JP6231004B2 - 弾性線維のin vivo合成 - Google Patents
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Description
最近の研究は、若年期の弾性線維形成を支持するメカニズムおよび因子を理解すること、およびそれらが成人期に存在するかどうかを検討することに集中している(Wagenseil JE & Mecham RP. New insights into elastic fiber assembly. Birth Defects Res C Embryo Today. 2007 Dec;81(4):229-40.)。
加齢組織の弾性プロファイルを、幼年期の組織のプロファイルにより良く似るように改善する必要がある。
例えば、弛緩皮膚、緩和皮下組織、細胞外マトリックスの密度低下、しわ、および皮膚線条を最小限にするために光老化組織を含む加齢組織の外観を改善する必要がある。
・弾性プロファイルを回復すべき組織を有する個体を得、
・弾性線維を形成するために組織に発現した因子がそれから弾性線維を合成するために投与したトロポエラスチンと関連することができるように一定期間、組織に投与したトロポエラスチンを維持するために選択した治療計画に従って個体にトロポエラスチンを投与し、
・それにより個体の組織の弾性プロファイルを回復または再構築する。
・弾性プロファイルの変性を最小限にすべき組織を有する個体を得、
・弾性線維を形成するために組織に発現した因子がそれから弾性線維を合成するために投与したトロポエラスチンと関連することができるように一定期間、組織に投与したトロポエラスチンを維持するために選択した治療計画に従って個体にトロポエラスチンを投与し、
・それにより個体の組織の弾性プロファイルの変性を最小限にする。
・弾性プロファイルを改善すべき組織を有する個体を得、
・弾性線維を形成するために組織に発現した因子がそれから弾性線維を合成するために投与したトロポエラスチンと関連することができるように一定期間、組織に投与したトロポエラスチンを維持するために選択した治療計画に従って個体にトロポエラスチンを投与し、
・それにより加齢組織の弾性プロファイルを幼年期の組織の該プロファイルにより良く似るように改善する。
・外観を改善すべき組織を有する個体を得、
・弾性線維を形成するために組織に発現した因子がそれから弾性線維を合成するために投与したトロポエラスチンと関連することができるように一定期間、組織に投与したトロポエラスチンを維持するために選択した治療計画に従って個体にトロポエラスチンを投与し、
・それにより加齢組織の外観を改善する。
・瘢痕化組織または線維性組織を有する個体を得、
・弾性線維を形成するために組織に発現した因子がそれから弾性線維を合成するために投与したトロポエラスチンと関連することができるように一定期間、組織に投与したトロポエラスチンを維持するために選択した治療計画に従って個体にトロポエラスチンを投与し、
・それにより瘢痕化組織または線維性組織の弾性プロファイルを改善する。
・加齢組織または損傷組織を有する個体を得、
・弾性線維を形成するために組織に発現した因子がそれから弾性線維を合成するために投与したトロポエラスチンと関連することができるように一定期間、組織に投与したトロポエラスチンを維持するために選択した治療計画に従って個体にトロポエラスチンを投与し、
・それにより加齢組織または損傷組織の弾性機能を改善する。
・個体を得、
・該個体の皮膚上の治療領域を特定し、ここで、該治療領域は、弾力性をもたらすべき皮膚の領域である、
・該治療領域内にトロポエラスチン組成物を注射して、治療領域外の皮膚に比べて増加した治療領域内のトロポエラスチンの量を確立し、
・予め決定した時間、治療領域内のトロポエラスチンの量を維持することにより個体の皮膚に弾力性を与える。
・個体の組織の弾性プロファイルを回復し、
・個体の組織の弾性プロファイルの変性を最小限にし、
・加齢組織の弾性プロファイルを幼年期の組織の該プロファイルとより良く似るように改善し、
・加齢組織の外観を改善し、
・瘢痕化組織または線維性組織の弾性プロファイルを、組織損傷前の瘢痕組織または線維性組織を含む関連組織の該プロファイルとより良く似るように改善し、
・加齢組織または損傷組織の弾性機能を幼年期または損傷前の関連組織の弾性機能とより良く似るように改善する。
本発明の重要な知見は、本発明者らが開発し、本明細書に実施例の例示した新規アッセイシステムから得られると考えられる。該アッセイシステムは、成人ヒト細胞を用い、in vitroで弾性線維を形成する。該システムは、弾性線維形成の各工程の分析を可能にし、弾性線維形成に必要な成分とプロセスを確認するために操作することができる。
本発明に従って形成された弾性線維は、天然で観察されるものと同じ分子構造を有し得るが、いくつかの態様において線維の分子および/または物理的構造が異なり得ると理解されよう。ある態様において、該弾性線維は、本発明の目的をまだ達成するが、処置した組織と異なる物理構造を有しうる。
