ES2222260T3 - Analogos de la vitamina d. - Google Patents
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Abstract
Compuestos caracterizados por responder a la fórmula general (I) siguiente: **(Fórmula)** donde - R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical CH3 o un radical -(CH2)s-OR4; - R2 representa un radical -(CH2)t-OR5, teniendo s, t, R4 y R5 los significados que se darán a continuación; - X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de las fórmulas (a) a (i) siguientes: **(Fórmula)** teniendo R6 y W los significados dados a continuación; - Z representa un anillo seleccionado entre los anillos de las fórmulas (j) a (n) siguientes: **(Fórmulas)** teniendo R7 y R8 los significados dados a continuación.
Description
Análogos de la vitamina D.
La invención se relaciona, a modo de productos
industriales nuevos y útiles, con compuestos biaromáticos análogos
de la vitamina D. Se relaciona igualmente con su procedimiento de
preparación y su utilización en composiciones farmacéuticas
destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria, o también en
composiciones cosméticas.
Los compuestos según la invención tienen una
marcada actividad en los campos de la proliferación y la
diferenciación celular y hallan aplicaciones más concretamente en el
tratamiento tópico y sistémico de las afecciones dermatológicas (u
otras) ligadas a un trastorno de la queratinización, de las
afecciones con componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y de la
hiperproliferación de los tejidos de origen ectodérmico (piel,
epitelio), ya sea benigna o maligna. Estos compuestos pueden además
ser utilizados para luchar contra el envejecimiento de la piel, ya
sea fotoinducido o cronológico, y para tratar las alteraciones de la
cicatrización.
También se pueden utilizar los compuestos de la
invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y
capilar.
La vitamina D es una vitamina esencial para la
prevención y el tratamiento de defectos de la mineralización del
cartílago (raquitismo) y del hueso (osteomalacia) e incluso de
ciertas formas de osteoporosis en el sujeto de edad. Pero se
mantiene actualmente que sus funciones se extienden más allá de la
regulación del metabolismo óseo y de la homeostasia cálcica. Entre
éstas, se pueden citar sus acciones sobre la proliferación y sobre
la diferenciación celular y el control de las defensas inmunitarias.
Su descubrimiento ha abierto la vía a nuevas aproximaciones
terapéuticas en dermatología y cancerología, así como en el campo de
las enfermedades autoinmunes y el de los trasplantes de órganos o de
tejidos.
Para obtener un aporte terapéutico eficaz, se ha
chocado desde hace mucho tiempo con la toxicidad de esta vitamina
(hipercalcemia a veces mortal). Actualmente, se sintetizan análogos
estructurales de la vitamina D, algunos de los cuales no conservan
más que las propiedades diferenciadoras y no tienen acción sobre el
metabolismo cálcico.
Uno de los fines de la presente invención es
proponer nuevos compuestos análogos estructurales de la vitamina D
que muestren una actividad selectiva sobre la proliferación y sobre
la diferenciación celular sin presentar carácter
hipercalcemiante.
Otro fin de la presente invención es proponer
nuevos compuestos análogos de la vitamina D que sean más fácilmente
sintetizables y, por lo tanto, más económicos con respecto a lo
conocido con anterioridad.
Así, la presente invención se relaciona con
compuestos que pueden ser representados por la fórmula general (I)
siguiente:
donde:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical CH_{3} o un radical -(CH_{2})_{s}-OR_{4};
- -
- R_{2} representa un radical -(CH_{2})_{t}-OR_{5}, teniendo s, t, R_{4} y R_{5} los significados que se darán a continuación;
- -
- X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de las fórmulas (a) a (i) siguientes:
- teniendo R_{6} y W los significados dados a continuación;
- -
- Z representa un anillo seleccionado entre los anillos de las fórmulas (j) a (n) siguientes:
- teniendo R_{7} y R_{8} los significados dados a continuación,
entendiéndose que, cuando Z
representa los anillos de las fórmulas (k), (l) o (m), entonces
X-Y no pueden representar una unión de fórmula (c),
(d);
entendiéndose que, cuando Z
representa un anillo de fórmula (n), entonces X-Y
representa preferiblemente una unión de fórmula (c),
(d);
- R_{3} representa una cadena de
alquilo de 4 a 8 átomos de carbono substituida por uno o varios
grupos hidroxilo, pudiendo estar protegidos los grupos hidroxilo en
forma de acetoxi, metoxi o etoxi, trimetilsililoxi,
terc-butildimetilsililoxi, tetrahidropiraniloxi y
eventualmente además:
- -
- substituida por uno o varios grupos alquilo inferior o cicloalquilo y/o
- -
- substituida por uno o varios átomos de halógeno y/o
- -
- substituida por uno o varios grupos CF_{3} y/o
- -
- donde uno o varios átomos de carbono de la cadena están substituidos por átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, pudiendo estar los átomos de nitrógeno eventualmente substituidos por radicales alquilo inferior y/o
- -
- donde una o varias uniones simples de la cadena están substituidas por una o varias uniones dobles y/o triples;
- -
- estando R_{3} situado en el anillo en para o en meta de la unión X-Y;
- -
- siendo s y t, idénticos o diferentes, 1 ó 2;
- -
- R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical benzoílo, un radical trimetilsililo, un radical terc-butildimetil-sililo o un radical tetrahidropiranilo;
- -
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;
- -
- W representa un átomo de oxígeno o de azufre o un radical -NH-, que puede estar eventualmente substituido por un radical alquilo inferior;
- -
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;
- -
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o un átomo de halógeno.
La invención contempla igualmente los isómeros
ópticos y geométricos de dichos compuestos de la fórmula (I), así
como sus sales en caso de que X-Y represente una
unión de fórmula (c) y (h) y W represente un radical
-NH- eventualmente substituido por un radical
alquilo inferior.
Cuando los compuestos según la invención se
presentan en forma de sales, se trata de sales farmacéutica o
cosméticamente aceptables obtenidas por adición de un ácido mineral
u orgánico, en particular ácido clorhídrico, sulfúrico, acético,
fumárico, hemisuccínico, maleico o mandélico.
Según la presente invención, se entiende por
radical alquilo inferior un radical lineal o ramificado de 1 a 6
átomos de carbono, preferiblemente los radicales metilo, etilo,
isopropilo, terc-butilo y hexilo.
Por radical cicloalquilo, se entiende un radical
alcano cíclico o policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de
carbono. Preferiblemente, el radical cicloalquilo es seleccionado
entre un radical ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Por átomo de halógeno, se entiende
preferiblemente un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
Entre los compuestos de fórmula (I) que entran en
el marco de la presente invención, se pueden citar especialmente los
siguientes:
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[4-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[2-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-4-il]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)piridin-3-il]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[6-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)piridin-2-il]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-1,1,1,2,2-pentafluoro-3-pentafluoroetilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-3-etil-4,4-dimetilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
((4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-1,1,1,2,2-pentafluoro-3-pentafluoroetilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilbencilamino)tiofen-2-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-{5-[(3,4-bishidroximetilbencil)metilamino]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-{5-[(3,4-bishidroximetilbencil)propilamino]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-7-[4-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-[4-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-[4-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)]tiofen-2-il]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
(E)-7-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
(E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-3-il}-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-3-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
y
(3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-3-il}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol.
Según la presente invención, los compuestos de la
fórmula (I) más particularmente preferidos son aquéllos para los
cuales se respeta al menos una, y preferiblemente todas, las
condiciones siguientes:
- -
- R_{1} representa el radical -CH_{3} o -(CH_{2})_{s}OH,
- -
- R_{2} representa el radical -(CH_{3})_{t}OH,
- -
- X-Y representa una unión de fórmula (b), (c), (h) o (g) y
- -
- R_{3} es seleccionado entre
- -
- una cadena de alquilo o alquenilo de 4 a 8 átomos de carbono substituida por al menos un radical hidroxilo y al menos un radical alquilo inferior,
- -
- o una cadena de alquilo o alquenilo de 4 a 8 átomos de carbono substituida por al menos un radical hidroxilo, al menos un radical alquilo inferior y al menos un radical CF_{3}.
La presente invención tiene también por objeto
los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula
(I).
Las figuras 1 a 6 representan esquemas de
reacción que pueden ser empleados para la preparación de los
compuestos según la invención.
Así, los compuestos de la fórmula I(a)
pueden ser obtenidos (Figura 1) por reacción de un compuesto
halogenado preferiblemente bromado (1) con un derivado (3) fenólico
(Y = OH), tiofenólico (Y = SH) o de anilina (Y =
NH-COO-terc-butilo)
en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, en un solvente
tal como acetona o metiletilcetona.
Los compuestos de la fórmula I(a) pueden
ser también obtenidos (Figura 1) por reacción de un compuesto
halogenado preferiblemente bromado (1) con la sal de sodio o de
potasio de un derivado (3) fenólico (Y = OH), tiofenólico (Y = SH) o
de anilina (Y =
NH-COO-terc-butilo)
en un solvente tal como dimetilformamida (DMF).
Los compuestos de la fórmula I(b) pueden
ser obtenidos (Figura 1) por reacción de un derivado benzoico (2)
con un derivado (3) fenólico (Y = OH), tiofenólico (Y = SH) o de
anilina (Y = NH_{2}) en presencia de carbonildiimidazol o de
diciclohexilcarbodiimida en un solvente tal como diclorometano o
tetrahidrofurano (THF).
Los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser también
obtenidos (Figura 1) por reacción de cloruro de benzoílo (obtenido
por reacción de un derivado benzoico (2) con cloruro de tionilo o
cloruro de oxalilo) con un derivado (3) fenólico (Y = OH),
tiofenólico (Y = SH) o de anilina (Y = NH_{2}) en presencia de una
base tal como trietilamina en un solvente tal como diclorometano o
tetrahidrofurano (THF).
Los compuestos (1) y (2) pueden ser obtenidos
según los esquemas de reacción presentados en las Figuras 2 y 3.
Estos métodos de preparación de los compuestos (1) y (2) presentan
la ventaja de limitar el número de etapas de preparación.
En la Figura 2, (a) representa la reacción con
BH_{3} en dioxano; (b) representa la reacción con
CH_{3}OCH_{2}Cl en presencia de hidruro de sodio en
dimetilformamida como solvente; (c) representa la reacción con
n-butillitio en presencia de CO_{2} en un solvente
tal como tetrahidrofurano; (d) representa la reacción con
n-butillitio en tetrahidrofurano, seguida de
reacción con dimetilformamida; (e) representa la reacción de
reducción con borohidruro de sodio en
metanol-tetrahidrofurano como solvente, y (f)
representa la reacción con tetrabromuro de carbono en presencia de
trifenilfosfina en un diclorometano como solvente.
En la Figura 3, (a) representa la reacción con
BH_{3} en dioxano; (b) representa la reacción con metanol en
presencia de ácido sulfúrico; (c) representa la reacción de
t-C_{4}H_{9}(CH_{3})_{2}SiCl
en presencia de imidazol en dimetilformamida como solvente; (d)
representa la reacción con LiAlH_{4} en éter; (e) representa la
reacción de cloruro de benzoílo en presencia de trietilamina en un
solvente tal como tetrahidrofurano; (f) representa la reacción con
(C_{4}H_{9})_{4}NF en un solvente tal como
tetrahidrofurano, y (g) representa la reacción con tetrabromuro de
carbono en presencia de trifenilfosfina en diclorometano como
solvente.
Los compuestos de la fórmula I(c) pueden
ser obtenidos (Figura 4) por una reacción de tipo
Horner-Emmons entre el derivado fosfonato (7)
(obtenido a partir del bromuro de bencilo correspondiente por una
reacción de tipo Arbuzov) y el derivado aldehídico (6). El derivado
(6) puede ser obtenido a partir del derivado bromocetona (4),
protegiendo primeramente la función cetona en forma de dioxolano (5)
y luego por formación del derivado de litio y reacción con
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula I(d) pueden ser
obtenidos a partir de los compuestos (8) por hidrogenación del doble
enlace en presencia de paladio sobre carbón.
También se pueden obtener los compuestos de la
fórmula I(c) (Figura 5) por una reacción de tipo Heck entre
un derivado etilénico (13) (obtenido por reacción de benzaldehído
(12) con bromuro de metiltrifenilfosfonio) y el derivado triflato (X
= OSO_{2}CF_{3}) o yodado (X = I) (15) en presencia de un
catalizador de metales de transición como
Pd(Cl)_{2}(PPh_{3})_{2} en un
solvente como trietilamina.
Los compuestos de fórmula I(e) pueden ser
obtenidos (Figura 5) por una reacción de tipo Sonogashira entre un
derivado acetilénico (14) (obtenido a partir de benzaldehído (12)
por una reacción de tipo Corey-Fuchs) y un derivado
triflato (X = OSO_{2}CF_{3}) o yodado (X = I) (15) en presencia
de un catalizador de metales de transición, tal como
Pd(Cl)_{2}
(PPh_{3})_{2}, y de CuI en un solvente tal como trietilamina.
(PPh_{3})_{2}, y de CuI en un solvente tal como trietilamina.
La cadena R_{3} puede ser introducida
utilizando, por ejemplo, los métodos descritos en Medicinal Research
Reviews, Vol. 7, Nº 2, 147-171 (1987), T. KAMETANI y
H. FURUYAMA; en Chem. Rev., Vol. 78, Nº 3, 199-241
(1978), D. M.PIATAK y J. WICHA; o en Chem. Rev., Vol. 95, Nº 6,
1877-1952 (1995), G. ZHU y W.H. OKAMURA.
