PL207046B1 - Triaromatyczne analogi witaminy D, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające - Google Patents

Triaromatyczne analogi witaminy D, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number
PL207046B1
PL207046B1 PL364768A PL36476800A PL207046B1 PL 207046 B1 PL207046 B1 PL 207046B1 PL 364768 A PL364768 A PL 364768A PL 36476800 A PL36476800 A PL 36476800A PL 207046 B1 PL207046 B1 PL 207046B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
methanol
mmol
group
yloxymethyl
Prior art date
Application number
PL364768A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364768A1 (pl
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Thibaud Biadatti
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of PL364768A1 publication Critical patent/PL364768A1/pl
Publication of PL207046B1 publication Critical patent/PL207046B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy triaromatycznych analogów witaminy D, ich zastosowania oraz kompozycji farmaceutycznych i kompozycji kosmetycznych je zawierających. Opisano także sposoby ich wytwarzania i ich zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do użytku w medycynie lub weterynarii, lub też w kompozycjach kosmetycznych.
Związki według wynalazku mają wyraźną aktywność w dziedzinie proliferacji i różnicowania komórek i szczególnie znajdują zastosowanie w leczeniu miejscowym i układowym schorzeń dermatologicznych (lub innych) związanych z zaburzeniem keratynizacji, schorzeń ze składową zapalną i/lub immunoalergiczną i hiperproliferacji tkanek pochodzenia ektodermalnego (skóra, nabłonek) złośliwej lub łagodnej. Związki te mogą także być stosowane do usuwania objawów starzenia skóry wywołanego światłem lub wiekiem i do leczenia zaburzeń bliznowacenia. Związki według wynalazku można także stosować w kompozycjach kosmetycznych do higieny ciała i włosów.
Witamina D jest podstawową i najważniejszą witaminą przy zapobieganiu i leczeniu defektów mineralizacji chrząstki (krzywica) i kości (demineralizacja kości), a nawet niektórych postaci osteoporozy u osób w podeszłym wieku. Stwierdzono jednak, że jej działanie wykracza poza regulację metabolizmu kości i homeostazy wapnia. Wśród jej funkcji wymienić można działanie na proliferację i różnicowanie komórek i kontrolę mechanizmów odpornościowych. Stwierdzenie tych właściwości otworzyło drogę nowym leczniczym podejściom w dermatologii, onkologii, jak też w dziedzinie chorób autoimmunizacyjnych i transplantacji narządów lub tkanek.
Skuteczne podejście lecznicze długo napotykało przeszkodę w postaci toksyczności witaminy D (hiperkalcemia, czasem śmiertelna). Obecnie syntetyzuje się analogi strukturalne witaminy D, spośród których niektóre zachowują jedynie własności różnicujące, a nie działają na metabolizm wapnia.
Jednym z celów niniejszego wynalazku jest zaproponowanie nowych związków, które są strukturalnymi analogami witaminy D i które wykazują selektywną aktywność w proliferacji i różnicowaniu komórek, nie wywołując jednocześnie hiperkalcemii.
Innym celem wynalazku jest zaproponowanie nowych związków, które są analogami witaminy D, które są syntetyzowane łatwiej, a zatem, które są bardziej ekonomiczne niż znane dotychczas związki.
Triaromatyczne analogi witaminy D według wynalazku określone są poniższym wzorem ogólnym (I):
w którym:
- R1 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę -(CH2)r-OR4, - R2 oznacza grupę -(CH2)s-OR5,
- r, s, R4 i R5 mają znaczenia podane poniżej,
- X-Y oznacza wiązanie o poniższym wzorze a):
(a) gdzie R6 i W mają znaczenia podane poniżej,
- Ar1 oznacza pierścień o poniższym wzorze (b):
(b)
PL 207 046 B1 gdzie R8 i R9 mają znaczenia podane poniżej,
Ar2 oznacza pierścień o poniższym wzorze (c):
gdzie R11 i R12 mają znaczenia podane poniżej, - R3 oznacza grupę o wzorze:
gdzie t, R13, R14 i R15 mają znaczenia podane poniżej,
- r i s, takie same lub różne, oznaczają 1 lub 2,
- R4 i R5, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę acetylową, grupę benzoilową, grupę trimetylosililową, grupę tertbutylodimetylosililową lub grupę tetrahydropiranylową,
- R6 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- W oznacza atom tlenu, siarki, grupę CH2 lub grupę NH, która może być podstawiona niższą grupą alkilową,
- R8, R9, R11 i R12, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom fluorowca, grupę -OR16, grupę polieterową, grupę CF3, grupę NO2 lub grupę aminową, która może być podstawiona jedną lub dwoma niższymi grupami alkilowymi, gdzie
- R16 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
- t oznacza 0 lub 1,
- R13 i R14, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę CF3 lub grupę C2F5,
- R15 oznacza atom wodoru, grupę acetylową, grupę trimetylosililową, grupę tertbutylodimetylosililową lub grupę tetrahydropiranyIową.
Zakresem wynalazku objęte są również izomery optyczne i geometryczne związków o wzorze (I), jak również ich sole.
Gdy związki według wynalazku są w postaci soli, X-Y oznacza wiązanie o wzorze (a), a W oznacza grupę -NH-, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, przy czym są to sole farmaceutycznie lub kosmetycznie dopuszczalne, wytworzone przez addycję kwasu nieorganicznego lub organicznego, zwłaszcza kwasu solnego, siarkowego, octowego, fumarowego, hemibursztynowego, maleinowego lub migdałowego.
Termin „niższa grupa alkilowa” oznacza według wynalazku liniową lub rozgałęzioną grupę zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, a korzystnie grupy metylową, etylową, izopropylową, tertbutylową i heksylową.
Termin „grupa cykloalkilowa” oznacza cykliczną grupę alkanową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla. Korzystnie grupa cykloalkilowa wybrana jest spośród grup cyklopropylowej, cyklopentylowej lub cykloheksylowej.
Termin „atom fluorowca” oznacza korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu.
Termin „grupa polieterowa” oznacza grupę zawierającą od 2 do 5 atomów węgla przerwaną co najmniej dwoma atomami tlenu, taką jak grupy metoksymetoksylowa, metoksyetoksylowa i metoksyetoksymetoksylowa.
W szczególności, zakresem wynalazku objęte są związki wymienione poniżej:
{5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {2-hydroksymetylo-5-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol,
PL 207 046 B1 {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilo-ksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {2-hydroksymetylo-5-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-2'-metylobifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol, (5-{2-[3'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {2-hydroksymetylo-5-[3'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol, {5-[4'-(2-etylo-2-hydroksybutylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {5-[3'-(2-etylo-2-hydroksybutylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol,
1-[3'-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)bifenyl-3-ilo]-2-metylo-propan-2-ol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilo-sulfanylometylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol, {2-hydroksymetylo-4-[4'-(1-hydroksy-1-propylobutylo)-2,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2-metylobifenyl-3-ilo-ksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2,2',6'-trimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6,2',6'-trimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2',6'dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilo-metoksy]-2-hydroksymetylofenylo}metanol,
1-[3'-(3,4-bishydroksymetylo-fenoksymetylo)-2-metylobifenyl-4-ilo]-propan-1-ol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-3'-metylobifenyl-3-ilo-ksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-4-ilo-ksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[2'-tertbutyl-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol,
1-[3'-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)-2-metylobifenyl-4-ilo]-2,2-dimetylo-propan-1-ol,
1-[3'-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)-2-metylobifenyl-4-ilo]-2-metylo-propan-1-ol, {2-hydroksymetylo-4-[metylo-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol.
Korzystną grupę związków stanowią związki, które spełniają co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie poniższe warunki:
- R1 oznacza grupę CH3 lub CH2OH,
- R2 oznacza grupę CH2OH,
- X-Y oznacza wiązanie o wzorze (a),
- R3 oznacza grupę C(R13)(R14)OH.
Wynalazek obejmuje również swym zakresem zastosowanie związków określonych powyżej do wytwarzania produktu medycznego, w szczególności produktu leczniczego przeznaczonego do leczenia:
- schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniem keratynizacji, co wpływa na różnicowanie i proliferację, szczególnie do leczenia trądziku pospolitego, zaskórników, leukocytów wielojądrzastych, trądziku różowatego, trądziku guzkowatego, trądziku skupionego, trądziku starczego, trądziku wtórnego takiego jak trądzik słoneczny, związany z lekami lub zawodowy,
- innych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów typu rybiej łuski, choroby Darriera, keratodermii dłoniowo-podeszwowej, leukoplazji i stanów typu leukoplazji, liszaja skórnego lub śluzówkowego (policzka),
- innych schorzeń dermatologicznych ze składową immunoalergiczną zapalną, z lub bez zaburzeń proliferacji komórek, a zwłaszcza wszystkich form łuszczycy skórnej, śluzówkowej lub paznokPL 207 046 B1 ciowej, a także reumatyzmu łuszczycowego lub też atopii skórnej, takiej jak egzema, lub atopii oddechowej, lub też hipertrofii dziąsłowej,
- proliferacji skórnych lub naskórkowych, łagodnych lub złośliwych, pochodzenia wirusowego lub innego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie młodzieńcze i epidermodysplazja typu brodawkowego, brodawczakowatości jamy ustnej lub żywoczerwone, chłoniak T i proliferacji wywołanych promieniowaniem nadfioletowym, szczególnie w przypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i nabłoniaka kolczystokomórkowego, jak też innych uszkodzeń skóry przedrakowych, takich jak rogowiaki kolczystokomórkowe,
- innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak zapalenia skóry, na przykład toczeń rumieniowaty, pęcherzyca i choroby kolagenowe, na przykład twardzina skóry,
- schorzeń dermatologicznych lub ogólnych ze składową immunologiczną,
- zaburzeń funkcji łojowej, takich jak hiperłojotok w trądziku lub zwykły łojotok,
- zaburzeń skórnych spowodowanych ekspozycją na promieniowanie nadfioletowe, jak też do odbudowy lub usuwania objawów starzenia się skóry spowodowanego światłem lub upływem czasu, lub do zmniejszenia przebarwień i rogowacenia popromiennego, lub też wszystkich form patologii związanych z popromiennym starzeniem się skóry lub spowodowanym upływem czasu,
- zaburzeń bliznowacenia lub rozstępów,
- schorzeń zapalnych, takich jak artretyzm,
- wszystkich rodzajów schorzeń pochodzenia wirusowego dotyczących skóry lub ogólnych, takich jak zespół Kaposi'ego,
- zaburzeń okulistycznych, zwłaszcza chorób rogówki,
- stanów rakowych lub przedrakowych prezentujących lub wywołanych przez receptory witaminy D, takich jak, ale nie wyłącznie, rak sutka, leukemia, zespół mielodysplazji i chłoniaki, nowotwór złośliwy komórek nabłonka i raki żołądkowo-jelitowe, czerniaki i kostniakomięsak,
- wszelkiego pochodzenia łysienia, zwłaszcza łysienia spowodowanego chemioterapią lub promieniowaniem,
- schorzeń odpornościowych, takich jak choroby autoimmunizacyjne, jak na przykład cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, toczeń i schorzenia typu tocznia, astma lub zapalenie kłębuszkowe nerek, selektywne upośledzenie czynności układu odpornościowego, takie jak AIDS lub zapobieganie odrzuceniu przez układ odpornościowy, jak na przykład odrzucenie przeszczepu nerki, serca, szpiku kostnego, wątroby, wysepek trzustkowych, trzustki lub skóry, zapobieganie chorobie przeszczep-przeciw-gospodarzowi,
- schorzeń wewnątrzwydzielniczych, przy czym analogi witaminy D mogą zmieniać wydzielanie hormonalne, jak na przykład podwyższając wydzielanie insuliny lub selektywnie hamując wydzielanie hormonu przytarczyc, na przykład w przewlekłej niewydolności nerek i wtórnej nadczynności przytarczyc,
- schorzeń charakteryzujących się anormalną wewnątrzkomórkową gospodarką wapniową, a także w leczeniu lub zapobieganiu patologii, w których metabolizm wapniowy odgrywa dużą rolę, na przykład niedokrwienie mięśnia sercowego (zawał serca),
- niedoborów witaminy D i innych dolegliwości równowagi mineralnej w osoczu i kościach, na przykład krzywicy, osteomalacji, osteoporozy, zwłaszcza w przypadku kobiet w okresie menopauzy, osteodystrofii nerek, zaburzeniom w funkcjonowaniu przytarczyc,
- dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, takich jak arterioskleroza lub nadciśnienie, jak też cukrzycy insulino-niezależnej.
W zakres wynalazku wchodzi również kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która zawiera, jako składnik aktywny, co najmniej jeden związek określony powyżej.
Stężenie związku (związków) określonych powyżej w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest korzystnie w zakresie 0,0001-5% w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzi kompozycja kosmetyczna zawierająca składnik aktywny w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, która zawiera, jako składnik aktywny, co najmniej jeden związek określony powyżej.
Stężenie związku (związków) w kompozycji kosmetycznej według wynalazku jest w zakresie 0,001-3% wagowych w stosunku do ciężaru całkowitego kompozycji.
Figury od 1 do 5 przedstawiają schematy reakcji, które można stosować do wytwarzania związków według wynalazku.
PL 207 046 B1
Związki o wzorze I(a) można wytwarzać (figura 1) w reakcji związku halogenowego korzystnie bromowego (1) z pochodną (3) fenolową (Y = OH), tiofenolową (Y = SH) lub anilinową (Y = NH-COO-tert-butyl) w obecności zasady takiej jak K2CO3, w rozpuszczalniku, takim jak aceton lub keton metylowo-etylowy.
Związki o wzorze I(a) można także wytwarzać (figura 1), w reakcji związku halogenowego korzystnie bromowego (1) z solą sodową lub potasową pochodnej (3) fenolowej (Y = OH), tiofenolowej (Y = SH) lub anilinowej (Y = NH-COO-tertbutyl), w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF).
Związki o wzorze I(b) można wytwarzać (figura 1) w reakcji pochodnej benzoesowej (2) z pochodną (3) fenolową (Y = OH), tiofenolową (Y = SH) lub anilinową (Y = NH2) w obecności karbonylodiimidazolu lub dicykloheksylokarbodiimid, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran (THF).
Związki o wzorze I(b) można także wytwarzać (figura 1) w reakcji chlorku benzoilu (wytworzonego w reakcji pochodnej benzoilowej (2) z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu) z pochodną (3) fenolową (Y = OH), tiofenolową (Y = SH) lub anilinową (Y = NH2) w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran (THF).
Związki (1), (2) i (3) można wytwarzać według schematów reakcji przedstawionych na figurach 2, 3 14. Zaletą metod wytwarzania związków (1) i (2) jest ograniczona liczba etapów wytwarzania.
