymethyl
hydroxy
methyl
Prior art date
Application number
MXPA02005175A
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Bernardon Jean-Michel
Original Assignee
Galderma Res & Dev
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Abstract

La invencion se refiere a nuevos compuestos tri-aromaticos que presentan como formula general (I): (ver formula) asi como a su metodo de preparacion, y su utilizacion en composiciones farmaceuticas destinadas para un uso en medicina humana o veterinaria (en dermatologia, en cancerologia, asi como en el ambito de las enfermedades autoinmunes y el de los trasplantes de organos o de tejidos particularmente), o bien tambien en composiciones cosmeticas.

Description

ANÁLOGOS DE VITAMINA D DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere, a titulo de productos industriales nuevos y útiles, a compuestos tri-aromáticos análogos de la vitamina D. Se refiere igualmente a su procedimiento de preparación y a su utilización en composiciones farmacéuticas destinadas para un uso en medicina humana o veterinaria, o bien también en composiciones cosméticas. Los compuestos según la invención tienen una actividad marcada en los ámbitos de la proliferación y de la diferenciación celular y encuentran aplicaciones más particularmente en el tratamiento tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas (u otras) unidas a ún desorden de la queratinización, afecciones de componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y de hiperproliferación de los tejidos de origen ectodérmico (piel, epitelio...), ya sea benigno o maligno. Estos compuestos pueden además ser utilizados para luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico y tratar las alteraciones de la cicatrización. Se pueden igualmente utilizar los compuestos según la invención en composiciones cosméticas para la higiene REF. 138717 corporal y capilar. La vitamina D es una vitamina esencial para la prevención y el tratamiento de los defectos de mineralización del cartílago (raquitismo) , y del hueso (osteomalacia) , e incluso de ciertas formas de osteoporosis en la persona de edad. Pero, ahora es admitido que sus funciones abarcan mas allá de la regulación del metabolismo óseo y de la homeostasia cálcica. Entre estas, pueden citarse sus acciones sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular y el control de las defensas inmunitarias . Su descubrimiento ha abierto la vía para nuevos enfoques terapéuticos en dermatología, cancerología, así como en el ámbito de las enfermedades autoinmunes y el de los trasplantes de órganos o de tejidos. Un aporte terapéutico eficaz se ha tropezado hace tiempo con la toxicidad de esta vitamina (hipercalcemia a veces mortal) . En la actualidad, se sintetizan análogos estructurales de la vitamina D, de los cuales algunos solo conservan las propiedades diferenciadoras y no presentan acción alguna sobre el metabolismo cálcico. Es uno de los fines de la presente invención proponer nuevos compuestos análogos estructurales de la vitamina D que muestren una actividad selectiva sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular sin presentar carácter hipercalcémico.
Otro fin de la presente invención es proponer nuevos compuestos análogos de la vitamina D que sean más fácilmente sintetizables y por consiguiente más económicos con relación a lo que era conocido con anterioridad. Asi, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser representados por la fórmula general (I) siguiente : en la cual - Ri representa un átomo de hidrógeno, un radical CH3 o un radical - (CH2) r-0R4. - R2 representa un radical -(CH2)s-ORs. teniendo r, s, R4 y R5 los significados dados a continuación, - X-Y representa un enlace seleccionado entre los enlaces de fórmulas (a) a (d) siguientes que pueden ser leídos de izquierda a derecha o a la inversa, teniendo R6 y W los significados dados a continuación, Ari representa un ciclo de fórmulas (e) a (i) siguientes : teniendo R7, Rg y R9 los significados dados continuación, Ar2 representa un ciclo de fórmulas (j) a ( siguientes : teniendo Rio, Ru y R12 los significados dados a continuación, - R3 representa un radical de fórmula: teniendo t, Ri3, R14 y Ri5 los significados dados a continuación, - r y s idénticos o diferentes son 1 ó 2. - R4 y R5 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical benzoilo, un radical trimetilsililo, un radical tertiobutildimetilsililo, o un radical tetrahidropiranilo, - R6 representa un átomo _ de hidrógeno o un radical alquilo inferior, - W representa un átomo de oxigeno, de azufre, un radical CH2 o un radical NH que puede ser sustituido por un radical alquilo inferior, - R7 y Rio idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, R8, R9, R11 y R13 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un átomo de halógeno, un radical -OR16, un radical poliéter, un radical CF3, un radical N02 o un radical amino pudiendo ser sustituido por uno o dos radicales alquilo inferiores, teniendo Ri6 los significados dados a continuación, - t es 0 ó 1 - R13 y R14 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical cicloalquilo, un radical CF3 o un radical C2F5. - R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical trimetilsililo, un radical tertiobutildimetilsililo o un radical tetrahidropiranilo, i6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, La invención se refiere igualmente a los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos indicados de fórmula (I) asi como a sus sales en el caso en que X-Y representen un enlace de fórmula (a) y W represente un radical -NH-eventualmente sustituido por un radical alquilo inferior. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención se presentan en forma de sales, se trata de sales farmacéutica o cosméticamente aceptables obtenidas mediante adición de un ácido mineral u orgánico, en particular el ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, fumárico, hemisuccínico, maleico o mandélico. De acuerdo a la presente invención se entiende por radical alquilo inferior, un radical lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y de preferencia, los radicales metilo, etilo, isopropilo, tertiobutilo y hexilo. Por radical cicloalquilo, se entiende un radical alcano cíclico que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. De preferencia el radical cicloalquilo es elegido entre un radical ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Por átomo de halógeno, se entiende de preferencia un átomo de flúor, de cloro o de bromo. Por radical poliéter, se entiende un radical que tiene de 2 a 5 átomos de carbono interrumpido por al menos dos átomos de oxígeno tales como los radicales metoximetoxi, metoxietoxi y metoxietoximetoxi . Entre los compuestos de fórmula (I) que entran en el marco de la presente invención, se pueden citar particularmente los siguientes: { 5- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-5- [4' - (1-hidroxi-l-metil-etil) -bifenil-3-iloximetil ] -fenil } -metanol {5-{4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-5- [4' - (1-hidroxi-l-metil-etil) -2' -metil-bifeni1-3-iloximetil] -fenil } -metanol ( 5- { 2- [ 3'- (l-etil-l-hidroxi-propil) -bifenil-3-il] -etil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol {2-hidroximetil-5- [3' - (1-hidroxi-l-metil-etil) -bifenil 3-iloximetil ] -fenil } -metanol {5- [4' - (2-etil-2-hidroxi-butil) -bifenil-3-iloximetil ) -2-hidroximetil-fenil } -metanol {5- [3' - (2-etil-2-hidroxi-butil) -bifenil-3-iloximetil ] - 2-hidroximetil-fenil } -metanol 1- [3' - (3, 4-bis-hidroximetil-benciloxi ) -bifenil-3-il ] -2 metil-propan-2-ol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-ilsulfanilmetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2, 2' -dimetil-bifenil- 3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-4- [4' - (1-hidroxi-l-propil-butil) -2' 2-dimetil-bifenil-3-iloximetil ] -fenil } -metanol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2, 2' , 6' -trimetil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol (4-{3- [5- (l-etil-l-hidroxi-propil) -piridin-2-il] -fenoximetil } -2-hidroximetil-fenil ) -metanol" {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' -dimetil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' , 6' -trimetil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -6-metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2' , 6' -dimetil-bifenil 3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol 1- { - [ 3- ( 3, 4-bis-hidroximetil-benciloxi) -fenil ] -tiofen 2-il } -propan-l-ol (4- {3- [4- (l-etil-l-hidroxi-propil) -tiofen-2-il ] -fenoximetil }-2-hidroximetil-fenil) -metanol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-ilmetoxi ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol 1- [3' - (3, 4-bis-hidroximetil-fenoximetil ) -2-metil-bifenil-4-il] -propan-l-ol {4- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -3' -metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {5- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-4-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [2' -terc-butil-4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -bifenil 3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol 1- [3' - (3, -bis-hidroximetil-benciloxi) -2-metil-bifenil 4-il] -2, 2-dimetil-propan-l-ol 1- [3 - (3, 4-bis-hidroximetil-benciloxi) -2-metil-bifenil 4-il] -2-metil-propan-l-ol { 2-hidroximetil-4- [metil- (trifluoro-hidroxi- trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -fenil } -metanol [5- (2- {5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] - tiofen-2-il } -etil ) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5- {5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2-{5- [2-etil-4- ( 1-etil-l-hidroxi-propil ) -fenil ] -tiofen-2-il } -etil ) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5-{5- [2-etil-4- ( 1-etil-l-hidroxi-propil ) -fenil ] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2- {5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -4 metil-tiofen-2-il }-etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5- {5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -4-metil-tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil ) -metanol [2-hidroximetil-5- (2- { 5- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-il } -etil) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- { 5- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -fenil) -metanol [ 5- (2- { 5- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometi1-etil) fenil] -tiofen-2-il}-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5-{5- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidroximetil-5- (2-{metil- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil]-tiofen-2-il}-etil) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- {metil- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -fenil) -metanol [5- (2-{5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -tiofen-3-il }-etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5-{ 5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -tiofen-3-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2-{5- [2-etil-4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenil]-tiofen-3-il }-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5-{5- [2-etil-4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenil]-tiofen-3-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidroximetil-5- (2-{5- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil ) -fenil] -tiofen-3-il} -etil) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- { 5- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil ) -fenil] -tiofen-3-ilmetoxi } -fenil) -metanol [5- (2-{5- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) fenil] -tiofen-3-il }-etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5- { 5- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil ] -tiofen-3-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2- {4- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil ] -tiofen-2-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5- {4- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2- {4- [2-etil-4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenil] -tiofen-2-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5- {4- [2-etil-4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2-{4- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil ] -5 metil-tiofen-2-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5-{4- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil ] -5-meti1-tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidróximetil-5- (2-{4- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil ) -fenil] -tiofen-2-il } -etil) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- { 4- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -fenil) -metanol [5- (2-{4- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) fenil] -tiofen-2-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5-{4- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidroximetil-5- (2-{metil- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-il}-etil) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- {metil- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil ) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi}-fenil) -metanol {5- [2' -etil-4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -isopropil-6-metil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {5- [2' - terc-butil-4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metil bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [etil-metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-5- [2' -isopropil-6-metil-4' - (2,2, 2-trifluoro-l-hidroxi-rl-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil ] -fenil } -metanol { 5- [dimetiletil-metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {5- [6-etil-4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -6-metoxi-2' -metil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [ 6- terc-butil-4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [etil-metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil ) bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-5- [6-metoxi-2' -metil-4' - (2,2,2-' trifluoro-l-hidroxi-1-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil ] -fenil } -metanol { 5- [dimetiletil-metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol (5- {2- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' -dimetil-bifenil-3-il] -etil } -2-hidroximetil-fenil ) -metanol (5- { 2- [dimetil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) bifenil-3-il ] -etil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol (5-{ [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' -dimetil-bifenil 3-ilamino] -metil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol (5-{ [dimetil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifeni1-3-ilamino] -metil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- ( { [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' -dimetil-bifenil-3-il ] -metil-amino } -metil ) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol [5- ( { [dimetil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifenil-3-il] -metil-amino } -metil ) -2-hidroximetil-fenil] -metanol De acuerdo a la presente invención, los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos para los cuales al menos una, y de preferencia todas las condiciones indicadas a continuación son respetadas: - Ri representa el radical -CH3 o -CH2OH , - R2 representa el radical -CH2OH , - X-Y representa un enlace de fórmula (a) o (c) , - R3 representa el radical C ( Ri 3 ) ( Ri OH . La presente invención tiene igualmente por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula ( I ) . Las figuras 1 a 6 representan algunos esquemas de reacción que pueden ser utilizados para la preparación de los compuestos según la invención. Asi, los compuestos de fórmula 1(a) pueden ser obtenidos (Figura 1) por la reacción de un compuesto halogenado de preferencia bromado (1) con un derivado (3) fenólico (Y=OH) , tiofenólico (Y=SH) , de anilina (Y=NH-COO-tertiobutilo) en presencia de una base tal como K2CO3 en un disolvente tal como acetona o metiletilcetona . Los compuestos de fórmula I (a) pueden obtenerse igualmente (Figura 1) por reacción de un compuesto halogenado de preferencia bromado (1) con la sal de sodio o de potasio de un derivado (3) fenólico (Y=OH) , tiofenólico (Y=SH) , de anilina (Y=NH-COO-tertiobutilo) en un disolvente tal como la dimetilformamida (DMF) . Los compuestos de fórmula I (b) pueden ser obtenidos (Figura 1) por reacción de un derivado benzoico (2) con un derivado (3) fenólico (Y=OH) , tiofenólico (Y=SH) , de anilina (Y=NH2) en presencia de carbonildiimidazol o de diciclohexilcarbodiimida en un disolvente tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano (THF) . Los compuestos de fórmula I (b) pueden igualmente obtenerse (Figura 1) por reacción de un cloruro de benzoilo (obtenido por reacción de un derivado benzoico (2) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo) con un derivado (3) fenólico (Y=OH) , tiofenólico (Y=SH) , de anilina (Y=NH2) en presencia de una base tal como la trietilamina en un disolvente tal como el diclorometano o el tetrahidrofurano (THF) . Los compuestos de fórmula (1), (2), y (3) pueden obtenerse de acuerdo a los esquemas de reacción presentados en las Figuras 2, 3 y 4. Los métodos de preparación de los compuestos (1) y (2) presentan la ventaja de limitar el nombre de etapas de preparación. En la figura 2, (a) representa una reacción con BH3 en dioxano, (b) representa una reacción con CH30CH2C1 en presencia de hidruro de sodio en un disolvente dimetilformamida, (c) representa una reacción con el n-butillitio en presencia de CO2 en tetrahidrofurano, (d) representa una reacción con el n-butillitio en tetrahidrofurano seguida de una reacción con la dimetilformamida, (e) representa una reacción de reducción con borohidruro de sodio en un disolvente metanol-tetrahidrofurano, (f) representa una reacción con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina en un disolvente diclorometano . En la figura 3, (a) representa una reacción con BH3 en dioxano, (b) representa una reacción con metanol en presencia de ácido sulfúrico, (c) representa una reacción con t-CjHg (CH3) 2S1CI en presencia de imidazol en un disolvente dimetilformamida, (d) representa una reacción con LÍAIH4 en éter, (e) representa una reacción con cloruro de benzoilo en presencia de trietilamina en tetrahidrofurano, (f) representa una reacción con en tetrahidrofurano, (g) representa una reacción con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina en un disolvente diclorometano. Los derivados (3) pueden ser obtenidos de acuerdo al esquema de reacción indicado en la figura 4. Por reacción de tipo Suzuki entre un derivado borónico (4) y un derivado yodoarilo (5) en presencia de un catalizador tal como el tetraquis ( trifenilfosfina) paladio, se obtiene el derivado éster (6) que se transforma en derivado (3) por reacción con un halógeno de alquilmagnesio, de cicloalquilmagnesio o un alquillitio. Los compuestos de fórmula 1(c) pueden ser obtenidos (Figura 5) por una reacción de tipo Horner-Emmons entre el derivado fosfonato (8) (obtenido a partir del bromuro de bencilo correspondiente por una reacción de tipo Arbuzov) y el benzaldehidico (7) . Los compuestos de fórmula 1(d) pueden obtenerse a partir de los compuestos 1(c) por hidrogenación del doble enlace en presencia de paladio sobre carbón. Los compuestos de fórmula 1(e) pueden también ser obtenidos (Figura 6) por una reacción de tipo Sonogashira entre un derivado acetilénico (9) (obtenido por reacción del benzaldehído (7) mediante una reacción de tipo Corey-Fuchs) y un derivado triflato (X=OS02CF3) o yodado (X=I) (10) en presencia de un catalizador de metales de transición tal como Pd (Cl) 2 (PPh3) 2 y de Cul en un disolvente tal como la trietilamina . Los compuestos de fórmula general (I) presentan propiedades biológicas análogas a las de la vitamina D, particularmente las propiedades de transactivación de los elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE) , tales como una actividad agonista o antagonista respecto a los receptores de la vitamina D o de sus derivados. Por vitaminas D o sus derivados se entiende por ejemplo los derivados de la vitamina D2 o D3 y en particular la 1,25- dihidroxivitamina D3 (calcitriol) . Esta actividad agonista respecto a los receptores de la vitamina D o de sus derivados puede evidenciarse "in vitro" mediante métodos reconocidos en el ámbito del estudio de la transcripción génica (Hansen y colaboradores, The Society For Investigative Dermatologie, vol. 1, No. 1, abril de 1996) . A titulo de ejemplo, la actividad agonista VDR puede someterse a prueba en la clase celular HeLa, por cotransfección de un vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido informador p2 0Hase-CAT que contiene la región - 1399 a +76 del promotor de la 24-hidroxilasa de rata, clonada corriente arriba de la fase codante del gen del cloranfenicol-acetil-transferasa (CAT) . 18 horas después de la cotransfección, el producto de prueba se añadió al medio. Después de 18 horas de tratamiento, el dosificado de la actividad CAT de los lisatos celulares se realizó por un prueba Elisa. Los resultados se expresan en porcentaje del efecto normalmente observado con 10"7 M de calcitriol . La actividad agonista puede también caracterizarse en este sistema de cotransfección, por la determinación de la dosis necesaria para alcanzar el 50% de la actividad máxima del producto (AC50) . Las propiedades biológicas análogas a la vitamina D pueden medirse igualmente por la capacidad del producto en inhibir la proliferación de los queratinocitos humanos normales (KHN en cultivo) . El producto se añadió a KHN cultivados en unas condiciones que favorecen el estado proliferativo . El producto se dejó en contacto con las células durante cinco días. El número de células proliferativas se midió mediante la incorporación de Bromodesoxiuridina (BRdU) en el ADN. La actividad agonista a los receptores de la vitamina D de los compuestos de la invención puede ser igualmente evaluada "in vivo" por inducción de la 24-Hidroxilasa en el ratón SRH. (Voorhees y colaboradores 1997.108 : 513-518) . La presente invención tiene igualmente por objeto a titulo de medicamento los compuestos de fórmula (I) tales como se han descrito anteriormente. Los compuestos de acuerdo a la invención son adecuados particularmente en los ámbitos de tratamiento siguientes : 1) para tratar las afecciones dermatológicas acompañadas de una alteración de la queratinización sobre la diferenciación y sobre la proliferación particularmente para tratar los acnés comunes, comedonianos, polimorfos, acnés rosácea, los acnés noduloquisticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional. 2) para tratar otros tipos de trastornos de la queratinización, particularmente las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucoso (bucal) . 3) para tratar otras afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación celular, y particularmente todas las formas de psoriasis ya sea cutánea, mucosa o ungular, e incluso el reumatismo psoriático, o también la atopia cutánea, tal como el eczema o la atopia respiratoria o también la hipertrofia gengival, 4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas ya sean benignas o malignas, que sean o no de origen viral tales como las verrugas comunes, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T, y las proliferaciones que puedan ser inducidas por las radiaciones ultravioletas particularmente en el caso de los epitelioma baso y espinocelulares, asi como cualquier lesión precancerosa cutánea tales como las queratoacantomas, 5) para tratar otras alteraciones dermatológicas tales como las dermatosis inmunes tales como el lupus eritematoso, las enfermedades inmunes globulosas y las enfermedades del colágeno, tal como la esclerodermia, 6) en el tratamiento de afecciones dermatológicas o generales de componente inmunológico, 7) para luchar contra los trastornos de la función sebácea tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple, 8) en el tratamiento de los trastornos cutáneos debidos a una exposición a las radiaciones U.V. asi como para reparar o luchar contra el enve ecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actinicas, o cualquier patología asociada con el envejecimiento cronológico o actínico, 9) para prevenir o tratar las alteraciones de la cicatrización o para prevenir o reparar las estrías, 10) en el tratamiento de dolencias inflamatorias tales como la artritis, 11) en el tratamiento de cualquier dolencia de origen viral a nivel cutáneo o general, tal como el síndrome de Kaposis, 12) para tratar ciertos trastornos oftalmológicos, particularmente las corneopatías, 13) en el tratamiento o la prevención de los estados cancerosos o precancerosos de cánceres que presentan o que pueden ser inducidos por receptores de vitamina D, tales como, pero sin limitación, el cáncer de mama, la leucemia, los síndromes mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las células del epitelio malpigiano y los cánceres gastrointestinales, los melanomas, y el osteosarcoma, 14) en la prevención o el tratamiento de la alopecia de diferentes orígenes, particularmente la alopecia debida a la quimioterapia o a las radiaciones, 15) en el tratamiento de enfermedades inmunitarias, tales como las enfermedades autoinmunes como la diabetes azucarada de tipo 1, la esclerosis en placas, el lupus y las afecciones de tipo lupus, el asma, o la glomerulonefritis, disfuncionamientos selectivos del sistema inmunitario tal como el SIDA, o la prevención del rechazo inmune como los rechazos de transplantes de riñon, corazón, medula ósea, hígado, islotes pancreáticos, páncreas, o la piel, o la prevención de la enfermedad del transplante contra el huésped, 16) en el tratamiento de afecciones endocrinas dado que los análogos de la vitamina D pueden modular la secreción hormonal tal como el aumento de la secreción de insulina o la supresión selectiva de la secreción de la hormona paratiroidiana, por ejemplo en la insuficiencia renal crónica y la hiperparatiroidea secundaria, 17) en el tratamiento de afecciones caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular, y en el tratamiento o la prevención de las patologías en las cuales el metabolismo calcico está implicado, tal como la isquemia muscular (infarto de miocardio), 18) en el tratamiento y o la prevención de las carencias en vitamina D y otras afecciones de la homeostasia de los minerales en el plasma y los huesos, tal como el raquitismo, la osteomalacia, la osteoporosis, particularmente en el caso de las mujeres menopáusicas, la osteodistrofia renal, los trastornos de la función paratiroidea, 19) en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular tales como la arteriesclerosis o la hipertensión así como la diabetes no dependiente de insulina. En los ámbitos terapéuticos mencionados anteriormente, los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser ventajosamente utilizados en combinación con retinoides, con corticoesteroides o estrógenos, en asociación con antioxidantes, con a-hidroxi o a-ceto ácidos o sus derivados, con bloqueadores de canales potásicos, o incluso en asociación con otros medicamentos conocidos por interferir con el sistema inmunitario (por ejemplo la ciclosporina, el FK 506, los glucocorticoides, los anticuerpos monoclonales, las citoquinas o los factores de crecimiento ... ) . Por retinoides se entienden los ligandos de los receptores RAR o RXR, ya sean naturales o sintéticos. Por anti-radicales libres se entiende por ejemplo la a-tocoferol, la Super Oxido Dismutasa, el Ubiquinol o algunos quelatantes de metales. Por a-hidroxi o a-ceto ácidos o sus derivados, se entienden por ejemplo los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, glicérico, ascórbico, los derivados de ácido salicílico, así como sus sales, amidas o ésteres . Por bloqueadores de canales potásicos, se entiende por ejemplo el Minoxidil (2, -diamino-6-piperídino-pirimidina-3-óxido) y sus derivados. La presente invención tiene igualmente por objeto una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente. La presente invención tiene también por consiguiente por objeto una composición farmacéutica de esta clase destinada particularmente al tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas.
La administración de los compuestos de acuerdo a la invención puede realizarse por vía enteral, parenteral, tópica u ocular. Por vía enteral, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, las composiciones pueden presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección. Los compuestos de acuerdo a la invención se administran generalmente a una dosis diaria de aproximadamente 0.001 g/kg a 1000 µg/kg y de preferencia de aproximadamente 0.01 µg/kg a 100 g/kg en peso corporal de 1 a 3 dosis. Por vía tópica, las composiciones farmacéuticas a base de compuestos de acuerdo a la invención están destinadas al tratamiento de la piel y de las mucosas y se presentan en forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, tampones humedecidos, soluciones, geles, pulverizaciones, lociones o suspensiones. Las mismas pueden igualmente presentarse en forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberación controlada. Estas composiciones por vía tópica pueden presentarse bien sea en forma anhidra, o en forma acuosa de acuerdo a la indicación clínica. Por vía ocular, estos son principalmente colirios. Estas composiciones por la vía tópica u ocular contienen al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente a una concentración de preferencia comprendida entre 0.0001 y 5% y de preferencia entre 0.001 y 1% con relación al peso total de la composición. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la invención encuentran igualmente una aplicación en el ámbito cosmético, en particular en la higiene corporal y capilar y particularmente para el tratamiento de las pieles con tendencia acnéica, para el brote de los cabellos, la anticaída, para la lucha contra el aspecto graso de la piel o de los cabellos, en la protección contra los efectos nefastos del sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, para prevenir y/o luchar contra el envejecimiento foto-inducido o cronológico. En el ámbito cosmético, los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse ventajosamente en combinación con los retinoides, con corticoesteroides, en asociación con anti-radicales libres, con a-hídroxi o a-ceto ácidos o sus derivados, o incluso con bloqueadores de canales iónicos, los diferentes productos tomados en asociación con los compuestos de la presente invención son tales como se han definido anteriormente. La presente invención se refiere por consiguiente igualmente a una composición cosmética que contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula I tal como se ha definido anteriormente. Esta composición cosmética puede presentarse particularmente en forma de una crema, leche, loción, gel, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, un jabón o un champú. La concentración en compuesto de fórmula I en las composiciones cosméticas puede estar comprendida entre 0.001 y 3% en peso con relación al peso total de la composición. Las composiciones farmacéuticas y cosméticas de acuerdo a la invención pueden, además, contener aditivos inertes o incluso farmacodinámicos o cosméticamente activos o combinaciones de estos aditivos y particularmente : agentes humectantes; agentes despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido azeláico, el ácido caféico o el ácido ko ico; emolientes; agentes hidratantes como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona y sus derivados o la urea; agentes antiseborréicos o antiacnéicos, tales como la S- carboximetilcisteína, la S-bencil-cisteamina, sus sales y derivados, o el peróxido de benzoilo; antibióticos como la eritromicina y sus ésteres, la neomicina, la clindamicina y ásteres, las tetraciclinas; agentes antifúngicos tales como el cetoconazol o las 4, 5-polimetilen 3-isotiazolinonas; agentes que favorecen el crecimiento de los cabellos, como el Minoxidil (2 , 4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) y sus derivados, el Diazoxido (7-cloro 3-metil 1,2,4- benzotiadiazina 1,1-dióxido) y el Phenytoin ( 5, 4-difenil- imidazolidina 2,4-diona); agentes anti-inflamatorios no esteroidianos; carotenoides y, particularmente el ß- caróteno; agentes anti-psoriáticos tales como la antralina y sus derivados y por último, los ácidos eicosa-5, 8, 11, 14- tetrainóico y eicosa-5, 8 , 11-trinóico, sus ásteres y las amidas . Las composiciones de acuerdo a la invención pueden igualmente contener agentes de mejora del sabor, agentes conservantes tales como los ásteres del ácido parahidroxibenzóico, los agentes estabilizantes, agentes reguladores de humedad, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de presión osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A y UV-B, antioxidantes, tales como el a- tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno . Se darán a continuación, a titulo de ilustración y sin ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula (I) de acuerdo a la invención, asi como diversas formulaciones concretas a base de tales compuestos asi como un ejemplo de prueba de de la actividad biológica de compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la invención.