Así, a modo de ejemplos, se dan algunos métodos
resumidos en la Figura 6, en donde (a) representa la reacción entre
MgBr-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-C(CH_{3})_{2}-O-tetrahidropirano
en un solvente como tetrahidrofurano; (b) representa la reacción en
presencia de ácido paratoluensulfónico o ácido sulfúrico; (c)
representa la reacción de hidrogenación en presencia de un
catalizador como paladio sobre carbón; (d) representa la reacción de
reducción con borohidruro de sodio en
metanol-tetrahidrofurano como solvente; (e)
representa la reacción con
Br-CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}-COOR
en presencia de hidruro de potasio en dimetilformamida como
solvente; (f) representa la reacción con MgXalquilo, representando X
un átomo de halógeno, en un solvente tal como tetrahidrofurano; (g)
representa la reacción con
NC-CH_{2}-P(O)(OC_{2}H_{5})_{2}
en presencia de hidruro de sodio en un solvente tal como
tetrahidrofurano; (h) representa la reacción con hidruro de
diisobutilaluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano; (i)
representa la reacción con tetrabromuro de carbono en presencia de
trifenilfosfina en un solvente tal como tetrahidrofurano, seguida de
reacción con n-butillitio; (j) representa la
reacción con n-butillitio en un solvente tal como
tetrahidrofurano; (k) representa la reacción con cloroformiato de
alquilo, Cl-COOR; (l) representa la reacción con
MgXalquilo, representando X un átomo de halógeno, en un solvente tal
como tetrahidrofurano; (m) representa la reacción con
n-butillitio en un solvente tal como
tetrahidrofurano; (n) representa la reacción con
CF_{3}-CO-CF_{3}; (o) representa
la reacción con
HOOC-(CH_{2})_{3}-P(C_{6}H_{5})_{3}Br
en presencia de terc-butilato de potasio en un
solvente tal como tetrahidrofurano; (p) representa la reacción con
etanol en presencia de ácido sulfúrico; (q) representa la reacción
con MgXalquilo, representando X un átomo de halógeno, en un solvente
tal como tetrahidrofurano; (r) representa la reacción con
ROOC-CH =
CH-CH_{2}-P(O)(OC_{2}H_{5})_{2}
en presencia de diisopropilamiduro de litio en un solvente tal como
tetrahidrofurano, y (s) representa la reacción con un derivado
alquillitio en un solvente tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula general (I) presentan
propiedades biológicas análogas a las de la vitamina D,
especialmente las propiedades de transactivación de los elementos de
respuesta a la vitamina D (VDRE), tales como la actividad agonista o
antagonista frente a los receptores de la vitamina D o de sus
derivados. Por vitamina D o sus derivados se entiende, por ejemplo,
los derivados de la vitamina D_{2} o D_{3} y, en particular, la
1,25-dihidroxivitamina D_{3} (calcitrol).
Esta actividad agonista frente a los receptores
de la vitamina D o de sus derivados puede ser evidenciada "in
vitro" por métodos reconocidos en el campo del estudio de la
transcripción génica (Hansen y col., The Society for Investigative
Dermatologie, Vol. 1, Nº 1, Abril de 1996).
A modo de ejemplo, se puede estudiar la actividad
agonista VDR en la línea celular HeLa por cotransfección de un
vector de expresión del receptor VDR humano y del plásmido
informador p240Hase-CAT, que contiene la región
-1399 a +76 del promotor de la
24-hidroxilasa de rata, clonado secuencia arriba de
la fase codificante del gen de la
cloranfenicol-acetil-transferasa
(CAT). A las 18 horas de la cotransfección, se añade al medio el
producto de la prueba. Después de 18 horas de tratamiento, se
efectúa la dosificación de la actividad CAT de los lisados celulares
por una prueba ELISA. Los resultados son expresados en porcentaje
del efecto normalmente observado con 10^{-7} M de calcitrol.
La actividad agonista puede caracterizarse
también en este sistema de cotransfección por la determinación de la
dosis necesaria para conseguir el 50% de la actividad máxima del
producto (AC50).
Las propiedades biológicas análogas a las de la
vitamina D pueden ser también medidas por la capacidad del producto
para inhibir la proliferación de los queratinocitos humanos normales
(KHAN en cultivo). Se añade el producto a KHAN cultivados en
condiciones que favorecen el estado proliferativo. Se deja el
producto en contacto con las células durante cinco días. Se mide el
número de células proliferativas por incorporación de
bromodesoxiuridina (BrdU) al ADN.
La actividad agonista de los receptores de la
vitamina D de los compuestos de la invención puede ser también
evaluada "in vivo" por inducción de la
24-hidroxilasa en ratones SKH (Voorhees y col.,
1997, 108: 513-518).
La presente invención tiene también por objeto, a
modo de medicamento, los compuestos de fórmula (I) tales como los
descritos anteriormente.
Los compuestos según la invención son
particularmente convenientes en los campos de tratamiento
siguientes:
1) para tratar las afecciones dermatológicas
ligadas a un trastorno de la queratinización dependiente de la
diferenciación y de la proliferación, especialmente para tratar los
acnés vulgares, los que cursan con comedones, los polimorfos, los
rosáceos, los acnés noduloquísticos, los conglobata, los acnés
seniles y los acnés secundarios, tales como el acné solar,
medicamentoso o profesional;
2) para tratar otros tipos de alteraciones de la
queratinización, especialmente las ictiosis, los estados
ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias
palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes y el
liquen cutáneo o mucoso (bucal);
3) para tratar otras afecciones dermatológicas
con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin
alteraciones de la proliferación celular, y especialmente todas las
formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el
reumatismo psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el
eczema o la atopia respiratoria, o también la hipertrofia
gingival;
4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas
o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen
vírico, tales como verrugas vulgares, verrugas planas y
epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas,
el linfoma T y las proliferaciones que pueden estar inducidas por
los ultravioleta, especialmente en el caso de los epiteliomas baso y
espinocelulares, así como cualquier lesión precancerosa cutánea, tal
como los queratoacantomas;
5) para tratar otros trastornos dermatológicos,
tales como las dermatosis inmunes, tales como el lupus eritematoso,
las enfermedades inmunes bullosas y las enfermedades del colágeno,
tal como la esclerodermia;
6) en el tratamiento de afecciones dermatológicas
o generales con componente inmunológico;
7) para luchar contra las alteraciones de la
función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple;
8) en el tratamiento de los trastornos cutáneos
debidos a una exposición a los rayos UV, así como para reparar o
luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o
cronológico, o para reducir las pigmentaciones y las queratosis
actínicas o cualquier patología asociada al envejecimiento
cronológico o actínico;
9) para prevenir o tratar las alteraciones de la
cicatrización o para prevenir o reparar los cardenales;
10) en el tratamiento de afecciones inflamatorias
tales como la artritis;
11) en el tratamiento de cualquier afección de
origen vírico a nivel cutáneo o general, tal como el síndrome de
Kaposis;
12) para tratar determinadas alteraciones
oftalmológicas, especialmente las corneopatías;
13) en el tratamiento o la prevención de los
estados cancerosos o precancerosos de cánceres que presentan o que
pueden ser inducidos por receptores de la vitamina D, tales como,
aunque sin limitación, el cáncer de mama, la leucemia, los síndromes
mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las células del
epitelio malpighiano y los cánceres gastrointestinales, los
melanomas y el osteosarcoma;
14) en la prevención o el tratamiento de la
alopecia de diferentes orígenes, especialmente la alopecia debida a
la quimioterapia o a las radiaciones;
15) en el tratamiento de afecciones inmunitarias,
tales como las enfermedades autoinmunes, como la diabetes mellitus
de tipo I, la esclerosis en placas, el lupus y las afecciones de
tipo lupus, el asma o la glomerulonefritis, disfunciones selectivas
del sistema inmunitario, tales como el SIDA, o la prevención del
rechazo inmune, como los rechazos de injertos de riñón, de corazón,
de médula ósea, de hígado, de islotes pancreáticos, de páncreas o de
piel, o la prevención de la enfermedad de injerto versus
huésped;
16) en el tratamiento de afecciones endocrinas,
considerando que los análogos de la vitamina D pueden modular la
secreción hormonal, tal como el aumento de la secreción de insulina
o la supresión selectiva de la secreción de la hormona paratiroidea,
por ejemplo en la insuficiencia renal crónica y el
hiperparatiroidismo secundario;
17) en el tratamiento de afecciones
caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular y en
el tratamiento o la prevención de patologías en las cuales está
implicado el metabolismo cálcico, tales como la isquemia muscular
(infarto de miocardio);
18) en el tratamiento y/o la prevención de las
carencias de vitamina D y de otras afecciones de la homeostasia de
los minerales en el plasma y los huesos, tales como el raquitismo,
la osteomalacia, la osteoporosis, especialmente en el caso de las
mujeres menopáusicas, la osteodistrofia renal y las alteraciones de
la función paratiroidea;
19) en el tratamiento de afecciones del sistema
cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión,
así como la diabetes no insulino-dependiente.
En los ámbitos terapéuticos antes mencionados,
los compuestos según la invención pueden ser ventajosamente
empleados en combinación con retinoides, con corticosteroides o
estrógenos, en asociación con antioxidantes, con
\alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, con bloqueantes
de los canales del potasio, o también en asociación con otros
medicamentos que se sabe interfieren con el sistema inmunitario (por
ejemplo, la ciclosporina, el FK 506, los glucocorticoides, los
anticuerpos monoclonales, las citokinas o los factores de
crecimiento...).
Por retinoides se entiende ligandos de los
receptores RAR o RXR, ya sean naturales o sintéticos.
Por antirradicales libres se entiende, por
ejemplo, el \alpha-tocoferol, la superóxido
dismutasa, el ubiquinol o ciertos quelantes metálicos.
Por \alpha-hidroxi-
o \alpha-cetoácidos o sus derivados se entiende,
por ejemplo, los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico,
mandélico, tartárico, glicérico, ascórbico y los derivados del ácido
salicílico, así como sus sales, amidas o ésteres.
Por bloqueantes de los canales del potasio se
entiende, por ejemplo, el Minoxidil (3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidinopirimidina)
y sus derivados.
La presente invención tiene también por objeto
una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de
fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente.
La presente invención tiene también, pues, por
objeto una composición farmacéutica de este tipo destinada
especialmente al tratamiento de las afecciones antes
mencionadas.
La administración de los compuestos según la
invención puede ser efectuada por vía entérica, parenteral, tópica u
ocular.
Por vía entérica, las composiciones farmacéuticas
pueden presentarse en forma de comprimidos, de cápsulas, de grageas,
de jarabes, de suspensiones, de soluciones, de polvos, de gránulos,
de emulsiones y de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas
o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía
parenteral, las composiciones pueden presentarse en forma de
soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección. Los
compuestos según la invención son generalmente administrados a una
dosis diaria de aproximadamente 0,001 \mug/kg a 1.000 \mug/kg, y
preferiblemente de aproximadamente 0,01 \mug/kg a 100 \mug/kg de
peso corporal en 1 a 3 tomas.
Por vía tópica, las composiciones farmacéuticas a
base de compuestos según la invención están destinadas al
tratamiento de la piel y de las mucosas y se presentan en forma de
ungüentos, de cremas, de leches, de pomadas, de polvos, de tampones
embebidos, de soluciones, de geles, de aerosoles, de lociones o de
suspensiones. Pueden también presentarse en forma de microesferas o
nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches
poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberación controlada.
Estas composiciones por vía tópica pueden presentarse en forma
anhidra o en forma acuosa según la indicación clínica.
Por vía ocular, se trata principalmente de
colirios.
Estas composiciones para la vía tópica u ocular
contienen al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha
definido antes a una concentración preferiblemente comprendida entre
un 0,0001 y un 5%, y preferiblemente entre un 0,001 y un 1% con
respecto al peso total de la composición.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
hallan igualmente una aplicación en el campo cosmético, en
particular en la higiene corporal y capilar y especialmente para el
tratamiento de las pieles con tendencia acneica, para el rebrote del
cabello, la anticaída, para luchar contra el aspecto graso de la
piel o del cabello, en la protección contra los efectos nefastos del
sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas y para
prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o
cronológico.
En el campo cosmético, los compuestos según la
invención pueden ser ventajosamente empleados en combinación con
retinoides, con corticosteroides, en asociación con antirradicales
libres, con \alpha-hidroxi- o
\alpha-cetoácidos o sus derivados, o también con
bloqueantes de los canales iónicos, siendo los diferentes productos
tomados en asociación con los compuestos de la presente invención
tales como los definidos anteriormente.
La presente invención contempla, pues, también
una composición cosmética que contiene, en un soporte cosméticamente
aceptable, al menos un compuesto de fórmula I tal como se ha
definido anteriormente. Esta composición cosmética puede presentarse
especialmente en forma de crema, de leche, de loción, de gel, de
microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, de
jabón o de champú.
La concentración de compuesto de fórmula I en las
composiciones cosméticas puede estar comprendida entre el 0,001 y el
3% en peso con respecto al peso total de la composición.
Las composiciones farmacéuticas y cosméticas
según la invención pueden además contener aditivos inertes o también
farmacodinámica o cosméticamente activos o combinaciones de estos
aditivos y especialmente: agentes humectantes; agentes
despigmentantes, tales como hidroquinona, ácido azelaico, ácido
cafeico o ácido kójico; emolientes; agentes hidratantes, tales como
glicerol, PEG 400, tiamorfolinona y sus derivados o urea; agentes
antiseborreicos o antiacneicos, tales como
S-carboximetilcisteína,
S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados, o
peróxido de benzoílo; antibióticos, como eritromicina y sus ésteres,
neomicina, clindamicina y sus ésteres y tetraciclinas; agentes
antifúngicos, tales como ketoconazol o
4,5-polimetilen-3-isotiazolinonas;
agentes que favorecen el rebrote del cabello, como el Minoxidil
(3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidinopirimidina)
y sus derivados, el Diazóxido (1,1-dióxido de
7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina)
y la Fenitoína
(5,4-difenilimidazolidina-2,4-diona);
agentes antiinflamatorios no esteroideos; carotenoides y
especialmente \beta-caroteno; agentes
antipsoriásicos, tales como antralina y sus derivados, y finalmente
ácidos eicosa-5,8,11,14-tetrainoico
y eicosa-5,8,11-trinoico, sus
ésteres y las amidas.