Na figurze 2, (a) przedstawia reakcję z BH3 w dioksanie, (b) przedstawia reakcję z CH3OCH2CI w obecności wodorku sodu w dimetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, (c) przedstawia reakcję z n-butylolitem w obecności CO2 w tetrahydrofuranie, (d) przedstawia reakcję z n-butylolitem w tetrahydrofuranie, a następnie reakcję z dimetyloformamidem, (e) przedstawia reakcję redukcji z borowodorkiem sodu w układzie metanol-tetrahydrofuran jako rozpuszczalniku, (f) przedstawia reakcję z tetrabromkiem węgla w obecności trifenylofosflny w dichlorometanie jako rozpuszczalniku.
Na figurze 3, (a) przedstawia reakcję z BH3 w dioksanie, (b) przedstawia reakcję z metanolem w obecności kwasu siarkowego, (c) przedstawia reakcję z t-C4H9(CH3)2SiCl w obecności imidazolu w dimetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, (d) przedstawia reakcję z LiAlH4 w eterze, (e) przedstawia reakcję z chlorkiem benzoilu w obecności trietyloaminy w tetrahydrofuranie, (f) przedstawia reakcję z (C4H9)4NF w tetrahydrofuranie, a (g) przedstawia reakcję z tetrabromkiem węgla w obecności trifenylofosfiny w dichlorometanie jako rozpuszczalniku.
Pochodne (3) można wytworzyć według schematu reakcji wskazanego na figurze 4. Przez reakcję typu Suzuki pomiędzy pochodną boronową (4) i pochodną jodoarylową (5) w obecności katalizatora, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad, można wytworzyć pochodną estrową (6), która przechodzi w pochodną (3), w reakcji z halogenkiem alkilomagnezu lub cykloalkilomagnezu lub alkilolitu.
Związki o wzorze I(c) można wytworzyć (figura 5), w reakcji Horner-Emmonsa pomiędzy pochodną fosfonianową (8) (wytworzoną z odpowiedniego bromku benzylu w reakcji Arbuzowa) i benzaldehydem (7).
Związki o wzorze I(d) można wytworzyć ze związków I(c) przez uwodornienie podwójnego wiązania w obecności palladu na węglu.
Związki o wzorze I(e) można wytworzyć (figura 6), w reakcji Sonogashira pomiędzy pochodną acetylenową (9) (wytworzoną w reakcji benzaldehydu (7), w reakcji typu Corey-Fuchs) i pochodną trifluorosulfonową (X = OSO2CF3) lub jodową (X = 1) (10) w obecności katalizatora opartego na metalu przejściowym takiego jak Pd(Cl)2(PPh3)2 i Cul w rozpuszczalniku, takim jak trietyloamina.
Związki o ogólnym wzorze (I) mają właściwości biologiczne analogiczne do właściwości witaminy D, zwłaszcza właściwości transaktywacji elementów odpowiedzi witaminy D (VDRE), takich jak aktywność agonisty lub antagonisty w stosunku do receptorów witaminy D lub jej pochodnych. Termin „witaminy D lub ich pochodne” oznacza na przykład pochodne witaminy D2 lub D3, a szczególnie 1,25-dihydroksy-witaminę D3 (kalcitriol).
Aktywność agonisty wobec receptorów witaminy D lub jej pochodnych można przedstawić „in vitro” metodami znanymi w dziedzinie badania transkrypcji genów (Hansen et al., The Society For Investigative Dermatologie, vol. 1, N° 1, April 1996).
Przykładowo, aktywność agonistyczną wobec VDR można zbadać, stosując linię komórkową HeLa, przez kotransfekcję wektorem ekspresyjnym dla ludzkiego receptora VDR i plazmidem reporterowym p240Hase-CAT, który zawiera region od -1399 do +76 szczurzego promotora 24-hydroksylazy wklonowanego powyżej ramki odczytu genu kodującego chloramfenikol-acetylo-transferazę (CAT). 18 godzin po kotransfekcji do ośrodka dodaje się badany produkt. 18 godzin później prowadzi się
PL 207 046 B1 badanie aktywności CAT w lizatach komórkowych, stosując test ELISA. Wyniki wyraża się w procentach w stosunku do wyniku zwykle uzyskiwanego dla 10-7 M kalcitriolu.
Aktywność agonisty można także scharakteryzowć w tym układzie kontransfekcyjnym przez określenie dawki koniecznej do osiągnięcia 50% maksymalnej aktywności produktu (AC50).
Biologiczne właściwości analogów witaminy D można także mierzyć zdolnością produktu do hamowania proliferacji normalnych ludzkich keratynocytów (NHK w hodowli). Produkt dodaje się do NHK hodowanych w warunkach sprzyjających proliferacji. Produkt pozostawia się w kontakcie z komórkami przez pięć dni. Liczbę komórek rozrostowych mierzy się przez włączenie do DNA bromodeoksyurydyny.
Aktywność agonisty wobec receptorów witaminy D związków według wynalazku można także ocenić „in vivo” przez indukcję 24-hydroksylazy u myszy SKH. (Voorhees and al. 1997. 108: 513-518).
W opisanych powyżej leczniczych dziedzinach związki według wynalazku można korzystnie stosować w kombinacji z retinoidami, z kortykosteroidami lub estrogenami, w kombinacji z przeciwutleniaczami, z α-hydroksy- lub α-ketokwasami lub ich pochodnymi, z blokerami kanałów potasowych lub też w kombinacji z innymi znanymi lekami, które wpływają na układ odpornościowy (na przykład cyklosporyna, FK 506, glukokortykoidy, przeciwciała monoklonalne, cytokiny lub czynniki wzrostowe, itd.).
Termin „retinoidy” oznacza naturalne lub syntetyczne ligandy receptorów RAR lub RXR.
Termin „zmiatacze wolnych rodników” oznacza na przykład α-tokoferol, dysmutazę nadtlenkową, ubichinol lub niektóre czynniki chelatujące metale.
Termin „α-hydroksy- lub α-ketokwasy lub ich pochodne” oznacza na przykład kwasy mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy, askorbinowy i pochodne kwasu salicylowego, jak też ich sole, amidy lub estry.
Termin „blokery kanałów potasowych” oznacza na przykład Minoxidil (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodne.
Związki według wynalazku można podawać dojelitowo, pozajelitowo, miejscowo lub do oka.
Kompozycje farmaceutyczne podawane dojelitowo mogą mieć postać tabletek, kapsułek z żelem, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrosfer lub nanosfer, lub pęcherzyków lipidowych, lub pęcherzyków polimerowych umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Kompozycje podawane pozajelitowe mogą mieć postać roztworów lub zawiesin do infuzji, lub iniekcji. Związki według wynalazku są zazwyczaj podawane w dawkach dziennych od około 0,001 μg/kg do 1000 μg/kg, a korzystnie od około 0,01 μg/kg do 100 μg/kg masy ciała w 1-3 dawkach.
Kompozycje farmaceutyczne, stosowane miejscowo, zawierające związki według wynalazku przeznaczone są do leczenia skóry i błon śluzowych i mają postać maści, kremów, mleczek, pomad, proszków, nasączonych tamponów, roztworów, żeli, sprayu, płynów do przemywania lub zawiesin. Kompozycje mogą także mieć postać mikrosfer lub nanosfer, lub pęcherzyków lipidowych, lub pęcherzyków polimerowych, lub plastrów polimerowych i hydrożeli umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Kompozycje stosowane miejscowo mogą mieć postać bezwodną lub wodną zgodnie ze wskazaniem klinicznym.
Kompozycje podawane do oka mają zazwyczaj postać kropli do oczu.
Kompozycje stosowane miejscowo lub do oka zawierają co najmniej jeden powyżej opisany związek o wzorze (I) w stężeniu korzystnie w zakresie 0,0001-5%, a bardziej korzystnie 0,001-1% w stosunku do ciężaru całkowitego kompozycji.
Związki o wzorze (I) według wynalazku mają także zastosowanie w dziedzinie kosmetyki, szczególnie w higienie ciała i włosów, zwłaszcza do leczenia skóry ze skłonnościami do trądziku, na porost włosów, przeciw wypadaniu włosów, do zwalczania przetłuszczania się skóry i włosów, do ochrony przeciw szkodliwym efektom działania słońca lub do leczenia skóry fizjologicznie suchej, do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia się skóry, wywołanego światłem lub wiekiem.
W dziedzinie kosmetyki związki według wynalazku można korzystnie stosować w kombinacji z retinoidami, kortikosteroidami, w połączeniu ze zmiataczami wolnych rodników, z α-hydroksy lub α-keto kwasami lub ich pochodnymi, lub też z blokerami kanałów jonowych, z różnymi produktami stosowanymi w kombinacji ze związkami według niniejszego wynalazku, jak opisano powyżej.
Kompozycja kosmetyczna może mieć w szczególności postać kremu, mleczka, płynu, żelu, mikrosfer lub nanosfer lub pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, mydła lub szamponu.
Stężenie związku o wzorze I w kompozycjach kosmetycznych może być w zakresie 0,001-3% wagowych w stosunku do ciężaru całkowitego kompozycji.
PL 207 046 B1
Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą także zawierać dodatki obojętne, a nawet dodatki farmakodynamicznie lub kosmetycznie aktywne, lub kombinacje tych dodatków, a zwłaszcza: środki zwilżające; środki depigmentujące, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kofeinowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające; środki nawilżające, takie jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne lub mocznik; środki przeciwłojotokowe lub przeciwłupieżowe, takie jak S-karboksymetylocysteina lub S-benzylocysteamina, ich sole i ich pochodne lub nadtlenek benzoilu; antybiotyki jak na przykład erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny; środki przeciwgrzybicze, takie jak ketokonazol lub poli-4,5-metyleno-3-izotiazolinony, środki pobudzające porost włosów, jak na przykład Minoxidil (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i ich pochodne, Diazoxide (1,1-ditlenek 7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzotiadiaziny) i Phenytoin (5,4-difenyloimidazolidyno-2,4-dion); nie steroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwłuszczycowe, takie jak antralin i jego pochodne i wreszcie kwasy eikoza-5,8,11,14-tetraynowy i eikoza-5,8,11-triynowy, ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki polepszające zapach, środki konserwujące takie jak estry kwasu parahydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, środki regulujące wilgotność, środki regulujące pH, środki modyfikujące ciśnienie osmotyczne, środki emulgujące, filtry UV-A i UV-B, przeciwutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
W celu zilustrowania wynalazku, poniżej przedstawiono przykłady wytwarzania aktywnych związków o wzorze (I) według wynalazku, jak też konkretne przykładowe kompozycje zawierające te związki oraz przykładowy test do oceny aktywności biologicznej związków o wzorze (I) według wynalazku.
P r z y k ł a d 1 {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 4-hydroksymetyloftalan dimetylu
Bezwodnik 1,2,4-benzenotrikarboksylowy (50 g, 260 mmol) rozpuszcza się w 800 ml bezwodnego dioksanu. Z wkraplacza wkrapla się BH3THF (260 mmoli, 1 eq.) przez około 1 godzinę 30 minut w temperaturze pokojowej. Miesza się przez kolejne 12 godzin, następnie środowisko reakcyjne wlewa się do mieszaniny zawierającej 600 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i 2 l dichlorometanu. Po rozdzieleniu faz przez odstanie fazę organiczną suszy się i odparowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się następnie wił metanolu i ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną po dodaniu 5 ml kwasu siarkowego. Po 18 godzinach pod chłodnicą środowisko reakcyjne ochładza się do temperatury pokojowej i bezpośrednio wlewa do mieszaniny woda/eter etylowy (1 l/2 l). Po rozdzieleniu fazę wodną ponownie ekstrahuje się dwiema frakcjami eteru etylowego (około 700 ml), po czym łączy się fazy organiczne, suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się mieszaninę triester-diester/alkohol z wydajnością 80%, przy czym mieszanina ta zawiera 65% żądanego produktu.
b) 4-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)ftalan dimetylu
Mieszaninę wytworzoną powyżej, zawierającą około 135 mmoli żądanego produktu rozpuszcza się w 400 ml bezwodnego DMF. Następnie dodaje się w 1 porcji chlorek tertbutylodimetylosililu (22,5 g, 150 mmoli). Następnie w 3 porcjach dodaje się imidazol (słaba egzotermiczność) w całkowitej ilości
13,5 g (195 mmoli). Środowisko reakcyjne miesza się przez 36 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się następnie w 500 ml eteru etylowego, po czym sączy się w celu usunięcia wytworzonego chlorku imidazolu. Sól płucze się 2 porcjami po 150 ml eteru etylowego, fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką. Pierwszy zebrany produkt (eluent: 10 EtOAc/90 heptan) stanowi żądany 4-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)ftalan dimetylu. Wydajność 87%, wydajność ogólna w przeliczeniu na kwas wyjściowy: 45%.
c) [5-(tert-butylodimetylosilanyloksymetylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanol
Diester wytworzony powyżej (75 g, 220 mmoli) rozpuszcza się w 1 l eteru etylowego i ochładza do 0°C pod nadciśnieniem azotu. Ostrożnie dodaje się 4 porcje 5 g LiAlH4 (527 mmoli), następnie mieszaninę podgrzewa się do 50°C. Po 1 godzinie i 30 minutach mieszania środowisko reakcyjne ponownie ochładza się do 0°C, następnie dodaje się kolejno 20 ml wody, 20 ml 15% NaOH i wreszcie 60 ml wody. Środowisko reakcyjne miesza się przez 30 minut, aż do całkowitego zniknięcia szarych soli glinowych i ich wytrącenia w postaci białych płatków. Środowisko sączy się następnie i po płukaniu soli trzema porcjami octanu etylu (200 ml) fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się produkt z wydajnością 97%.