EJEMPLO 1 {5-[4' - (1-etil-l -hidroxi -propil) -bifenil -3-iloximetil] -2- hidroximetil -fenil } -metanol a) 4-hidroximetil-ftalato de dimetilo Se disolvió 1, 2, 4-bencenotricarboxilico anhídrido (50 g, 260 mmoles) en 800 mL de dioxano anhidro. Se añadió, a temperatura ambiente, ' BH3. THF (260 mmoles, 1 equivalente) gota a gota por medio de una ampolla de vertido, en un período de tiempo de lh30 aproximadamente. La agitación se mantuvo durante 12 h, luego el medio de reacción se vertió en una mezcla conteniendo 600 mL de una solución saturada de cloruro de amonio y 2 L de diclorometano . Después de decantación, la fase orgánica se secó y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió seguidamente en 1 L de metanol y se calentó a reflujo después de la adición de 5 mL de ácido sulfúrico. Después de 18 h de reflujo, el medio de reacción se enfrió a temperatura ambiente y directamente se vertió en una mezcla de agua/éter etílico (1 L/2 L) . Después de decantación, la fase acuosa se extrajo de nuevo mediante dos fracciones de éter etílico (700 mL aproximadamente) luego se unieron las fases orgánicas, se secaron y concentraron a presión reducida. Se obtuvo una mezcla de triéster-diéster/alcohol con un rendimiento del 80%, conteniendo un 65% del producto deseado . b) 4-{ terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -ftalato de dimetilo La mezcla obtenida anteriormente, contiene aproximadamente 135 mmoles del producto deseado, se disolvió en 400 mL de DMF anhidro. El cloruro de terc-butildimetilsilano (22.5 g, 150 mmoles) se añadió entonces en una sola porción. Después se añadió en tres porciones (exotermia ligera) un total de 13.5 g (195 mmoles) de imidazol. El medio de reacción se agitó 36 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió entonces en 500 mi de éter etílico, luego se filtró para eliminar el clorhidrato de imidazol formado. La sal se aclaró con 2 fracciones de 150 mL de éter etílico, las fases orgánicas se juntaron, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó entonces por cromatografía sobre columna de sílice. El primer producto recolectado (eluyente AcOEt 10 - heptano 90) es el 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -ftalato de dimetilo deseado. Rendimiento 87%, rendimiento global a partir del ácido de partida: 45%. c) [5- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-hidroximetil- fenil ] -metanol El diéster obtenido anteriormente (75 g, 220 mmoles) se disolvió en 1 L de éter etílico y se refrigeró a 0°C bajo presión positiva de nitrógeno. Se añadieron 4 fracciones de 5 g de LiAlH (527 mmoles) con precaución, luego la mezcla se calentó a 50°C. Después de lh30 de agitación, el medio de reacción se refrigeró de nuevo a 0CC, luego se trató sucesivamente con 20 mL de agua, 20 mL de NaOH 15%, luego 60 mL de agua. El medio de reacción se agitó 30 minutos hasta que se observa la desaparición completa de las sales de aluminio gris y su precipitación en copos blancos. El medio se filtró entonces y después del aclarado de las sales mediante tres fracciones de acetato de etilo (200 mL) , las fases orgánicas se unieron, se secaron y concentraron a presión reducida. El producto obtenido representa un rendimiento del 97%. d) benzoato de 2-benzoiloximetil-4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -bencilo El diol bruto obtenido anteriormente (60 g, 212 mmoles) se disolvió en 600 mL de THF anhidro y se refrigeró a 0°C. Se añadieron entonces 74 mL (530 mmoles) de trietilamina, seguidos de 52 mL (448 mmoles) de cloruro de benzoilo. Se añadid seguidamente DMA.P (500 mg) en una sola porción y la mezcla se agitó 30 minutos a 0°C luego 12 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se filtró entonces para eliminar las sales de trietilamonio precipitadas, las sales se aclararon con dos fracciones de 200 mL de acetato de etilo, luego la mezcla de las fases orgánicas se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recuperó en diclorometano, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y luego con agua. Después del secado sobre sulfato de magnesio y concentración a presión reducida, se obtuvo un residuo amarillo oscuro y se utilizará tal cual para la etapa siguiente . e) benzoato de 2-benzoiloximetil-4-hidroximetil-bencilo El residuo obtenido anteriormente se disolvió en 600 mL de acetato de etilo y se añadieron 220 mL de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF) en una sola fracción. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vertió en 1 L de una solución saturada de cloruro de amonio. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo de nuevo con 500 mL de acetato de etilo, las fases orgánicas se unieron, se secaron y evaporaron. El producto se purificó entonces por cromatografía en columna de sílice (Acetato de etilo 30/Heptano 70) . Se obtuvo un sólido blanco (pf : 91-93°C) . f) bromuro de (3. -bis-benzoiloximetil) -bencilo El alcohol precedente (65 g, 172 mmoles) se disolvió en 350 mL de diclorometano y se añadió CBr4 (67.7 g, 202 mmoles). El medio se refrigeró a 0°C, luego se añadió una solución de trifenilfosfina (53 g, 202 mmoles) en 250 mL de diclorometano gota a gota. El medio de reacción se calentó de nuevo entonces a temperatura ambiente, luego se agitó durante 2 horas. El medio se trató entonces con 500 mL de agua y se extrajo con diclorometano. Después del secado y concentración de las fases orgánicas, el producto se purificó por cromatografía (eluyente CH2Cl2/EtOAc) , para obtener un sólido blanco (pf: 83 °C) con un rendimiento del 93%. g) Ácido 3-metoximetoxifenilborónico Se disolvieron 10 g (57.8 mmoles) de 3-bromofenol en 150 mL de DMF anhidro. Se añadieron entonces 2.55 g (63.6 mmoles) de hidruro de sodio 60% y el medio de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadieron entonces 4.83 mL (63.6 mmoles) de cloruro de metoximetilo gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Después del tratamiento mediante una solución saturada de cloruro de amonio, extracción con éter etílico y evaporación de los disolventes de la fase orgánica, el residuo obtenido se disolvió en 200 mL de THF anhidro. La mezcla se refrigeró a, -78°C luego se añadieron 25.4 mL (63.6 mmoles) de una solución 2.5 M de butillitio. Después de la agitación durante 1 hora a -78 °C, se añadieron 15 mL (65 mmoles) de borato de triisopropilo gota a gota. El medio de reacción se agitó durante 1 hora luego se llevó de nuevo a la temperatura ambiente, antes de ser tratado mediante una solución de ácido clorhídrico 1N. El medio se extrajo entonces con acetato de etilo luego las fases orgánicas se unieron, se secaron y luego se concentraron a presión reducida. Después de la trituración en heptano y luego de la concentración, se obtuvo un sólido marrón (PF = 45°C, m = 5.8 g; R = 67%) . h) 3' -hidroxi-bifenil-4-carboxilato de etilo Se disolvieron 2 g de ácido 3- metoximetoxifenilborónico (13.3 mmoles) y 1.86 mL (11 mmoles) de 4-yodobenzoato de etilo en 20 mL de DME. Se añadieron entonces 13.3 mL de una solución de carbonato de potasio 2M (26.6 mmoles) y el medio de reacción se desgasificó con un flujo de argón durante 10 minutos. Se añadieron entonces 640 mg de Pd(PPh3> 4 y la mezcla se calentó a 90°C durante 14 horas. Después del tratamiento mediante una solución saturada de cloruro de amonio, extracción con acetato de etilo y luego secado y evaporación de los disolventes de la fase orgánica, el residuo se disolvió en 25 mL de metanol anhidro, luego se añadieron 0.5 mL de ácido sulfúrico. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 15 h luego se refrigeró y finalmente se trató mediante adición de agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se decantó, secó y luego se concentró a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía sobre columna de sílice, se obtuvo un aceite incoloro (m = 2 g; R = 75%) . i) 3' - [3, 4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-4-carboxilato de metilo Se disolvieron 1 g (4.1 mmoles) de 3'-hidroxi-bifenil-4-carboxilato de etilo, 1.98 g (4.5 mmoles) de bromuro de 3, 4-bis- (benzoiloximetil) -bencilo y 600 mg de carbonato de potasio en 40 mL de 2-butanona. La mezcla se llevó a reflujo (80°C) luego se agitó durante 4 h. Después del enfriamiento, el medio de reacción se filtró luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre columna de sílice, se obtuvo un sólido blanco (PF 71-72°C) (m = 2.18 g; R = 88%). j ) {5- [4' - ( 1-etil-l-hidroxi-propil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol Se disolvieron 700 mg (1.16 inmoles) de 3' — [3,4— bis (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo en 30 mL de THF anhidro, luego la mezcla se refrigeró a 0°C. Se añadieron entonces 3.1 mL (9.3 mmol) de una solución de bromuro de etilmagnesio (3 M) , luego el medio de reacción se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del tratamiento mediante una solución saturada de cloruro de amonio y luego extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se unieron, secaron y concentraron a presión reducida. Después de la purificación por cromatografía en columna de sílice, se obtuvo un aceite incoloro (m = 385 mg, R = 82%) . RMN (CDC13) : 0.78 (6H, t, J = 7.3 Hz) , 1.77-1.93 (4H, m) , 3.28 (2H, sa), 4.68 (2H, s) , 4.69 (2H, s) , 5.08 (2H, s) , 6.95 (1H, dd) , 7.19-7.42 (8H, m) , 7.52 (1H, s), 7.55 (1H, s) 13C (DEPT) 8.3 (2CH3), 35.3 (CH2) , 64.2 (CH2) , 64.4 (CH2) , 70.0 (CH2), 77.8 (CIV), 113.7 (CH) , 114.1 (CH) , 120.3 (CH) , 126.4 (2CH), 127.1 (2CH) , 127.9 (CH) , 129.2 (CH) , 130.2 (CH), 130.4 (CH), 137.7 (CIV) , 139.1 (CIV) , 139.6 (CIV) , 140.2 (CIV), 142.9 (CIV), 145.5 (CIV) , 159.4 (CIV) .
EJEMPLO 2 {2-hidroximetil -5-[4'-(l -hidroxi -1 -metil -etil) -bifenil -3-iloximetil ] -fenil } -metanol De forma análoga al ejemplo l(j), mediante tratamiento de 3' - [3.4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-4-carboxilato de etilo (700 mg, 1.16 mmoles) mediante una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M) (3.1 raL, 9.3 mmoles), se obtuvo un sólido blanco (PF 88-90°C) después de purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 405 mg, R = 93%) . RMN XH (CDC13) : 1.60 (6H, s), 2.4 (1H, sa) , 3.95 (2H, sa) , 4.70 (2H, s), 4.71 (2H, s) , 5.09 (2H, s), 6.92 (1H, dd, Jj = 2.5 Hz, J2 = 7.2 Hz), 7.17-7.19 (2H, m) , 7.30-7.38 (3H, m) , 7.43 (1H, s), 7.54 (4H, s), 13C (DEPT) 32.1 (2CH3) , 64.1 (CH2), 64.3 (CH2), 70.0 (CH2) , 72.7 (CIV) , 113.8 (CH) , 114.1 (CU), 120.3 (CH) , 125.3 (2CH) , 127.3 (2CH) , 127.7 (CH) , 129.1 (CH), 130.2 (CH) , 130.3 (CH) , 137.5 (CIV) , 139.6 (CIV) , 139.9 (CIV) 140.5 (CIV) , 142.8 (CIV) , 149.0 (CIV) , 159.4 (CIV) .
EJEMPLO 3 {5- [4' -(1 -etil -1 -hidroxi -propil) -2 ' -metil-bifenil -3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol (a) 3' -hidroxi-2-metil-bifenil-4-carboxilato de etilo De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 2 g (13.3 mmoles) de ácido 3-metoximetoxifenilborónico con 1.9 g (8.9 mmoles) de ácido 3-metil-4-bromobenzoico, se obtuvieron 1.6 g (74%) del producto esperado. (b) 3' - [3, -bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -2-metil- bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i), por reacción de 1.6 g (6.6 mmoles) de 3' -hidroxi-2-metil-bifenil-4- carboxilato de etilo con 3.47 g (7.9 mmoles) de bromuro de 3, 4-bis- (benzoiloximetil) -bencilo, se obtuvieron 3.7 g (94%) de 3' - [3, -bis (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2-metil- bifenil-4-carboxilato de metilo (c) {5- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3- iloximetil ] -2-hidroximetilfenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j), mediante tratamiento de 3' - [3, 4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -2- metil-bifenil-4-carboxilato de metilo (800 mg, 1.33 mmoles) por una solución de bromuro de etilmagnesio (3 M) (3.6 mL, 10 mmoles) . Se obtuvo un aceite incoloro después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (m = 475 mg, R = 85%). RM *H (CDC13) : 0.81 (6H, t, J = 7.5 Hz) , 1.74 (lH,s), 1.81-1.94 (4H, m) , 2.26 (3H, s), 3.14 (2H, sa) , 4.72 (4H, sa) , 5.07 (2H, s) , 6.91-6.95 (3H, m) , 7.18 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.29-7.42 (4H, m) . 13C (DEPT) 8.3 (2CH3) , 14.5 (CH3), 35.2 (CH2) , 64.3 (CH2) , 64.6 (CH2) , 69.9 (CH2) , 77.7 (CIV) , 113.6 (CH), 116.2 (CH) , 122.6 (CH) , 123.3 (CH) , 127.8 (CH), 127.9 (CH) , 129.2 (CH) , 129.5 (CH) , 129.7 (CH) , 130.4 (CH), 135.1 (CIV) , 137.8 (CIV) , 139.5 (CIV) , 139.9 (CIV) 140.1 (CIV), 143.8 (CIV), 145.3 (CIV) , 158.7 (CIV) .
EJEMPLO 4 {2-hidroximetil -5-[4'-(l -hidroxi -1 -metil-etil) -2' -metil -bifenil -3-iloximetil] -fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo 3(c), por tratamiento de 3' - [3, -bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo (800 mg, 1.33 mmoles) por una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M) (3.6 mL, 10 mmoles) . Se obtuvo un sólido blanco (PF 45°C) después de purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 430 mg, R = 83%) . RMN 1H (CDC13) : 1.61 (6H, s) , 1.82 (1H, s) , 2.26 (3H, s), 2.95 (s, 1H), 2.96 (s, 1H) , 4.74 (4H, sa) , 5.07 (2H, s), 6.91-6.96 (3H, m) , 7.18-7.42 (7H, m) . 13C (DEPT) 21.0 (CH3) , 32.2 (2CH3), 64.4 (CH2) , 64.6 (CH2) , 69.9 (CH2) , 72.8 (CIV) , 113.7 (CH), 116.2 (CH) , 122.2 (CH) , 122.6 (CH) , 126.8 (CH) , 127.9 (CH) , 129.2 (CH) , 129.5 (CH) , 130.0 (CH) , 130.4 (CH) , 135.5 (CIV) , 137.8 (CIV) , 139.5 (CIV) , 140.1 (CIV) , 140.5 (CIV), 143.6 (CIV), 148.5 (CIV) , 158.7 (CIV) .
EJEMPLO 5 (5- {2- [3' - (1 -etil -1 -hidroxi-propil) -bifenil-3-il] -etil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol a) 3' -hidroxí-bifenil-3-carboxilato de etilo De manera análoga al ejemplo 1(h), mediante reacció de 2 g (13.3 mmoles) de ácido 3-metoximetoxifenilborónico con 1.83 mi (11 mmoles) de 3-yodobenzoato de etilo, se obtuvieron 1.9 g (72%) del éster etílico esperado. b) 3'-[3,4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi ] -bifenil-3-carboxilato de etilo De manera análoga al ejemplo l(i), por reacción de 1 g (4.1 mmoles) de 3' -hidroxi-bifenil-3-carboxilato de etilo con 1.98 g (4.5 mmoles) de bromuro de 3,4-bis- (benzoiloximetil ) bencilo, se obtuvieron 2.1 g (85%) de 3'- [3, 4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-3-carboxilato de etilo. c) (5- {2- [3'- (1-etil-l-hidroxi-propil) -bifenil-3-il] -etil}-2-hidroximetil-fenil) -metanol De manera análoga al ejemplo l(j), por tratamiento de 3' - [3, -bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-3-carboxilato de etilo (400 mg, 0.66 mmoles) por una solución de bromuro de etilmagnesio (3M) (1.8 mL, 5.3 mmoles). Se obtuvo un aceite incoloro después de la purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 217 mg, R = 81%) .
RMN a? (CDC13) : 0.77 (6H, t, J = 7.2 Hz) , 1.25 (1H, sa) , 1.79-1.88 (4H, m) , 3.37 (2H, sa) , 4.68 (2H, s) , 4.70 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.94 (1H, dd, Jj = 1.3 Hz, J2 = 8.3 Hz) , 7.18 (2H, s), 7.21-7.42 (8H, m) , 7.53 (1H, d, J = 1.1 Hz) . 13C (DEPT) 8.3 (2CH3), 35.2 (CH2) , 64.2 (CH2) , 64.5 (CH2) , 70.1 (CH2), 78.0 (CIV), 114.1 (CH) , 114.4 (CH) , 120.4 (CH) , 124.8 (CH), 125.1 (CH) , 125.5 (CH) , 127.8 (CH) , 128.8 (CH) , 129.0 (CH), 130.2 (CH) , 130.4 (CH) , 137.8 (CI ) , 139.6 (CI ) , 140.2 (CIV), 141.0 (CIV) , 143.4 (CIV) , 146.7 (CIV) , 159.3 (CIV) .
EJEMPLO 6 {2-hidroximetil -5-[3' - (1 -hidroxi -1 -metil -etil) -bifenil -3-iloximetil] -fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo 5(c), mediante tratamiento de 3' - [3, 4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-3-carboxilato de etilo (380 mg, 0.63 minóles) para una solución de bromuro de metilmagnesio 3.0 M (1.7 mL, 5 mmoles) . Se obtuvo un sólido blanco (PF 103-104°C) después de purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 224 mg, R = 94%) . RMN 2H (CDC13 + DMSO) : 1.60 (6H, s), 2.96 (1H, sa) , 4.29 (1H, t), 4.39 (1H, t), 4.71 (4H, t, J = 5.7 Hz) , 5.12 (2H, s) , 6.94 (1H, dd, Jl = 2.3 Hz, J2 = 8.1 Hz) , 7.18 (2H, ra), 7.29-7.47 (8H, m) , 7.69 (1H, s). 13C (DEPT) 32.2 (2CH3) , 63.9 (CH3), 64.1 (CH2), 70.1 (CH2) , 72.7 (CIV) , 114.2 (CH) , 114.2 (CH), 120.3 (CH) , 123.8 (CH) , 124.1 (CH) , 125.6 (CH) , 127.5 (CH) , 128.9 (CH) , 129.0 (CH) , 130.2 (CH) , 130.3 (CH) , 137.4 (CIV), 140.0 (CIV) , 140.7 (CIV), 141.1 <CIV) , 143.3 (CIV) , 150.4 (CIV) , 159.3 (CIV) .