Las composiciones según la invención pueden
también contener agentes para mejorar el sabor, agentes conservantes
tales como ésteres del ácido parahidroxibenzoico, agentes
estabilizantes, agentes reguladores de la humedad, agentes
reguladores del pH, agentes modificadores de la presión osmótica,
agentes emulsores, filtros UV-A y
UV-B y antioxidantes tales como
\alpha-tocoferol, butilhidroxianisol o
butilhidroxitolueno.
Se van a dar ahora, a modo de ilustración y sin
ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de
compuestos activos de fórmula (I) según la invención, así como
diversas formulaciones concretas a base de tales compuestos y un
ejemplo de ensayo de evaluación de la actividad biológica de los
compuestos de fórmula (I) según la invención.
Se disuelve 1 g 84,73 mmol) de ácido
4-nitroftálico en 10 ml de etanol anhidro. Se agita
la solución a temperatura ambiente y se desgasifica bajo argón. Se
añaden 50 mg de paladio/carbón (5%) de una sola vez y se burbujea
hidrógeno en la solución. Después de 3 horas, se filtra la solución
sobre Celita y se evapora luego.
Aceite anaranjado. m = 820 mg. R = 96%.
RMN ^{1}H (DMSO): 3,32 (1H, s), 5,95 (1H, s),
6,49-6,53 (2H, m), 7,46-7,50 (1H, d,
J = 8,8 Hz), 12,33 (2H, COOH, s).
Se enfría una solución de 5 g (27,6 mmol) de
ácido 4-aminoftálico en 50 ml de ácido sulfúrico (1
M) a 0ºC. Se añade entones lentamente una solución de 2,27 g de
nitrito de sodio en 6 ml de agua. Después de 15 minutos a 0ºC, se
añaden 15 ml de ácido sulfúrico concentrado y se lleva la mezcla a
100ºC bajo fuerte agitación y durante 1 hora. A temperatura
ambiente, se extrae el medio de reacción con acetato de etilo y se
lava con agua. Después de decantar, se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo en una
columna de sílice (diclorometano 80-metanol 20). Se
disuelve luego en 100 ml de metanol y se somete a reflujo con 2 ml
de ácido sulfúrico. Después de la desaparición del diácido, se
evapora el metanol y se recoge el producto con acetato de etilo y se
lava con agua. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de
sodio y se evapora.
m = 5,2 g. R = 90%.
RMN ^{1}H (DMSO): 3,64 (3H, s), 3,67 (3H, s),
6,79-6,86 (2H, m), 7,56-7,60 (1H, d,
J = 8,4 Hz), 10,51 (1H, OH, s).
Se secan 22,2 g (51,7 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio a vacío
durante 1 h por calentamiento a 130ºC y se llevan después a
temperatura ambiente y se disuelven en 200 ml de THF anhidro. Se
añaden entonces lentamente 11,5 g (102,5 mmol) de
terc-butilato de potasio en 100 ml de THF y
se agita luego la mezcla rojo-anaranjada durante 15
minutos. Se añade entonces una solución de 7 g (34 mmol) de
1-(5-bromotiofen-2-il)etanona
en 100 ml de THF gota a gota y se agita el medio de reacción durante
15 horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de
amonio, de extraer con acetato de etilo, de secar y de evaporar los
solventes de la fase orgánica, se purifica el residuo obtenido por
cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un sólido ocre (PF:
62-64ºC, m = 5,8 g, R = 62%). Se disuelve entonces
este producto en 100 ml de etanol y se añaden luego 2 ml de ácido
sulfúrico. Se lleva el medio de reacción a reflujo y se agita
durante 2 horas. Después de tratar con agua, se extrae el medio con
acetato de etilo y se reúnen entonces las fases orgánicas, se secan
y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo obtenido
por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano
95-acetato de etilo 5) para obtener el isómero
trans puro en forma de un aceite amarillo (m = 3,4 g, R =
77%).
Se disuelven 3,3 g de
(E)-5-(5-bromotiofen-2-il)hex-4-enoato
de etilo (10,9 mmol) en 50 ml de éter etílico. Se añaden entonces 22
ml de una solución 2,0M de cloruro de etilmagnesio (44 mmol) gota a
gota y se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante
30 minutos. Después de tratar con una solución saturada de cloruro
de amonio, de extraer con éter etílico y de secar luego y evaporar
los solventes de la fase orgánica, se purifica el residuo obtenido
por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite
incoloro (m = 2,4 g, R = 70%).
Se disuelven 2,2 g (6,9 mmol) de
(E)-7-(5-bromotiofen-2-il)-3-etiloct-6-en-3-ol
en 50 ml de diclorometano. Se añaden 25 mg (0,2 mmol) de
4-dimetilaminopiridina y 4,8 ml de trietilamina
(34,8 mmol) y se enfría el medio de reacción a 0ºC. Se añaden gota a
gota 3,9 ml (17,4 mmol) de trifluorometanosulfonato de
trietilsililo. Después de la adición, se lleva el medio de reacción
a la temperatura ambiente, se trata luego con agua y se extrae con
diclorometano. Después de decantar, secar y concentrar bajo presión
reducida las fases orgánicas, se purifica el residuo obtenido por
cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m
= 2,3 g, R = 97%).
Se disuelven 2,8 g (6,5 mmol) de
[(E)-5-(5-bromotiofen-2-il)-1,1-dietilhex-4-eniloxi]trietilsilano
en 50 ml de THF anhidro y se enfría entonces la mezcla a
-78ºC. Se añaden entonces 2,9 ml (7,1 mmol) de una
solución de butillitio 2,5 M y se agita luego el medio de reacción
durante 15 minutos. Se añaden después 0,55 ml de DMF anhidra, se
lleva luego el medio de reacción a temperatura ambiente y se agita
durante 1 h. Después del tratamiento con una solución saturada de
cloruro de amonio y de extracción después con acetato de etilo, se
juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión
reducida. Se disuelve entonces el residuo que contiene el
5-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofeno-2-carbaldehído
deseado en 50 ml de metanol anhidro y se añaden luego 150 mg (3,9
mmol) de borohidruro de sodio en dos porciones. Después de 10
minutos de agitación, se trata el medio con una solución de cloruro
de amonio y se extrae con éter etílico. Se juntan las fases
orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Después de
la purificación por cromatografía en columna de sílice, se obtiene
un aceite amarillo (m = 1,76 g, R = 71%).
Se disuelve 1 g (2,6 mmol) de
[5-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofen-2-il]metanol
en 50 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añaden 0,55 ml (3,9
mmol) de trietilamina, seguidos de 220 \mul de cloruro de
metilsulfonilo (2,9 mmol). Después de 20 minutos de agitación, se
trata el medio de reacción con una solución de cloruro de amonio y
se extrae con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se secan
y se concentran a presión reducida. Se purifica entonces el residuo
obtenido por cromatografía en columna de sílice para llegar al
producto esperado.
Se disuelven 750 mg (1,3 mmol) de
4-[5-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofen-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo en 30 ml de THF. Se añaden 2,6 ml (2,6 mmol) de una
solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio y se calienta el
medio de reacción a 60ºC durante 3 horas. Después de tratar con una
solución de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se
juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de
sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m = 355 mg, R = 59%).
Se disuelven 350 mg (0,76 mmol) de
4-[5-((E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)tiofen-2-ilmetoxi]-ftalato
de dimetilo en 20 ml de éter etílico anhidro. Se añaden 70 mg (1,8
mmol) de hidruro doble de litio y aluminio y se agita el medio de
reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añaden
entonces 400 \mul de agua lentamente y se filtra el medio. Se
concentra el filtrado a presión reducida y se purifica después el
residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
70 acetato de etilo-30 heptano). Se obtiene un
sólido blanco (PF: 100-2ºC) (m = 175 mg, R =
58%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,82 (t, 6H, J = 7,3 Hz),
1,42 (c, 4H, J = 7,4 Hz), 2,03 (s, 3H), 2,1-2,25 (m,
2H), 3,97 (s, 1H), 4,49 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,58 (d, 2H, J = 5,3
Hz), 5,00 (t, 1H), 5,17 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,92 (t, 1H),
6,90-6,97 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,3 (m, 2H).
De forma análoga al ejemplo 1(c), por
reacción de 18,8 g (43,9 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio con 6 g
(29,2 mol) de
1-(4-bromotiofen-2-il)etanona
se obtienen 6 g (75%) de ácido
(E)-5-(4-bromotiofen-2-il)hex-4-enoico,
que se transforman en 5,8 g (88%) de
(E)-5-(4-bromotiofen-2-il)hex-4-enoato
de etilo.
De forma análoga al ejemplo 1(d), a partir
de 6,3 g de
(E)-5-(4-bromotiofen-2-il)hex-4-enoato
de etilo (10,9 mmol) se obtienen 6,6 g (100%) del alcohol esperado
en forma de un aceite anaranjado.
De forma análoga al ejemplo 1(e), a partir
de 6,6 g (20,3 mmol) del alcohol anterior se obtienen 6,6 g (73%) de
[(E)-5-(4-bromotiofen-2-il)-1,1-dietilhex-4-eniloxi]trietilsilano
en forma de aceite incoloro.
De forma análoga al ejemplo 1(f), a partir
de 6,2 g (14,3 mmol) de
[(E)-5-(4-bromotiofen-2-il)-1,1-dietilhex-4-eniloxi]trietilsilano
se obtienen 1,7 g (29%) de
[4-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofen-2-il]carbaldehído,
que se reduce en presencia de NaBH_{4} a 1,58 g (92%) de
[4-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofen-2-il]metanol.
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir
de 500 mg del alcohol anterior se obtienen 220 mg (30%) de
4-[2-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)-tiofen-4-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo en forma de aceite amarillo.
De forma análoga al ejemplo 1(h), a partir
de 210 mg (0,36 mmol) de
4-[2-((E)-5-etil-1-metil-5-trietil-silaniloxihept-1-enil)tiofen-4-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo se obtienen 90 mg (53%) de
4-[2-((E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)tiofen-4-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
tratamiento de
4-[4-((E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)-tiofen-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo (61 mg, 0,13 mmol) con 20 mg de hidruro doble de litio y
aluminio, se obtiene un sólido blanco (PF: 95-7ºC)
tras purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 39 mg,
R = 73%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,77 (t, 6H, J = 7,3 Hz),
1,36 (c, 4H, J = 7,3 Hz), 1,94 (s, 3H), 2,0-2,15 (m,
2H), 3,89 (s, 1H), 4,41 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,50 (d, 2H, J = 5,3
Hz), 4,92 (t, 1H), 5,08 (t, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,85 (t, 1H),
6,80-6,88 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).
De forma análoga al ejemplo 1(c), por
reacción de 19,1 g (44,6 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio con 6,1 g
(29,7 mmol) de
1-(2-bromotiofen-4-il)etanona,
se obtienen 5,9 g (72%) de ácido
(E)-5-(2-bromotiofen-4-il)hex-4-enoico,
que se transforman en 4,1 g (63%) de
(E)-5-(2-bromotiofen-4-il)hex-4-enoato
de etilo.
De forma análoga al ejemplo 1(d), a partir
de 4,1 g de
(E)-5-(2-bromotiofen-4-il)hex-4-enoato
de etilo (13,5 mmol) se obtienen 3,2 g (75%) del alcohol esperado en
forma de un aceite anaranjado.
De forma análoga al ejemplo 1(e), a partir
de 3,2 g (11 mmol) del alcohol anterior se obtienen 4,2 g (96%) de
[(E)-5-(2-bromotiofen-4-il)-1,1-dietilhex-4-eniloxi]trietilsilano
en forma de un aceite incoloro.
De forma análoga al ejemplo 1(f), a partir
de 4,1 g (9,5 mmol) de
[(E)-5-(2-bromotiofen-4-il)-1,1-dietilhex-4-eniloxi]trietilsilano
se obtienen 2 g (55%) de
[4-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)-tiofen-2-il]carbaldehído,
que se reduce en presencia de NaBH_{4} a 2 g (99%) de
[4-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofen-2-il]metanol.
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir
de 1 g (2,6 mmol) del alcohol anterior se obtienen 400 mg (27%) de
4-[4-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxi-hept-1-enil)tiofen-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo en forma de un aceite amarillo.
De forma análoga al ejemplo 1(h), a partir
de 350 mg (0,6 mmol) de
4-[4-((E)-5-etil-1-metil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofen-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo se obtienen 190 mg (68%) de
4-[4-((E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)tiofen-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
tratamiento de
4-[5-((E)-5-etil-5-hidroxi-1-metilhept-1-enil)-tiofen-3-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo (180 mg, 0,39 mmol) con 36 mg de hidruro doble de litio
y de aluminio (0,9 mmol), se obtiene un aceite incoloro tras
purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 115 mg, R =
73%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,85 (t, 6H, J = 7,3 Hz),
1,43 (c, 4H, J = 7,4 Hz), 1,98 (s, 3H), 2,13-2,20
(m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,49 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,58 (d, 2H, J =
5,3 Hz), 5,00 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 5,16 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 5,27
(s, 2H), 5,98 (t, 1H), 6,92 (dd, 1H, J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 8,3
Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,28-7,35 (m, 2H),
7,44 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 1(c), por
reacción de 29,8 g (69,3 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio con 9,9 g
(46,2 mmol) de
1-(6-bromo-piridin-2-il)propanona,
se obtienen 8,9 g (68%) de ácido
(E)-5-(6-bromopiridin-2-il)hept-4-enoico,
que se transforman en 7,8 g (80%) de
(E)-5-(6-bromopiridin-2-il)hept-4-enoato
de etilo.
De forma análoga al ejemplo 1(d), a partir
de 7,4 g de
(E)-5-(6-bromopiridin-2-il)hept-4-enoato
de etilo (23,7 mmol) se obtienen 7,3 g (94%) del alcohol esperado
en forma de un aceite anaranjado.