PL 207 046 B1
d) Benzoesan 2-benzoiloksymetylo-4-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzylu
Nie oczyszczony diol wytworzony powyżej (60 g, 212 mmoli) rozpuszcza się w 600 ml bezwodnego THF i ochładza do 0°C. Następnie dodaje się 74 ml trietyloaminy i 52 ml (448 mmoli) chlorku benzoilu. Następnie w jednej porcji dodaje się DMAP (500 mg) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w 0°C, po czym przez kolejne 12 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne sączy się następnie w celu usunięcia wytrąconych soli trietyloamoniowej, sole płucze się 2 porcjami 200 ml octanu etylu, potem mieszaninę faz organicznych zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość wprowadza się do dichlorometanu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku amonu, a następnie wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem wytrąca się ciemnożółta pozostałość, która będzie stosowana w następnym etapie.
e) Benzoesan 2-benzoiloksymetylo-4-hydroksymetylobenzylu
Pozostałość wytworzoną powyżej rozpuszcza się w 600 ml octanu etylu i w jednej porcji dodaje się 220 ml roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF). Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej środowisko reakcyjne wlewa się do 1 l nasyconego roztworu chlorku amonu. Po rozdzieleniu fazę wodną ponownie ekstrahuje się 500 ml octanu etylu, po czym fazy organiczne łączy się, suszy i odparowuje. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (30 octan etylu/70 heptan). Otrzymuje się białe ciało stałe (temp. topn. = 91-93°C).
f) Bromek (3, 4-bis-benzoiloksymetylo)benzylu
Powyższy alkohol (65 g, 172 mmoli) rozpuszcza się w 350 ml dichlorometanu i dodaje się CBr4 (67,7 g, 202 mmoli). Środowisko ochładza się do 0°C, następnie do 250 ml dichlorometanu wkrapla się roztwór trifenylofosfiny (53 g, 202 mmole). Środowisko reakcyjne podgrzewa się do temperatury pokojowej, następnie miesza się przez 2 godziny. Do środowiska reakcyjnego dodaje się następnie 500 ml wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazy organiczne suszy się i zatęża, produkt oczyszcza się metodą chromatografii (eluent CH2Cl2/EtOAc) w celu wytworzenia białego ciała stałego (temp. topn. = 83°C) z wydajnością 93%.
g) Kwas 3-metoksymetoksyfenyloboronowy g (57,8 mmola) 3-bromofenolu rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego DMF. Następnie dodaje się 2,55 g (63,6 mmola) 60% wodorku sodu i środowisko reakcyjne miesza się przez 1 godzinę. Wkrapla się 4,83 ml (63,6 mmola) chlorku metoksymetylu i środowisko reakcyjne miesza się przez 1 godzinę. Po dodaniu nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahowaniu eterem etylowym i odparowaniu rozpuszczalników z fazy organicznej wytworzoną pozostałość rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego THF. Mieszaninę ochładza się do -78°C, następnie dodaje się 25,4 ml (63,6 mmola) roztworu 2,5M butylolitu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze -78°C wkrapla się 15 ml (65 mmoli) boranu triizopropylu. Środowisko reakcyjne miesza się przez 1 godzinę, doprowadza się do temperatury pokojowej i dodaje się 1N roztworu kwasu solnego. Środowisko ekstrahuje się następnie octanem etylu, po czym łączy się fazy organiczne, suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wytworzeniu zawiesiny w heptanie i zatężeniu wytwarza się brązowe ciało stałe (temp. topn. = 45°C, ciężar = 5,8 g; wydajność = 67%)
h) 3'-hydroksybifenylo-4-karboksylan etylu g kwasu 3-metoksymetoksyfenyloborowego (13,3 mmola) i 1,86 ml (11 mmoli) 4-jodobenzoesanu etylu rozpuszcza się w 20 ml DME. Następnie dodaje się 13,3 ml roztworu 2M węglanu potasu (26,6 mmola) i środowisko reakcyjne odgazowuje się pod strumieniem argonu przez 10 minut. Następnie dodaje się 640 mg Pd(PPh3)4 i mieszaninę ogrzewa się w 90°C przez 14 godzin. Po dodaniu nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahowaniu octanem etylu, suszeniu i odparowaniu rozpuszczalników z fazy organicznej pozostałość rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego metanolu, po czym dodaje się 0,5 ml kwasu siarkowego. Środowisko reakcyjne doprowadza się do wrzenia przez 15 godzin, ochładza, następnie dodaje się wodę. Po ekstrahowaniu octanem etylu oddziela się fazę organiczną, suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 2 g; wydajność = 75%).
i) 3'- [3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenylo-4-karboksylan metylu g (4,1 mmola) 3'-hydroksybifenylo-4-karboksylanu etylu, 1,98 g (4,5 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 600 mg węglanu potasu rozpuszcza się w 40 ml 2-butanonu. Mieszaninę doprowadza się do wrzenia (80°C) i miesza się przez 4 godziny. Środowisko reakcyjne ochładza się, sączy się, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką i otrzymuje się białe ciało stałe (ciężar = 2,18 g; wydajność = 88%).
PL 207 046 B1
j) {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
700 mg (1,16 mmola) 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenylo-4-karboksylanu etylu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego THF, następnie mieszaninę ochładza się do 0°C. Dodaje się 3,1 ml (9,3 mmola) roztworu bromku etylomagnezu (3M), po czym środowisko reakcyjne doprowadza się do temperatury pokojowej i miesza przez 1 godzinę. Po dodaniu nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahowaniu octanem etylu fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 385 mg; wydajność = 82%).
1H NMR (CDCI3): 0,78 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,77-1,93 (4H, m), 3,28 (2H, bs), 4,68 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,95 (1H, dd), 7,19-7,42 (8H, m), 7,52 (1H, s), 7,55 (1H, s).
13C (DEPT) 8,3 (2CH3), 35,3 (CH2), 64,2 (CH2), 64,4 (CH2), 70,0 (CH2), 77,8 (CIV), 113,7 (CH),
114,1 (CH), 120,3 (CH), 126,4 (2CH), 127,1 (2CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH),
137,7 (CIV), 139,1 (CIV), 139,6 (CIV), 140,2 (CIV), 142,9 (CIV), 145,5 (CIV), 159, 4 (CIV).
P r z y k ł a d 2 {2-hydroksymetylo-5-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j) działając na 3'-[3,4-bis(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenylo-4-karboksylan etylu (700 mg, 1,16 mmola) roztworem bromku metylomagnezu (3M)(3,1 ml, 9,3 mmola) i po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką otrzymuje się białe ciało stałe (temp. topn. 88-90°C) (ciężar = 405 mg, wydajność = 93%).
1H NMR (CDCI3): 1,60 (6H, s), 2,4 (1H, bs), 3,95 (2H, bs), 4,70 (2H, s), 4,71 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,92 (1H, dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 7,2 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 7,30-7,38 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7, 54 (4H, s).
13C (DEPT) 32,1 (2CH3), 64,1 (CH2), 64,3 (CH2), 70,0 (CH2), 72,7 (CIV), 113,8 (CH), 114,1 (CH), 120,3 (CH), 125,3 (2CH), 127,3 (2CH), 127,7 (CH), 129,1 (CH), 130,2 (CH), 130,3 (CH), 137,5 (CIV),
139,6 (CIV), 139,9 (CIV), 140,5 (CIV), 142,8 (CIV), 149,0 (CIV), 159, 4 (CIV).
P r z y k ł a d 3 {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol (a) 3'-hydroksy-2-metylobifenylo-4-karboksylan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), w reakcji 2 g (13,3 mmola) kwasu
3-metoksymetoksyfenyloborowego z 1,9 g (8,9 mmola) kwasu 3-metylo-4-bromobenzoesowego otrzymuje się 1,6 g (74%) żądanego produktu.
(b) 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), w reakcji 1,6 g (6,6 mmola) 3'-hydroksy-2-metylobifenylo-4-karboksylanu etylu z 3,47 g (7,9 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo) benzylu otrzymuje się 3,7 g (94%) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenylo-4-karboksylanu metylu.
(c) {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j) działając na 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenylo-4-karboksylan etylu (800 mg, 1,33 mmola) roztworem bromku etylomagnezu (3M) (3,6 ml, 10 mmoli) i po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 475 mg, wydajność = 85%).
1H NMR (CDCI3): 0,81 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,74 (1H, s), 1,81-1,94 (4H, m), 2,26 (3H, s), 3,14 (2H, bs), 4,72 (4H, bs), 5,07 (2H, s), 6,91-6,95 (3H, m), 7,18 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,29-7,42 (4 H,m).
13C (DEPT) 8,3 (2CH3), 14,5 (CH3), 35,2 (CH2), 64,3 (CH2), 64,6 (CH2), 69,9 (CH2), 77,7 (CIV),
113,6 (CH), 116,2 (CH), 122,6 (CH), 123,3 (CH), 127,8 (CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 129,5 (CH),
129,7 (CH), 130,4 (CH), 135,1 (CIV), 137,8 (CIV), 139,5 (CIV), 139,9 (CIV), 140,1 (CIV), 143,8 (CIV),
145,3 (CIV), 158,7 (CIV).
P r z y k ł a d 4 {2-hydroksymetyło-5-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-2'-metylobifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3(c) działając na 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenylo-4-karboksylan metylu (800 mg, 1,33 mmola) roztworem bromku metylomagnezu (3M) (3,6 ml, 10 mmoli) i po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką otrzymuje się białe ciało stałe (temp. topn. 45°C), (ciężar = 430 mg, wydajność = 83%).
1H NMR (CDCI3): 1,61 (6H, s), 1,82 (1H, s), 2,26 (3H, s), 2,95 (s, 1H), 2,96 (s, 1H), 4,74 (4H, bs), 5,07 (2H, s), 6,91-6,96 (3H, m), 7,18-7,42 (7H, m).
PL 207 046 B1 13C (DEPT) 21,0 (CH3), 32,2 (2CH3), 64,4 (CH2), 64,6 (CH2), 69,9 (CH2), 72,8 (CIV), 113,7 (CH),
116,2 (CH), 122,2 (CH), 122,6 (CH), 126,8 (CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 129,5 (CH), 130,0 (CH),
130,4 (CH), 135,5 (CIV), 137,8 (CIV), 139,5 (CIV), 140,1 (CIV), 140,5 (CIV), 143,6 (CIV), 148,5 (CIV),
158,7 (CIV).
P r z y k ł a d 5 (5-{2-[3'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol (a) 3'-hydroksybifenylo-3-karboksylan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), w reakcji 2 g (13,3 mmola) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego z 1,83 ml (11 mmoli) 3-jodobenzoesanu etylu otrzymuje się 1,9 g (72%) żądanego estru etylowego.
(b) 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenylo-3-karboksylan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), w reakcji 1 g (4,1 mmola) 3'-hydroksybifenylo-3-karboksylanu etylu z 1,98 g (4,5 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu otrzymuje się 2,1 g (85%) 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenylo-3-karboksylanu etylu.
(c) (5-{2-[3'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j) działając na 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenylo-3-karboksylan etylu (400 mg, 0,66 mmola) roztworem bromku etylomagnezu (3M) (1,8 ml, 5,3 mmola) i po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 217 mg, wydajność = 81%).
1H NMR (CDCI3): 0,77 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,25 (1H, bs), 1,79-1,88 (4H, m), 3,37 (2H, bs), 4,68 (2H, s), 4,70 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J1 = 1,3 Hz, J2 = 8,3 Hz), 7,18 (2H, s), 7,21-7,42 (8H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,1 Hz).
13C (DEPT) 8,3 (2CH3), 35,2 (CH2), 64,2 (CH2), 64,5 (CH2), 70,1 (CH2), 78,0 (CIV), 114,1 (CH), 114,4 (CH), 120,4 (CH), 124,8 (CH), 125,1 (CH), 125,5 (CH), 127,8 (CH), 128,8 (CH), 129,0 (CH),
130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,8 (CIV), 139,6 (CIV), 140,2 (CIV), 141,0 (CIV), 143,4 (CIV), 146, 7 (CIV),
159,3 (CIV).
P r z y k ł a d 6 {2-hydroksymetylo-5-[3'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 5(c) działając na 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenylo-3-karboksylan etylu (380 mg, 0,63 mmola) roztworem bromku metylomagnezu 3,0 M (1,7 ml, 5 mmoli) i po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką otrzymuje się białe ciało stałe (temp. topn. 103-104°C), (ciężar = 224 mg, wydajność = 94%).
1H NMR (CDCI3 + DMSO): 1,60 (6H, s), 2,96 (1H, bs), 4,29 (1H, t), 4,39 (1H, t), 4,71 (4H, t, J = 5,7 Hz), 5,12 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J1 = 2,3 Hz, J2 = 8,1 Hz), 7,18 (2H, m), 7,29-7,47 (8H, m), 7,69 (1H, s).
13C (DEPT) 32,2 (2CH3), 63,9 (CH2), 64,1 (CH2), 70,1 (CH2), 72,7 (CIV), 114,2 (CH), 114,2 (CH), 120,3 (CH), 1238 (CH), 124,1 (CH), 125,6 (CH), 127,5 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 130,2 (CH),
130,3 (CH), 137,4 (CIV), 140,0 (CIV), 140,7 (CIV), 141,1 (CIV), 143,3 (CIV), 150,4 (CIV), 159,3 (CIV).
P r z y k ł a d 7 {{5-[4'-(2-etylo-2-hydroksybutylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol (a) (3'-hydroksybifenyl-4-ilo)octan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), w reakcji 543 mg (3,6 mmola) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego z 700 mg (2,4 mmola) 4-jodofenylooctanem etylu otrzymuje się 630 mg (68%) żądanego estru etylu.
(b) {3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenyl-4-ilo}octan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), w reakcji 360 mg (1,4 mmola) (3'-hydroksybifenyl-4-ilo)octanu etylu z 676 mg (1,5 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu otrzymuje się 810 mg (94%) {3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenyl-4-ilo}octanu etylu.
(c) {{5-[4'-(2-etylo-2-hydroksybutylo)-bifenyl-3-iloksymety-lo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j) działając na 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenyl-4-ilo}octan etylu (400 mg, 0,66 mmola) roztworem bromku etylomagnezu 3,0 M (1,8 ml, 5,3 mmola) i po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 236 mg, wydajność = 85%).
1H NMR (CDCI3): 0,94 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,27 (1H, bs), 1,48 (4H, q, J = 7,5 Hz), 2,77 (2H, s), 3,17 (2H, bs), 4,71 (4H, s), 5,09 (2H, s), 6,91-6,95 (1H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,26-7,42 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,52 (1H, m).
PL 207 046 B1 13C (DEPT) 8,4 (2CH3), 30,9 (CH2), 44,8 (CH2), 64,3 (CH2), 64,5 (CH2), 70,0 (CH2), 75,1 (CIV), 113,8 (CH), 114,1 (CH), 120,3 (CH), 127,3 (2CH), 127,9 (CH), 129,2 (CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH),
131,4 (2CH), 137,3 (CIV), 137,7 (CIV), 139,3 (CIV), 139,6 (CIV), 140,2 (CIV), 142,9 (CIV), 159, 4 (CIV).
P r z y k ł a d 8 {5-[3'-(2-etylo-2-hydroksybutylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenyloImetanol (a) (3'-hydroksybifenyl-3-ilo}octan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), w reakcji 2 g (13,3 mmola) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego z 2 g (9,3 mmola) kwasu 3-bromofenylooctowego, otrzymuje się
1,6 g (72%) estru metylowego.
(b) {3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenyl-3-ilo}octan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), w reakcji 1 g (4,1 mmola) (3'-hydroksybifenyl-3-ilo)octanu metylu z 2 g (4,5 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu, otrzymuje się 2,2 g (91%) {3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenyl-3-ilo}octanu metylu.
(c) {5-[3'-(2-etylo-2-hydroksybutylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), działając na 3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenyl-3-ilo}octan metylu (700 mg, 1,16 mmola) roztworem bromku etylomagnezu 3,0 M (3,1 ml, 9,3 mmola) i po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką, otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 419 mg, wydajność = 86%).
1H NMR (CDCI3): 0,92 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (4H, d, J = 7,5 Hz), 2,78 (2H, s), 3,44 (1H, bs), 3,54 (1H, bs), 4,66 (2H, s), 4,67 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,94-6,96 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, m), 7,29-7,43 (7H, m).
13C (DEPT) 8,4 (2CH3), 30,8 (CH2), 45,3 (CH2), 64,2 (CH2), 64,4 (CH2), 70,1 (CH2), 75,2 (CIV), 114,1 (CH), 114,3 (CH), 120,4 (CH), 125,6 (CH), 127,7 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 129,7 (CH),
130,2 (CH), 130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,8 (CIV), 138,3 (CIV), 139,6 (CIV), 140,3 (CIV), 141,2 (CIV),
143,0 (CIV), 159,3 (CIV).