EJEMPLO 7 {5- [4' - (2-etil -2-hidroxi -butil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) (3' -hidroxi-bifenil-4-il) -acetato de etilo De forma análoga al ejemplo 1(h), por reacción de 543 mg (3.6 mmoles} de ácido 3-metoximetoxifenilbor6nico con 700 mg (2.4 mmoles) de 4-yodofenilacetato de etilo, se obtuvieron 630 mg (68%) del éster etílico esperado. b) {3'-[3,4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-4-il } -acetato de etilo De manera análoga al ejemplo l(i), por reacción de 360 mg (1.4 mmoles) de (3' -hidroxi-bifenil-4-il) -acetato de etilo con 676 mg (1.5 mmoles) de bromuro de 3,4-bis-(benzoiloximetil) -bencilo, se obtuvieron 810 mg (94%) de { 3' - [3, 4-bis (benzoiloximetil) -benciloxi ] -bifenil-4-il } -acetato de etilo. (c) { 5- [ ' - (2-etil-2-hidroxi-butil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j), por tratamiento de {3' - [3, -bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-4-il }-acetato de etilo (400 mg, 0.66 mmoles) por una solución de bromuro de etilmagnesio 3.0 M (1.8 mL, 5.3 mmoles). Se obtuvo un aceite incoloro después de purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 236 mg, R = 85%) . RMN 1H (CDC13) : 0.94 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (1H, sa) , 1.48 (4H, c, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, s), 3.17 (2H, sa) , 4.71 (4H, s), 5.09 (2H, s), 6.91-6.95 (1H, m) , 7.17-7.20 (2H, m) , 7.26-7.42 (6H, m) , 7.49 (1H, s), 7.52 (1H, m) 13C (DEPT) 8.4 (2CH3), 30.9 (CH2), 44.8 (CH2) , 64.3 (CH2) , 64.5 (CH2) , 70.0 (CH2), 75.1 (CIV) , 113.8 (CH) , 114.1 (CH) , 120.3 (CH) , 127.3 (2CH), 127.9 (CH), 129.2 (CH) , 130.2 (CH) , 130.4 (CH) , 131.4 (2CH) , 137.3 (CIV), 137.7 (CIV) , 139.3 (CIV) , 139.6 (CI ) , 140.2 (CIV), 142.9 (CIV) , 159.4 (CIV) .
EJEMPLO 8 {5-[3' - (2-etil-2-hidroxi -butil) -bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil -fenil } -metanol a) (3' -hidroxi-bifenil-3-il ) -acetato de metilo De manera análoga al ejemplo 1 (h) , por reacción de 2 g (13.3 mmoles) de ácido 3-metoximetoxifenilborónico con 2 g (9.3 mmoles) de ácido 3-bromofenilacético, se obtuvieron 1.6 g (72%) de éster metílico. b) { 3' - [3, -bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-3-il } -acetato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i), por reacción de 1 g (4.1 mmoles) de (3' -hidroxi-bifenil-3-il) -acetato de metilo con 2 g (4.5 mmoles) de bromuro de 3,4-bis- (benzoiloximetil) -bencilo, se obtuvieron 2.2 g (91%) de {3'- [3, 4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-3-il } -acetato de metilo c) {5- [3' - (2-etil-2-hidroxi-butil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j), mediante tratamiento de { 3' - [3, 4-bis- (benzoiloximetil) -benciloxi] -bifenil-3-il } -acetato de metilo (700 mg, 1.16 mmoles) por una solución de bromuro de etilmagnesio 3.0 M (3.1 mL, 9.3 mmoles) . Se obtuvo un aceite incoloro después de purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 419 mg, R = 86%) . ' RMN ? (CDC13) : 0.92 (6H, t, J = 7.5 Hz) , 1.47 (4H, d, J=7.5 Hz), 2.78 (2H, s), 3.44 (1H, sa) , 3.54 (1H, sa) , 4.66 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.10 (2H, s) , 6.94-6.96 (1H, m) , 7.14-7.25 (3H, m) , 7.29-7.43 (7H, m) . 13C (DEPT) 8.4 (2CH3) , 30.8 (CH2), 45.3 (CH2), 64.2 (CH2) , 64.4 (CH2) , 70.1 (CH2) , 75.2 (CIV), 114.1 (CH), 114.3 (CH) , 120.4 (CH) , 125.6 (CH) , 127.7 (CH), 128.9 (CH), 129.0 (CH) , 129.7 (CH) , 130.2 (CH) , 130.2 (CH), 130.4 (CH) , 137.8 (CIV) , 138.3 (CIV) , 139.6 (CIV) , 140.3 (CIV), 141.2 (CIV) , 143.0 (CIV) , 159.3 (CI ) .
EJEMPLO 9 1-[3' - (3, 4-bis-hidroximetil-benciloxi) -bifenil-3-il ] -2-metil-propan-2-ol De manera análoga al ejemplo 8(c), por tratamiento de {3'-[3,4-bis- (benzoiloximetil ) -benciloxi] -bifenil-3-il } -acetato de metilo (700 mg, 1.13 mmoles) para una solución de bromuro de etilmagnesio (3M) (3.1 mL, 9.3 mmoles). Se obtuvo un aceite incoloro después de purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 419 mg, R = 92%) . RMN *H (CDC13) : 1.24 (6H, s) , 1.65 (1H, sa) , 2.80 (2H, s), 3.38 (1H, sa) , 3.50 (1H, sa) , 4.68 (2H, B) , 4.69 (2H, s) , 5.11 (2H, s), 6.94-6.96 (1H, m) , 7.13-7.19 (3H, m) , 7.30-7.44 (7H, m) . 13C (DEPT) 29.6 (2CH3) , 50.1 (CH2) , 64.2 (CH2) , 64.4 (CH2), 70.1 (CH2), 71.3 (CIV) , 114.2 (CH) , 114.4 (CH) , 120.4 (CH), 125.7 (CH) , 127.7 (CH) , 128.9 (CH) , 129.0 (CH) 129.6 (CH), 130.0 (CH) , 130.2 (CH) , 130.4 (CH) , 137.8 (CIV) , 138.6 (CIV), 139.6 (CIV) , 140.3 (CIV) , 141.2 (CIV) 142.9 (CIV) , 159.3 (CIV) .
EJEMPLO 10 {4-[4' - (1-etil-l -hidroxi -propi1) -2' -metil -bifeni1-3-ilsulfanilmetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 4- (3-bromo-fenilsulfanilmetil) -ftalato de dimetilo Se disolvieron 5 g (26 mmoles) de 3-bromotiofenol y 9.2 g (32 mmoles) de 4-bromometil-ftalato de dimetilo en 150 mL de 2-butanona. Se adicionaron 4 g (29 mmoles) de carbonato de potasio y la mezcla se llevó a reflujo y se agitó durante 2 h. El medio de reacción se filtró entonces, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre columna de sílice. Se obtuvo un aceite amarillo (10 g) con un rendimiento de 100%. b) [5- ( 3-bromo-fenilsulfanilmetil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol Se disolvieron 4- (3-bromo-fenilsulfanilmetil) -ftalato de dimetilo (10 g, 26 mmoles) en 120 mL de THF anhidro. Se añadieron entonces 2.2 g de borohidruro de litio (100 mmoles) lentamente, luego el medio de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriamiento y tratamiento mediante una solución saturada de cloruro de amonio, el medio de reacción se extrajo mediante acetato de etilo. Las fases orgánicas se unieron, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice, se obtuvo un aceite incoloro (7.8 g, R = 89%). ( j ) [2-hidroximetil-5- (3-tributilestanil-fenilsulfanilmetil) -fenil] -metanol Se disolvieron 6.2 g (18 mmoles) de [5-(3-bromo-fenilsulfanilmetil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol en 120 mL de tolueno anhidro. La mezcla se desgasificó mediante un flujo de argón durante 10 minutos, luego se añadieron 18 mL (36 mmoles) de hexabutilo de diestaño, y 416 mg (0.36 mmoles) de Pd(PPh3)4. El medio de reacción se agitó entonces a 120°C durante 46 horas, se refrigeró, se trató mediante una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se unieron, se secaron y luego- se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente de heptano puro) para obtener un aceite amarillo (m = 3.35 g, R = 34%) . (k) 3' - (3, 4-bis-hidroximetil-bencilsulfanil) -2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo Se disolvieron 1.67 g (3 mmoles) de [2-hidroximetil-5- (3-tributilestanil-fenilsulfanilmetil) -fenil] -metanol en 30 mL de tolueno y 5 mL de DME. Se añadieron 970 mg (4.5 mmoles) de ácido 4-bromo-3-metil- benzoico y la mezcla se desgasificó mediante un flujo de argón durante 10 minutos. Se adicionó entonces Pd(PPh3)4 (175 mg, 0.15 mmoles) y el medio de reacción se llevó a reflujo y se agitó durante 24 h. El medio de reacción se trató entonces con una solución de cloruro de amonio luego se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se unieron, se secaron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió entonces en 50 mL de metanol, se añadió 1 mL de ácido sulfúrico y luego la mezcla se agitó a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento y tratamiento mediante agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se unieron, se secaron y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna de sílice. Se obtuvo un aceite incoloro (m = 180 mg, R = 15%) . f) {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3- ilsulfanilmetil] -2-hidroximeti1-fenil } -metanol Se disolvieron 130 mg (0.3 mmoles) de 3'-(3,4-bis- hidroximetil-bencilsulfañil) -2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo en 10 mL de THF anhidro luego se añadieron 0.7 mL (2 mmoles) de una solución de bromuro de etilmagnesio (3M) . El medio de reacción se agitó durante 1 h, luego se trató con una solución de cloruro de amonio. Después de la extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se unieron, se secaron y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía - sobre columna de sílice. Se obtuvo un aceite incoloro (m = 105 mg, R = 81%). RMN XH (DMSO) : 0.46. (6H, t, J = 6.8 Hz) , 1.40-1.60 (4H, m) , 1.97 (3H, s), 4.08 (2H, s) , 4.39 (2H, s), 4.40 (2H, s) , 4.85 (1H, t), 4.90 (1H, t), 6.85-7.23 (10H, m) . 13C (DEPT) 6.3 (2CH3), 18.7 (CH3) , 32.8 (2CH2) , 34.7 (CH2) , 58.4 (CH2) , 58.4 (CH2), 73.7 (CIV) , 121.6 (CH) , 124.6 (CH) , 124.8 (CH) , 125.0 (CH), 125.1 (CH) , 125,4 (CH) , 125.9 (CH) , 126.2 (CH) , 126.6 (CH), 126.9 (CH), 131.8 (CIV) , 133.7 (CIV) , 134.6 (CIV) , 136.1 (CIV), 136.4 (CIV), 137.8 (CIV) , 140.3 (CIV) , 144.4 (CIV) .
EJEMPLO 11 {4- [4' - (1-etil-l -hidroxi -propi1) -2,2' -dimetil -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 3-bromo-2-metil-fenol Se disolvieron 20 g (107 mmoles) de 3-bromo-2-metil-fenilamina en 150 mi de ácido sulfúrico acuoso 1.0 M y la mezcla se refrigeró a 0°C. Se adicionó lentamente una solución de 8.9 g (129 mmoles) de nitrito de sodio en 20 mi de agua. El medio se agitó 15 minutos a 0°C, luego se añadieron 50 mi de ácido sulfúrico concentrado. El medio de reacción se calentó entonces a 100°C durante 1 hora, luego se refrigeró y se diluyó en agua. Después de la extracción con éter etílico, el residuo obtenido se recristalizó en una mezcla de heptano - diclorometano . Se obtuvo un sólido amarillo (PF - 89°C; m = 12.3 g; R = 61%). b) 1-bromo-3-metoximetoxi-2-metil-benceno Se disolvieron 13.9 g (74 mmoles) de 3-bromo-2-metil-fenol en 120 mi de dimetilformamida, y la mezcla se refrigeró a 0°C. Se añadieron entonces 3.6 g (90 mmoles) de hidruro de sodio 60% en pequeñas fracciones, y el medio se agitó durante 1 hora. Se añadieron entonces lentamente 6.8 mi (90 mmoles) de cloruro de metoximetilo, y el medio se llevó de nuevo a temperatura ambiente, luego se agitó durante 1 hora. Después del tratamiento usual, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente heptano 80 - acetato de etilo 20) . El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 16.2 g; R = 95%) . c) Ácido 3-metoximetoxi-2-metil-benceno-l-borónico Se disolvieron 16.2 (70 mmoles) de l-bromo-3-metoximetoxi-2-metil-benceno en 200 mi de THF anhidro, y la mezcla se refrigeró a -78°C. Se adicionaron lentamente 33.7 mi (84 mmoles) de butillítio 2.5 M, luego la mezcla se mantuvo a 78 °C durante 1 hora. Entonces se añadieron 19.4 mi (84 mmoles) de borato de triisopropilo gota a gota en un período de tiempo de 15 minutos. El medio se agitó 30 minutos a la misma temperatura, luego se vertió en 300 mi de ácido clorhídrico 1 N. Después del tratamiento usual, el residuo sólido blancuzco obtenido se aclaró con heptano, luego se secó a presión reducida. Un sólido en forma de copos blancos fue obtenido (m = 11.8 g; R = 86%) . d) 3' -hidroxi-2, 2' -dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo Se disolvieron 1.03 g (5.2 mmoles) de ácido 3-metoximetoxi-2-metil-benceno-l-borónico, 1 g (4.4 mmoles) de 4-bromo-3-metil-benzoato de metilo y 4.4 mi de una solución 2.0 M de carbonato de potasio en 20 mi de éter dimetílico de etilenglicol . La mezcla se desgasificó con la ayuda de un flujo de nitrógeno durante 10 minutos, luego se añadieron 250 mg (0.22 mmoles) de paladio tetraquis-trifenilfosfina, y el medio se agitó durante 24 horas a 80°C. Después de enfriamiento y tratamiento usual, el residuo obtenido se disolvió en 30 mi de metanol, y se añadieron 0.5 mi de ácido sulfúrico; el medio se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se vertió en una mezcla de éter etílico -agua. Después de la extracción con éter el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente heptano 9 - acetato de etilo 1) . El producto deseado se obtuvo en forma de aceite espeso e incoloro (m = 890 mg; R = e) 3' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2 , 2 -dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 515 mg (2 mmoles) de 3' -hidroxi-2, 2 ' -dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 880 mg (2 mmoles) de bromuro de 3, 4-bis (benzoiloximetil) -bencilo y 300 mg (2.2 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 1.22 g; R = 99%) . f) {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2, 2' -dimetil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 1.22 g (1.98 mmoles) de 3' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2 , 2 ' -dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 5.3 mi (16 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (PF = 81 - 82°C; m = 360 mg; R = 42%) . RMN *H (CDC13) : 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ; 1.70-1.87 (m, 4H) ; 1.96 (s, 3H) ; 2.10 (s, 3H) ; 4.76 (s, 2H) , 4.77 (s, 2H) ; 5.12 (s, 2H) ; 6.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H) ; 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.37-7.46 (m, 3H) .