De forma análoga al ejemplo 1(e), a partir
de 7,5 g (23 mmol) del alcohol anterior se obtienen 9,8 g (97%) de
[(E)-5-(6-bromopiridin-2-il)-1,1-dietilhept-4-eniloxi]trietilsilano
en forma de un aceite incoloro.
De forma análoga al ejemplo 1(f), a partir
de 8,8 g (20 mmol) de
[(E)-5-(6-bromopiridin-2-il)-1,1-di-etilhept-4-eniloxi]trietilsilano
se obtienen 5,8 g (75%) de
[6-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)piridin-2-il]carbaldehído,
que se reduce en presencia de NaBH_{4} a 5,8 g (99%) de
[6-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)piridin-2-il]metanol.
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir
de 1 g (2,55 mmol) del alcohol anterior se obtienen 1,2 g (81%) de
4-[6-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)piridin-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo en forma de un aceite amarillo.
De forma análoga al ejemplo 1(h), a partir
de 1,1 g (1,88 mmol) de
4-[6-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)piridin-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo se obtienen 740 mg (84%) de
4-[6-((E)-1,5-dietil-5-hidroxihept-1-enil)piridin-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
tratamiento de
4-[6-((E)-1,5-dietil-5-hidroxihept-1-enil)piridin-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo (740 mg, 1,57 mmol) con 145 mg de hidruro doble de litio
y aluminio (3,8 mmol), se obtiene un aceite incoloro tras
purificación por cromatografía en columna de sílice (m = 515 mg, R =
79%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,88 (t, 6H, J = 7,4
Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,48-1,64 (m, 6H),
1,7 (s amplio, 1H), 2,24-2,33 (m, 2H), 2,65 (c, 2H,
J = 7,5 Hz), 3,1 (s amplio, 1H), 3,3 (s amplio, 1H), 4,65 (s, 2H),
4,68 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,24 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,88 (dd, 1H,
J_{1} = 2,6 Hz, J_{2} = 8,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,6 Hz),
7,20-7,32 (m, 3H), 7,62 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
Se disuelven 40 g (198 mmol) de ácido
5-bromonicotínico en 300 ml de THF y se tratan con
19 ml de cloruro de oxalilo a 0ºC. Se añaden luego 66 ml (475 mmol)
de trietilamina, seguido de 23,2 g (237 mmol) de clorhidrato de
N-O-dimetilhidroxilamina. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se vierte el medio de
reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se decanta la
fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se
recogen 45,1 g (93%) del producto esperado en forma de aceite marrón
claro.
Se disuelven 44 g (180 mmol) de
5-bromo-N-metoxi-N-metilnicotinamida
en 200 ml de THF y se añaden 60 ml (180 mmol) de una solución de
cloruro de etilmagnesio (3M en éter etílico) gota a gota. Se agita
el medio de reacción a temperatura ambiente durante una hora y se
vierte en agua, se extrae con acetato de etilo. Se decanta la fase
orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. Se
purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice
eluyendo con una mezcla de heptano y de acetato de etilo
(70-30). Se recogen 4 g (11%) de
1-(5-bromopiridin-3-il)propanona.
De forma análoga al ejemplo 1(c), por
reacción de 12 g (28 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)-trifenilfosfonio
con 4 g (18,6 mmol) de
1-(5-bromopiridin-3-il)propanona,
se obtienen 4,45 g (84%) de ácido
(E)-5-(5-bromopiridin-3-il)hept-4-enoico,
que se transforman en 3,6 g (74%) de
(E)-5-(5-bromopiridin-3-il)hept-4-enoato
de etilo.
De forma análoga al ejemplo 1(d), a partir
de 2,6 g de
(E)-5-(5-bromopiridin-3-il)hept-4-enoato
de etilo (8,3 mmol) se obtienen 2,3 g (85%) del alcohol esperado en
forma de un aceite anaranjado.
De forma análoga al ejemplo 1(e), a partir
de 2,3 g (7 mmol) del alcohol anterior se obtienen 2,9 g (93%) de
[(E)-5-(5-bromopiridin-3-il)-1,1-dietilhept-4-eniloxi]trietilsilano
en forma de un aceite incoloro.
De forma análoga al ejemplo 1(f), a partir
de 2,9 g (6,6 mmol) de
[(E)-5-(5-bromopiridin-3-il)-1,1-dietilhept-4-eniloxi]trietilsilano
se obtienen 775 mg (30%) de
[5-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)piridin-3-il]carboxaldehído,
que se reducen en presencia de NaBH_{4} a 774 mg (99%) de
[5-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)piridin-3-il]metanol.
De forma análoga al ejemplo 1(g), a partir
de 750 mg (1,9 mmol) del alcohol anterior se obtienen 140 mg (13%)
de
4-[5-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)piridin-3-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo en forma de aceite amarillo.
De forma análoga al ejemplo 1(h), a partir
de 100 mg (0,17 mmol) de
4-[5-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)piridin-3-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo se obtienen 66 mg (82%) de
4-[5-((E)-1,5-dietil-5-hidroxihept-1-enil)piridin-3-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo.
De forma análoga al ejemplo 1(i), por
tratamiento de 60 mg (0,13 mmol) de
4-[5-((E)-1,5-dietil-5-hidroxihept-1-enil)piridin-3-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo con 12 mg de hidruro doble de litio y aluminio, se
obtiene un aceite incoloro tras purificación por cromatografía en
columna de sílice (m = 25 mg, R = 47%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,90 (t, 6H, J = 7,4
Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,48-1,60 (m, 6H),
2,20-2,26 (m, 2H), 2,52 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 4,69
(s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,69 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,87
(dd, 1H, J_{1} = 2,7 Hz, J_{2} = 8,3 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,6
Hz), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,4 (s amplio,
1H), 8,5 (s amplio, 1H).
Se disuelven 30 g (214 mmol) de
1-tiofen-2-ilpropan-1-ona
en 120 ml de etilenglicol. Se añaden entonces 93 g (856 mmol) de
cloruro de trimetilsililo. Se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 24 horas. Después de tratar con agua,
se extrae el medio con acetato de etilo y se juntan luego las fases
orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica
el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice
(eluyente: heptano 90-acetato de etilo 10). Se
obtiene un aceite amarillo (m = 15 g, R = 38%).
Se disuelven 15 g (81,4 mmol) de
2-etil-2-tiofen-2-il[1,3]dioxolano
en 300 ml de THF anhidro y se enfría luego la mezcla a
-78ºC. Se añaden entonces 53 ml (89 mmol) de una solución
de terc-butillitio 1,7M y se agita el medio
de reacción durante 1 hora. Se añaden entonces 10 ml (120 mmol) de
DMF anhidra y se agita el medio durante 1 hora a -78ºC,
se trata el medio de reacción con una solución de ácido clorhídrico
1N y se extrae después con acetato de etilo, se juntan las fases
orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica
el residuo obtenido por cromatografía en columna de sílice. Se
obtiene un aceite amarillo (m = 19 g, R = 100%).
Se disuelven 9,5 g (44,7 mmol) de
5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofeno-2-carbaldehído
en 100 ml de metanol anhidro y se enfría luego la mezcla a 0ºC.
Se añaden entonces 2,2 g (58,1 mmol) de
borohidruro de sodio en pequeñas fracciones. Después de 1 hora de
agitación, se trata el medio con una solución de cloruro de amonio y
se extrae con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se
secan y se concentran a presión reducida. Después de purificar por
cromatografía en columna de sílice, se obtiene un aceite amarillo (m
= 9,25 g, R = 96%).
Se disuelven 9,25 g (43,2 mmol) de
[5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-il]metanol
en 500 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se añaden 9,0 ml
(64,7 mmol) de trietilamina, seguidos de 3,5 ml de cloruro de
metilsulfonato (45,3 mmol). Después de 1 hora de agitación, se trata
el medio de reacción con una solución de cloruro de amonio y se
extrae con diclorometano. Se juntan las fases orgánicas, se secan y
se concentran a presión reducida. Se obtiene un aceite marrón (m =
9,28 g, R = 75%).
Se disuelven 9,25 g (43,2 mmol) de
metanosulfonato de
5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-ilmetilo
en 100 ml de 2-butanona y se añaden 9,07 g (43,2
mmol) de 4-hidroxiftalato de dimetilo (preparado en
el ejemplo 1(b)), 6 g de carbonato de potasio (43,2 mmol) y
20 mg de yoduro de sodio. Se calienta la mezcla a reflujo durante 12
horas, se enfría y se filtra. Se concentra el filtrado a presión
reducida y se purifica después por cromatografía en columna de
sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m = 12,70 g, R = 73%).
Se disuelven 12,7 g (31,5 mmol) de
4-[5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo en 500 ml de éter etílico anhidro. Se añaden 2,87 g
(75,7 mmol) de hidruro doble de litio y de aluminio y se agita el
medio de reacción a 0ºC durante 1 hora. Se añaden entonces 2,9 ml de
agua lentamente y se añaden entonces también lentamente 2,9 ml de
sosa acuosa al 15% y después 8,7 ml de agua. Después de 20 minutos
de agitación, se filtra el medio. Se concentra el filtrado a presión
reducida y se purifica después el residuo obtenido por cromatografía
en columna de gel de sílice. Se obtiene un sólido blanco (PF:
78-80ºC) (m = 8 g, R = 72%).
Se disuelven 8 g (22,8 mmol) de
{5-[5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-ilmetoxi]-2-hidroximetil-fenil}metanol
en 75 ml de agua y 75 ml de acetona. Se añade entonces 1 g de ácido
paratoluensulfónico y se lleva el medio de reacción a reflujo
durante 1 hora. Se trata el medio de reacción con una solución de
bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se juntan las
fases orgánicas, se lavan con agua, se secan y se concentran a
presión reducida. Se obtiene un polvo blanco (PF = 123ºC) (m = 6,9
g, R = 100%).
Se disuelven 6,9 g (22,8 mmol) de
1-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]propan-1-ona
en 70 ml de DMF anhidra. Se añaden entonces 4,3 g (63,8 mmol) de
imidazol y 7,5 g (50 mmol) de
terc-butildimetilcloro-silano
en pequeñas fracciones. Se agita el medio de reacción a temperatura
ambiente durante 12 horas. Se trata este último con agua y se extrae
con acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se secan y se
concentran a presión reducida y se purifica después el residuo
obtenido por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un
aceite incoloro (m = 11,5 g, R = 100%).
Se secan 6,7 g (15,6 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio a vacío
durante 1 h y calentando luego a 130ºC, se llevan luego a
temperatura ambiente y se disuelven en 70 ml de THF anhidro. Se
añaden entonces 3,5 g (31,2 mmol) de
terc-butilato de potasio lentamente y se
agita después la mezcla rojo-anaranjada durante 15
minutos. Se añade entonces una solución de 5,7 g (10,4 mmol) de
1-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}propan-1-ona
en 70 ml de THF gota a gota y se agita el medio de reacción durante
4 horas. Después de tratar con una solución de cloruro de amonio, de
extraer con acetato de etilo, de secar y de evaporar los solventes
de la fase orgánica, se purifica el residuo obtenido por
cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite amarillo (m
= 4,3 g; R = 66%).
Se disuelven 4,3 g (7,1 mmol) de ácido
(E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}hept-4-enoico
en 70 ml de 2-butanona y se añaden 1,1 g de
carbonato de potasio (7,8 mmol) y 2,2 ml de yodometano (35 mmol). Se
calienta la mezcla a reflujo durante 12 horas, se enfría y se
filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida y se purifica
luego por cromatografía en columna de sílice. Se obtiene un aceite
amarillo (m = 4,34 g, R = 98%).
Se disuelven 1,3 g (2,3 mmol) de
(E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]-tiofen-2-il}hept-4-enoato
de metilo en 20 ml de éter etílico. Se añaden entonces 2,2 ml de una
solución 3,0 M de bromuro de etilmagnesio (6,5 mmol) gota a gota y
se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 2
horas. Después de tratar con una solución saturada de cloruro de
amonio, de extraer con acetato de etilo y de secar después y
evaporar los solventes de la fase orgánica, se purifica el residuo
obtenido por cromatografía en columna de sílice. Tras la separación
del isómero Z y del isómero E, se obtiene un aceite incoloro (m =
440 mg, R = 29%).
Se disuelven 440 mg (0,7 mmol) de
(E)-7-{4-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]ciclopenta-1,3-dienil}-3-etilnon-6-en-3-ol
en 20 ml de THF. Se añaden 2,0 ml (2,0 mmol) de una solución 1,0 M
de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita el medio de reacción a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de tratar con una
solución de cloruro de amonio y de extraer con acetato de etilo, se
juntan las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión
reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de
sílice (eluyente: 80 acetato de etilo-20 heptano).
Se obtiene un polvo blanco (PF: 82ºC) (m = 248 mg, R = 89%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,82 (t, 6H, J = 7,5 Hz),
1,07 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,36-1,46 (m, 6H), 2,03
(s, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H),
2,42-2,51 (m, 2H), 4,47 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 4,56
(d, 2H, J = 4,9 Hz), 4,99 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 5,15 (t, 1H, J = 4,9
Hz), 5,23 (s, 2H), 5,82 (t, 1H, J = 7,3 Hz),
6,87-6,96 (m, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 2,8 Hz), 7,28
(d, 1H, 8,3 Hz).
Se disuelven 4,1 ml (20 mmol) de fosfonoacetato
de trietilo en 100 ml de THF anhidro y se añade luego NaH (0,8 g, 20
mmol) por fracciones. Después de 30 minutos de agitación, se añade
una solución de 5,75 g (10,4 mmol) de
1-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}propan-1-ona
(preparada en el ejemplo 6(h)) en 50 ml de THF anhidro gota a
gota y se calienta el medio de reacción durante 14 horas a 50ºC.