P r z y k ł a d 9
1-[3'-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)bifenyl-3-ilo]-2-metylopropan-2-ol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 8(c), działając na {3'-[3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzyloksy]bifenyl-3-ilo}octan metylu (700 mg, 1,13 mmola) roztworem bromku etylomagnezu (3M) (3,1 ml, 9,3 mmola) i po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką, otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 419 mg, wydajność = 92%).
1H NMR (CDCl3): 1,24 (6H, s), 1,65 (1H, bs), 2,80 (2H, s), 3,38 (1H, bs), 3,50 (1H, bs), 4,68 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,94-6,96 (1H, m), 7,13-7,19 (3H, m), 7,30-7,44 (7H, m).
13C (DEPT) 29,6 (2CH3), 50,1 (CH2), 64,2 (CH2), 64,4 (CH2), 70,1 (CH2), 71,3 (CIV), 114,2 (CH),
114,4 (CH), 120,4 (CH), 125,7 (CH), 127,7 (CH), 128,9 (CH), 129,0 (CH), 129,6 (CH), 130,0 (CH),
130,2 (CH), 130,4 (CH), 137,8 (CIV), 138,6 (CIV), 139,6 (CIV), 140,3 (CIV), 141,2 (CIV), 142,9 (CIV),
159,3 (CIV).
P r z y k ł a d 10 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilosulfanylometylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 4-(3-bromofenylosulfanylometylo)ftalan dimetylu 5 g (26 mmola) 3-bromotiofenolu i 9,2 g (32 mmola) 4-bromo-metyloftalanu dimetylu rozpuszcza się w 150 ml 2-butanonu. Dodaje się 4 g (29 mmoli) węglanu potasu, mieszaninę doprowadza się do wrzenia i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną sączy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką. Otrzymuje się żółty olej (10 g) z wydajnością 100%.
b) [5-(3-bromofenylosulfanylometylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanol 4-(3-bromofenylosulfanylometylo)ftalan dimetylu (10 g, 26 mmola) rozpuszcza się w 120 ml bezwodnego THF. Powoli dodaje się 2,2 g borowodorku litu (100 mmoli), następnie środowisko reakcyjne doprowadza się do wrzenia przez 12 godzin. Po ochłodzeniu i działaniu nasyconym roztworem chlorku amonu środowisko reakcyjne ekstrahuje się octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką. Otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 7,8 g, wydajność = 89%).
(j) [2-hydroksymetylo-5-(3-tributylostannylofenylosulfanylometylo)fenylo]metanol
6,2 g (18 mmoli) [5-(3-bromofenylosulfanylometylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanolu rozpuszcza się w 120 ml bezwodnego toluenu. Mieszaninę odgazowuje się strumieniem argonu przez 10 miPL 207 046 B1 nut, następnie dodaje się 18 ml (36 mmoli) heksabutylodicyny i 416 mg (0,36 mmola) Pd(PPh3)4. Środowisko reakcyjne miesza się w 120°C przez 48 godzin, studzi się i działa nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: czysty heptan) w celu otrzymania żółtego oleju (ciężar = 3,35 g, wydajność = 34%).
(k) 3'-(3,4-bis-hydroksymetylobenzylosulfanylo)-2-metylobifenylo-4-karboksylan metylu
1,67 g (3 mmola) [2-hydroksymetylo-5-(3-tributylostannylofenylosulfanylometylo)fenylo]metanolu rozpuszcza się w 30 ml toluenu i 5 ml DME. Dodaje się 970 mg (4,5 mmola) kwasu 4-bromo-3-metylobenzoesowego i mieszaninę odgazowuje się strumieniem argonu przez 10 minut. Dodaje się Pd(PPh3)4 (175 mg, 0,15 mmola), środowisko reakcyjne doprowadza się do wrzenia i miesza przez 24 godziny. Na środowisko reakcyjne działa się roztworem chlorku amonu, następnie ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się następnie w 50 ml metanolu, dodaje się 1 ml kwasu siarkowego, następnie mieszaninę doprowadza się do wrzenia i miesza przez 18 godzin. Po ochłodzeniu i działaniu wodą, mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką. Otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 180 mg, wydajność = 15%).
f) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilosulfanylometylo]-2-hydroksymetylofenyloImetanol
130 mg (0,3 mmola) 3'-(3, 4-bis-hydroksymetylobenzylosulfanylo)-2-metylobifenylo-4-karboksylanu metylu rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego THF, następnie dodaje się 0,7 ml (2 mmole) roztworu bromku etylomagnezu (3M). Środowisko reakcyjne miesza się przez 1 godzinę, następnie poddaje działaniu roztworem chlorku amonu. Po ekstrahowaniu octanem etylu fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką. Otrzymuje się bezbarwny olej (ciężar = 105 mg, wydajność = 81%).
1H NMR (DMSO): 0,46 (6H, t, J = 6,8 Hz), 1,40-1,60 (4H, m), 1,97 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,39 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,85 (1H, t), 4,90 (1H, t), 6,85-7,23 (10H, m).
13C (DEPT) 6,3 (2CH3), 18,7 (CH3), 32,8 (2CH2), 34,7 (CH2), 58,4 (CH2), 58,4 (CH2), 73,7 (CIV),
121,6 (CH), 124,6 (CH), 124,8 (CH), 125,0 (CH), 125,1 (CH), 125,4 (CH), 125,9 (CH), 126,2 (CH),
126,6 (CH), 126,9 (CH), 131,8 (C), 133,7 (C), 134,6 (C), 136,1 (CIV), 136,4 (CIV), 137,8 (CIV), 140,3 (CIV), 144,4 (CIV)
P r z y k ł a d 11 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 3-bromo-2-metylofenol g (107 mmoli) 3-bromo-2-metylofenyloaminy rozpuszcza się w 150 ml wodnego 1,0 M kwasu siarkowego i mieszaninę ochładza się do 0°C. Powoli dodaje się roztwór 8,9 g (129 mmoli) azotanu sodu w 20 ml wody. Środowisko miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, następnie dodaje się 50 ml stężonego kwasu siarkowego. Środowisko reakcyjne podgrzewa się w 100°C przez 1 godzinę, następnie ochładza i rozcieńcza wodą. Po ekstrahowaniu eterem etylowym pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny heptan - dichlorometan. Otrzymuje się żółte ciało stałe (temp. topn. = 89°C, ciężar = 12,3 g, wydajność = 61%).
b) 1-bromo-3-metoksymetoksy-2-metylobenzen
13,9 g (74 mmole) 3-bromo-2-metylofenolu rozpuszcza się w 120 ml dimetyloformamidu i mieszaninę ochładza się do 0°C. W małych dawkach dodaje się 3,6 g (90 mmoli) 60% wodorku sodu i środowisko reakcyjne miesza się przez 1 godzinę. Powoli dodaje się 6,8 ml (90 mmoli) chlorku metoksymetylu i środowisko doprowadza się do temperatury pokojowej, następnie miesza się przez 1 godzinę. Po zwykłej obróbce pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu z krzemionką (eluent: 80 heptan/20 octan etylu). Żądany produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 16,2 g; wydajność = 95%).
c) kwas 3-metoksyinetoksy-2-metylobenzen-1-boronowy
16,2 g (70 mmoli) 1-bromo-3-metoksymetoksy-2-metylobenzenu rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego THF i mieszaninę ochładza się do -78°C. Powoli dodaje się 33,7 ml (84 mmole) 2,5 M butylolitu, po czym mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Następnie przez 15 minut wkrapla się 19,4 ml (84 mmole) boranu triizopropylu. Środowisko miesza się przez 30 minut w tej samej temperaturze, następnie przelewa do 300 ml 1N kwasu solnego. Po zwykłej obróbce po14
PL 207 046 B1 zostałość w postaci białawego ciała stałego płucze się heptanem, następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się białe ciało stałe w postaci płatków (ciężar = 11,8 g; wydajność = 86%).
d) 3'-hydroksy-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
1,03 g (5,2 mmola) kwasu 3-metoksymetoksy-2-metylobenzen-1-boronowego, 1 g (4,4 mmola) 4-bromo-3-metylobenzoesanu metylu i 4,4 ml roztworu 2,0 M węglanu potasu rozpuszcza się w 20 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego. Mieszaninę odgazowuje się strumieniem azotu przez 10 minut, następnie dodaje się 250 mg (0,22 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu i środowisko miesza się przez 24 godziny w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu i zwykłej obróbce pozostałość rozpuszcza się w 30 ml metanolu i dodaje się 0,5 ml kwasu siarkowego; przez 6 godzin środowisko miesza się w temperaturze pokojowej, po czym przelewa się do mieszaniny eter etylowy-woda. Po ekstrahowaniu eterem pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu z krzemionką (eluent: 9 heptan/1 octan etylu). Żądany produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego i gęstego oleju (ciężar = 890 mg; wydajność = 79%).
e) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), w reakcji 515 mg (2 mmole) 3'-hydroksy-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 880 mg (2 mmole) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo) benzylu i 300 mg (2,2 mmola) węglanu potasu. Żądany produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 1,22 g; wydajność = 99%).
f) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), w reakcji 1,22 g (1,98 mmola) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksyłanu metylu z 5,3 ml (16 mmoli) 3M bromku etylomagnezu otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (temp. topn. = 81-82°C; ciężar = 360 mg; wydajność = 42%).
1H NMR (CDCI3): 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 1,70-1,87 (m, 4H); 1,96 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,37-7,46 (m, 3H).
P r z y k ł a d 12 {2-hydroksymetylo-4-[4'-(1-hydroksy-1-propylobutylo)-2,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]fenyloImetanol
a) {2-hydroksymetylo-4-[4'-(1-hydroksy-1-propylobutylo)-2,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), w reakcji 100 mg (0,25 mmola) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksyłanu metylu (opisany w przykładzie 11(e)) z 0,5 ml (1 mmola) 2M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (temp. topn. = 118-120°C; ciężar = 64 mg; wydajność = 56%).
1H NMR (CDCI3): 0,9 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 1,16-1,36 (m, 4H); 1,73-1,85 (m, 4H); 1,97 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,77 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,37-7,46 (m, 3H).
P r z y k ł a d 13 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 3'-hydroksy-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11(d) przez reakcję 3,3 g (16,7 mmola) kwasu 3-metoksymetoksy-2-metylobenzeno-1-boronowego (opisany w przykładzie 11(c) z 3 g (13,9 mmola) 4-jodobenzoesanu etylu, 16,7 ml roztworu 2M węglanu potasu i 800 ml (0,69 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu, następnie przez usunięcie grupy ochronnej metanolem, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 3,07 g; wydajność = 77%).
b) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2'-metylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), w reakcji 1 g (4,1 mmola) 3'-hydroksy-2'-metylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 2 g (4,5 mmola) bromku 3,4-bis(benzoiloksymetylo)benzylu i 650 mg (4,7 mmola) węglanu potasu,, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 2,4 g; wydajność = 97%).
c) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), w reakcji 2,4 g (4 mmole) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo) benzyloksy]-2'-metylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 10,7 ml (32 mmoPL 207 046 B1 le) 3M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (temp. topn. = 117-118°C; ciężar = 1,1 mg; wydajność = 60%).
1H NMR (DMSO): 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 6H); 1,70-1,90 (m, 4H); 2,13 (s, 3H); 4,56-4,61 (m, 5H); 5,17 (m, 4H); 6,8 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40-7,60 (m, 4H).
P r z y k ł a d 14 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2,2',6'-trimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenyloImetanol
a) 3'-hydroksy-2,6,2'-trimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11(d) przez reakcję 1,5 g (7,6 mmola) kwasu 3-metoksymetoksy-2-metylobenzeno-1-boronowego (opisany w przykładzie 11(c) z 2 g (6,4 mmola) 3,5-dimetylo-4-fluorometanosulfonyloksybenzoesanu metylu, 7,7 ml roztworu 2M węglanu potasu i 370 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu, następnie usunięcie grupy ochronnej metanolem, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego (temp. topn. = 149°C; ciężar = 1,34 g; wydajność = 67%).
b) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2'-metylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), przez reakcję 980 mg (3,6 mmola) 3'-hydroksy-2,6,2'-trimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 1,75 g (4,5 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 570 mg (4,1 mmola) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białych kryształów (temp. topn. = 131-132°C; ciężar = 2,16 g; wydajność = 95%).
c) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2,2',6'-trimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), przez reakcję 2,1 g (3,3 mmola) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,6,2'-trimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 8,9 ml (27 mmoli) 3,0 M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (temp. topn. = 105-107°C; ciężar = 1,1 mg; wydajność = 73%).
1H NMR (CDCl3): 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 6H); 1,81-1,85 (m, 4H); 1,87 (s, 3H); 1,95 (s, 6H); 2,25 (bs, 3H); 4,75 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,1 (s, 2H); 7,15-7,22 (m, 1H); 7,36-7,43 (m, 2H); 7,46 (s, 1H).
P r z y k ł a d 15 (4-{3-[5-(1-etylo-1-hydroksypropylo)pirydyn-2-ylo]fenoksymetylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol
a) 6-(3-hydroksyfenylo)nikotynian etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), przez reakcję 1 g (6,7 mmola) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego (opisany w przykładzie 1(g)) i 1,5 g (5,6 mmola) jodonikotynianu etylu z 5,6 ml 2M węglanu potasu i 320 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu, następnie usunięciu etanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego (ciężar = 354 mg; wydajność = 26%).
b) 6-{3-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]fenylo}nikotynian etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), przez reakcję 277 mg (1,1 mmola) 6-(3-hydroksyfenylo)nikotynianu etylu z 500 mg (1,1 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 166 mg (1,2 mmola) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białych kryształów (temp. topn. = 118-120°C; ciężar = 500 mg; wydajność = 73%).
c) (4-{3-[5-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-pirydyn-2-ylo]fenoksymetylo}-2-hydroksymetylofenylo)metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), przez reakcję 410 mg (0,68 mmola) 6-{3-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]fenylo}nikotynianu etylu z 1,8 ml (5,4 mmoli) 3M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnej pasty (ciężar = 143 mg; wydajność = 51%).
1H NMR (CDCI3): 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 5H); 1,65 (bs, 1H); 1,73 (bs, 1H); 1,85-1,97 (m, 4H); 2,90 (bs, 3H); 4,74 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,34-7,45 (m, 4H); 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,67-7,77 (m, 2H); 7,78-7,81 (m, 1H); 8,67 (s, 1H).