EJEMPLO 12 {2-hidroximetil -4-[4' - (1 -hidroxi -1 -propil -butil) -2,2' -di etil-bifenil-3-iloximetil ] -fenil } -metanol a) {2-hidroximetil-4- [4' - (1-hidroxi-l-propil-butil) -2, 2' -dimetil-bifenil-3-iloximetil] -fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 100 mg (0.25 mmoles) de 3' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2,2' -dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo (descrito en el ejemplo 11(e)) con 0.5 mi (1 mmol) de bromuro de etilmagnesio 2.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (PF = 118-120°C; m = 64 mg; R = 56%) . RM ? (CDC13) : 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ; 1.16-1.36 (m, 4H) ; 1.73-1.85 (m, 4H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2.06 (s, 3H) ; 4.76 (s, 2H) ; 4.77 (s, 2H) ; 5.11 (s, 2H) ; 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H) 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 7.26 (s, 1H) ) ; 7.37-7.46 (m, 3H) .
EJEMPLO 13 {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 3' -hidroxi-2' -metil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo 11(d), por reacción de 3.3 g (16.7 mmoles) de ácido 3-metoximetoxi-2-metil-benceno-l-borónico (descrito en el ejemplo 11c) con 3 g (13.9 mmoles) de 4-yodobenzoato de etilo, 16.7 mi de una solución 2.0 M de carbonato de potasio y 800 mg (0.69 mmoles) de paladio tetraquis-trifenilfosfina, y luego desprotección en metanol. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 3.07 g; R = 77%) . b) 3' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2' -metil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 1 g (4.1 mmoles) de 3' -hidroxi-2' -metil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 2 g (4.5 mmoles) de bromuro de 3, 4-bis- (benzoiloximetil) -bencilo y 650 mg (4.7 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 2.4 g; R = 97%) . c) { - [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 2.4 g (4 mmoles) de 3' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2' -metil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 10.7 mi (32 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (PF = 117-118°C; m = 1.1 mg; R = 60%). RMN XH (DMSO) : 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ; 1.70-1.90 (m, 4H) ; 2.13 (s, 3H) ; 4.56-4.61 (m, 5H) ; 5.17 (m, 4H) ; 6.8 (m, 1H) ; 7.1 (m, 1H) ; 7.20-7.30 (m, 3H) ; 7.40-7.60 (m, 4H) .
EJEMPLO 14 {4- [4' -(1 -etil -1 -hidroxi -propil) -2,2' , 6' -trimetil -bifenil -3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 3' -hidroxi-2, 6, 2' -trimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo 11(d), por reacción de 1.5 g (7.6 mmoles) de ácido 3-metoximetoxi-2-metil-benceno-l-borónico (descrito en el ejemplo 11c) con 2 g (6.4 mmoles) de 3, 5-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-benzoato de metilo, 7.7 mi de una solución 2.0 M de carbonato de potasio y 370 mg (0.32 mmoles) de paladio tetrakis-trifenilfosfina, luego desprotección en metanol. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido blanco (PF = 149°C; m = 1.34 g; R = 67%) . b) 3' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2, 6, 2' -trimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 980 mg (3.6 mmoles) 3' -hidroxi-2, 6, 2 ' -trimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 1.75 g (4.5 mmoles) de bromuro de 3, -bis- (benzoiloximetil) -bencilo y 570 mg (4.1 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de cristales blancos (PF = 131-132°C; m = 2.16 g; R = 95%) . c) {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2, 2' , 6' -trimetil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 2.1 g (3.3 mmoles) 3' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2, 6, 2' -trimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 8.9 mi (27 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (PF = 105-107°C; m = 1.1 mg; R = 73%). RMN lH (CDC13) : 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ; 1.81-1.85 (m, 4H) ; 1.87 (s, 3H) ; 1.95 (s, 6H) ; 2.25 (as, 3H) ; 4.75 (s, 2H) ; 4.76 (s. 2H); 5.11 (s, 2H) ; 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.1 (s, 2H) ; 7.15-7.22 (m, 1H) ; 7.36-7.43 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) .
EJEMPLO 15 (4-{3-[5- (1-etil-l-hidroxi-propil) -piridin-2-il] -fenoximetil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol a) 6- (3-hidroxi-fenil) -nicotinato de etilo De manera análoga al ejemplo 1(h) por reacción de 1 g (6.7 mmoles) de ácido 3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo 1(g)) y 1.5 g (5.6 mmoles) de 6- yodonicotinato de etilo con 5.6 mi de carbonato de potasio 2.0 y 320 mg de paladio tetraquis-trifenilfosfina, luego desprotección en etanol. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido blanco (m = 354 mg; R = 26%) . b) 6-{3- [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] - fenil }-nicotinato de etilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 277 mg (1.1 mmoles) 6- (3-hidroxi-fenil) -nicotinato de etilo con 500 mg (1.1 mmoles) de bromuro de 3,4-bis- (benzoiloximetil) bencilo y 166 mg (1.2 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de cristales blancos (PF = 118-120°C; m = 500 mg; R = 73%) . c) (4- (3- [5- (1-etil-l-hidroxi-propil) -piridin-2-il) -fenoximetil } -2-hidroximetil-fenil ) -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 410 mg (0.68 mmoles) de 6- { 3- [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil ) -benciloxi] -fenil } -nicotinato de etilo con 1.8 mi (5.4 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de pasta incolora (m = 143 mg; R = 51%) . RMN *H (CDC13) : 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ; 1.65 (as, 1H) ; 1.73 (as, 1H) ; 1.85-1.97 (m, 4H) ; 2.90 (as, 3H) ; 4.74 (s, 2H) ; 4.76 (s, 2H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.34- 7.45 (m, 4H) ; 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.67-7.77 (m, 2H) ; 7.78-7.81 (m, 1H) ; 8.67 (s, 1H) .
EJEMPLO 16 {4- [4' - (1-etil-l -hidroxi -propil) -6,2r -di etil -bifenil -3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 3-bromo-4-metil-fenol De manera análoga al ejemplo 11(a), por reacción de 20 g (107 mmoles) de 3-bromo-4-metil-fenilamina con 8.9 g (129 mmoles) de nitrito de sodio. Se obtuvo un aceite de color castaño, sin purificación (m = 20 g; R = 100%) . b) 2-bromo-4-metoximetoxi-1-metil-benceno De manera análoga al ejemplo 11 (b) por reacción de 20 g (107 mmoles) de 3-bromo-4-metil-fenol con 5.6 g (139 mmoles) de hidruro de sodio al 60% y 8.9 mi (139 mmoles) de cloruro de metoximetilo . El producto deseado se obtuvo en forma de aceite anaranjado (m = 12.3 g; R = 50%) . c) Ácido 4-metoximetoxi-l-metil-benceno-2-borónico De manera análoga al ejemplo 11(c), por reacción de 12.3 g (53 mmoles) de 2-bromo-4-metoximetoxi-l-metil-benceno con 28 mi (69 mmoles) de butillitio 2·5 M y 18.4 mi (80 mmoles) de borato de triisopropilo . Se obtuvo un aceite castaño (m = 10.4 g; R = 99%). d) 5' -hidroxi-2, 2' -dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo 11(d) por reacción de 3.7 g (18.8 mmoles) de ácido 4-metoximetoxi-l-metil-benceno-2-borónico con 3.9 g (17 mmoles) de 4-bromo-3-metil-benzoato de metilo, 17 mi de una solución 2.0 M de carbonato de potasio y 1 mg (0.85 mmoles) de paladio tetraquis-trifenilfosfina, luego de desprotección en metanol. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite espeso e incoloro (m = 2.87 mg; R = 51%) . e) 5' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2, 2' -dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 2.24 g (8.7 mmoles) de 5' -hidroxi-2, 2' -dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 4.20 mg (9.6 mmoles) de bromuro de 3, -bis- (benzoiloximetil) -bencilo y 1.26 g (9 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 5.34 g; R = 99%). f) {4- [4' - { 1-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' -dimetil-bifenil-3- iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 5.3 g (8.6 mmoles) de 5' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2, 2' -dimetil-bifenil-4- carboxilato de metilo con 23 mi (69 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (m = 1.68 g R = 45%) . RMN lH (D SO) : 0.52 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ; 1.51-1.58 (m, 4H) ; 1.72 (s, 3H) 1.83 (s, 3H) ; 4.31 (s, 1H) ; 4.36 (s, 1H) ; 4.88 (s, 2H) ; 4.89-4.92 (m, 2H) ; 6.53 (s, 1H) ; 6.70-6.74 (dd, Ji = 2.6 Hz, J2 = 6.7 Hz, 1H) ; 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 6,99- 7.04 (m, 2H) ; 7.1 (s, 2H) ; 7.20 (d, 7.3 Hz, 1H) ; 7.28 (s, 1H) .
EJEMPLO 17 {4-14' -(1 -etil -1 -hidroxi -propil) -6,2' , 6' -trimetil -bifenil -3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 5' -hidroxi-2, 6, 2' -trimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo 11(d), por reacción de 3.7 g (18.8 mmoles) de ácido 4-metoximetoxi-l-metil-benceno-2-borónico (descrito en el ejemplo 16c) con 5.3 g (17 mmoles) de 3, 5-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi- benzoato de metilo, 17 mi de una solución 2.0 M de carbonato de potasio y 1 g (0.82 mmoles) de paladio tetraquis- trifenilfosfina, luego desprotección en metanol. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite amarillo (m = 3.0 g; R = 65%) . b) 5' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil ) -benciloxi] -2, 6,2' - trimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 1.53 g (5.6 mmoles) de 5' -hidroxi-2, 6, 2' -trimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 2.73 g (6.2 mmoles) de bromuro de 3, -bis- (benzoiloximetil) -bencilo y 980 mg (5.8 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite amarillo (m = 3.5 g; R = 98%) . c) {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-, 2' , 6' -trimetil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 3.5 g (5.8 mmoles) 5' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2, 6, 2' -trimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 15.3 mi (46 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (PF = 128°C; m = 1, 45 g; R = 56%) . RMN lH (DMSO) : 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ; 1.71-1.75 (m, 4H) ; 1.83 (s, 3H) ; 1.92 (s, 6H) ; 4.31 (s, 1H) ; 4.45 (s, 1H) ; 4.55-4.58 (m, 4H) ; 5.08 (s, 2H) ; 5.11-5.13 (m, 1H) ; 6.67 (s, 1H) ; 6.91-6.95 (dd, Ji = 2.6 Hz, J2 = 6.7 Hz, 1H) ; 7.13 (s, 2H) ; 7.25 (d, 7.5 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.49 (s, 1H) .
EJEMPLO 18 {4-[4' - (1 -etil-1 -hidroxi-propil) -6-metil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil -fenil } -metanol a) 5' -hidroxi-2' -metil-bifenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga al ejemplo 11(d), por reacción de 3.7 g (18.8 mmoles) de ácido 4-metoximetoxi-l-metil-benceno-2-borónico descrito en el ejemplo 16c con 4.7 g (17 mmoles) de 4-yodobenzoato de etilo, 17 mi de una solución 2.0 M de carbonato de potasio y 1 g (0.8 mmoles) de paladio tetraquistrifenilfosfina, luego desprotección en etanol. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 3.07 g; R = 71%) b) 5' - f 3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2' -metil-bifenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 3.07 g (12 mmoles) 5' -hidroxi-2' -metil-bifenil-4-carboxilato de etilo con 6.7 g (15 mmoles) de bromuro de 3,4-bis-(benzoiloximetil) -bencilo y 2 mg (14 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m= 5.7 g; R = 77%) . c) {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metil-bifenil-3- iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 3.8 g (6.2 mmoles) de 5' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) benciloxi] -2' -metil-bifenil-4-carboxilato de etilo con 16.7 mi (50 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (m = 1.26 mg; R = 48%). RMN lH (DMSO) : 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ; 1.74-1.77 (m, 4H) ; 2.15 (s, 3H) ; 4.52 (s, 1H) ; 4.54 (s, 1H) ; 4.56 (s, 1H) ; 5.05-5.10 (m, 2R) ; 5.11 (s, 2H) ; 6.85-6.92 (m, 2H) ; 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.25-7.31 (m, 3H) ; 7.37-7.48 (m, 4H) .
EJEMPLO 19 {4-[4'-(l-etil-l -hidroxi -propil) -2' ,6' -dimetil -bifenil -3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 3' -hidroxi-2, 6-dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo 1(h) por reacción de 4.48 g (24 mmoles) del ácido 3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo 1(g)) con 7 g (22.4 mmoles) de 3,5-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-benzoato de metilo, 24 mi de carbonato de potasio 2 M y 1.29 g (1.1 mmoles) de paladio tetraquis trifenilfosfina, luego desprotección en metanol . b) 3' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2, 6-dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 4.49 g (17.5 mmoles) de 3' -hidroxi-2, 6-dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 8.46 g (19 mmoles) de bromuro de. 3, 4-bis (benzoiloximetil) -bencilo y 2.54 g (18 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite amarillo (m = 7.4; R = 69%) . c) (4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' , 6' -dimetil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 5.4 g (8.8 mmoles) 3' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2, 6-dimetil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 23.3 mi (70 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (PF = 133°C; m = 2.4 g; R = 65%) . RMN lH (DMSO) : 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ; 1, 67-1.75 (m, 4H) ; 1.98 (s, 6H); 4.48 (s, 1H) ; 4.54 (s, 1H) ; 4.56 (s, 1H) ; 5.11 (s, 2H); 5.14-5.17 (m, 2H) ; 6.69-6.77 (m, 2H) ; 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.1 (s, 2?) ; 7.30-7.42 (m, 3H) ; 7.49 (s, 1H) .
EJEMPLO 20 l-{4-[3- (3,4-bis-hidroximetil-benciloxi) -fenil ] -tiofen-2-il} -propan-1 -ol a) 1- (4-bromo-tiofen-2-il) -propano-l-ol Se disolvieron 10 g (52 inmoles) de 4-bromo-tiofeno-2-carbaldehido en 200 mi de éter etílico y 20 mi de THF. Se adicionaron lentamente 26.6 mi (78 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. Después de 2 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio. Después de la extracción, se obtuvo un aceite amarillo (m = 11.5 g R = 99%) . b) 1- (4-bromo-tiofen-2-il) -propan-l-ona Se disolvieron 11.5 g (52 mmoles) de 1- (4-bromo-tiofen-2-il ) -propan-l-ol en 300 mi de diclorometano . Se adicionaron 60 g (690 mmoles) de dióxido de manganeso, y el medio de reacción se agitó durante 14 horas, luego se filtró. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite anaranjado (m = 11.4 g; R = 99%). c) 1- [4- (3-hidroxi-fenil) -tiofen-2-il ] -propan-l-ona De manera análoga al ejemplo 1(h) por reacción de 4.6 g (25 mmoles) de ácido 3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo 1(g)) y 5 g (22.8 mmoles) de l-(4- bromo-tiofen-2-il) -propan-l-ona con 22.8 mi de carbonato de potasio 2.0 M y 1.32 g de paladio tetraquis-trifenilfosfina, luego desprotección en metanol. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido blanco (PF = 112 °C; m = 3.87 g; R = 73%) . d) l-{4- [3- (3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil-benciloxi ) - fenil] -tiofen-2-il } -propan-l-ona. De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 3.8 g (16.3 mmoles) 1- [4- (3-hidroxi-fenil) -tiofen-2-il] -propan-l-ona con 16.9 g (18 mmoles) de bromuro de 3,4-bis- (benzoiloximetil) -bencilo y 2.36 g (17 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de cristales blancos (PF = 117°C; m = 9.1 g; R = 95%). e) l-{4- [3- (3, -bis-hidroximetil-benciloxi) -fenil ] -tiofen-2il } -propan-l-ol Se disolvieron (7.3 mmoles) de 1- { 4- [3- (3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi) -fenil] -tiofen-2-il } -propan-l-ona en 10 mi de THF y se adicionaron gota a gota a una suspensión de 1.1 g (29 mmoles) de hidruro doble de litio y aluminio, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después del tratamiento del medio de reacción mediante 1.1 mi de agua, 1.1 mi de sosa 15% y 3.3 mi de agua, el medio se filtró. Después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente heptano 3 - acetato de etilo 7), el producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m * 773 mg; R = 28%) . RMN H (DMSO) : 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ; 1.68-1.77 (m, 2H) ; 4.53-4.58 (m, 4H) 4.69-4.73 (m, 1H) ; 5.08-5.14 (m, 1H) ; 5.16 (s, 2H) ; 5.58 (d, J = 5.4 Hz, 2H) ; 6.90-6.91 (m, 1H) ; 7.24-7.43 (m, 6H) ; 7.52 (s, 1H) ; 7.73 (s, 1H) .