Después del tratamiento habitual y la cromatografía en gel de sílice
(eluyente: heptano 90-acetato de etilo 10), se
separa el producto deseado de su isómero Z y se obtiene en forma de
aceite incoloro (m = 3,18 g, R = 50%).
Se añaden 3,18 g (5,2 mmol) de
(E)-3-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}pent-2-enoato
de etilo en solución en 20 ml de éter etílico gota a gota a una
suspensión de hidruro doble de litio y aluminio (0,24 g, 6,3 mmol)
en 50 ml de éter. Se agita el medio a temperatura ambiente durante 2
horas y se trata después sucesivamente con 240 \mul de agua, 240
\mul de sosa al 15% y 720 \mul de agua. Se filtra entonces el
medio y se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtiene el
producto deseado (m = 2,92 g, R = 93%) como un aceite incoloro.
Se disuelven 2,74 g (5,1 mmol) de
(E)-3-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]-tiofen-2-il}pent-2-en-1-ol
en 80 ml de diclorometano y se ponen en una atmósfera de nitrógeno.
Se añaden 4,45 g (51 mmol) de dióxido de manganeso y se agita el
medio durante 14 horas. Después de filtrar y luego de evaporar, se
obtiene un aceite amarillo. El producto bruto (2,9 g) es el aldehído
esperado, obtenido con un rendimiento cuantitativo.
De forma análoga al ejemplo 7(a), por
reacción de 2,9 g (5,1 mmol) de
(E)-3-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}pent-2-enal
con 1,5 ml (7,6 mmol) de fosfonoacetato de trietilo, se obtiene un
isómero único:
(2E,4E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}hepta-2,4-dienoato
de etilo y se aísla en forma de aceite amarillo (m = 2,17 g, R =
67%).
Se prepara una solución de etillitio (1,5 M) por
adición lenta de una solución de bromuro de etilo (11,2 ml, 150
mmol) en 50 ml de pentano a una suspensión de litio (2,75 g, 400
mmol) en 50 ml de pentano a 40ºC y agitación después a 40ºC durante
12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 23 ml
(34 mmol) de esta solución gota a gota a una solución a 0ºC de
(2E,4E)-5-{5-[3,4-Bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)-fenoximetil]tiofen-2-il}hepta-2,4-dienoato
de etilo en 50 ml de THF. El medio se vuelve rojo y se agita
durante 2 horas a 0ºC y luego se trata por adición de una solución
saturada de cloruro de amonio. Después del tratamiento habitual, se
purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
heptano 95-acetato de etilo 5). Se obtiene el
producto deseado en forma de aceite amarillo (m = 0,85 g, R =
38%).
Se disuelven 850 mg (1,3 mmol) de
(4E,6E)-7-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
en 20 ml de THF anhidro. Se añaden entonces 3,9 ml (3,9 mmol) de una
solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio y se agita el medio
durante 4 horas. Después del tratamiento habitual, se purifica el
residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano
2-acetato de etilo 8). Se obtiene
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)]-tiofen-2-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
en forma de aceite amarillo (m = 340 mg, R = 63%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,74 (t, 6H, J = 7,5 Hz),
1,13 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,36-1,45 (m, 4H), 2,26
(t, 1H, J = 6,9 Hz), 2,46-2,53 (m, 2H), 4,38 (d, 2H,
J = 4,8 Hz), 4,47 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 4,90 (t, 1H, J = 4,8 Hz),
5,05 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,76 (d, 1H, J = 13,8 Hz),
6,36-6,47 (m, 2H), 6,79-6,83 (m,
1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 8,3
Hz).
Se disuelven 18,5 g (53,7 mmol) de
4-(dietoxifosforilmetil)ftalato de dimetilo y 9,5 g (44,7
mol) de
5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-carbaldehído
(descrito en el ejemplo 6(b)) en 200 ml de THF anhidro. Se
añaden 6,02 g (53,7 mmol) de terc-butilato de
potasio y se agita la mezcla durante 24 h. Después del tratamiento
habitual y de la cromatografía en gel de sílice (eluyente: heptano
8-acetato de etilo 2), se obtiene el producto
deseado en forma de aceite amarillo (m = 9,53 g, R = 53%).
Se disuelven 9,3 g (23 mmol) de
4-{(E)-2-[5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-il]vinil}ftalato
de dimetilo en 150 ml de dioxano y se añade luego 1 ml de
trietilamina. Se desgasifica la mezcla con ayuda de un flujo de
nitrógeno y se añaden luego 9,3 g de paladio sobre carbón al 5% al
medio de reacción. Se mantiene una presión positiva de hidrógeno en
el medio de reacción durante 5 horas, con calentamiento a 80ºC.
Después de enfriar y de filtrar luego sobre Celita y evaporar, se
obtiene el producto deseado en forma de aceite amarillo (m = 9,4 g,
R = 100%).
De forma análoga al ejemplo 6(f), por
reacción de 9,3 g (23 mmol) de
4-{2-[5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-il]etil}ftalato
de dimetilo con 2,2 g (58 mmol) de hidruro doble de litio y
aluminio, se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro
(m = 8,7 g, R = 100%).
De forma análoga al ejemplo 6(g), por
reacción de 8,7 g (23 mmol) de
(4-{2-[5-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-2-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol
con una solución de ácido paratoluensulfónico en una mezcla de
acetona/agua, se obtiene el producto deseado en forma de polvo
blanco (m = 5,41 g, R = 71%).
De forma análoga al ejemplo 6(h), por
reacción de 5,4 g (17,7 mmol) de
1-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-propan-1-ona
con 3,37 g (49 mmol) de imidazol y 5,86 g (39 mmol) de
terc-butildimetilclorosilano, se obtiene el
producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 9,4 g, R =
100%).
De forma análoga al ejemplo 6(i), por
reacción de 5,08 g (9,5 mmol) de
1-{5-[2-(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}-propan-1-ona
con 6,1 g (14 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio y 3,1 g (28
mmol) de terc-butilato de potasio, se obtiene
el producto deseado en forma de aceite amarillo (m = 2,7 g, R =
48%).
De forma análoga al ejemplo 6(j), por
reacción de 2,7 g (4,5 mmol) de ácido
(E)-5-{5-[2-(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}hept-4-enoico
con 680 mg (4,9 mmol) de carbonato de potasio y 1,38 ml (22,6 mmol)
de yoduro de metilo, se obtiene el producto deseado en forma de
aceite amarillo (m = 1,79 g, R = 64%).
De forma análoga al ejemplo 6(k), por
reacción de 1,79 g (2,9 mmol) de
(E)-5-{5-[2-(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}hept-4-enoato
de metilo con 2,9 ml (8,7 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M. Se
obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 710 mg,
R = 38%).
De forma análoga al ejemplo 6(l), por
reacción de 710 mg (1,1 mmol) de
(E)-7-{5-[2-(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnon-6-en-3-ol
con 3,3 ml (3,3 mmol) de una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio 1,0 M, se obtiene el producto deseado en forma de
polvo blanco (PF 77ºC, m = 380 mg,R = 83%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,74 (t, 6H, J = 7,5 Hz),
0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,26-1,35 (m, 6H),
1,99-2,09 (m, 2H), 2,34 (c, 2H, J = 7,4 Hz),
2,80-2,86 (m, 2H), 2,92-2,98 (m,
2H), 3,86 (s, 1H), 4,43-4,47 (m, 4H), 4,95 (t, 1H, J
= 4,7 Hz), 5,00 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,63 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,65
(d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 7,65
Hz), 7,20-7,22 (m, 2H).
Se disuelven 30 g (157 mmol) de
4-bromo-2-tiofenocarboxaldehído
en 200 ml de THF anhidro. Se añaden lentamente 104 ml (312 mmol) de
bromuro de etilmagnesio 3,0 M y se agita el medio durante 2 horas a
temperatura ambiente. Después del tratamiento habitual, se obtiene
un aceite anaranjado (m = 33,5 g, R = 96%).
Se disuelven 33,5 g (151 mmol) de
1-(4-bromo-tiofen-2-il)propan-1-ol
en 400 ml de diclorometano. Se añaden entonces 130 g (1,5 mol) de
dióxido de manganeso por fracciones y se agita el medio a
temperatura ambiente durante 24 horas. Después de filtrar sobre
Celita, de concentrar después y de cromatografiar en gel de sílice
(eluyente: heptano 9-acetato de etilo 1), se obtiene
el producto deseado en forma de cristales blancos (m = 26,6 g, R =
80%).
De forma análoga al ejemplo 6(i), por
reacción de 16 g (73 mmol) de
1-(4-bromotiofen-2-il)propan-1-ona
con 47 g (109 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio y 24,6 g
(219 mmol) de terc-butilato de potasio, se
obtiene el producto deseado en forma de sólido anaranjado (m = 16,7
g, R = 80%).
Se disuelven 16,6 g (57 mmol) de ácido
(E)-5-(4-bromotiofen-2-il)hept-4-enoico
en 150 ml de etanol absoluto y se añade un 1 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Se lleva la mezcla a reflujo durante 2 horas y se
enfría después. Después de un tratamiento habitual y de
cromatografía en gel de sílice, se obtiene el producto deseado en
forma de aceite amarillo (m = 14,1 g, R = 77%).
De forma análoga al ejemplo 6(k), por
reacción de 14,1 g (44,4 mmol) de
(E)-5-(4-bromotiofen-2-il)hept-4-enoato
de etilo con 60 ml (180 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de aceite amarillo (m = 12,8
mg, R = 87%).
Se disuelven 11,8 g (35,6 mmol) de
(E)-7-(4-bromotiofen-2-il)-3-etilnon-6-en-3-ol
en 150 ml de diclorometano. Se añaden 130 mg (1,1 mmol) de
dimetilaminopiridina y 14,9 ml (107 mmol) de trietilamina. Se enfría
el medio de reacción a 0ºC y se añaden 12,1 ml (53,4 mmol) de
trifluorometanosulfonato de trietilsililo gota a gota. Se lleva el
medio a la temperatura ambiente y se agita 15 minutos, se vierte
después en 150 ml de agua y se extrae con diclorometano. Después de
cromatografiar en gel de sílice (eluyente: heptano), se obtiene el
producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 15 g, R =
100%).
Se disuelven 11 g (24,7 mmol) de
[(E)-5-(4-bromotiofen-2-il)-1,1-dietilhept-4-eniloxi]trietilsilano
en 100 ml de THF anhidro y se enfría la mezcla a -78ºC.
Se añaden lentamente 10,9 ml (27 mmol) de butillitio 2,5 M y se
agita la mezcla durante 15 minutos. Se añaden entonces 2,1 ml (27
mmol) de dimetilformamida y se agita el medio durante 30 minutos y
se vierte después en una solución acuosa de cloruro de amonio. Tras
la extracción con acetato de etilo y cromatografía en gel de sílice
(eluyente: heptano 9-acetato de etilo 1), se obtiene
el producto del título en forma de aceite incoloro (m = 4 g, R =
41%).
Se disuelven 4 g (9,9 mmol) de
5-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofeno-3-carbaldehído
en 50 ml de THF y 50 ml de metanol. Se añade 1 g (26 mmol) de
borohidruro de sodio por porciones. Se agita el medio de reacción
durante 1 hora y se vierte después en 100 ml de agua. Después de la
purificación por cromatografía en gel de sílice, se obtiene el
producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 4 g, R =
100%).
Se disuelven 3,9 g (9,8 mmol) de
[5-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofen-3-il]metanol
en 100 ml de diclorometano y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden 2
ml (15 mmol) de trietilamina, seguidos de 840 \mul (10,7 mmol) de
cloruro de metanosulfonilo. Después de 30 minutos de agitación, se
trata el medio con una solución de cloruro de amonio. Se disuelve
luego el residuo bruto obtenido en 100 ml de
2-butanona. Se añaden a esta solución: 100 mg (0,7
mmol) de yoduro de sodio, 1,6 g (11,6 mmol) de carbonato de potasio
y 2 g (10 mmol) de 4-hidroxiftalato de dimetilo. Se
lleva el medio de reacción a reflujo durante 15 horas, se enfría
después y se filtra sobre Celita. Se purifica el residuo obtenido
por cromatografía en columna de sílice (eluyente: heptano
93-acetato de etilo 7). Se obtiene el producto
deseado en forma de aceite incoloro (m = 1,7 g, R = 30%).
Se disuelven 1,7 g (2,9 mmol) de
4-[5-((E)-1,5-dietil-5-trietilsilaniloxihept-1-enil)tiofen-3-ilme-toxi]ftalato
de dimetilo en 50 ml de THF anhidro. Se añaden 3,5 ml (3,5 mmol) de
fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF) y se agita el medio a
60ºC durante 3 horas. Después del tratamiento habitual y la
purificación en gel de sílice (eluyente: heptano
70-acetato de etilo 30), se obtiene el producto
deseado en forma de aceite amarillo (m = 710 mg, R = 51%).
Se disuelven 480 mg (1,1 mmol) de
4-[5-((E)-1,5-dietil-5-hidroxihept-1-enil)tiofen-3-ilmetoxi]ftalato
de dimetilo en 10 ml de éter etílico. Se añade esta solución a una
suspensión de 130 mg (3,4 mmol) de hidruro doble de litio y aluminio
y se agita el medio de reacción durante 15 minutos. Se trata
entonces el medio de reacción por adición sucesiva de 130 \mul de
agua, 130 \mul de sosa al 15% y 400 \mul de agua. Después de
filtrar y de cromatografiar en gel de sílice (eluyente: heptano
2-acetato de etilo 8), se obtiene el producto
deseado en forma de cristales blancos (PF 63-64ºC, m
= 380 mg, R = 90%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,63 (t, 6H, J = 7,5 Hz),
0,87 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,16-1,24 (m, 6H),
1,90-2,00 (m, 2H), 2,26 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 3,76
(s, 1H), 4,27 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,36 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,77
(t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,94 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,62
(t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,67-6,76 (m, 2H), 6,88 (d, 2H,
J = 2,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 13,8 Hz).