PL 207 046 B1
P r z y k ł a d 16 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 3-bromo-4-metylofenol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11(a), przez reakcję 20 g (107 mmoli) 3-bromo-4-metylofenyloaminy z 8,9 g (129 mmoli) azotanu sodu, otrzymuje się produkt w postaci surowego brązowego oleju(ciężar = 20 g; wydajność = 100%).
b) 2-bromo-4-metoksymetoksy-1-metylobenzen
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11(b), przez reakcję 20 g (107 mmoli) 3-bromo-4-metylofenolu z 5,6 g (139 mmoli) 60% wodorku sodu i 8,9 ml (139 mmoli) chlorku metoksymetylu, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego oleju (ciężar = 12,3 g; wydajność = 50%).
c) Kwas 4-metoksymetoksy-1-metylobenzeno-2-boronowy
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11 (c), przez reakcję 12,3 g (53 mmole) 3-bromo-4-metoksymetoksy-1-metylobenzenu z 28 ml (69 mmoli) 2,5 M butylolitu i 18,4 ml (80 mmoli) boranu triizopropylu, otrzymuje się produkt w postaci brązowego oleju (ciężar = 10,4 g; wydajność =
99%).
d) 5'-hydroksy-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11(d), przez reakcję 3,7 g (18,8 mmola) kwasu 4-metoksymetoksy-1-metylobenzeno-2-boronowego z 3,9 g (17 mmoli) 4-bromo-3-metylobenzoesanem metylu, 17 ml roztworu 2,0 M węglanu potasu i 1 mg (0,85 mmola) tetrakis(trifenylofosfino)palladu, następnie usunięciu metanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany produkt w postaci gęstego i bezbarwnego oleju (ciężar = 2,87 mg; wydajność = 51%).
e) 5'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), przez reakcję 2,24 g (8,7 mmola)
5'-hydroksy-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 4,20 mg (9,6 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 1,26 g (9 mmoli) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 5,34 g; wydajność = 99%).
f) (4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenyloImetanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), przez reakcję 5,3 g (8,6 mmola) 5'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,2'-dimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 23 ml (69 mmoli) 3,0 M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (ciężar = 1,68 g; wydajność = 45%).
1H NMR (DMSO): 0,52 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 1,51-1,58 (m, 4H); 1,72 (s, 3H); 1,83 (s, 3H); 4,31 (s, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,88 (s, 2H); 4,89-4,92 (m, 2H); 6,53 (s, 1H); 6,70-6,74 (dd, J1 = 2,6 Hz, J2 = 6,7 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,99-7,04 (m, 2H); 7,1 (s, 2H); 7,20 (d, 7,3 Hz); 7,28 (s, 1H).
P r z y k ł a d 17 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6,2',6'-trimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 5'-hydroksy-2,6,2'-trimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11(d), przez reakcję 3,7 g (18,8 mmola) kwasu 4-metoksymetoksy-1-metylobenzeno-2-boronowego (opisany w przykładzie 16c) z 5,3 g (17 mmoli) 3,5-dimetylo-4-trifluorometanosulfonyloksybenzoesanu metylu, 17 ml roztworu 2M węglanu potasu i 1 g (0,82 mmola) tetrakis(trifenylofosfino) palladu, usunięcie metanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego oleju (ciężar = 3,0 g; wydajność = 65%).
b) 5'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,6,2'-trimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), przez reakcję 1,53 g (5,6 mmola) 5'-hydroksy-2,6,2'-trimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 2,73 g (6,2 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 980 mg (5,8 mmola) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego oleju (ciężar = 3,5 g; wydajność = 98%).
c) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6,2',6'-trimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), przez reakcję 3,5 g (5,8 mmola) 5'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,6,2'-trimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu
PL 207 046 B1 z 15,3 ml (46 mmoli) 3M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (temp. topn. = 128°C; ciężar = 1,45 g; wydajność = 56%).
1H NMR (DMSO): 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 6H); 1,71-1,75 (m, 4H); 1,83 (s, 3H); 1,92 (s, 6H); 4,31 (s, 1H); 4,45 (s, 1H); 4,55-4,58 (m, 4H); 5,08 (s, 2H); 5,11-5,13 (m, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,91-6,95 (dd, J1 =
2,6 Hz, J2 = 6,7 Hz, 1H); 7,13 (s, 2H); 7,25 (d, 7,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,49 (s, 1H).
P r z y k ł a d 18 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 5'-hydroksy-2'-metylobifenylo-4-karboksylan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 11(d), przez reakcję 3,7 g (18,8 mmola) kwasu 4-metoksymetoksy-1-metylobenzeno-2-boronowego (opisanego w przykładzie 16() z 4,7 g (17 mmoli) 4-jodobenzoesanu etylu, 17 ml roztworu 2M węglanu potasu i 1 g (0,8 mmola) tetrakis-(trifenylofosfino)palladu, następnie usunięcie etanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 3,07 g; wydajność = 71%).
b) 5'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2'-metylobifenylo-4-karboksylan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), przez reakcję 3,07 g (12 mmoli) 5'-hydroksy-2'-metylobifenylo-4-karboksylanu etylu z 6,7 g (15 mmoli) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 2 mg (14 mmoli) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 5,7 g; wydajność = 77%).
c) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j) przez reakcję 3,8 g (6,2 mmola) 5'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2'-metylobifenylo-4-karboksylanu etylu z 16,7 ml (50 mmoli) 3M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (ciężar = 1,26 mg; wydajność = 48%).
1H NMR (DMSO): 0,69 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 1,74-1,77 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 4,52 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,56 (s, 1H); 5,05-5,10 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 6,85-6,92 (m, 2H); 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,25-7,31 (m, 3H); 7,37-7,48 (m, 4H).
P r z y k ł a d 19 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2',6'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 3'-hydroksy-2,6-dimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), przez reakcję 4,48 g (24 mmole) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego (opisany w przykładzie 1 (g)) z 7 g (22,4 mmola) 3,5- dimetylo-4-trifluorometanosulfonyloksybenzoesanu metylu, 24 ml 2M węglanu potasu i 1,29 g (1,1 mmola) tetrakis(trifenylofosfino) palladu, następnie usunięcie metanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany produkt.
b) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,6-dimetylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(1), przez reakcję 4,49 g (17,5 mmola) 3'-hydroksy-2,6-dimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 8,46 g (19 mmoli) bromku 3,4-bis(benzoiloksymetylo)benzylu i 2,54 g (18 mmoli) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego oleju (ciężar = 7,4 g; wydajność = 69%).
c) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2',6'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), przez reakcję 5,4 g (8,8 mmola) 3'-[3,4-bis-(1-fenylo-metanoiloksymetylo)benzyloksy]-2,6-dimetylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 23,3 ml (70 mmoli) 3M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (temp. topn. = 133°C; ciężar = 2,4 g; wydajność = 65%).
1H NMR (DMSO): 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 6H); 1,67-1,75 (m, 4H); 1,98 (s, 6H); 4,48 (s, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,56 (s, 1H); 5,11 (s, 2H); 5,14-5,17 (m, 2H); 6,69-6,77 (m, 2H); 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,1 (s, 2H); 7,30-7,42 (m, 3H); 7,49 (s, 1H).
P r z y k ł a d 20
1-{4-[3-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)fenylo]tiofen-2-ylo}propan-1-ol
a) 1-(4-bromotiofen-2-ylo)propan-1-ol g (52 mmole) 4-bromotiofeno-2-karboaldehydu rozpuszcza się w 200 ml eteru etylowego i 20 ml THF. Powoli dodaje się 26,6 ml (78 mmoli) 3M bromku etylomagnezu. Po 2 godzinach w temperaturze
PL 207 046 B1 pokojowej środowisko reakcyjne przelewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu. Po ekstrahowaniu otrzymuje się żółty olej (ciężar = 11,5 g; wydajność = 99%).
b) 1-(4-bromotiofen-2-ylo)propan-1-on
11,5 g (52 mmole) 1-(4-bromotiofen-2-ylo)propan-1-olu rozpuszcza się w 300 ml dichlorometanu. Dodaje się 60 g (690 mmoli) ditlenku magnezu i środowisko reakcyjne miesza się przez 14 godzin, następnie odsącza. Żądany produkt otrzymuje się w postaci pomarańczowego oleju (ciężar = 11,4 g; wydajność = 99%).
c) 1- [4-(3-hydroksyfenylo)tiofen-2-ylo]propan-1-on
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), przez reakcję 4,6 g (25 mmoli) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego (opisany w przykładzie 1 (g)) i 5 g (22,8 mmola) 1-(4-bromotiofen-2-ylo)-propan-1-on z 22,8 ml 2M węglanu potasu i 1,32 g tetrakis(trifenylofosfino)palladu, następnie usunięcie metanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany dukt w postaci białego ciała stałego (temp. topn. = 112°C; ciężar = 3,87 g; wydajność = 73%).
d) 1-{4-[3-(3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy)fenylo]tiofen-2-ylo}propan-1-on
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), przez reakcję 3,8 g (16,3 mmola) 1-[4-(3-hydroksyfenylo)tiofen-2-ylo]propan-1-onu z 16,9 g (18 mmoli) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 2,36 g (17 mmoli) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białych kryształów (temp. topn. = 117°C; ciężar = 9,1 g; wydajność = 95%).
e) 1-{ 4-[3-(3,4-bis-hydroksmetylobenzyloksy)fenylo]tiofen-2-ylo}propan-1-ol
4,3 g (7,3 mmola) 1-{4-[3-(3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy)fenylo]tiofen-2-ylo}propan-1-onu rozpuszcza się w 10 ml THF i wkrapla się do zawiesiny 1,1 g (29 mmoli) wodorku glinulitu, a mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Po działaniu na środowisko reakcyjne 1,1 ml wody, 1,1 ml 15% wodorotlenku sodu i 3,3 ml wody środowisko odsącza się. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu z krzemionką (eluent: 3 heptan/7 octan etylu), otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 773 mg; wydajność = 28%).
1H NMR (DMSO): 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 1,68-1,77 (m, 2H); 4,53-4,58 (m, 4H); 4,69-4,73 (m, 1H); 5,08-5,14 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 5,58 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 6,90-6,91 (m, 1H); 7,24-7,43 (m, 6H); 7,52 (s, 1H); 7,73 (s, 1H).
P r z y k ł a d 21 (4-{3-[4-(1-etylo-1-hydroksypropylo)tiofen-2-ylo]fenoksymetylo}-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) (4-{3-[4-(1-etylo-1-hydroksypropylo)tiofen-2-ylo]fenoksymetylo}-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), przez reakcję 4,3 g (7,3 mmola) 1-{4-[3-(3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy)fenylo]tiofen-2-ylo}propan-1-onu (opisany w przykładzie 20 (d)) z 17 ml (51 mmoli) 3M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego (temp. topn. = 47°C; ciężar = 1,54 g; wydajność = 51%).
1H NMR (DMSO): 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 1,68-1,78 (m, 4H), 4,54-4,58 (m, 4H); 4,62 (s, 1H); 5,08-5,13 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 6,92-6,96 (dd, J1 = 2,6 Hz, J2 = 6,2 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,27-7,30 (m, 4H); 7,44 (s, 1H); 7,52 (s, 1H).
P r z y k ł a d 22 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilometoksy]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 1-(4-bromo-3-metylofenylo)propan-1-on g (116 mmoli) kwasu 4-bromo-3-metylobenzoesowego rozpuszcza się w 250 ml dichlorometanu, następnie mieszaninę ochładza się do 0°C. Powoli dodaje się 10,1 ml (116 mmoli) chlorku oksalilu, kilka kropli dimetyloformamidu i 16 ml (116 mmoli) trietyloaminy. Po 30 minutach dodaje się 12,5 g (128 mmoli) chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy, następnie 35,5 ml (255 mmoli) trietyloaminy. Środowisko miesza się przez 14 godzin, następnie działa się roztworem chlorku amonu i ekstrahuje dichlorometanem. Surową pozostałość pochłania się w eterze etylowym, przepłukuje się roztworem 1N wodorotlenku sodu, następnie suszy i zatęża. Otrzymany amid przejściowy rozpuszcza się w 300 ml bezwodnego THF i ochładza do -78°C. Powoli dodaje się 40 ml (120 mmoli) 3M bromku etylomagnezu i środowisko reakcyjne doprowadza się do temperatury 0°C, następnie miesza się przez 18 godzin. Po zwykłej obróbce i oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu z krzemionką (9 heptan/1 octan etylu) otrzymuje się żądany produkt w postaci gęstego, bezbarwnego oleju (ciężar = 17 g; wydajność = 64%).
PL 207 046 B1
b) 2-(4-bromo-3-metylofenylo)-2-etylo-[1,3]dioksolan g (70 mmoli) 1-(4-bromo-3-metylofenylo)propan-1-onu rozpuszcza się w 200 ml toluenu. Dodaje się 20 ml (350 mmoli) glikolu etylenowego i 670 mg (3,5 mmola) kwasu paratoluenosulfonowego. Zestaw wyposażony jest w aparat do destylacji typu Dean-Starka i przez 16 godzin środowisko reakcyjne podgrzewa się do 130°C. Środowisko ochładza się, następnie przelewa do roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje eterem etylowym. Otrzymuje się surowy produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 18,6 g; wydajność = 98%).
c) 4'-(2-etylo-[1,3]-dioksolan-2-ylo)-2'-metylobifenylo-3-karbaldehyd
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), w reakcji 6,6 g (44 mmole) kwasu 3-formylobenzenoboronowego i 10 g (37 mmoli) 2-(4-bromo-3-metylofenylo)-2-etylo-[1,3]-dioksolanu z 45 ml 2M węglanu potasu i 2,14 g tetrakis(trifenylofosfino)palladu, otrzymuje się żądany produkt w postaci gęstego oleju (ciężar = 9,1 g; wydajność = 84%).
d) [4'-(2-etylo-[1,3]-dioksolan-2-ylo)-2'-metylobifenyl-3-ilo]metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 20(e), w reakcji 4,5 g (15,2 mmola) 4'-(2-etylo-[1,3]-dioksolan-2-ylo)-2'-metylobifenylo-3-karbaldehydu z 760 mg (20 mmoli) wodorku glinu-litu, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 4,4 g; wydajność = 97%).
e) 4-[4'-(2-etylo-[1,3]-dioksolan-2-ylo)-2'-metylobifenyl-3-ilometoksy]ftalan dimetylu
4,4 g (14 mmoli) [4'-(2-etylo-[1,3]-dioksolan-2-ylo)-2'-metylobifenyl-3-ilo]metanolu rozpuszcza się w 120 ml dichlorometanu i mieszaninę ochładza się do 0°C. Dodaje się 2,93 ml (16,8 mmola) diizopropyloetyloaminy, po czym powoli dodaje się 1,14 ml (14,7 mmola) chlorku metanosulfonylu. Po 30 minutach mieszania środowisko reakcyjne przelewa się do roztworu chlorku amonu. Po zwykłej obróbce otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 150 ml 2-butanonu. Do roztworu kolejno dodaje się: 4,2 g (28 mmola) jodku sodu, 2,13 g (15,4 mmola) węglanu potasu i 3,23 g (15,4 mmola) 4-hydroksyftalanu dimetylu. Środowisko reakcyjne podgrzewa się do 85°C przez 18 godzin, następnie odsącza i zatęża. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu z krzemionką (eluent: 8 heptan/2 octan etylu), otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 6,89 g; wydajność = 100%).
f) 4-(2'-metylo-4'-propionylobifenyl-3-ilometoksy)ftalan dimetylu
6,8 g (14 mmoli) 4-[4'-(2-etylo-[1,3]-dioksolan-2-ylo)-2'-metylobifenyl-3-ilometoksy]ftalanu dimetylu rozpuszcza się w 200 ml metanolu i 50 ml wody. Dodaje się 0,5 ml kwasu siarkowego i środowisko reakcyjne miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Po zwykłej obróbce żądany produkt otrzymuje się bez oczyszczania w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 6,05 g; wydajność = 97%).
g) 4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilometoksy]ftalan dimetylu g (11,2 mmola) 4-(2'-metylo-4'-propionylobifenyl-3-ilometoksy)ftalanu dimetylu rozpuszcza się w 15 ml dichlorometanu, i mieszaninę ochładza się do 0°C. Dodaje się 1,42 ml (11,2 mmola) chlorku trimetylosilanu, następnie 13,4 ml (13,4 mmola) 1M dietylocynku. Środowisko miesza się przez 6 godzin, następnie działa się 10 ml metanolu. Dodaje się 20 ml roztworu 1N kwasu solnego i miesza przez kolejną godzinę. Po ekstrakcji dichlorometanem i oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: 6 heptan/4 octan etylu), otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 3,25 g; wydajność = 61%).
h) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilometoksy]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 20(e), w reakcji 1,5 g (3,15 mmola) 4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilometoksy]ftalanu dimetylu z 480 mg (12,6 mmola) wodorkiem glinu-litu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego (temp. topn. = 87°C; ciężar = 1,03 g; wydajność = 78°C).