EJEMPLO 21 (4-{3-[4- (1 -etil-1 -hidroxi-propil ) -tiofen-2-il ]-fenoximetil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol a) (4-{3- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -tiofen-2-il] -fenoximetil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 4.3 g (7.3 mmoles) de 1- {4- [3- (3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) benciloxi) -fenil] -tiofen-2-il } -propan-l-ona (descrita en el ejemplo 20 (d) ) con 17 mi (51 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido blanco (PF 47°C; m = 1.54 g; R = 51%) . RMN JH (DMSO): 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ; 1.68-1.78 (m, 4H) ; 4.54-4.58 (m, 4H) ; 4.62 (s, 1H) ; 5.08-5.13 (m, 1H) ; 5.16 (s, 2H) ; 6.92-6.96 (dd, Jx = 2.6 Hz, J2 = 6.2 Hz, 1H) ; 7.19 (d, J * 7.5 Hz, 2H) ; 7.27-7.30 (m, 4H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.52 (s, 1H) .
EJEMPLO 22 { 4- [4' - (1-etil-l -hidroxi -propil) -2 ' -metil -bifenil -3-il etoxi ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 1- (4-bromo-3-metil-fenil) -propan-l-ona Se disolvieron 25 g (116 mmoles) de ácido 4-bromo-3-metil-benzoico en 250 ml de diclorómetaño, luego la mezcla se refrigeró a 0°C. Se añadieron lentamente 10.1 ml (116 mmoles) de cloruro de oxalilo, seguidos de algunas gotas de dimetilformamida y 16 ml (116 mmoles) de trietilamina. Después de 30 minutos, se añadieron 12.5 g (128 mmoles) de clorhidrato de N,0 dimetilhidroxilamina, seguidos de 35.5 ml (255 mmoles) de trietilamina. El medio se agitó 14 horas, luego se trató mediante una solución de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano . El residuo bruto se recuperó entonces en éter etílico y se aclaró con una solución de sosa 1 N, luego se secó y concentró. La amida intermediaria obtenida se disolvió en 300 ml de THF anhidro y se refrigeró a -78°C. Se adicionaron 40 ml (120 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M lentamente, y el medio de reacción se llevó de nuevo a 0°C, luego se agitó durante 18 horas. Después del tratamiento usual y cromatografía sobre gel de sílice (heptano 9 - acetato de etilo 1), el producto deseado se obtuvo en forma de aceite espeso incoloro (m = 17 g, R * 64%) . b) 2- (4-bromo-3-metil-fenil) -2-etil- [1, 3] dioxolano Se disolvieron 16 g (70 mmoles) de 1- (4-bromo-3-metil-fenil)propan-l-ona en 200 mi de tolueno. Se añadieron 20 mi (350 mmoles) de etilenglicol y 670 mg (3.5 mmoles) de ácido paratoluensulfónico . El montaje está equipado con un aparato de destilación de tipo Dean-Stark, y el medio de reacción se calentó a 130°C durante 16 horas. El medio se refrigeró, luego se vertió en una solución de bicarbonato de sodio, y se extractó con éter etílico. El producto bruto obtenido se encuentra en forma de aceite incoloro (m = 18.6 g; R = 98%) . c) 4'-(2-etil-[l,3-]dioxolan-2-il)-2'-metil-bifenil-3-carbaldehído De manera análoga al ejemplo 1 (h) por reacción de 6.6 g (44 mmoles) de ácido 3-formilbencenoborónico y 10 g (37 mmoles) 2- (4-bromo-3-metil-fenil) -2-etil- [1.3] -dioxolano con 45 mi de carbonato de potasio 2.0 M y 2.14 g de paladio tetraquis-trifenilfosfina. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite espeso (m = 9.1 g; R = 84%) . d) f 4' - (2-etil [1, 3] dioxolan-2-il) -2' -metil-bifenil-3-il] -metanol De manera análoga al ejemplo 20(e), por reacción de 4.5 g (15.2 mmoles) de 4' - (2-etil- [1 , 3] dioxolan-2-il) -2' -metil-bifenil-3-carbaldehido con 760 mg (20 mmoles) de hidruro doble de litio y aluminio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 4.4 g, R = 97%) . e) 4- [4' - (2-etil- [1, 3] dioxolan-2-il ) -2' -metil-bifenil-3- ilmetoxi] -ftalato de dimetilo Se disolvieron 4.4 g (14 mmoles) de [4'-(2-etil- [1, 3] dioxolan-2-il) -2' -metil-bifenil-3-il ] -metanol en 120 mi de diclorometano y la mezcla se refrigeró a 0°C. Se añadieron 2.93 mi (16.8 mmoles) de diisopropiletilamina, seguidos por una lenta adición de 1.14 mi (14.7 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo . Después de 30 minutos de agitación, el medio de reacción se vertió en una solución de cloruro de amonio. Después del tratamiento usual, el residuo obtenido se disolvió en 150 mi de 2-butanona. A esta solución se añadieron sucesivamente: 4.2 g (28 mmoles) de yoduro de sodio, 2.13 g (15.4 mmoles) de carbonato de potasio y 3.23 g (15.4 mmoles) de 4-hidroxiftalato de dimetilo. El medio de reacción se calentó a 85°C durante 18 horas, luego se filtró y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente heptano 8 - acetato de etilo 2) . El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 6.89 g, R = 100%) . f) 4- (2' -metil-4' -propionil-bifenil-3-ilmetoxi) -ftalato de dimetilo 6.8 g (14 mmoles) de 4- [4' - (2-etil- [1, 3)dioxolan- 2-il) -2' -metil-bifenil-3-ilmetoxi] -ftalato de dimetilo se disolvieron en 200 mi de metanol y 50 mi de agua. Se añadieron 0.5 mi de ácido sulfúrico, y el medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después del tratamiento usual, el producto deseado se obtuvo sin purificación en forma de aceite incoloro (m = 6.05 g; R = 97%) . g) 4- [4'- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-ilmetoxi] -ftalato de dimetilo Se disolvieron 5 g (11.2 mmoles) de 4-(2'-metil-4' -propionil-bifenil-3-ilmetoxi) -ftalato de dimetilo en 15 mi de diclorometano, y la mezcla se refrigeró a 0°C. Se añadieron 1.42 mi (11.2 mmoles) de cloruro de trimetilsilano, seguidos por 13.4 mi (13.4 mmoles) de dietilzinc 1.0 . El medio se agitó durante 6 horas, luego se trató mediante 10 mi de metanol. Se añadieron 20 mi de una solución 1N de ácido clorhídrico, y la agitación se continuó 1 hora. Después de la extracción en diclorometano y purificación en columna de gel de sílice (eluyente heptano 6 - acetato de etilo 4), el producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 3.25 g; R = 61%). h) { 4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-ilmetoxi] -2-hidroxiraetil-fenil }-metanol De manera análoga al ejemplo 20(e) por reacción de 1.5 g (3.15 mmoles) de 4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-ilmetoxi] -ftalato de dimetilo con 480 mg (12.6 mmoles) de hidruro doble de litio y aluminio. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido blanco (PF 87°C; m = 1.03 g R = 78%) . RMN XH (D SO) : 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ; 1.75-1.79 (m, 4H) ; 2.27 (s, 3H) ; 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H) ; 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 4.58 (s, 1H) ; 4.97 (m, 1H) ; 5.13 (m, 1H) ; 5.19 (s, 2H) ; 6.90-6.91 (m, 1H) ; 7.12-7.16 (m, 2H) ; 7.26-7.35 (m, 4H) ; 7.46 (m, 3H) .
EJEMPLO 23 1- [3' - (3,4-bis-hidroximetil -fenoximetil) -2-metil -bifeni1-4-il ] -propan-1 -ol a) 1- [3' - (3, -bis-hidroximetil-fenoximetil) -2-metil-bifenil-4-il] -propan-l-ol De manera análoga al ejemplo 20(e) por reacción de 900 mg (2 mmoles) de 4- (2' -metil-4' -propionil-bifenil-3-ilmetoxi ) -ftalato de dimetilo descrito en el ejemplo 22(f) con 300 mg (8 mmoles) de hidruro doble de litio y de aluminio. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido blanco (PF 78°C; m = 737 mg; R = 94%) . RMN lH (DMSO) : 0.90 (t, J - 7.5 Hz, 3H) ; 1.64-1.68 (m, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.39 (m, 1H) ; 4.46 (s, 1H) ; 4.47 (d, J « 5.2 Hz, 2H) ; 4.56 (d, J = 5.3 Hz, 2H) ; 4.98 (m, 1H) ; 5.12-5.16 (m, 1H) ; 5.19 (s, 1H) ; 6.90-6.91 (m, 1H) ; 7.12 (m, 1H) ; 7.19-7.29 (m, 5H) ; 7.43-7.49 (m, 3H) .
EJEMPLO 24 {5- [4 '- (1-etil-l-hidroxi-propil) -3' -metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 3' -hidroxi-3-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo 1 (h) por reacción de 5.35 g (29 mmoles) de ácido 3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo 1(g)) y 5.7 g (26.7 mmoles) de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico con 26.7 mi de carbonato de potasio, 20 M y 1.54 g de paladio tetraquis-trifenilfosfina, luego desprotección en metanol. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 3.22 g; R = 50%). b) 3' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -3-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 1.5 g (6.2 mmoles) de 3' -hidroxi-3-metil-bifenil-4- carboxilato de metilo con 3 g (6.88 mmoles) de bromuro de 3, 4-bis- (benzoiloximetil) -bencilo y 900 mg (6.4 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite amarillo (m = 3.69 g; R = 99%) . c) {5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -3' -metil-bifenil-3-iloximetil J -2-hidroximetil-fenil} -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 4.6 g (7.6 mmoles) de 3' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -3-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 30.6 mi (61 mmoles) de cloruro de etilmagnesio 2.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido blanco (PF 76°C; m = 1.32 g; R = 42%). RMN XH (DMSO) : 0.69 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ; 1.68-1.76 (m, 2H) ; 1.79-2.01 (m, 2H) ; 2.50 (s, 3H) ; 4.89 (s, 1H) ; 4.53-4.57 (m, 4H) ; 5.07-5.70 (m, 4H) ; 6.97 <d, J = 5 Hz, 1H) ; 7.21-743 (m, 7H) ; 7.51-7.53 (m, 2H) .
EJEMPLO 25 {4- [4' -(1 -etil -1 -hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil -4-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) Ácido 4-metoximetoxifenilborónico De manera análoga al ejemplo 1(g), por reacción de 10 g (57.8 mmoles) de 4-bromofenol con 2.55 g (63.6 mmoles) de hidruro de sodio 60 y 4.83 mL (63.6 mmoles) de cloruro de metoximetilo, luego 25.4 mL (63.6 mmoles) de una solución 2.5 M de butillitio y 15 mL (65 mmoles) de borato de triisopropilo. Un sólido marrón fue obtenido (PF = 65°C, = 6.2 g; R = 73%) . b) 4' -hidroxi-2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo 1(h) por reacción de 1.61 g (8.7 mmoles) de ácido 4-metoximetoxifenilborónico y 1.8 g (9,7 mmoles) de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico con 26.7 mi de carbonato de potasio 2.0 M y 1.54 g de paladio tetraquis-trifenilfosfina, luego desprotección esterificación en metanol. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 2.06 g R = 98%). c) 4' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 2.0 g (8.7 mmoles) de 4' -hidroxi-2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 4.3 g (9.8 mmoles) de bromuro de 3, -bis- (benzoiloximetil) -bencilo y 1.29 g (9.3 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite amarillo (m = 4.88 g; R = 91%) . d) {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-4- iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 4.9 g (8 mmoles) de 4' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2-metil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 35 mi (70 mmoles) de cloruro de etilmagnesio 2.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de sólido blanco (PF 97°C; m = 426 mg; R = 13%) . RMN lH (DMSO) : 0.76 (t, J = 7.34 Hz, 6H) ; 1.75-1.84 (m, 4H) ; 2.31 (s, 3H) 4.56 (s, 1H) ; 4.60-4.64 (m, 4H) ; 5.14-5.24 (m, 4H) ; 7.10-7.18 (m, 3H) ; 7.25-7.50 (m, 7H) ; 7.53 (s, 1H) .
EJEMPLO 26 {4- [2' -terc-butil-4 ' - (1 -etil-1 -hidroxi -propil) -bifenil -3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol a) 3' -hidroxi-2-terc-butil-bifenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga al ejemplo 1(h) por reacción de 6.8 g (37 mmoles) de 3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo 1(g)) con 11 g (31 mmoles) de 3-terc-butil-4-trifluorometanosulfoniloxi-benzoato de etilo, 37 mi de carbonato de potasio 2 M y 1.8 g de paladio tetraquis trifenilfosfina, luego desprotección en.etanol. El producto deseado se obtuvo en forma de cristales de color rosa (PF - 118-120°C; m = 5.3 g; R = 57%). b) 3' - [3, -bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2-terc-butil-bifenil-4-carboxilato de etilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 5.3 g (17.7 mmoles) de 3' -hidroxi-2-terc-butil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 8.46 g (19 mmoles) de bromuro de 3, -bis (benzoiloximetil) -bencilo y 2.54 g (18 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite amarillo (m = 11 g; R = 94%) . c) {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -terc-butil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol De manera análoga al ejemplo l(j) por reacción de 3 g (4.6 mmoles) 3' - [3, 4-bis- (1-fenil-metanoiloximetil) -benciloxi] -2-terc-butil-bifenil-4-carboxilato de metilo con 12 mi (36 mmoles) de bromuro de etilmagnesio 3.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de polvo blanco (PF = 133°C; m = 1.7 g; R = 80%) . RMN 1H (CDC13) : 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ; 1.18 (s, 9H) ; 1.82-1.90 (m, 4H); 2.05 (as; 3H) ; 4.74 (s, 4H) ; 5.07 (s, 2H) ; 6.88-6.97 (m, 4H) ; 7.12-7.24 (m, 2H) ; 7.27 (s, 2H) ; 7.42 (s, 1H) ; 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H) .