Se disuelven 10,5 g (48 mmol) de
1-(4-bromotiofen-2-il)propan-1-ona
(descrita en el ejemplo 9(b)) en 150 ml de tolueno. Se añaden
13,4 ml (239 mmol) de etilenglicol y 450 mg (2,4 mmol) de ácido
paratoluensulfónico. El montaje está equipado con un aparato de
destilación de tipo Dean-Stark y se calienta el
medio de reacción a 130ºC. Después de 24 horas a reflujo, se trata
la mezcla con una solución de bicarbonato de sodio y se extrae con
acetato de etilo. El producto bruto obtenido es el producto deseado
(m = 12,2 g, R = 100%).
De forma análoga al ejemplo 9(g), por
reacción de 12 g (45,6 mmol) de
2-(4-bromotiofen-2-il)-2-etil[1,3]dioxolano
con 20 ml (50 mmol) de butillitio 2,5 M y 3,9 ml (50 mol) de
dimetilformamida, se obtiene el producto deseado en forma de aceite
amarillo (m = 4,6 g, R = 48%).
De forma análoga al ejemplo 8(a), por
reacción de 4,6 g (21,6 mmol) de
2-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofeno-4-carbaldehído
con 8,9 g (26 mmol) de 4-(dietoxifosforilmetil)ftalato de
dimetilo y 2,9 g (26 mmol) de terc-butilato
de potasio, se obtiene el producto deseado en forma de aceite de
aceite (m = 7 g, R = 87%).
De forma análoga al ejemplo 8(b), por
reacción de 7 g (19 mmol) de
4-{(E)-2-[2-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-3-il]vinil}ftalato
de dimetilo 7 g de paladio sobre carbón al 5%, se obtiene el
producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 6,7 g, R =
95%).
De forma análoga al ejemplo 6(f), por
reacción de 6,7 g (18 mmol) de
4-{2-[2-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-4-il]etil}ftalato
de dimetilo con 1,6 g (43 mmol) de hidruro doble de litio y
aluminio, se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro
(m = 5,3 g, R = 85%).
De forma análoga al ejemplo 6(g), por
reacción de 5,3 g (15 mmol) de
(4-{2-[2-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)tiofen-4-il]etil}-2-hidroximetilfenil)metanol
con una solución de ácido paratoluensulfónico en una mezcla de
acetona-agua, se obtiene el producto deseado en
forma de polvo blanco (m = 4 g, R = 86%).
De forma análoga al ejemplo 6(h), por
reacción de 3,8 g (12 mmol) de
1-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}propan-1-ona
con 2,1 g (31 mmol) de imidazol y 4,1 g (27,5 mmol) de
terc-butildimetilclorosilano, se obtiene el
producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 6,8 g, R =
100%).
De forma análoga al ejemplo 6(i), por
reacción de 3 g (5,6 mmol) de
1-{4-[2-(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}propan-1-ona
con 3,6 g (8,4 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)tri-fenilfosfonio
y 1,9 g (17 mmol) de terc-butilato de
potasio, se obtiene el producto deseado en forma de aceite amarillo
(m = 1,7 g, R = 50%).
De forma análoga al ejemplo 6(j), por
reacción de 1,6 g (2,6 mmol) de ácido
(E)-5-{4-[2-(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}hept-4-enoico
con 400 mg (2,9 mmol) de carbonato de potasio y 810 \mul (13
mmol) de yoduro de metilo, se obtiene el producto deseado en forma
de aceite amarillo (m = 1,4 g,R = 86%).
De forma análoga al ejemplo 6(k), por
reacción de 1,4 g (2,3 mmol) de
(E)-5-{4-[2-(3,4-bis(terc-bu-tildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}hept-4-enoato
de metilo con 3 ml (9 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 1 g, R
= 69%).
De forma análoga al ejemplo 6(l), por
reacción de 1 g (1,55 mmol) de
(E)-7-{4-[2-(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnon-6-en-3-ol
con 3,7 ml (3,7 mmol) de una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio 1,0 M, se obtiene el producto deseado en forma de
cristales blancos (PF 85-86ºC, m = 580 mg, R =
90%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,89 (t, 6H, J = 7,6 Hz),
1,12 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,42-1,51 (m, 6H),
2,15-2,24 (m, 2H), 2,50 (c, 2H, J = 7,4 Hz),
2,96-3,01 (m, 2H), 3,08-3,14 (m,
2H), 4,00 (s, 1H), 4,58-4,62 (m, 4H), 5,11 (t, 1H, J
= 4,7 Hz), 5,15 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 5,79 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,81
(d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 7,35-7,38 (m, 2H).
De forma análoga al ejemplo 9(h), por
reacción de 20,5 g (107 mmol) de
3-bromotiofen-3-carboxaldehído
con 4 g (110 mmol) de borohidruro de sodio, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite amarillo (m = 20 g, R = 100%).
De forma análoga al ejemplo 9(i), por
reacción de 20 g (103 mmol) de
(3-bromotiofen-5-il)metanol
con 21,6 ml (155 mmol) de trietilamina y 8,8 ml (114 mmol) de
cloruro de metanosulfonilo y luego 500 mg (3,5 mmol) de yoduro de
sodio, 14,3 g (103 mmol) de carbonato de potasio y 21,7 g (103 mmol)
de 4-hidroxiftalato de dimetilo, se obtiene el
producto deseado en forma de cristales anaranjados (PF 65ºC, m = 27
g, R = 74%).
Se disuelven 27 g (76 mmol) de
4-(3-bromotiofen-5-ilmetoxi)ftalato
de dimetilo en 200 ml de THF anhidro. Se añade esta solución gota a
gota a una suspensión de 4 g (183 mmol) de borohidruro de litio en
50 ml de THF. Se lleva el medio de reacción a reflujo durante 24 h y
se enfría después y se vierte sobre 200 g de hielo. Después de
extracción con éter y luego de cromatografía en columna de sílice
(eluyente: 5 heptano-5 acetato de etilo), se obtiene
el producto deseado en forma de aceite amarillo (m = 22,1 g, R =
88%).
De forma análoga al ejemplo 6(h), por
reacción de 22 g (67 mmol) de
[5-(3-bromotiofen-5-ilmetoxi)-2-hidroximetilfenil]metanol
con 11,4 g (167 mmol) de imidazol y 22 g (147 mmol) de
terc-butildimetilclorosilano, se obtiene el
producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 34 g, R =
91%).
De forma análoga al ejemplo 9(g), por
reacción de 34 g (61 mmol) de
5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]-3-bromotiofeno
con 27 ml (67 mmol) de butillitio 2,5 M y 5,2 ml (67 mmol) de
dimetilformamida, se obtiene un producto bruto (33,8 g, R = 99%) en
forma de aceite marrón.
De forma análoga al ejemplo 9(a), por
reacción de 33 g (65 mmol) de
5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-carbaldehído
con 44 ml (130 mmol) de bromuro de etilmagnesio, se obtiene el
producto en forma de aceite amarillo (m = 28,4 g, R = 88%).
De forma análoga al ejemplo 9(b), por
reacción de 28 g (52 mmol) de
1-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}propan-1-ol
con 45 g (520 mmol) de dióxido de manganeso, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite naranja (m = 26 g, R = 93%).
De forma análoga al ejemplo 6(i), por
reacción de 10 g (18,7 mmol) de
1-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}propan-1-ona
con 12 g (28 mmol) de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio y 6,3 g (56
mmol) de terc-butilato de potasio, se obtiene
el producto deseado en forma de aceite marrón (m = 5,4 g, R =
48%).
De forma análoga al ejemplo 6(j), por
reacción de 5,4 g (8,9 mmol) de ácido
(E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}hept-4-enoico
con 1,3 g (9,4 mmol) de carbonato de potasio y 2,7 ml (44 mmol) de
yoduro de metilo, se obtiene el producto deseado en forma de aceite
incoloro (m = 3 g, R = 54%).
Se disuelven 1,3 g (2,1 mmol) de
(E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]-tiofen-3-il}hept-4-enoato
de metilo en 20 ml de THF. Se añade esta solución a una solución de
3,2 mmol de diisopropilamiduro de litio en 10 ml de THF a
-78ºC. Después de 10 minutos, se añaden 390 \mul (6,2
mmol) de yoduro de metilo y se lleva el medio de reacción a
temperatura ambiente y se agita después durante 12 h. Después del
tratamiento habitual, se somete el residuo bruto obtenido por
segunda vez a las mismas condiciones operativas. Tras cromatografía
en gel de sílice (eluyente: heptano 97-acetato de
etilo 3), se obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro
(m = 680 mg, R = 50%).
De forma análoga al ejemplo 6(k), por
reacción de 670 mg (1 mmol) de
(E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}-2,2-dimetilhept-4-enoato
de metilo con 1,4 ml (4,2 mmol) de bromuro de etilmagnesio, se
obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 310 mg,
R = 44%).
De forma análoga al ejemplo 6(l), por
reacción de 310 mg (0,46 mmol) de
(E)-7-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}-3-etil-4,4-dimetilnon-6-en-3-ol
con 1,1 ml (1,1 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio 1,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de aceite incoloro (m = 200 mg,
R = 98%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
0,93-1,08 (m, 12H), 1,22 (t, 3H, J = 8,6 Hz), 1,62
(c, 4H, J = 8,5 Hz), 2,29 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 2,48 (c, 2H, J = 8,6
Hz), 4,71 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,94 (t, 1H, J = 9,6
Hz), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 3,9 Hz),
7,09 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,22-7,31 (m, 2H).
De forma análoga al ejemplo 6(k), por
reacción de 1 g (1,6 mmol) de
(E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}hept-4-enoato
de metilo (descrito en el ejemplo 11(i)) con 2,1 ml (6,3
mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M, se obtiene el producto
deseado en forma de aceite incoloro (m = 1 g, R = 96%).
De forma análoga al ejemplo 6(l), por
reacción de 1 g (1,5 mmol) de
(E)-7-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}-3-etilnon-6-en-3-ol
con 3,7 ml (3,7 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio 1,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de cristales blancos (PF =
73-74ºC, m = 480 mg, R = 74%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,65 (t, 6H, J = 7,6 Hz),
0,84 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,18-1,28 (m, 6H),
1,91-2,00 (m, 2H), 2,25 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 3,76
(s, 1H), 4,28 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 4,37 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 4,79
(t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,96 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 5,06 (s, 2H), 5,67
(t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,69-6,74 (m, 1H), 6,90 (d, 1H,
J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,17-7,20 (m,
2H).
Se disuelven 770 mg (11,7 mmol) de zinc, 3,09 g
(11,7 mmol) de trifenilfosfina, 3,9 g (11,7 mmol) de tetrabromuro de
carbono durante 30 minutos a temperatura ambiente en 150 ml de
diclorometano. Se añade entonces una solución de 3,3 g (5,9 mmol) de
(E)-3-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}pent-2-enal
(descrito en el ejemplo 7(c)) en 30 ml de diclorometano gota
a gota. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, se trata
el medio de reacción con agua y se extrae con diclorometano. Después
de purificar en gel de sílice (eluyente: heptano
95-acetato de etilo 5), se obtiene el producto
deseado en forma de aceite marrón (m = 3,9 g, R = 93%).
Se disuelven 3,9 g (5,4 mmol) de
2-[3,4-bis-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]-5-((E)-4,4-dibromo-1-etilbuta-1,3-dienil)tiofeno
en 100 ml de THF y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden
lentamente 4,4 ml (11 mmol) de butillitio 2,5 M y se agita el medio
de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Después del
tratamiento habitual y de la cromatografía en gel de sílice
(eluyente: heptano 96-acetato de etilo 4), se
obtiene el producto deseado en forma de aceite marrón.
Se disuelven 1,7 g (3 mmol) de
2-[3,4-bis-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]-5-((E)-1-etilbut-1-en-3-inil)tiofeno
en 50 ml de THF y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añaden
entonces 1,3 ml (3,3 mmol) de butillitio 2,5 M. Después de 15
minutos de agitación a la misma temperatura, se introduce un ligero
flujo de hexafluoroacetona (gas) en el medio de reacción. Después de
20 minutos de reacción a -78ºC, se interrumpe el flujo de
gas y se trata el medio de reacción de la forma habitual. Se
purifica el residuo obtenido por cromatografía en gel de sílice. Se
obtiene el producto deseado en forma de aceite amarillo (1 g).
Se disuelve 1 g (1,3 mmol) de
(E)-6-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)
fenoximetil]tiofen-2-il}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometiloct-5-en-3-in-2-ol
en 10 ml de THF y luego se añade a una suspensión de 160 mg (4,2
mmol) de hidruro doble de litio y aluminio y 450 mg (8,4 mmol) de
metóxido de sodio en 20 ml de THF. Después de 2 horas de agitación a
reflujo, se enfría el medio y se trata después con 200 \mul de
agua, 200 \mul de sosa al 15% y 600 \mul de agua. Después de
filtrar, se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: heptano 95-acetato de etilo 5). Se
obtiene el producto deseado en forma de aceite amarillo (210
mg).
De forma análoga al ejemplo 6(l), por
reacción de 200 mg de
(3E,5E)-6-{5-[3,4-bis(terc-butildi-metilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-2-il}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol
con 700 \mul (0,7 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio 1,0 M, se
obtiene el producto deseado en forma de cristales blancos (PF =
113-114ºC; m = 70 mg).
RMN ^{1}H (DMSO): 1,12 (t, 3H, J = 7,5 Hz),
2,71 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 4,48 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,57 (d, 2H, J =
5,1 Hz), 4,99 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 5,15 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 5,29
(s, 2H), 5,53 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 6,89-7,04 (m,
2H), 7,10-7,35 (m, 5H), 8,50 (s, 1H).