1H NMR (DMSO): 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 6H); 1,75-1,79 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 4,47 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 4,56 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 4,58 (s, 1H); 4,97 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 5,19 (s, 2H); 6,90-6,91 (m, 1H); 7,12-7,16 (m, 2H); 7,26-7,35 (m, 4H); 7,46 (m, 3H).
P r z y k ł a d 23
1-[3'-(3,4-bishydroksymetylofenoksymetylo)-2-metylobifenyl-4-ilo]propan-1-ol
a) 1-[3'-(3,4-bishydroksymetylofenoksymetylo)-2-metylobifenyl-4-ilo]propan-1-ol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 20(e), w reakcji 900 mg (2 mmole) 4-[2'-metylo-4'-proprionylobifenyl-3-ilometoksy]ftalanu dimetylu opisanego w przykładzie 22(f) z 300 mg (8 mmoli) wodorku glinu-litu. Żądany produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego (temp. topn. b. = 78°C; ciężar = 737 mg; wydajność = 94°C).
PL 207 046 B1 1H NMR (DMSO): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,64-1,68 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,47 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 4,56 (d, J = 5,3 Hz, 2H); 4,98 (m, 1H), 5,12-5,16 (m, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,90-6,91 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,19-7,29 (m, 5H); 7,43-7,49 (m, 3H).
P r z y k ł a d 24 {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-3'-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) 3'-hydroksy-3-metylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), przez reakcję 5,35 g (29 mmoli) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego (opisany w przykładzie 1 (g)) i 5,7 g (26,7 mmola) kwasu 4-bromo-2-metylobenzoesowego z 26,7 ml 2M węglanu potasu i 1,54 g tetrakis(trifenylofosfino)palladu, następnie usunięcie metanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 3,22 g; wydajność = 50%).
b) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-3-metylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), w reakcji 1,5 g (6,2 mmola) 3'-hydroksy-3-metylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 3 g (6,88 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 900 mg (6,4 mmola) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego oleju (ciężar = 3,69 g; wydajność = 99%).
c) {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-3-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), przez reakcję 4,6 g (7,6 mmola) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-3-metylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 30,6 ml (61 mmoli) 2M chlorku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego (temp. topn. = 76°C; ciężar = 1,32 g; wydajność = 42%).
1H NMR (DMSO): 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 6H); 1,68-1,76 (m, 2H); 1,79-2,01 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 4,89 (s, 1H); 4,53-4,57 (m, 4H), 5,07-5,70 (m, 4H); 6,97 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,21-7,43 (m, 7H); 7,51-7,53 (m, 2H).
P r z y k ł a d 25 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-4-ilo-ksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
a) kwas 4-metoksymetoksyfenyloboronowy
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(g), przez reakcję 10 g (57,8 mmola) 4-bromofenolu z 2,55 g (63,6 mmola) 60 wodorku sodu i 4,83 ml (63,6 mmola) chlorku metoksymetylu, następnie 25,4 ml (63,6 mmola) roztworu 2,5 M butylolitu i 15 ml (65 mmoli) boranu triizopropylu, otrzymuje się brązowe ciało stałe (temp. topn. = 65°C, ciężar = 6,2 g; wydajność = 73%).
b) 4'-hydroksy-2-metylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), przez reakcję 1,61 g (8,7 mmola) kwasu 4-metoksymetoksyfenyloboronowego i 1,8 g (9,7 mmola) kwasu 4-bromo-3-metylobenzoesowego z 26,7 ml 2M węglanu potasu i 1,54 g tetrakis(trifenylofosfino)palladu, następnie usunięcie grupy ochronnej i estryfikację metanolem, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 2,06 g; wydajność = 98%).
c) 4'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenylo-4-karboksylan metylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), przez reakcję 2,0 g (8,7 mmola) 4'-hydroksy-2-metylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 4,3 g (9,8 mmola) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 1,29 g (9,3 mmola) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego oleju (ciężar = 4,88 g; wydajność = 91%).
d) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-4-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j) przez reakcję 4,9 g (8 mmoli) 4'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 35 ml (70 mmoli) 2M chlorku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego ciała stałego (temp. topn. = 97°C; ciężar = 426 mg; wydajność = 13%).
1H NMR (DMSO): 0,76 (t, J = 7,34 Hz, 6H); 1,75-1,84 (m, 4H); 2,31 (s, 3H); 4,56 (s, 1H); 4,60-4,64 (m, 4H); 5,14-5,24 (m, 4H); 7,10-7,18 (m, 3H); 7,25-7,50 (m, 7H); 7,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d 26 {4-[2'-tertbutylo-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
PL 207 046 B1
a) 3'-hydroksy-2-tertbutylobifenylo-4-karboksylan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h) przez reakcję 6,8 g (37 mmoli) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego (opisany w przykładzie 1 (g)) z 11 g (31 mmoli) 3-tertbutylo-4-trifluorometanosulfonyloksybenzoesanu etylu, 37 ml 2M węglanu potasu i 1,8 g tetrakis(trifenylofosfino) palladu, następnie usunięcie etanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany produkt w postaci różowych kryształów (temp. topn. = 118-120°C; ciężar = 5,3 g; wydajność = 57%).
b) 3'-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2-tertbutylobifenylo-4-karboksylan etylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i) przez reakcję 5,3 g (17,7 mmola) 3'-hydroksy-2-tertbutylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 8,46 g (19 mmoli) bromku 3,4-bis-(benzoiloksymetylo)benzylu i 2,54 g (18 mmoli) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego oleju (ciężar = 11 g; wydajność = 94%).
c) {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-tertbutylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(j), przez reakcję 3 g (4,6 mmola) 3-[3,4-bis-(1-fenylometanoiloksymetylo)benzyloksy]-2-tertbutylobifenylo-4-karboksylanu metylu z 12 ml (36 mmoli) 3M bromku etylomagnezu, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (temp. topn. = 133°C; ciężar = 1,7 g; wydajność = 80%).
1H NMR (CDCI3): 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 6H); 1,18 (s, 9H); 1,82-1,90 (m, 4H); 2,05 (bs, 3H); 4,74 (s, 4H); 5,07 (s, 2H); 6,88-6,97 (m, 4H); 7,12-7,24 (m, 2H); 7,37 (s, 2H); 7,42 (s, 1H); 7, 52 (d, J =
1,7 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 27
1-[3'-(3,4-bishydroksymetylobenzyloksy)-2-metylobifenyl-4-ilo]-2,2-dimetylopropan-1-ol a) 4'-bromo-2'-metylobifenyl-3-ol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(h), przez reakcję 15,3 g (84 mmole) kwasu 3-metoksymetoksyfenyloboronowego (opisany w przykładzie 1 (g)) i 25 g (84 mmole) 2-bromo-5-jodotoluenu z 84 ml 2M węglanu potasu i 4,8 g tetrakis(trifenylofosfino) palladu, następnie usunięcie metanolem grupy ochronnej, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 11,8 g; wydajność = 50%).
b) 4-bromometyloftalan dimetylu g (176 mmoli) 4-hydroksymetyloftalanu dimetylu rozpuszcza się w 300 ml dichlorometanu i dodaje się 70 g (211 mmoli) tetrabromometanu. Następnie powoli dodaje się 55,3 g (211 mmoli) roztworu trifenylofosfiny w 200 ml dichlorometanu, po czym środowisko reakcyjne miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po działaniu wodą i ekstrakcji dichlorometanem pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: dichlorometan). Żądany produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 25 g; wydajność = 50%).
c) 4-(4'-bromo-2'-metylobifenyl-3-iloksymetylo)ftalan dimetylu
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1(i), przez reakcję 11,8 g (44,8 mmola) 4'-bromo-2'-metylobifenyl-3-olu z 14,2 g (49 mmoli) 4-bromometyloftalanu dimetylu i 6,5 g (47 mmoli) węglanu potasu, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego oleju (ciężar = 16,4 g; wydajność = 78%).
d) [4-(4'-bromo-2'-metylobifenyl-3-iloksymetylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanol
16,4 g (35 mmoli) 4-(4'-bromo-2'-metylobifenyl-3-iloksymetylo)ftalanu dimetylu rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego THF i dodaje się 1,5 g (70 mmoli) borowodorku litu. Środowisko reakcyjne podgrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, studzi się i przelewa do lodu, po czym rozcieńcza się nasyconym roztworem chlorku amonu. Po ekstrakcji, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 13,3 g; wydajność = 100%).
e) 3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-4-bromo-2-metylobifenyl
13,3 g (34,8 mmola) [4-(4'-bromo-2'-metylobifenyl-3-iloksymetylo)-2-hydroksymetylofenylo]metanol rozpuszcza się w 100 ml DMF. Dodaje się 11,5 g (76 mmoli) tertbutylodimetylochlorosilanu, następnie 6, 6 g (97 mmoli) imidazolu. Środowisko miesza się przez 10 godzin, po czym rozcieńcza się w 400 ml eteru etylowego i odsącza. Na przesącz działa się nasyconym roztworem chlorku amonu i przemywa się wodą. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 20,4 g; wydajność = 91%).
PL 207 046 B1
f) 1-{3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenyl-4-ilo}-2,2-dimetylopropan-1-ol g (3 mmole) 3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-4-bromo-2-metylobifenylu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego THF i mieszaninę ochładza się do -78°C. Powoli dodaje się 1,4 ml (3,5 mmola) 2,5 M butylolitu i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Wkrapla się 400 ml (3,7 mmola) 2,2-dimetylopropionoaldehydu i środowisko powoli doprowadza się do temperatury pokojowej i poddaje zwykłej obróbce. Żądany produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 2 g; wydajność = 100%).
g) 1-[3'-(3,4-bishydroksymetylobenzyloksy)-2-metylobifenyl-4-ilo]-2,2-dimetylopropan-1-ol g (3 mmole) 1-{3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenyl-4-ilo}-2,2-dimetylopropan-1-olu rozpuszcza się w 20 ml THF i wkrapla się 7,7 ml (7,7 mmola) 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej i zwykłej obróbce pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Żądany produkt otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 1,15 g; wydajność = 90%).
1H NMR (CDCI3): 0,97 (s, 9H); 2,09 (bs, 2H); 2,25 (s, 3H); 4,40 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 6,91-6,96 (m, 3H); 7,17-7,19 (m, 3H); 7,28-7,44 (m, 4H).
P r z y k ł a d 28
1-[3'-(3,4-bishydroksymetylobenzyloksy)-2-metylobifenyl-4-ilo]-2-metylopropan-1-ol
a) 1-{3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenyl-4-ilo}-2-metylopropan-1-ol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 27(f), przez reakcję 2 g (3,1 mmola) 3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-4-bromo-2-metylobifenylu z 1,4 ml (3,5 mmola) 2,5 M butylolitu i 400 μl (37 mmoli) 2-metylopropionoaldehydu, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 1,1 g; wydajność = 56%).
b) 1-[3'-(3,4-bishydroksymetylobenzyloksy)-2-metylobifenyl-4-ilo]-2-metylopropan-1-ol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 27(g), przez reakcję 1,1 g (1,7 mmola)
1- {3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenyl-4-ilo}-2-metylopropan-1-olu z 3,8 ml (3,8 mmola) 1M fluorku tetrabutyloamoniowego, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 460 mg; wydajność = 65%).
1H NMR (CDCI3): 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 1,99 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 4,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,73 (s, 2H); 4,74 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,92-6,95 (m, 3H); 7,14-7,20 (m, 3H); 7,28-7,43 (m, 4H).
P r z y k ł a d 29 {2-hydroksymetylo-4-[metylo(trifluorohydroksytrifluorometyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol
a) 2-(3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenyl-4-ilo}-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 27(f), przez reakcję 4 g (6,2 mmola) 3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-4-bromo-2-metylobifenylu z 2,7 ml (6,8 mmola) 2,5 M butylolitu i heksafluoroacetonu w nadmiarze, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 2,35 g; wydajność = 52%).
b) {2-hydroksymetylo-4-[metylo(trifluorohydroksytrifluorometyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 27(g), przez reakcję 2,3 g (3,2 mmola)
2- {3'-[3,4-bis-(tertbutylodimetylosilanyloksymetylo)benzyloksy]-2-metylobifenyl-4-ilo}-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-olu z 7 ml (7 mmoli) 1M fluorku tetrabutyloamoniowego, otrzymuje się żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (ciężar = 1,2 g; wydajność = 75%).
1H NMR (CDCI3): 2,28 (s, 3H); 2,37 (bs, 2H); 4,74 (s, 4H); 5,08 (s, 2H); 6,91-6,99 (m, 3H); 7,26-7,43 (m, 5H); 7,53-7,59 (m, 3H).
P r z y k ł a d 30. Przykłady preparatów
1) Podawanie droga doustną (a) Przygotowuje się następującą kompozycję w postaci 0,2 g tabletki:
Związek z przykładu 1 0,005 g
Skrobia preżelatynizowana 0,065 g
Celuloza mikrokrystaliczna 0,075 g
Laktoza 0,050 g
PL 207 046 B1
Stearynian magnezu 0,005 g
Przy leczeniu rybiej łuski dorosłemu osobnikowi podaje się 1-3 tabletek dziennie przez 1-12 miesięcy w zależności od stopnia zaawansowania leczonego przypadku.
(b) Wytwarza się zawiesinę do picia, przeznaczoną do pakowania w 5 ml ampułki:
Związek z przykładu 2 0,050 mg
Glicerol 0,500 g
70% sorbitol 0,500 g
Sacharynian sodu 0,010 g
Parahydroksybenzoesan metylu 0,040 g
Środek zapachowy qs
Woda destylowana w ilości uzupełniającej 5 ml
Przy leczeniu trądziku dorosłemu człowiekowi podaje się 1 ampułkę dziennie przez 1-12 miesięcy w zależności od stopnia zaawansowania leczonego przypadku.