EJEMPLO 27 1-[3' - (3,4-bis-hidroximeti1 -benci1oxi) -2-metil -bifeni1-4-il] -2,2-dimetil -propan-1 -ol a) 4' -bromo-2' -metil-bifenil-3-ol De manera análoga al ejemplo 1(h) por reacción de 15.3 g (84 mmoles) de ácido 3-metoximetoxifenilborónico (descrito en el ejemplo 1(g)) y 25 g (84 mmoles) de 2-bromo-5-yodotolueno con 84 mi de carbonato de potasio, 2.0 M y 4.8 g de paladio tetraquis trifenilfosfina, luego desprotección en metanol. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 11.8 g; R = 50%) . b) 4-bromometil-ftalato de dimetilo Se disolvieron 36 g (176 mmoles) de 4-hidroximetilftalato de dimetilo en 300 mL de diclorometano y se añadieron 70 g (211 mmoles) de tetrabromometano . Una solución de 55.3 g (211 mmoles) de trifenilfosfina en 200 mL de diclorometano fueron entonces adicionados lentamente, y la mezcla de reacción se agitó 3 h a temperatura ambiente. Después de tratamiento con agua y extracción en diclorometano, el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (eluyente diclorometano) .· El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 25 g; R = c) 4- (4' -bromo-2' -metil-bifenil-3-iloximetil) -ftalato de dimetilo De manera análoga al ejemplo l(i) por reacción de 11.8 g (44.8 mmoles) de 4 ' -bromo-2' -metil-bifenil-3-ol con 14.2 g (49 mmoles) de 4-bromometil-ftalato de dimetilo y 6.5 g (47 mmoles) de carbonato de potasio. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite amarillo (ra = 16.4 g; R = 78%) . d) [4- (4' -bromo-2' -metil-bifenil-3-iloximetil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol Se disolvieron 16.4 g (35 mmoles) de 4-(4'-bromo-2' -metil-bifenil-3-iloximetil) -ftalato de dimetilo en 200 mL de THF anhidro, y se adicionaron 1.5 g (70 mmoles) de borohidruro de litio. El medio de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, luego se refrigeró y se vertió sobre hielo, luego se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio. Después de la extracción, el producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 13.3 g; R = 100%). e) 3' - [3, -bis- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -benciloxi] -4-bromo-2-metil-bifenilo Se disolvieron 13.3 g (34.8 mmoles) de [4-(4'-bromo-2' -metil-bifenil-3-iloximetil ) -2-hidroximetil-fenil] -metanol en 100 mL de DMF. Se adicionaron 11.5 g (76 mmoles) de terc-butildimetilclorosilano, y luego 6.6 g (97 mmoles) de imidazol. El medio se agitó 10 h, luego se diluyó en 400 mi de éter etílico y se filtró. El filtrado se trató entonces con una solución saturada de cloruro de amonio y se aclaró con agua. Después de cromatografía sobre columna de gel de sílice, el producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 20.4 g; R = 91%) . f ) 1-{31- [3, 4-bis- (terc-butil-dimetil-sílaniloximetil) benciloxi] -2-metil-bifenil-4-il } -2, 2-dimetil-propan-l-ol Se disolvieron 2 g (3 mmoles) de 3'-[3,4~bis- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -benciloxi] -4-bromo-2-metil-bifenil en 30 mL de THF anhidro, y la mezcla se refrigeró a 78°C, se adicionaron lentamente, 1.4 mL (3.5 mmoles) de butillitio 2.5 y la mezcla se mantuvo a -78°C durante 1 hora. Se adicionaron 400 µ?, (3.7 mmoles) de 2.2-dimetil-propionaldehído gota a gota, y el medio se llevó de nuevo lentamente a temperatura ambiente, luego se trató según el tratamiento usual. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 2 g; R = 100%) . g) 1- [3' - (3, -bis-hídroximetil-benciloxi) -2-metil-bifenil-4-il] -2, 2-dimetil-propan-l-ol Se disolvieron 2 g (3 mmoles) de 1- { 3' - [3, -bis-( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -benciloxi] -2-metil-bifenil-4il}-2, 2-dimetil-propan-l-ol en 20 mL de THF y se adicionaron 7.7 niL (7.7 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M gota a gota. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente y luego el tratamiento usual, el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 1.15 g; R = 90%). RMN XH (CDC13) : 0.97 (s, 9H) ; 2.09 (as, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 4.40 (s, 1H) ; 4.75 (s, 2H) ; 4.76 (s, 2H) ; 5.09 (s, 2H) ; 6.91-6.96 (m, 3H) ; 7.17-7.19 (m, 3H) ; 7.28-7.44 (m, 4H) .
EJEMPLO 28 1- [3'~ (3,4-bis-hidroximetil-benciloxi) -2-metil-bifenil-4-il] -2-metil -propan-1 -ol a) 1- { 3 ' - [3, 4-bis- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -benciloxi] -2-metil-bifenil-4-il }-2-metil-propan-l-ol De manera análoga al ejemplo 27(f) por reacción de 2 g (3.1 mmoles) de 3' - [3, 4-bis- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -benciloxi] -4-bromo-2-metil-bifenil con 1.4 mL (3.5 mmoles) de butillitio 2.5 M y 400 µ?, (37 mmoles) de 2-metil-propionaldehído . El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 1.1 g; R = 56%). b) 1- [3' - (3, -bis-hidroximetil-benciloxi) -2-metil-bifenil-4il] -2-metil-propan-l-ol De manera análoga al ejemplo 27(g) por reacción de 1.1 g (1.7 mmoles) de 1- { 3' - [3, 4-bis- (terc-butil-diiaetil- silaniloximetil) -benciloxi] -2-metil-bifenil-4-il } -2-metil-propan-l-ol con 3.8 mL (3.8 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 460 mg R = 65%) . RMN lH (CDC13) : 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ; 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 1.99 (m, 1H) ; 2.25 (s, 3H) ; 4.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ; 4.73 (s 2H) 4.74 (s, 2H) ; 5.08 (s, 2H) ; 6.92-6.95 (m, 3H) ; 7.14-7.20 (m, 3H) ; 7.28-7.43 (m, 4H) .
EJEMPLO 29 {2-hidroximetil -4- [metil - (trifl uoro-hidroxi -trifluozometil -etil) -bif nil-3-iloximetil ]-fenil } -metanol a) 2-{3' - [3, 4-bis- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -benciloxi] -2-metil-bifenil-4-il}-l, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-propan-2-ol De manera análoga al ejemplo 27(f) por reacción de 4 g (6.2 mmoles) de 3' - [3, 4-bis- (terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -benciloxi] -4-bromo-2-metil-bifenil con 2.7 mL (6.8 mmoles) de butillitio 2.5 M y un exceso de hexafluoroacetona. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 2.35 g; R = 52%). b) {2-hidroximetil-4- [metil- ( trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -fenil }-metanol De manera análoga al ejemplo 27(g) por reacción de 2.3 g (3.2 mmoles) de 2- { 3' - [3, 4-bis- ( terc-butil-dimetil-silaniloximetil) -benciloxi] -2-metil-bifenil-4-il}-l, 1, 1, 3, 3-hexafluoro-propan-2-ol con 7 mL (7 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M. El producto deseado se obtuvo en forma de aceite incoloro (m = 1.2 g; R = 75%). RMN XH (CDC13) : 2.28 (s, 3H) ; 2.37 (sa, 2H) ; 4.74 (s, 4H) ; 5.08 (s, 2H) ; 6.91-6.99 (m, 3H) ; 7.26-7.43 (m, 5H) ; 7.53-7.59 (m, 3H) .
EJEMPLO 30: EJEMPLOS DE FORMULACIÓN 1) VÍA ORAL (a) Se preparó la composición siguiente en forma de un comprimido de 0.2 g Compuesto del ejemplo 1 · 0.005 g Almidón pregelatinizado 0.065 g Celulosa microcristalina 0.075 g Lactosa 0.050 g Estearato de magnesio 0.005 g Para el tratamiento de la ictiosis, se administró a un individuo adulto de 1 a 3 comprimidos por día durante 1 a 12 meses según la gravedad del caso tratado. (b) Se preparó una suspensión bebible, destinada para acondicionarse en ampollas de 5 mi. Compuesto del ejemplo 2 0.050 mg Glicerina 0.500 g Sorbitol al 70% 0.500 g Sacarinato de sodio 0.010 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.040 g Aroma c . s Agua purificada c.s.p 5 mi Para el tratamiento del acné, se administró a un individuo adulto 1 ampolla por día durante 1 a 12 meses según la gravedad del caso tratado. (c) Se preparó la formulación siguiente destinada para acondicionarse en cápsulas: Compuesto del ejemplo 4 0.0001 mg Almidón de maíz 0.060 g Lactosa c.s.p 0.300 g Las cápsulas utilizadas están constituidas por gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administró a un individuo adulto, 1 cápsula por día durante 1 a 12 meses, (d) Se preparó la formulación siguiente destinada para acondicionarse en cápsulas: Compuesto del ejemplo 5 0.02 mg Ciclosporina 0.050 g Almidón de maíz 0.060 g Lactosa c.s.p 0.300 g Las cápsulas utilizadas están constituidas por gelatina, óxido de titanio y un conservante. En el tratamiento de la psoriasis, se administró a un individuo adulto, 1 cápsula por día durante 1 a 12 meses. 2) VÍA TÓPICA (a) Se preparó la crema Agua-en Aceite no iónica siguiente: Compuesto del ejemplo 9 0.100 g Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos de ceras y de aceites refinados, vendida por la Sociedad BDF bajo la denominación de "Eucerine anhydre" 39,900 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.075 g Parahidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desmineralizada estéril c.s.p 100,000 g Esta crema se aplicó a una piel psoriática 1 a 2 veces por día durante 1 a 12 meses. (b) Se preparó un gel realizando la formulación siguiente: Compuesto del ejemplo 28 0.001 g Eritromicina base 4.000 g Butilhidroxitolueno 0.050 g Hidroxipropilcelulosa vendida por la Sociedad Hercules bajo el nombre de "KLUCEL HF" 2.000 g Etanol (a 95°) c.s.p 100,000 g Este gel se aplicó a una piel aquejada de dermatosis o una piel acnéica 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas según la gravedad del caso tratado. (c) Se preparó una loción antiseborréica procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes: Compuesto del ejemplo 12 0.030 g Propilenglicol 5.000 g Butilhidroxitolueno 0.100 g Etanol (a 95°) c.s.p. 100,000 g Esta loción se aplicó dos veces por dia a un cuero cabelludo seborréico y se observó una mejora significativa en un plazo comprendido entre 2 y 6 semanas. (d) Se preparó una composición cosmética contra los efectos nefastos del sol procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes: Compuesto del ejemplo 7 1,000 g Bencilideno alcanfor 4,000 g Triglicéridos de ácidos grasos 31,000 g Monoestearato de glicerol 6.000 g Ácido esteárico 2, 000 g Alcohol cetilico 1,200 g Lanolina 4,000 g Conservantes 0.300 g Propilenglicol 2,000 g Trietanolamina 0.500 g Perfume 0.400 g Agua desmineralizada c.s.p 100, 000 g Esta composición se ap Licó diariamente, la misma permitió luchar contra el envejec miento fotoinducido. (e) Se preparó la crema Aceite en Agua no iónica siguiente: Compuesto del ejemplo 23 0.500 g Ácido retinóico 0.020 g Alcohol cetilico 4, 000 g Monoestearato de glicerol 2,500 g Estearato de PEG 50 2,500 g Manteca de Caridad 9,200 g Propilenglicol 2,000 g Parahidroxibenzoato de metilo 0.075 g Parahidroxibenzoato de propilo 0.075 g Agua desmineralizada estéril c.s.p 100,000 g Esta crema se aplicó a una piel psoriática 1 a veces por día durante 30 días para tratamiento de ataque indefinidamente para mantenimiento. (f) Se preparó un gel tópico procediendo a la mezcla de le ingredientes siguientes: Compuesto del ejemplo 19 0.050 g Etanol 43,000 g a-tocoferol 0.050 g Polímero carboxivinílico vendido bajo la denominación "Carbopol 941" por la Sociedad "Goodrich" 0.500 g Trietanolamina en solución acuosa al 20% en peso 3.800 g Agua 9, 300 g Propilenglicol c.s.p. 100.000 g Este gel se aplicó en el tratamiento del acné 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas según la gravedad del caso tratado. (g) Se preparó una loción capilar anti-caida y para el brote de los cabellos procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes: Compuesto del ejemplo 13 0.05 g Compuesto vendido bajo la denominación "Minoxidil" 1.00 g Propilenglicol 20.00 g Etanol 34.92 g Polietilenglicol (masa molecular = 400) 40.00 g Butilhidroxianisol 0.01 g Butilhidroxitolueno 0.02 g Agua csp 100.00 g Se aplicó esta loción 1 a 2 veces por día durante 3 meses en un cuero cabelludo que ha tenido una caída de cabello e indefinidamente para tratamiento de mantenimiento, (h) Se preparó una crema anti-acnéica procediendo a la mezcla de los ingredientes siguientes: Compuesto del ejemplo 5 0.050 g Ácido retinoico 0.010 g Mezcla de estearatos de glicerol y de polietilenglicol (75 moles) vendida bajo el nombre de "Gelot 64" por la Sociedad "GATTEFOSSE" 15,000 g Aceite de núcleo polioxietilenado en 6 moles de óxido de etileno vendido bajo el nombre de "Labrafil M2130 CS" por la Sociedad "GATTEFOSSE" 8,000 g Perhidroescualeno 10,000 g Conservantes es Polietilenglicol (masa molecular = 400) 8,000 g Sal disódica del ácido etilendiamina tetracético 0.050 g Agua purificada c.s.p 100,000 g Esta crema se aplicó a una piel aquejada de dermatosis o una piel acnéica 1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas. (i) Se preparó una crema de aceite en agua realizando la formulación siguiente: Compuesto del ejemplo 14 0.020 g 17-valerato de betametasona 0.050 g S-carboximetilcisteina 3, 000 g Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido bajo el nombre de "Myrj 52" por la Sociedad "ATLAS" 4,000 g Monolaurato de sorbitan, polioxietileno en 20 moles de óxido de etileno vendido bajo el nombre de "Tween 20" por la Sociedad "ATLAS" Mezcla de mono y diestearato el glicerol vendido bajo la denominación de Géléol" por la Sociedad "GATTEFOSSE" Propilenglicol Butilhidroxianisol Butilhidroxitolueno Alcohol cetoestearilico Conservantes Perhidroescualeno Mezcla de triglicéridos caprilico- cáprico vendida bajo la denominación de "Miglyol 812" por la Sociedad "DYNAMIT NOBEL" Trietanolamina (99% en peso) Agua c . s .p Esta crema se aplicó 2 veces por día a una aquejada de dermatosis inflamatoria durante 30 días, (j) Se preparó la crema de tipo aceite en agua siguiente Ácido láctico Compuesto del ejemplo 8 Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido bajo la denominación de "Myrj 52" por la Sociedad "ATLAS" Monolaurato de sorbitano, polioxietileno en 20 moles de óxido de etileno vendido bajo el nombre de "Tween 20" por la Sociedad "ATLAS" Mezcla de mono y diestearato de glicerol vendida bajo la denominación de "Geleol" por la Sociedad "GATTEFOSSE" Propilenglicol Butilhidroxianisol Butilhidroxitolueno Alcohol cetoestearilico Conservantes Perhidroescualeno Mezcla de triglicéridos caprilico-caprico vendida bajo la denominación de "Miglyol 812" por la Sociedad "DYNAMIT NOBEL" Agua c.s.p Esta crema se aplicó 1 vez por dia, la misma ayuda a luchar contra el envejecimiento ya sea fotoinducido o cronológico . (k) Se preparó el ungüento anhidro siguiente : Compuesto del ejemplo 25 5,000 g Aceite de vaselina 50.00 g Butilhidrotolueno 0.050 g Vaselina blanca es 100 g Este ungüento se aplicó 2 veces por dia a una piel aquejada de dermatosis escamosa durante 30 días. 3) VÍA INTRALESIONAL (a) Se preparó la composición siguiente: Compuesto del ejemplo 16 0.002 g Oleato de etilo es 10 g En el tratamiento del melanoma maligno, se inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses, (b) Se preparó la composición siguiente: Compuesto del ejemplo 10 0.050 g Aceite de oliva es 2 g En el tratamiento del carcinoma basocelular, inyectó la composición a un individuo adulto a frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses, (c) Se preparó la composición siguiente : Compuesto del ejemplo 6 0.1 mg Aceite de sésamo es 2 g En el tratamiento del carcinoma espinocelular, se inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses, (d) Se preparó la composición siguiente: Compuesto del ejemplo 2 0.001 mg Benzoato de metilo es 10 g En el tratamiento del carcinoma de colon, se inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses. 4) VÍA INTRAVENOSA (a) Se preparó la emulsión lipídica inyectable siguiente: Compuesto del ejemplo 7 0.001 mg Aceite de soja 10,000 g Fosfolípido de huevo 1,200 g Glicerina 2,500 g Agua para inyectable c.s.p 100,000 g En el tratamiento de la psoriasis, se inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses. (b) Se preparó la emulsión lipidica inyectable siguiente: Compuesto del ejemplo 3 0.010 g Aceite de algodón 10,000 g Lecitina de soya 0.750 g Sorbitol 5, 000 g DL, oc-Tocoferol 0.100 g Agua para inyectable c.s.p 100,000 g En el tratamiento de la ictiosis, se inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses. (c) Se preparó la emulsión lipidica inyectable siguiente: Compuesto del ejemplo 21 0.001 g Aceite de soya 15,000 g Monoglicéridos acetilados 10,000 g Pluronic F-108 1,000 g Glicerol 2,500 g Agua para inyectable c.s.p 100,000 g En el tratamiento de la leucemia, ee inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
Se preparó la composición micela mixta siguiente: Compuesto del ejemplo 29 0.001 g Lecitina 16,930 Ácido glicólico 8,850 g Agua inyectable c.s.p 100,000 En el tratamiento del melanoma maligno, se inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses, (e) Se preparó la composición de ciclodextrina siguiente: Compuesto del ejemplo 11 0.1 mg ß-ciclodextrina 0.100 g Agua para inyectable c.s.p 10,000 g En el tratamiento del rechazo del implante, se inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses, (f) Se preparó la composición de ciclodextrina siguiente: Compuesto del ejemplo 4 0.010 g 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina 0.100 g Agua para inyectable c.s.p 10,000 g En el tratamiento del cáncer de riñon, se inyectó la composición a un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