De forma análoga al ejemplo 7(a), por
reacción de 6 g (11,2 mmol) de
1-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}propan-1-ona
(preparada en el ejemplo 11(g)) con 4,4 ml (22,4 mmol) de
fosfonoacetato de trietilo y 0,9 g (22,4 mmol) de hidruro de sodio,
se separa el producto deseado de su isómero Z y se obtiene en forma
de aceite incoloro (m = 5,3 g, R = 78%).
De forma análoga al ejemplo 7(b), por
reacción de 2,3 g (3,8 mmol) de
(E)-3-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}pent-2-enoato
de etilo con 180 mg (4,7 mmol) de hidruro doble de litio y de
aluminio, se obtiene el producto deseado (m = 2,1 g, R = 100%) en
forma de aceite incoloro.
De forma análoga al ejemplo 7(c), por
reacción de 2,1 g (3,7 mmol) de
(E)-3-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}pent-2-en-1-ol
con 4,9 g (56 mmol) de dióxido de manganeso, se obtiene un producto
bruto (1,8 g), que es el aldehído esperado, con un rendimiento del
86%.
De forma análoga al ejemplo 7(a), por
reacción de 1,8 g (3,2 mmol) de
(E)-3-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}pent-2-enal
con 0,96 ml (4,8 mmol) de fosfonoacetato de trietilo, se obtiene un
isómero único:
(2E,4E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}hepta-2,4-dienoato
de etilo, y se aísla en forma de aceite amarillo (m = 2 g, R =
100%).
De forma análoga al ejemplo 7(e), por
reacción de 1,6 g (2,5 mmol) de
(2E,4E)-5-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}hepta-2,4-dienoato
de etilo con 17 ml de una solución de etillitio (1,5 M), se obtiene
el producto deseado en forma de aceite amarillo (m = 160 mg, R =
10%).
De forma análoga al ejemplo 7(f), por
reacción de 155 mg (0,24 mmol) de
(4E,6E)-7-{5-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenoximetil]tiofen-3-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
con 0,58 ml (0,58 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio, se obtiene
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
en forma de aceite amarillo (m = 80 mg, R = 80%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 6H),
1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50 (c, J = 7,5 Hz, 4H),
2,54-2,60 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,48 (d, J = 5 Hz,
2H), 4,57 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 5
Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,80-5,84 (m, 1H),
6,55-6,59 (m, 2H), 6,91 (dd, J_{1} = 2,6 Hz,
J_{2}8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 7,49 (s, 2H).
De forma análoga al ejemplo 7(a), por
reacción de 3,6 g (6,7 mmol) de
(E)-1-{4-[2-(3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil)etil]tiofen-2-il}propan-1-ona
(preparada en el ejemplo 10(g)) con 2,7 ml (13,5 mmol) de
fosfonoacetato de trietilo y 540 mg (13,5 mmol) de hidruro de sodio,
se separa el producto deseado de su isómero Z y se obtiene en forma
de aceite incoloro (m = 3,5 g, R = 86%).
De forma análoga al ejemplo 7(b), por
reacción de 2,3 g (3,8 mmol) de
(E)-3-(4-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}tiofen-2-il)pent-2-enoato
de etilo con 180 mg (4,7 mmol) de hidruro doble de litio y aluminio,
se obtiene el producto deseado (m = 2,1 g, R = 100%) en forma de
aceite incoloro.
De forma análoga al ejemplo 7(c), por
reacción de 2,0 g (3,6 mmol) de
(E)-3-(4-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}tiofen-2-il)pent-2-en-1-ol
con 4,9 g (56 mmol) de dióxido de manganeso, se obtiene un producto
bruto (2,0 g), que es el aldehído esperado, con un rendimiento
cuantitativo.
De forma análoga al ejemplo 7(d), por
reacción de 2 g (3,6 mmol) de
(E)-3-(4-{2-[3,4-bis(terc-bu-tildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}tiofen-2-il)pent-2-enal
con 1,1 ml (5,4 mmol) de fosfonoacetato de trietilo, se obtiene un
isómero único:
(2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-bis-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}tiofen-2-il)hepta-2,4-dienoato
de etilo, que se aísla en forma de aceite amarillo (m = 1,9 g, R =
85%).
De forma análoga al ejemplo 7(e), por
reacción de 1,9 g (3 mmol) de
(2E,4E)-5-(4-{2-[3,4-bis(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}tiofen-2-il)hepta-2,4-dienoato
de etilo con 20 ml de una solución de etillitio (1,5 M), se obtiene
el producto deseado en forma de aceite amarillo (m = 448 mg, R =
24%).
De forma análoga al ejemplo 7(f), por
reacción de 440 mg (0,68 mmol) de
(4E,6E)-7-(4-{2-[3,4-bis-(terc-butildimetilsilaniloximetil)fenil]etil}tiofen-2-il)-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
con 1,5 ml (1,5 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio, se obtiene
(4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
en forma de aceite amarillo (m = 200 mg; R = 71%).
RMN ^{1}H (DMSO): 0,57 (t, J = 7,5 Hz, 6H),
0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24 (c, J = 7,5 Hz, 6H),
2,29-2,34 (m, 2H), 2,66-2,72 (m,
2H), 2,79-2,85 (m, 2H), 4,07 (s, 1H),
4,27-4,31 (m, 4H), 4,79 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,83 (t,
J = 5 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 11,1 Hz, 1H),
6,28 (dd, J_{1} = 11,1 Hz, J_{2} = 14,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J =
3,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J_{1} = 1,4 Hz,
J_{2} = 6,3 Hz, 1H), 7,05-7,07 (m, 2H).
Ejemplos de
formulación
(a) Se prepara la composición siguiente en forma
de comprimido de 0,2 g:
| Compuesto del ejemplo 1 | 0,005 g |
| Almidón pregelatinizado | 0,065 g |
| Celulosa microcristalina | 0,075 g |
| Lactosa | 0,050 g |
| Estearato de magnesio | 0,005 g |
Para el tratamiento de la ictiosis, se
administran a un individuo adulto 1 a 3 comprimidos al día durante 1
a 12 meses según la gravedad del caso tratado.
(b) Se prepara una suspensión bebible destinada a
ser acondicionada en ampollas de 5 ml:
| Compuesto del ejemplo 2 | 0,050 mg |
| Glicerina | 0,500 g |
| Sorbitol al 70% | 0,500 g |
| Sacarina sódica | 0,010 g |
| Parahidroxibenzoato de metilo | 0,040 g |
| Aroma c.s. | |
| Agua purificada c.s.p. | 5 ml |
Para el tratamiento del acné, se administra a un
individuo adulto 1 ampolla al día durante 1 a 12 meses según la
gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara la formulación siguiente destinada
a ser acondicionada en cápsulas:
| Compuesto del ejemplo 4 | 0,0001 mg |
| Almidón de maíz | 0,060 g |
| Lactosa c.s.p. | 0,300 g |
Las cápsulas utilizadas están constituidas por
gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra
a un individuo adulto 1 cápsula al día durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la formulación siguiente destinada
a ser acondicionada en cápsulas:
| Compuesto del ejemplo 5 | 0,02 mg |
| Ciclosporina | 0,050 g |
| Almidón de maíz | 0,060 g |
| Lactosa c.s.p. | 0,300 g |
Las cápsulas utilizadas están constituidas por
gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra
a un individuo adulto 1 cápsula al día durante 1 a 12 meses.
(a) Se prepara la crema de
agua-en-aceite no iónica
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 10 | 0,100 g |
| Mezcla de alcoholes de lanolina emulsores, de ceras | |
| y de aceites refinados, vendida por la sociedad BDF | |
| bajo la denominación "Eucérine anhydre" | 39,900 g |
| Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g |
| Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g |
| Agua desmineralizada estéril c.s.p. | 100.000 g |
Se aplica esta crema a una piel psoriásica 1 a 2
veces al día durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara un gel realizando la formulación
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 15 | 0,001 g |
| Eritromicina base | 4,000 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,050 g |
| Hidroxipropilcelulosa vendida por la sociedad | |
| Hercules bajo la denominación "KLUCEL HF" | 2,000 g |
| Etanol (de 95º) c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica este gel a una piel afectada de
dermatosis o a una piel acneica 1 a 3 veces al día durante 6 a 12
semanas según la gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara una loción antiseborreica
procediendo a la mezcla de los ingredientes siguiente:
| Compuesto del ejemplo 12 | 0,030 g |
| Propilenglicol | 5,000 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,100 g |
| Etanol (de 95º) c.s.p. | 100,000 g |
Esta loción es aplicada dos veces al día a una
cuero cabelludo seborreico y se constata una mejoría significativa
en un tiempo comprendido entre 2 y 6 semanas.
(d) Se prepara una composición cosmética contra
los efectos nefastos del sol procediendo a la mezcla de los
ingredientes siguientes:
| Compuesto del ejemplo 8 | 1,000 g |
| Bencilidenalcanfor | 4,000 g |
| Triglicéridos de ácidos grasos | 31,000 g |
| Monoestearato de glicerol | 6,000 g |
| Ácido esteárico | 2,000 g |
| Alcohol cetílico | 1,200 g |
| Lanolina | 4,000 g |
| Conservantes | 0,300 g |
| Propilenglicol | 2,000 g |
(Continuación)
| Trietanolamina | 0,500 g |
| Perfume | 0,400 g |
| Agua desmineralizada c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta composición cotidianamente y
permite luchar contra el envejecimiento fotoinducido.
(e) Se prepara la crema de
aceite-en-agua no iónica
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 7 | 0,500 g |
| Ácido retinoico | 0,020 g |
| Alcohol cetílico | 4,000 g |
| Monoestearato de glicerol | 2,500 g |
| Estearato de PEG 50 | 2,500 g |
| Manteca de Karité | 9,200 g |
| Propilenglicol | 2,000 g |
| Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g |
| Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g |
| Agua desmineralizada estéril c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta crema sobre una piel psoriásica 1
a 2 veces al día durante 30 días para el tratamiento de ataque y
indefinidamente para el mantenimiento.
(f) Se prepara un gel tópico procediendo a la
mezcla de los ingredientes siguientes:
| Compuesto del ejemplo 11 | 0,050 |
| Etanol | 43,000 g |
| \alpha-Tocoferol | 0,050 g |
| Polímero carboxivinílico vendido bajo la denominación | |
| "Carbopol 941" por la sociedad "Goodrich" | 0,500 g |
| Trietanolamina en solución acuosa al 20% en peso | 3,800 g |
| Agua | 9,300 g |
| Propilenglicol c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica este gel en el tratamiento del acné 1 a
3 veces al día durante 6 a 12 semanas según la gravedad del caso
tratado.
(g) Se prepara una loción capilar anticaída y
para el rebrote del cabello procediendo a la mezcla de los
ingredientes siguientes:
| Compuesto del ejemplo 14 | 0,05 g |
| Compuesto vendido bajo la denominación "Minoxidil" | 1,00 g |
| Propilenglicol | 20,00 g |
| Etanol | 34,92 g |
| Polietilenglicol (masa molecular = 400) | 40,00 g |
| Butilhidroxianisol | 0,01 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,02 g |
| Agua c.s.p. | 100,00 g |
Se aplica esta loción 1 a 2 veces al día durante
3 meses sobre cuero cabelludo que haya sufrido una caída del cabello
e indefinidamente para el tratamiento de mantenimiento.
(h) Se prepara una crema antiacneica procediendo
a la mezcla de los ingredientes siguientes:
\newpage
| Compuesto del ejemplo 5 | 0,050 g |
| Ácido retinoico | 0,010 g |
| Mezcla de estearatos de glicerol y de polietilenglicol (75 moles) | |
| vendida bajo la denominación "Gelot 64" por la sociedad | |
| "GATTEFOSSE" | 15,000 g |
| Aceite de hueso polioxietilenado con 6 moles de óxido | |
| de etileno vendido bajo la denominación ``Labrafil | |
| M2130 CS'' por la sociedad "GATTEFOSSE" | 8,000 g |
| Perhidroescualeno | 10,000 g |
| Conservantes | c.s. |
| Polietilenglicol (masa molecular = 400) | 8,000 g |
| Sal disódica del ácido etilendiaminatetraacético | 0,050 g |
| Agua purificada c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta crema a una piel afectada de
dermatosis o a una piel acneica 1 a 3 veces al día durante 6 a 12
semanas.
(i) Se prepara una crema de
aceite-en-agua realizando la
formulación siguiente:
| Compuesto del ejemplo 4 | 0,020 g |
| 17-Valerato de betametasona | 0,050 g |
| S-Carboximetilcisteína | 3,000 g |
| Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) | |
| vendido bajo la denominación "Myrj 52" por la sociedad | |
| "ATLAS" | 4,000 g |
| Monolaurato de sorbitán, polioxietilenado con 20 moles | |
| de óxido de etileno, vendido bajo la denominación ``Tween | |
| 20'' por la sociedad "ATLAS" | 1,800 g |
| Mezcla de mono- y diestearato de glicerol vendida bajo la | |
| denominación "Géléol" por la sociedad "GATTEFOSSE" | 4,200 g |
| Propilenglicol | 10,000 g |
| Butilhidroxianisol | 0,010 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,020 g |
| Alcohol cetoestearílico | 6,200 g |
| Conservantes | c.s. |
| Perhidroescualeno | 18,000 g |
| Mezcla de triglicéridos caprílico-cáprico vendida | |
| bajo la denominación "Miglyol 812" por la | |
| sociedad "DYNAMIT NOBEL" | 4,000 g |
| Trietanolamina (99% en peso) | 2,500 g |
| Agua c.s.p. | 100,000 g |
Se aplica esta crema 2 veces al día sobre una
piel afectada de dermatosis inflamatoria durante 30 días.