(c) Wytwarza się następujący preparat przeznaczony do pakowania w żelowe kapsułki:
Związek z przykładu 4 0,0001 mg
Skrobia kukurydziana 0,060 g
Laktoza w ilości uzupełniającej 0,300 g
Kapsułki żelowe składają się z żelatyny, tlenku tytanu i środka konserwującego. Przy leczeniu łuszczycy dorosłemu człowiekowi podaje się 1 żelową kapsułkę dziennie przez 1-12 miesięcy.
(d) Wytwarza się następujący preparat przeznaczony do pakowania w żelowe kapsułki:
Związek z przykładu 5 0,02 mg
Cyklosporyna 0,050 g
Skrobia kukurydziana 0,060 g
Laktoza w ilości uzupełniającej 0,300 g
Żelowe kapsułki składają się z żelatyny, tlenku tytanu i środka konserwującego. Przy leczeniu łuszczycy dorosłemu człowiekowi podaje się 1 żelową kapsułkę dziennie przez 1-12 miesięcy.
2) Stosowanie miejscowe (a) Wytwarza się następujący niejonowy krem typu woda-w-oleju:
Związek z przykładu 9 0,100 g Mieszanina emulgujących alkoholi lanolinowych, wosków i olejów rafinowanych, sprzedawana przez firmę BDF pod nazwą „Bezwodna euceryna
Para-hydroksybenzoesan metylu Para-hydroksybenzoesan propylu Woda destylowana sterylna w ilości uzupełniającej
Krem nakłada się na skórę z łuszczycą 1-2 razy dziennie przez 1-12 miesięcy.
(b) Wytwarza się żel o składzie:
Związek z przykładu 28
Erytromycyna, zasada Butylohydroksytoluen
Hydroksypropyloceluloza sprzedawana przez firmę Hercules pod nazwą „Klucel HF
Etanol (w 95°C) w ilości uzupełniającej
Żel nanosi się na skórę ze zmianami zapalnymi lub na skórę trądzikową 1-3 razy dziennie przez 6-12 tygodni w zależności od stopnia zaawansowania leczonego przypadku.
(c) Wytwarza się antyłojotokowy płyn do przemywania przez mieszanie następujących składników:
39,900 g 0,075 g 0,075 g
100,000 g
0,001 g 4,000 g 0,050 g
2,000 g 100,000 g
Związek z przykładu 12 0,030 g
Glikol propylenowy 5,000 g
Butylohydroksytoluen 0,100 g
Etanol (w 95°C) w ilości uzupełniającej 100,000 g
Płyn do przemywania stosuje się dwa razy dziennie na skórę głowy z łojotokiem i stwierdza się znaczne polepszenie w czasie od 2 do 6 tygodni.
PL 207 046 B1 (d) Wytwarza się kompozycję kosmetyczną przeciwko niszczącym wpływom słońca przez mieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 7 1,000 g
Benzylidenokamfora 4,000 g
Triglicerydy kwasów tłuszczowych 31,000 g
Monostearynian glicerolu 6,000 g
Kwas stearynowy 2,000 g
Alkohol cetylowy 1,200 g
Lanolina 4,000 g
Środki konserwujące 0,300 g
Glikol propylenowy 2,000 g
Trietanoloamina 0,500 g
Środek zapachowy 0,400 g
Woda destylowana w ilości uzupełniającej 100,000 g
Kompozycja stosowana codziennie, umożliwia zwalczanie starzenia się skóry wywołanego dzia-
łaniem światła.
(e) Wytwarza się następujący niejonowy krem olej-w-wodzie:
Związek z przykładu 23 0,500 g
Kwas retinowy 0,020 g
Alkohol cetylowy 4,000 g
Monostearynian glicerolu 2,500 g
Stearynian PEG-50 2,500 g
Masło karate 9,200 g
Glikol propylenowy 2,000 g
Para-hydroksybenzoesan metylu 0,075 g
Para-hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
Woda destylowana w ilości uzupełniającej 100,000 g
Krem stosuje się na skórę z łuszczycą 1-2 razy dziennie przez 30 dni przy leczeniu uderzenio-
wym i dla podtrzymania leczenia przez czas nieokreślony.
(f) Wytwarza się żel do stosowania miejscowego przez mieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 19 0,050 g
Etanol 43,000 g
α-tokoferol 0,050 g
Polimer karboksywinylowy sprzedawany pod
nazwą „Carbopol 941 przez firmę „Goodrich 0,500 g
Trietanoloamina w 20% wagowym
wodnym roztworze 3,800 g
Woda 9,300 g
Glikol propylenowy w ilości uzupełniającej 100,000 g
Żel stosuje się przy leczeniu trądziku 1-3 razy dziennie przez 6-12 tygodni w zależności od
stopnia zaawansowania leczonego przypadku.
(g) Wytwarza się płyn do przemywania przeciw wypadaniu włosów i na porost włosów przez
mieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 13 0,05 g
Związek sprzedawany pod nazwą „Minoxidil 1,00 g
Glikol propylenowy 20,00 g
Etanol 34,92 g
Glikol polietylenowy (ciężar cząsteczkowy = 400) 40,00 g
Butylohydroksyanizol 0,01 g
Butylohydroksytoluen 0,02 g
Woda w ilości uzupełniającej 100,000 g
Płyn do przemywania stosuje się 1-2 razy dziennie przez 3 miesiące na skórę głowy, w przy-
padku wypadania włosów i dla podtrzymania leczenia przez czas nieokreślony.
(h) Wytwarza się krem przeciwtrądzikowy przez mieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 5 0,050 g
Kwas retinowy 0,010 g
PL 207 046 B1
Mieszanina stearynianu glicerolu i stearynianu glikolu polietylenowego (75 moli) sprzedawana pod nazwą „Gelot 64 przez firmę „Gattefosse
Olej polioksyetylenowany (6 moll tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Labrafil M2130 CS przez firmę „Gattefosse
Perhydroskwalen Środki konserwujące
Glikol polietylenowy (ciężar cząsteczkowy = 400)
Sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego Woda oczyszczana w ilości uzupełniającej
Krem nanosi się na skórę ze stanem zapalnym lub skórę trądzikową 1-3 razy dziennie przez 6-12 tygodni.
(i) Wytwarza się krem typu olej-w-wodzie o następującym składzie:
15,000 g
8,000 g 10,000 g qs
8,000 g 0,050 g 100,000 g
Związek z przykładu 14 17-walerianian betametazonu S-karboksymetylocysteina Stearynian polioksyetylenu (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52 przez firmę „Atlas
Monolaurynian sorbitanu polioksyetylenowany (20 moli tlenku etylenu), sprzedawany pod nazwą „Tween 20 przez firmę „Atlas
Mieszanina mono- i distearynianu gliceryny sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę „Gattefosse
Glikol propylenowy
Butylohydroksyanizol Butylohydroksytoluen Alkohol cetostearylowy Środki konserwujące Perhydroskwalen Mieszanina triglicerydów kwasu kaprylowego/kaprynowego sprzedawana pod nazwą „Miglyol 812 przez firmę „Dynamit Nobel
Trietanoloamina (99% wagowych)
Woda w ilości uzupełniającej
Krem stosuje się 2 razy dziennie na skórę ze stanem za palnym przez 30 dni.
(j) Wytwarza się krem typu olej-w-wodzie o następującym składzie:
0,020 g 0,050 g 3,000 g
4,000 g
1,800 g
4.200 g
10,000 g 0,010 g 0,020 g
6.200 g qs
18,000 g
4,000 g 2,500 g 100, 000 g
Kwas mlekowy
Związek z przykładu 8
Stearynian polioksyetylenu (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52 przez firmę „Atlas
Monolaurynian sorbitanu polioksyetylenowany (20 moli tlenku etylenu), sprzedawany pod nazwą „Tween 20 przez firmę „Atlas Mieszanina mono- i distearynianu gliceryny sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę „Gattefosse
Glikol propylenowy
Butylohydroksyanizol
Butylohydroksytoluen
Alkohol cetostearylowy
Środki konserwujące
Perhydroskwalen
5,000 g 0,020 g
4,000 g
1,800 g
4.200 g
10,000 g 0,010 g 0,020 g
6.200 g qs
18,000 g
PL 207 046 B1
Mieszanina triglicerydów kwasu kaprylowego/kaprynowego sprzedawana pod nazwą „Miglyol 812 przez firmę „Dynamit Nobel 4,000 g
Woda w ilości uzupełniającej 100,000 g
Krem stosuje się 1 raz dziennie przy zwalczaniu starzenia się skóry wynikającego ze szkodliwego działania światła lub upływu czasu.
(k) Wytwarza się następującą bezwodną maść:
Związek z przykładu 25 5,000 g
Ciekła wazelina 50,00 g
Butylohydroksytoluen 0,050 g
Wazelina biała 100 g
Maść stosuje się 2 razy dziennie na skórę z zapaleniem łuskowatym przez 30 dni.
3) Podawanie do ogniska choroby (a) Wytwarza się następującą kompozycję:
Związek z przykładu 16 0,002 g
Oleinian etylu 10,0 g
W leczeniu czerniaka złośliwego kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
(b) Wytwarza się następującą kompozycję:
Związek z przykładu 10 0,050 g
Olej z oliwek 2 g
W leczeniu nowotworu złośliwego podstawnokomórkowego wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
(c) Wytwarza się następującą kompozycję:
Związek z przykładu 6 0,1 mg
Olej sezamowy 2 g
W leczeniu nowotworu złośliwego kolczystokomórkowego kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
(d) Wytwarza się następującą kompozycję:
Związek z przykładu 2 0,001 mg
Benzoesan metylu 10 g
W leczeniu nowotworu złośliwego okrężnicy kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
4) Podawanie dożylne (a) Wytwarza się następującą emulsję lipidową do wstrzykiwania:
Związek z przykładu 7 0,001 mg Olej z soi 10,000 g
Fosfolipid z jajka 1,200 g
Glicerol 2,500 g
Woda w ilości uzupełniającej 100, 000 g
W leczeniu łuszczycy kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
(b) Wytwarza się następującą emulsję lipidową do wstrzykiwania:
Związek z przykładu 3 0,010 g
Olej z bawełny 10,000 g Lecytyna z soi 0,750 g
Sorbit 5,000 g
DL, α-tokoferol 0,100 g
Woda w ilości uzupełniającej 100,000 g
W leczeniu rybiej łuski kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
(c) Wytwarza się następującą emulsję lipidową do wstrzykiwania:
Związek z przykładu 21 0,001 mg
Olej z soi 15,000 g
Monoglicerydy acetylowane 10,000 g
PL 207 046 B1
Pluronic F-108 1,000 g
Glicerol 2,500 g
Woda w ilości uzupełniającej 100,000 g
W leczeniu leukemii kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
(d) Wytwarza się następującą mieszaną kompozycję micelarną:
Związek z przykładu 29 0,001 mg
Lecytyna 16,930 g
Kwas glikocholowy 8,850 g
Woda w ilości uzupełniającej 100,000 g
W leczeniu czerniaka złośliwego kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
(e) Wytwarza się następującą kompozycję z cyklodekstryny:
Związek z przykładu 11 0,1 mg
B-cyklodekstryna 0,100 g
Woda w ilości uzupełniającej 10,000 g
W leczeniu odrzucenia przeszczepu kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością 1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
(f) Wytwarza się następującą kompozycję z cyklodekstryny:
Związek z przykładu 4 0,010 g
2-hydroksypropylo-B-cyklodekstryna 0,100 g
Woda w ilości uzupełniającej 10,000 g
W leczeniu nowotworu nerki kompozycję wstrzykuje się dorosłemu osobnikowi z częstotliwością
1-7 razy tygodniowo przez 1-12 miesięcy.
P r z y k ł a d 31. Przykład testu oceny aktywności biologicznej związków według wynalazku Aktywność agonistyczną wobec VDR bada się stosując linię komórkową HeLa, przez kotransfekcję wektorem ekspresyjnym dla ludzkiego receptora VDR i plazmidem reporterowym p240HaseCAT, który zawiera region od -1399 do +76 szczurzego promotora 24-hydroksylazy wklonowanego powyżej ramki odczytu genu kodującego chloramfenikol-acetylo-transferazy (CAT).
godzin po kotransfekcji do ośrodka dodaje się badany produkt. 18 godzin później prowadzi się badanie aktywności CAT w lizatach komórkowych, stosując test ELISA.
Wyniki wyraża się w procentach w stosunku do wyniku zwykle uzyskiwanego dla 10-7 M kalcitriolu.
Aktywność agonisty scharakteryzowano także w tym układzie kontransfekcyjnym przez określenie dawki koniecznej do osiągnięcia 50% maksymalnej aktywności produktu (AC50).
Badany związek AC50 (nM)
Przykład 3 470
Przykład 10 2045
Przykład 11 291
Przykład 16 46
Przykład 17 194
Przykład 18 133
Przykład 22 451

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Triaromatyczne analogi witaminy D o poniższym wzorze ogólnym (I):
    w którym:
    - R1 oznacza atom wodoru, grupę CH3 lub grupę -(CH2)r-OR4,
    - R2 oznacza grupę -(CH2)s-OR5,
    - r, s, R4 i R5 mają znaczenia podane poniżej,
    - X-Y oznacza wiązanie o poniższym wzorze a):
    - Ar1 oznacza pierścień o poniższym wzorze (b):
    Ar2 oznacza pierścień o poniższym wzorze (c):
    gdzie R11 i R12 mają znaczenia podane poniżej, - R3 oznacza grupę o wzorze:
    gdzie t, R13, R14 i R15 mają znaczenia podane poniżej,
    - r i s, takie same lub różne, oznaczają 1 lub 2,
    - R4 i R5, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę acetylową, grupę benzoilową, grupę trimetylosililową, grupę tertbutylodimetylosililową lub grupę tetrahydropiranylową,
    - R6 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
    PL 207 046 B1
    - W oznacza atom tlenu, siarki, grupę CH2 lub grupę NH, która może być podstawiona niższą grupą alkilową,
    - R8, R9, R11 i R12, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom fluorowca, grupę -OR16, grupę polieterową, grupę CF3, grupę NO2 lub grupę aminową, która może być podstawiona jedną lub dwoma niższymi grupami alkilowymi, gdzie
    - R16 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową,
    - t oznacza 0 lub 1,
    - R13 i R14, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę CF3 lub grupę C2F5,
    - R15 oznacza atom wodoru, grupę acetylową, grupę trimetylosililową, grupę tert-butylodimetylosililową lub grupę tetrahydropiranyIową; oraz izomery optyczne i geometryczne związków o wzorze (I), jak również ich sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że są w postaci soli kwasu nieorganicznego lub organicznego, zwłaszcza kwasu solnego, siarkowego, octowego, fumarowego, hemibursztynowego, maleinowego lub migdałowego.
  3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że niższa grupa alkilowe wybrane są spośród grupy metylowej, etylowej, izopropylowej, tert-butylowej i heksylowej.
  4. 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że grupa cykloalkilową oznacza cykliczną grupę cyklopropylową, cyklopentylową lub cykloheksylową.