EJEMPLO 31: Ejemplo de ensayo de evaluación de la actividad biológica de los compuestos de la invención La actividad agonista VDR se sometió a ensayo sobre la clase celular HeLa, por cotransfección de un vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido informador p240Hase-CAT que contiene la región - 1399 a +76 del promotor de la 24-hidroxilasa de rata, clonada corriente arriba de la fase codante del gen del cloranfenicol-acetil-transferasa (CAT) . 18 horas después de la cotransfección, el producto ensayo se añadió al medio. Después de 18 horas de tratamiento, se realizó el dosificado de la actividad CAT de los lisatos celulares mediante un ensayo Elisa. Los resultados se expresan en porcentaje del efecto normalmente observado con 10~7 de calcitriol. La actividad agonista se ha caracterizado en este sistema de cotransfección, por la determinación de la dosis necesaria para alcanzar el 50% de la actividad máxima del producto (AC50) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos, caracterizados porque responden a la fórmula general (I) siguiente: en la cual: - Ri representa un átomo de hidrógeno, un radical CH3 o un radical -(CH2)r-OR4. - R2 representa un radical -(CH2)s-OR5. teniendo r, s, R4 y R5 los significados dados a continuación, - X-Y representa un enlace seleccionado entre los enlaces de fórmulas (a) a (d) siguientes que pueden ser leídos de izquierda a derecha o a la inversa, teniendo R6 y W los significados dados continuación, - Ari representa un ciclo de fórmulas (e) a siguientes : teniendo R7, R8 y R9 los significados dados a continuación, - Ar2 representa un ciclo de fórmulas (j) a (n) siguientes : teniendo Rio, Rn y 12 los significados dados a continuación, - R3 representa un radical de fórmula: teniendo t, Ri3, Ri4 y R15 los significados dados a continuación, - r y s idénticos o diferentes son 1 ó 2. - R4 y R5 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical benzoilo, un radical trimetilsililo, un radical tertiobutildimetilsililo, o un radical tetrahidropiranilo, - Re representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, - W representa un átomo de oxigeno, de azufre, un radical CH2 o un radical NH que puede ser sustituido por un radical alquilo inferior, - R7 y Rio idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, R8, Rg, Rn y R13 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un átomo de halógeno, un radical -OR16 un radical poliéter, un radical CF3, un radical N02 o un radical amino pudiendo ser sustituido por uno o dos radicales alquilo inferiores, teniendo Rí6 los significados dados a continuación, -t es 0 ó 1 - R13 y R14 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical cicloalquilo, un radical CF3 o un radical C2F5, - R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical trimetilsililo, un radical tertiobutildimetilsililo o un radical tetrahidropiranilo, Ri6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, y los isómeros ópticos y geométricos de los indicados compuestos de fórmula (I) asi como sus sales.
2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se presentan en forma de sales de un ácido mineral u orgánico, en particular el ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, fumárico, hemisuccínico, maleico o mandélico.
3. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque los radicales alquilo inferiores son elegidos entre los radicales metilo, etilo, isopropilo, tertiobutilo y hexilo.
4. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el radical cicloalquilo corresponde a un radical ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
5. Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el átomo de halógeno corresponde a un átomo de flúor, de cloro o de bromo .
6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el radical de poliéter corresponde a un radical metoximetoxi, metoxietoxi o metoxietoximetoxi .
7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son tomado, solos o e mezcla, entre el grupo constituido por: { 5- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -bifenil-3-iloximetil] 2-hidroximetil-fenil }-metanol {2-hidroximetil-5- [4' - (1-hidroxi-l^metil-etil) -bifenil 3-iloximetil] -fenil } -metanol {5- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-5- [4' - (1-hidroxi-l-metil-etil) -2' -metil-bifenil-3-iloximetil] -fenil } -metanol ( 5- {2- [3' - ( 1-etil-l-hidroxi-propil) -bifenil-3-il] -etil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol {2-hidroximetil-5- [3' - (1-hidroxi-l-metil-etil) -bifenil 3-iloximetil] -fenil }-metanol { 5- [4' - (2-etil-2-hidroxi-butil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [3' - (2-etil-2-hidroxi-butil) -bifenil-3-iloximetil J - 2-hidroximetil-fenil } -metanol 1- [3' - (3, 4-bis-hidroximetil-benciloxi) -bifenil-3-il] -2 metil-propan-2-ol {4- [4'- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-ilsulfanilmetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2, 2' -dimetil-bifenil- 3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-4- [4' - (1-hidroxi-l-propil-butil) -2' 2-dimetil-bifenil-3-iloximetil] -fenil } -metanol {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2, 2' , 6' -trimetil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol (4- { 3- [5- (1-etil-l-hidroxi-propil) -piridin-2-il] -fenoximetil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' -dimetil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4-[4'- (1-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' , 6' -trimetil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil }-metanol {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' , 6' -dimetil-bifenil 3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil }-metanol 1- { 4- [3- (3, 4-bis-hidroximetil-benciloxi) -fenil] -tiofen 2-il } -propan-l-ol (4-{3- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -tiofen-2-il] -fenoximetil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-ilmetoxi] -2-hidroximetil-fenil } -metanol 1- [3' - (3, 4-bis-hidroximetil-fenoximetil) -2-metil-bifenil-4-il] -propan-l-ol {4- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -3' -metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {5- [4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-4- iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {4- [2' -terc-butil-4' - (l-etil-l-hidroxi-propil) -bifenil 3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol 1- f 3' - (3, 4-bis-hidroximetil-benciloxi) -2-metil-bifenil 4-il] -2, 2-dimetil-propan-l-ol 1- [3' - (3, 4-bis-hidroximetil-benciloxi ) -2-meti1-bifenil 4-il ] -2-metil-propan-l-ol { 2-hidroximetil-4- [metil- (trifluoro-hidroxi- trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -fenil } -metanol [5- (2-{5- [4- (l-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] - tiofen-2-il }-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5- { 5- [4- (l-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil ] - tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2-{5- [2-etil-4- (l-etil-l-hidroxi-propil) -fenil] - tiofen-2-il }-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5-{5- [2-etil-4- (l-etil-l-hidroxi-propil) -fenil]- tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2-{5- [4- (l-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil ] -4 metil-tiofen-2-il }-etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5-{5- [4- (l-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -4- metil-tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidroximetil-5- (2-{5- [metil- (trifluoro-hidroxi- trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-il}-etil) -fenil] - metanol (2-hidroximetil-5-{5- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi }-fenil) -metanol [5- (2- { 5- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) fenil] -tiofen-2-il}-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5- { 5- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil ] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidroximetil-5- (2-{metil- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-il } -etil ) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- {metil- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil ) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -fenil ) -metanol [5- (2-{5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -tiofen-3-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5-{5- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -tiofen-3-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2-{5- [2-etil-4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenil]-tiofen-3-il }-etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5- {5- [2-etil-4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenil ] -tiofen-3-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidroximetil-5- (2- { 5- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-3-il} -etil) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- { 5- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-3-ilmetoxi }-fenil) -metanol [5- (2-{5- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) fenil ] -tiofen-3-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil3 -metanol (5- { 5- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-3-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2-{4- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil] -tiofen-2-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5- { - [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil ] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2- {4- [2-etil-4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenil] -tiofen-2-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5- {4- [2-etil-4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- (2-{4- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil J -5 metil-tiofen-2-il } -etil) -2-hidroximetil-fenil ] -metanol (5-{4- [4- (1-etil-l-hidroxi-propil) -2-metil-fenil ] -5-metil-tiofen-2-ilmetoxi }-2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidroximetil-5- (2-{4- fmetil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-il } -etil) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- { - [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil ) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi }-fenil) -metanol [5- (2-{ - [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) fenil] -tiofen-2-il}-etil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol (5-{4- [etil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [2-hidroximetil-5- (2-{metil- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-il }-etil) -fenil] -metanol (2-hidroximetil-5- {metal- [metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -fenil] -tiofen-2-ilmetoxi }-fenil) -metanol {5- [2' -etil-4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-f nil } -metanol { 5- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -isopropil-6-metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [ 2 ' - terc-butil-4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-metil bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {5- [etil-metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) bifeni1-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-5- [2' -isopropil-6-metil-4' - (2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-l-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -fenil } -metanol { 5- [dimetiletil-metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {5- [6-etil-4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil-bifenil-3-iloximetil ] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {5- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6-÷???ß?:??;?-2' -metil-bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [6- terc-butil-4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -2' -metil bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol { 5- [etil-metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol {2-hidroximetil-5- [ 6-metoxi-2' -metil-4' - (2,2, 2-trifluoro-l-hidroxi-l-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -fenil }-metanol { 5- [dimetiletil-metil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifenil-3-iloximetil] -2-hidroximetil-fenil } -metanol (5-{2- [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' -dimetil-bifenil-3-il] -etil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol (5- { 2- [dimetil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) bifenil-3-il] -etil }-2-hidroximetil-fenil) -metanol (5-{ [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6, 2' -dimetil-bifenil 3-ilamino] -metil } -2-hidroximetil-fenil ) -metanol (5- { [dimetil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifenil-3-ilamino] -metil } -2-hidroximetil-fenil) -metanol [5- ({ [4' - (1-etil-l-hidroxi-propil) -6,2' -dimetil-bifenil-3-il] -metil-amino}-metil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol [5- ( { [dimetil- (trifluoro-hidroxi-trifluorometil-etil) -bifenil-3-il] -metil-amino}-metil) -2-hidroximetil-fenil] -metanol.
8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque presentan por lo menos una y de preferencia todas las siguientes características : - Ri representa el radical -CH3 o -CH2OH, - R2 representa el radical -CH2OH, - X-Y representa un enlace de fórmula (a) o (c) , - R3 representa el radical C(Ri3) (Ri4)OH.
9. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la elaboración de un medicamento.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la elaboración de un medicamento, destinado para el tratamiento: de las afecciones dermatológicas acompañadas de una alteración de la queratinización sobre la diferenciación y sobre la proliferación particularmente para tratar los acnés comunes, comedonianos, polimorfos, acnés rosácea, los acnés noduloquísticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional; de otros tipos de trastornos de la queratinización, particularmente las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucoso (bucal) ; de otras afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación celular, y particularmente todas las formas de psoriasis ya sea cutánea, mucosa o ungular, e incluso el reumatismo psoriático, o también la atopia cutánea, tal como el eczema o la atopia respiratoria o también la hipertrofia gengival; de las proliferaciones dérmicas o epidérmicas ya sean benignas o malignas, que sean o no de origen viral tales como las verrugas comunes, las verrugas planas y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas, el linfoma T, y las proliferaciones que puedan ser inducidas por las radiaciones ultravioletas particularmente en el caso de los epitelioma baso y espinocelulares, asi como las lesiones precancerosas cutáneas tales como las queratoacantomas ; de otras alteraciones dermatológicas tales como las dermatosis inmunes tales como el lupus eritematoso, las enfermedades inmunes globulosas y las enfermedades del colágeno, tal como la esclerodermia; de afecciones dermatológicas o generales de componente inmunológico; de trastornos de la función sebácea tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple; de trastornos cutáneos debidos a una exposición a las radiaciones U.V., así como para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico o para reducir las pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier patología asociada con el envejecimiento cronológico o actínico; de alteraciones de cicatrización o de estrías; de afecciones inflamatorias tales como la artritis, afecciones de origen viral a nivel cutáneo o general, tal como el síndrome de Kaposis; de trastornos oftalmológicos, particularmente las corneopatías; de los estados cancerosos o precancerosos de cánceres que presentan o que pueden ser inducidos por receptores de vitamina D, tales como el cáncer de mama, la leucemia, los síndromes mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las células del epitelio malpigiano y los cánceres gastrointestinales, los melanomas, y el osteosarcoma; de la alopecia de diferentes orígenes, particularmente la alopecia debida a la quimioterapia o radiaciones; de enfermedades inmunitarias, tales como las enfermedades autoinmunes como la diabetes azucarada de tipo 1, la esclerosis en placas, el lupus y las afecciones de tipo lupus, el asma, o la glomerulonefritis , disfuncionamientos selectivos del sistema inmunitario tal como el SIDA, o la prevención del rechazo inmune; de afecciones endocrinas; de afecciones caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular, de patologías en las cuales el metabolismo cálcico está implicado, tal como la isquemia muscular; de carencias en vitamina D y otras afecciones de la homeostasia de los minerales en el plasma y los huesos, tal como el raquitismo, la osteomalacia, la osteoporosis, particularmente en el caso de las mujeres menopáusicas, la osteodistrofia renal, los trastornos de la función paratiroidea, de enfermedades del sistema .cardiovascular tales como la arteriosclerosis o la hipertensión asi como la diabetes no dependiente de insulina.
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la concentración en compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, se encuentra comprendida entre 0.0001 y 5% en peso con relación al peso total de la composición.
13. Una composición cosmética, caracterizada porque comprende, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la concentración en compuestos se encuentra comprendida entre 0.001 y 3% en peso con relación al peso total de la composición.
15. El uso de una composición cosmética de conformidad con una de las reivindicaciones 13 ó 14 para la higiene corporal o capilar.
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