(j) Se prepara la crema de tipo
aceite-en-agua siguiente:
| Ácido láctico | 5,000 g |
| Compuesto del ejemplo 1 | 0,020 g |
| Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) | |
| vendido bajo la denominación "Myrj 52" por la sociedad | |
| "ATLAS" | 4,000 g |
| Monolaurato de sorbitán, polioxietilenado con 20 moles | |
| de óxido de etileno, vendido bajo la denominación ``Tween | |
| 20'' por la sociedad "ATLAS" | 1,800 g |
| Mezcla de mono- y diestearato de glicerol vendida bajo la | |
| denominación "Geleol" por la sociedad "GATTEFOSSE" | 4,200 g |
| Propilenglicol | 10,000 g |
(Continuación)
| Butilhidroxianisol | 0,010 g |
| Butilhidroxitolueno | 0,020 g |
| Alcohol cetoestearílico | 6,200 g |
| Conservantes c.s. | |
| Perhidroescualeno | 18,000 g |
| Mezcla de triglicéridos caprílico-cáprico vendida | |
| bajo la denominación "Miglyol 812" por la | |
| sociedad "DYNAMIT NOBEL" | 4,000 g |
| Agua c.s.p. | 100,00 g |
Se aplica esta crema 1 vez al día; ayuda a luchar
contra el envejecimiento, ya sea fotoinducido o cronológico.
(k) Se prepara el ungüento anhidro siguiente:
| Compuesto del ejemplo 1 | 5,000 g |
| Aceite de vaselina | 50,00 g |
| Butilhidrotolueno | 0,050 g |
| Vaselina blanca | c.s. 100 g |
Se aplica este ungüento 2 veces al día sobre una
piel afectada de dermatosis escamosa durante 30 días.
(a) Se prepara la composición siguiente:
| Compuesto el ejemplo 2 | 0,002 g |
| Oleato de etilo | c.s. 10 g |
En el tratamiento del melanoma maligno, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la composición siguiente:
| Compuesto del ejemplo 1 | 0,050 g |
| Aceite de oliva | c.s. 2 g |
En el tratamiento del carcinoma basocelular, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la composición siguiente:
| Compuesto del ejemplo 3 | 0,1 mg |
| Aceite de sésamo | c.s. 2 g |
En el tratamiento del carcinoma espinocelular, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la composición siguiente:
| Compuesto del ejemplo 4 | 0,001 mg |
| Benzoato de metilo | c.s. 10 g |
En el tratamiento del carcinoma de colon, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(a) Se prepara la emulsión lipídica inyectable
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 4 | 0,001 mg |
| Aceite de soja | 10,000 g |
| Fosfolípido de huevo | 1,200 g |
| Glicerina | 2,500 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 100,000 g |
En el tratamiento de la psoriasis, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 por
semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la emulsión lipídica inyectable
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 3 | 0,010 g |
| Aceite de algodón | 10,000 g |
| Lecitina de soja | 0,750 g |
| Sorbitol | 5,000 g |
| DL,\alpha-Tocoferol | 0,100 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 100,000 g |
En el tratamiento de la ictiosis, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la emulsión lipídica inyectable
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 2 | 0,001 g |
| Aceite de soja | 15,000 g |
| Monoglicéridos acetilados | 10,000 g |
| Pluronic F-108 | 1,000 g |
| Glicerol | 2,500 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 100,000 g |
En el tratamiento de la leucemia, se inyecta la
composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la composición micelar mixta
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 2 | 0,001 g |
| Lecitina | 16,930 g |
| Ácido glicocólico | 8,850 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 100,000 g |
En el tratamiento del melanoma maligno, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(e) Se prepara la composición de ciclodextrina
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 1 | 0,1 mg |
| \beta-Ciclodextrina | 0,100 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 10,000 g |
En el tratamiento del rechazo de injertos, se
inyecta la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(f) Se prepara la composición de ciclodextrina
siguiente:
| Compuesto del ejemplo 4 | 0,010 g |
| 2-Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 0,100 g |
| Agua para inyectable c.s.p. | 10,000 g |
En el tratamiento del cáncer de riñón, se inyecta
la composición a un individuo adulto con una frecuencia de 1 a 7
veces por semana durante 1 a 12 meses.
Se estudió la actividad agonista VDR en la línea
celular HeLa por cotransfección de un vector de expresión del
receptor VDR humano y del plásmido informador
p240Hase-CAT que contiene la región -1399
a +76 del promotor de la 24-hidroxilasa de rata,
clonada secuencia arriba de la fase codificante del gen de la
cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT). 18 horas
después de la cotransfección, se añade el producto de ensayo al
medio. Después 18 horas de tratamiento, se efectúa la determinación
de la actividad CAT de los lisados celulares mediante una prueba
ELISA. Los resultados son expresados en porcentaje del efecto
normalmente observado con 10^{-7} M de calcitriol.
Se caracterizó la actividad agonista en este
sistema de cotransfección por determinación de la dosis necesaria
para alcanzar el 50% de la actividad máxima del producto (AC50).
| Compuesto estudiado | AC50 (nM) |
| Ejemplo 1 | 192 |
| Ejemplo 2 | 267 |
| Ejemplo 4 | 294 |
| Ejemplo 6 | 61 |
| Ejemplo 7 | 17 |
| Ejemplo 8 | 29 |
| Ejemplo 10 | 23 |
| Ejemplo 12 | 655 |
| Ejemplo 13 | 78 |
Claims (14)
1. Compuestos caracterizados por responder a la
fórmula general (I) siguiente:
donde:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical CH_{3} o un radical -(CH_{2})_{s}-OR_{4};
- -
- R_{2} representa un radical -(CH_{2})_{t}-OR_{5},
- teniendo s, t, R_{4} y R_{5} los significados que se darán a continuación;
- -
- X-Y representa una unión seleccionada entre las uniones de las fórmulas (a) a (i) siguientes:
- teniendo R_{6} y W los significados dados a continuación;
- -
- Z representa un anillo seleccionado entre los anillos de las fórmulas (j) a (n) siguientes:
- teniendo R_{7} y R_{8} los significados dados a continuación,
entendiéndose que, cuando Z
representa los anillos de las fórmulas (k), (l) o (m), entonces
X-Y no pueden representar una unión de fórmula (c),
(d);
entendiéndose que, cuando Z
representa un anillo de fórmula (n), entonces X-Y
representa preferiblemente una unión de fórmula (c),
(d);
- -
- R_{3} representa una cadena de alquilo de 4 a 8 átomos de carbono substituida por uno o varios grupos hidroxilo, pudiendo estar protegidos los grupos hidroxilo en forma de acetoxi, metoxi o etoxi, trimetilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, tetrahidropiraniloxi y eventualmente además:
- -
- substituida por uno o varios grupos alquilo inferior o cicloalquilo y/o
- -
- substituida por uno o varios átomos de halógeno y/o
- -
- substituida por uno o varios grupos CF_{3} y/o
- -
- donde uno o varios átomos de carbono de la cadena están substituidos por átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, pudiendo estar los átomos de nitrógeno eventualmente substituidos por radicales alquilo inferior y/o
- -
- donde una o varias uniones simples de la cadena están substituidas por una o varias uniones dobles y/o triples;
- -
- estando R_{3} situado en el anillo en para o en meta de la unión X-Y;
- -
- siendo s y t, idénticos o diferentes, 1 ó 2;
- -
- R_{4} y R_{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical acetilo, un radical benzoílo, un radical trimetilsililo, un radical terc-butildimetil-sililo o un radical tetrahidropiranilo;
- -
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;
- -
- W representa un átomo de oxígeno o de azufre o un radical -NH-, que puede estar eventualmente substituido por un radical alquilo inferior;
- -
- R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;
- -
- R_{8} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o un átomo de halógeno;
y los isómeros ópticos y
geométricos de dichos compuestos de fórmula (I), así como sus
sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por presentarse en forma de sales de un ácido mineral
u orgánico, en particular ácido clorhídrico, sulfúrico, acético,
fumárico, hemisuccínico, maleico o mandélico.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1
ó 2, caracterizados por seleccionar los radicales alquilo inferior
entre los radicales metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo y hexilo.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizados por el hecho de que el radical
cicloalquilo se corresponde a un radical ciclopropilo, ciclopentilo
o ciclohexilo.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizados por el hecho de que el átomo de halógeno
corresponde a un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
6. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por ser seleccionados, solos o en mezclas, entre
grupo constituido por:
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[4-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[2-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-4-il]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)piridin-3-il]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[6-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)piridin-2-il]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-1,1,1,2,2-pentafluoro-3-pentafluoroetilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-3-etil-4,4-dimetilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
((4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-1,1,1,2,2-pentafluoro-3-pentafluoroetilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilbencilamino)tiofen-2-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-{5-[(3,4-bishidroximetilbencil)metilamino]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-{5-[(3,4-bishidroximetilbencil)propilamino]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-7-[4-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-[4-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-2-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-[4-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)]tiofen-2-il]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
(E)-7-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-{4-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-2-il}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
(E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(3E,5E)-6-[5-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)tiofen-3-il]-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol,
(E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-3-il}-3-etilnon-6-en-3-ol,
(4E,6E)-7-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-3-il}-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
y
(3E,5E)-6-{5-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]tiofen-3-il}-1,1,1-trifluoro-2-trifluorometilocta-3,5-dien-2-ol.
7. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por presentar al menos una de las características
siguientes, y preferiblemente todas ellas:
- -
- R_{1} representa el radical -CH_{3} o -(CH_{2})_{s}OH;
- -
- R_{2} representa el radical -(CH_{2})_{t}OH;
- -
- X-Y representa una unión de fórmula (b), (c), (h) o (g);
- -
- R_{3} es seleccionado entre:
- -
- una cadena de alquilo o alquenilo de 4 a 8 átomos de carbono substituida por al menos un radical hidroxilo y al menos un radical alquilo inferior,
- -
- o una cadena de alquilo o alquenilo de 4 a 8 átomos de carbono substituida por al menos un radical hidroxilo, al menos un radical alquilo inferior y al menos un radical CF_{3}.
8. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación
de un medicamento.
9. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de:
- afecciones dermatológicas ligadas a
un trastorno de la queratinización dependiente de la diferenciación
y de la proliferación, tales como los acnés vulgares, los que cursan
con comedones, los polimorfos, los rosáceos, los acnés
noduloquísticos, los conglobata, los acnés seniles y los acnés
secundarios, tales como el acné solar, medicamentoso o
profesional;
- otros tipos de alteraciones de la
queratinización, tales como las ictiosis, los estados ictiosiformes,
la enfermedad de Darrier, las queratodermias palmoplantares, las
leucoplasias y los estados leucoplasiformes y el liquen cutáneo o
mucoso (bucal);
- otras afecciones dermatológicas con
un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin alteraciones de
la proliferación celular, y especialmente todas las formas de
psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo
psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el eczema o la
atopia respiratoria, o también la hipertrofia gingival;
- proliferaciones dérmicas o
epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen
vírico, tales como verrugas vulgares, verrugas planas y
epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas,
el linfoma T y las proliferaciones que pueden estar inducidas por
los ultravioleta, especialmente en el caso de los epiteliomas baso y
espinocelulares, así como cualquier lesión precancerosa cutánea, tal
como los querato-acantomas;
- otros trastornos dermatológicos,
tales como las dermatosis inmunes, tales como el lupus eritematoso,
las enfermedades inmunes bullosas o las enfermedades del colágeno,
tal como la esclerodermia;
- afecciones dermatológicas o
generales con componente inmunológico;
- alteraciones de la función sebácea,
tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple;
- trastornos cutáneos debidos a una
exposición a los rayos UV, envejecimiento de la piel, ya sea
fotoinducido o cronológico, pigmentaciones y las queratosis
actínicas o cualquier patología asociada al envejecimiento
cronológico o actínico;
- alteraciones de la cicatrización o
cardenales;
- afecciones inflamatorias tales como
la artritis, afecciones de origen vírico a nivel cutáneo o general,
tal como el síndrome de Kaposis;
- alteraciones oftalmológicas,
especialmente las corneopatías;
- estados cancerosos o precancerosos
de cánceres que presentan o que pueden ser inducidos por receptores
de la vitamina D, tales como el cáncer de mama, la leucemia, los
síndromes mielodisplásicos y los linfomas, los carcinomas de las
células del epitelio malpighiano y los cánceres gastrointestinales,
los melanomas y el osteosarcoma;
- alopecia de diferentes orígenes,
especialmente la alopecia debida a la quimioterapia o a las
radiaciones;
- afecciones inmunitarias, tales como
las enfermedades autoinmunes, la diabetes mellitus de tipo I, la
esclerosis en placas, el lupus y las afecciones de tipo lupus, el
asma, la glomerulonefritis, disfunciones selectivas del sistema
inmunitario, tales como el SIDA, o el rechazo inmune;
- afecciones endocrinas;
- afecciones caracterizadas por una
gestión anormal del calcio intracelular, patologías en las cuales
está implicado el metabolismo cálcico, tales como la isquemia
muscular;
- carencias de vitamina D y otras
afecciones de la homeostasia de los minerales en el plasma y los
huesos, tales como el raquitismo, la osteomalacia, la osteoporosis,
especialmente en el caso de las mujeres menopáusicas, la
osteodistrofia renal y las alteraciones de la función
paratiroidea;
- afecciones del sistema
cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión,
así como la diabetes no insulino-dependiente.
10. Composición farmacéutica, caracterizada por
incluir, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos uno de
los compuestos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7.
11. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada por el hecho de la concentración del(de los)
compuesto(s) según una de las reivindicaciones 1 a 7 está
comprendida entre el 0,0001% y el 5% en peso con respecto al peso
total de la composición.
12. Composición cosmética, caracterizada por
incluir, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno de los
compuestos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7.
13. Composición según la reivindicación 12,
caracterizada por el hecho de la concentración del(de los)
compuesto(s) está comprendida entre el 0,001% y el 3% en peso
con respecto al peso total de la composición.
14. Utilización de una composición cosmética tal
como se ha definido en una de las reivindicaciones 12 ó 13 para la
higiene corporal o capilar.
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