  5. 5. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że atom fluorowca oznacza atom fluoru, chloru lub bromu.
  6. 6. Związki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że grupa polieterową oznacza grupę metoksymetoksylową, metoksyetoksylową lub metoksyetoksymetoksylową.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że same lub w mieszaninie, wybrane są z grupy obejmującej:
    {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {2-hydroksymetylo-5-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol, {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilo-ksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {2-hydroksymetylo-5-[4'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-2'metylobifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol, (5-{2-[3'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)bifenyl-3-ilo]etylo}-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {2-hydroksymetylo-5-[3'-(1-hydroksy-1-metyloetylo) bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol, {5-[4'-(2-etylo-2-hydroksybutylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {5-[3'-(2-etylo-2-hydroksybutylo)bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol,
    1-[3'-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)bifenyl-3-ilo]-2-metylo-propan-2-ol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilo-sulfanylometylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol, {2-hydroksymetylo-4-[4'-(1-hydroksy-1-propylobutylo)-2,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2-metylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2,2',6'-trimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6,2'-dimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6,2',6'-trimetylobifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-6-metylobifenyl-3-iloksymetyło]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2',6'dimetylobifenyl-S-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}-metanol, {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-3-ilo-metoksy]-2-hydroksymetylofenylo}metanol,
    1-[3'-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-2-metylobifenyl-4-ilo]-propan-1-ol,
    PL 207 046 B1 {4-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-3'-metylobifenyl-3-ilo-ksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {5-[4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-2'-metylobifenyl-4-ilo-ksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol, {4-[2'-tertbutyl-4'-(1-etylo-1-hydroksypropylo)-bifenyl-3-iloksymetylo]-2-hydroksymetylofenylo}metanol,
    1-[3'-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)-2-metylobifenyl-4-ilo]-2,2-dimetylopropan-1-ol,
    1-[3'-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)-2-metylobifenyl-4-ilo]-2-metylopropan-1-ol, {2-hydroksymetyło-4-[metylo-(2,2,2-trifluoro-1-hydroksy-1-trifluorometyloetylo)bifenyl-3-iloksymetylo]fenylo}metanol.
  8. 8. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że spełniają co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie poniższe warunki:
    R1 oznacza grupę CH3 lub CH2OH,
    R2 oznacza grupę CH2OH,
    X-Y oznacza wiązanie o wzorze (a),
    R3 oznacza grupę C(R13)(R14)OH.
  9. 9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-8 do wytwarzania produktu leczniczego.
  10. 10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-8 do wytwarzania produktu leczniczego przeznaczonego do leczenia:
    - schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniem keratynizacji, co wpływa na różnicowanie i proliferację, zwłaszcza do leczenia trądziku pospolitego, zaskórników, leukocytów wielojądrzastych, trądziku różowatego, trądziku guzkowatego, trądziku skupionego, trądziku starczego, trądziku wtórnego takiego jak trądzik słoneczny, związany z lekami lub trądzik zawodowy,
    - innych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów typu rybiej łuski, choroby Darriera, keratodermii dłoniowo-podeszwowej, leukoplazji i stanów typu leukoplazji, liszaja skórnego lub śluzówkowego (policzka),
    - innych schorzeń dermatologicznych ze składową immunoalergiczną zapalną, z zaburzeniami proliferacji komórek lub bez tego rodzaju zaburzeń, a zwłaszcza wszystkich form łuszczycy skórnej, śluzówkowej lub paznokciowej, a także reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skórnej, takiej jak egzema lub atopii oddechowej lub też hipertrofii dziąsłowej,
    - proliferacji skórnych lub naskórkowych, łagodnych lub złośliwych, pochodzenia wirusowego lub innego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie młodzieńcze i epidermodysplazja typu brodawkowego, brodawczakowatości jamy ustnej, chłoniak T i proliferacje wywołane promieniowaniem nadfioletowym, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i nabłoniaka kolczystokomórkowego, jak też innych uszkodzeń skóry przedrakowych, takich jak rogowiaki kolczystokomórkowe,
    - innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak zapalenia skóry, na przykład toczeń rumieniowaty, pęcherzyca i choroby kolagenowe, na przykład twardzina skóry,
    - schorzeń dermatologicznych lub ogólnych ze składową immunologiczną,
    - zaburzeń funkcji łojowej, takich jak hiperłojotok w trądziku lub zwykły łojotok,
    - zaburzeń skórnych spowodowanych ekspozycją na promieniowanie nadfioletowe, jak też do odbudowy lub usuwania objawów starzenia się skóry spowodowanego światłem lub upływem czasu, lub do zmniejszenia przebarwień i rogowacenia popromiennego, lub też wszystkich form patologii związanych z popromiennym starzeniem się skóry lub spowodowanym upływem czasu,
    - zaburzeń bliznowacenia lub rozstępów,
    - schorzeń zapalnych, takich jak artretyzm,
    - wszystkich rodzajów schorzeń pochodzenia wirusowego dotyczących skóry lub ogólnych, takich jak zespół Kaposi'ego,
    - zaburzeń okulistycznych, zwłaszcza chorób rogówki,
    - stanów rakowych lub przedrakowych wywołanych przez receptory witaminy D, takich jak, ale nie wyłącznie, rak sutka, leukemia, zespół mielodysplazji i chłoniaki, nowotwór złośliwy komórek nabłonka i raki żołądkowe-jelitowe, czerniaki i kostniakomięsak,
    - łysienia wszelkiego pochodzenia, zwłaszcza łysienia spowodowanego chemioterapią lub promieniowaniem,
    - schorzeń odpornościowych, takich jak choroby autoimmunizacyjne, jak na przykład cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, toczeń i schorzenia typu tocznia, astma lub zapalenie kłębuszkowe
    PL 207 046 B1 nerek, selektywne upośledzenie czynności układu odpornościowego, takie jak AIDS lub zapobieganie odrzuceniu przez układ odpornościowy,
    - schorzeń wewnątrzwydzielniczych,
    - schorzeń charakteryzujących się anormalną wewnątrzkomórkową gospodarką wapniową, a także w leczeniu lub zapobieganiu patologii, w których metabolizm wapniowy odgrywa dużą rolę, na przykład niedokrwienie mięśnia sercowego (zawał serca),
    - niedoborów witaminy D i innych dolegliwości równowagi mineralnej w osoczu i kościach, na przykład krzywicy, osteomalacji, osteoporozy, zwłaszcza w przypadku kobiet w okresie menopauzy, osteodystrofii nerek, zaburzeniom w funkcjonowaniu przytarczyc,
    - dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, takich jak arterioskleroza lub nadciśnienie, jak też cukrzycy insulino-niezależnej.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1-8.
  12. 12. Kompozycja według zastrz.11, znamienna tym, że stężenie związku (związków) określonych w zastrz. 1-8 jest w zakresie 0,0001-5% w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
  13. 13. Kompozycja kosmetyczna zawierająca składnik aktywny i kosmetycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny, zawiera co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1-8.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że stężenie związku (związków) jest w zakresie 0,001-3% wagowych w stosunku do ciężaru całkowitego kompozycji.
PL364768A 1999-11-24 2000-11-22 Triaromatyczne analogi witaminy D, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające PL207046B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914781A FR2801305B1 (fr) 1999-11-24 1999-11-24 Analogues de la vitamine d
PCT/FR2000/003249 WO2001038303A2 (fr) 1999-11-24 2000-11-22 Analogues de la vitamine d

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364768A1 PL364768A1 (pl) 2004-12-13
PL207046B1 true PL207046B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=9552483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364768A PL207046B1 (pl) 1999-11-24 2000-11-22 Triaromatyczne analogi witaminy D, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6831106B1 (pl)
EP (1) EP1235777B1 (pl)
JP (1) JP3822106B2 (pl)
KR (1) KR100599069B1 (pl)
CN (2) CN1213980C (pl)
AR (1) AR043279A1 (pl)
AT (1) ATE269289T1 (pl)
AU (1) AU767399B2 (pl)
BR (1) BR0015924A (pl)
CA (1) CA2392165C (pl)
DE (1) DE60011669T2 (pl)
DK (1) DK1235777T3 (pl)
ES (1) ES2223642T3 (pl)
FR (1) FR2801305B1 (pl)
MX (1) MXPA02005175A (pl)
PL (1) PL207046B1 (pl)
PT (1) PT1235777E (pl)
RU (1) RU2237651C2 (pl)
SE (1) SE1235777T5 (pl)
TR (1) TR200401603T4 (pl)
WO (1) WO2001038303A2 (pl)
ZA (1) ZA200203475B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833258B1 (fr) * 2001-12-10 2004-08-27 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6924400B2 (en) * 2001-12-10 2005-08-02 Galderma Research & Development, Snc Triaromatic vitamin D analogues
ES2327629T3 (es) * 2002-05-29 2009-11-02 Eli Lilly And Company Moduladores del receptor de la vitamina d del tipo feniltiofeno.
MXPA05002168A (es) * 2002-08-27 2005-05-23 Galderma Res & Dev Analogos de vitamina d.
FR2843962B1 (fr) * 2002-08-27 2005-12-02 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
WO2005027930A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteosarcoma
EP1952808A3 (en) 2003-11-21 2008-09-03 Galderma Research & Development Composition in the form of a spray comprising calcitriol
FR2870238B1 (fr) * 2004-05-14 2008-07-04 Galderma Res & Dev Nouveaux derives 7,7-disubstitues du (5h,9h)-6,8- dioxabenzocycloheptene, leur preparation et leur utilisation dans la synthese d'analogues non steroidiens de la vitamine d
DE602005021484D1 (de) 2004-05-14 2010-07-08 Galderma Res & Dev Neuartige 7,7-disubstituierte derivate von (5h,9h)-6,8-dioxabenzocyclohepten, herstellungsverfahren dafür und ihre verwendung in der synthese von nicht-steroidalen vitamin-d-analogen
CA2567099A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Cedars-Sinai Medical Center Induction of innate immunity by vitamin d3 and its analogs
CA2579002C (en) 2004-09-02 2012-11-27 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
EP1879595B1 (en) 2005-05-10 2014-09-24 Dermipsor Ltd Compositions and methods for treating hyperproliferative epidermal diseases
AU2006245282A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Dermipsor Ltd. Compositions and methods for skin care
JP5008928B2 (ja) * 2005-10-31 2012-08-22 三ツ星ベルト株式会社 プーリ構造体
US20080167277A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Charles Conrad Methods of treating skin disorders with caffeic acid analogs
US8450337B2 (en) * 2008-09-30 2013-05-28 Moleculin, Llc Methods of treating skin disorders with caffeic acid analogs
KR101991692B1 (ko) 2009-01-27 2019-06-21 베르그 엘엘씨 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물
US8470304B2 (en) 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
EA201270226A1 (ru) 2009-08-14 2012-09-28 БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи Витамин d3 и его аналогии для лечения алопеции
EP3003497B1 (en) 2013-05-29 2024-02-14 BPGbio, Inc. Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
GB201705686D0 (en) * 2017-04-07 2017-05-24 Centauri Therapeutics Ltd Novel compounds and therapeutic uses thereof
WO2019079222A1 (en) * 2017-10-16 2019-04-25 Board Of Regents Of The University Of Texas System COMPOSITIONS FOR INHIBITING 3 'REPLACEMENT EXONUCLEASE 2 AND SCREENING METHODS FOR SUCH COMPOSITIONS
CN109738252B (zh) * 2019-01-23 2021-03-09 深圳天辰医疗科技有限公司 25-羟基-维生素d解离液
CN109696435B (zh) * 2019-01-25 2021-03-09 深圳天辰医疗科技有限公司 维生素d的测定方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ231735A (en) * 1988-12-23 1992-04-28 Ici Plc Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2713637B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
WO1995027692A1 (en) * 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
JPH08188650A (ja) * 1995-01-13 1996-07-23 Idemitsu Kosan Co Ltd 液晶共重合体の製造方法
FR2730995B1 (fr) * 1995-02-23 1997-04-04 Cird Galderma Composes bi-aromatiques derives d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
AU5254198A (en) * 1996-11-13 1998-06-03 Parkash S Gill Method of treating kaposi's sarcoma by vitamin-d3 receptor agonists
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
FR2776659B1 (fr) * 1998-03-31 2000-05-26 Cird Galderma Nouveaux composes heteroethynylenes et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2776657B1 (fr) * 1998-03-31 2000-05-26 Cird Galderma Composes bicycliques-aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
US6541669B1 (en) * 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AU3910700A (en) * 1999-03-22 2000-10-09 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of immune diseases
US6442367B1 (en) * 1999-05-31 2002-08-27 Konica Corporation Electrophotographic image forming method, electrophotographic image forming apparatus, and processing cartridge
US6683115B2 (en) * 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6342642B1 (en) * 1999-11-09 2002-01-29 Basf Aktiengesellschaft 1,4-diaryl-2-fluoro-1-buten-3-ol compounds and their use in the preparation of 1,4-diaryl-2-fluoro-1,3-butadiene and 1,4-diaryl-2-fluoro-2-butene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60011669D1 (de) 2004-07-22
CN1616452A (zh) 2005-05-18
CA2392165C (fr) 2008-08-26
CN100522943C (zh) 2009-08-05
RU2237651C2 (ru) 2004-10-10
PL364768A1 (pl) 2004-12-13
US6831106B1 (en) 2004-12-14
WO2001038303A3 (fr) 2002-01-17
EP1235777A2 (fr) 2002-09-04
KR100599069B1 (ko) 2006-07-12
ATE269289T1 (de) 2004-07-15
SE1235777T3 (pl) 2004-08-03
DK1235777T3 (da) 2004-09-20
BR0015924A (pt) 2002-08-06
WO2001038303A2 (fr) 2001-05-31
DE60011669T2 (de) 2005-06-30
FR2801305A1 (fr) 2001-05-25
TR200401603T4 (tr) 2004-08-23
CN1213980C (zh) 2005-08-10
AR043279A1 (es) 2005-07-27
MXPA02005175A (es) 2003-01-28
AU2522201A (en) 2001-06-04
ES2223642T3 (es) 2005-03-01
JP2003514892A (ja) 2003-04-22
FR2801305B1 (fr) 2002-12-06
EP1235777B1 (fr) 2004-06-16
SE1235777T5 (pl) 2004-09-21
AU767399B2 (en) 2003-11-06
CA2392165A1 (fr) 2001-05-31
PT1235777E (pt) 2004-11-30
CN1423627A (zh) 2003-06-11
KR20020056944A (ko) 2002-07-10
JP3822106B2 (ja) 2006-09-13
ZA200203475B (en) 2003-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207046B1 (pl) Triaromatyczne analogi witaminy D, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
EP1124779B1 (fr) Analogues de la vitamine d
RU2234503C2 (ru) Аналоги витамина d
US20050182144A1 (en) Novel vitamin D analogues
RU2266274C2 (ru) Аналоги витамина d, их применение, фармацевтическая и косметическая композиция на их основе
RU2301794C2 (ru) Аналоги витамина d

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 386824

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

RECP Rectifications of patent specification