必要な組織部位におけるトロポエラスチンの持続放出は、トロポエラスチンを非分解性または分解性送達ビークル中に組み込むことにより達成することができる。当業者は、多くのそのような持続放出アプローチを用いることができよう。好ましくは、トロポエラスチンが送達されるとビークルを除去する必要がないように、分解性持続放出製剤を用いる。そのような送達ビークルは、ポリラクチド(PLA)およびポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)などのポリマーからなる。他の持続送達ビークルは、ヒアルロン酸、キサンタンガム、またはキトサンなどの多糖類から形成されるポリマーを含み得る。さらに、ある態様において、該送達ビークルは、インプラントが分解するとトロポエラスチンのみが放出されるように、インプラント中にイオン結合または共有結合によりトロポエラスチンを結合するように化学修飾することができる。
(i)皮膚の身体的外観を改善。
(ii)線維性および瘢痕化組織のエラスチン含有量の増加。
(iii)軟骨質または血管系の弾力性の改善。
典型的には、トロポエラスチンアイソフォームは、組織がヒト皮膚組織である場合はSHELδ26Aである。
・ジクロフェナク:抗炎症(および光線角化症の減少と関連する、例えばSolaraze参照)
・リスラスチン:弾性線維形成を促進。
・アミノ酸Gly、Val、Ala、Pro:トロポエラスチン残基の75%に相当。
・ビタミンC、E:ビタミンCは新規コラーゲン形成を助ける。両ビタミンとも抗酸化剤である。
・日焼け止め:日差しによるタンパク質加水分解を制限。
・化学増強剤:成分の角質層を横切る移動を助ける。
・加湿柔軟剤によるpH調整:皮膚にpHを送達。加湿は老化皮膚に関連する。
・個体を得、
・個体の皮膚の治療領域を限定し(ここで、該治療領域は弾力性を与えるべき皮膚の領域である)、
・治療領域内のトロポエラスチンの量が治療領域外の皮膚に比べて増加するように、治療領域にトロポエラスチン組成物を注射し、
・予め決定した期間、治療領域中のトロポエラスチンの量を維持することにより、個体の皮膚の弾力性を得る。
細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS;Invitrogen)および1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen)含有Dulbecco改変Eagle培地高グルコース(DMEM;Invitrogen)中で培養した。培地を2〜3日間ごとに交換した。細胞を37℃および5%CO2で培養した。細胞のエラスチン線維形成能を評価するため、1 x 105細胞を12ウェル培養プレート中のガラスカバースリップ上に播種した。播種後10〜17日間に、PBS中の完全長トロポエラスチン(Elastagen)または代替エラスチン由来タンパク質を、ろ過滅菌し、細胞培養に加えた。代替エラスチン由来タンパク質は、ヒト皮膚エラスチンペプチド (Elastin Products Company;HSP72)、C末端トロポエラスチン欠失構築物ΔRKRK (Weiss lab)およびRGDS含有C末端トロポエラスチン置換構築物 (Weiss lab)を含んでいた。線維形成も、50μM ブレビスタチン (Sigma)存在下で評価した。反復トロポエラスチン添加の効果を評価する実験では、該タンパク質を播種後10、17、および24日に加えた。細胞マトリックス厚は、無作為に選んだ10視野中の試料の最上部核から底部を画像化するのに必要な0.41μm zスライス数を平均することにより測定した。
試料をOlympus FluoView FV1000共焦点顕微鏡で可視化した。本明細書に示す画像はz-スタック投影により構築した。
a)種々の年齢群由来のヒト皮膚線維芽細胞によるエラスチン線維形成
トロポエラスチン(SHELδ26A (すなわち、ドメイン26Aを含まない合成ヒトエラスチン))添加後のヒト皮膚線維芽細胞のエラスチン線維およびネットワーク形成能を評価した。図1は、新生児、10、31、51、92歳のドナー由来の皮膚線維芽細胞に250μg/ml トロポエラスチンを添加後7日のエラスチン形成を示す。すべての細胞株はエラスチン線維形成を示した。トロポエラスチンを添加しなかったコントロール細胞培養ではエラスチン形成はみられなかった(データ示さず)。より若いドナー細胞は、核(青色)数の増加が示すようにより広範に増殖した。より若いドナー細胞は、トロポエラスチンを添加すると広範なエラスチンネットワークを形成した。より高齢のドナー細胞も、トロポエラスチン添加によりかなりのエラスチン線維を形成することができたが、そのネットワークはややまばらであった(図1)。
250μg/ml トロポエラスチン添加後のブタ(ブタ10-10)およびウサギ(RAB-9)皮膚線維芽細胞のエラスチン線維およびネットワーク形成能を評価した。図2に示すように、これら動物細胞では、それぞれ該マトリックス中にトロポエラスチンが沈着した。しかしながら、ウサギ細胞のみがエラスチンネットワークを生成することができた。ヒトと動物種間のトロポエラスチンのアミノ酸配列の違いは、動物細胞によるトロポエラスチンの利用が様々であり効率が低いことの原因でありうる(図2)。
トロポエラスチン添加後の病的肺由来の初代ヒト気道平滑筋細胞のエラスチン線維形成能を評価した。図3は、250μg/ml トロポエラスチン添加後7日のエラスチン形成を示す。これら細胞では、最小量のトロポエラスチン小球沈着〜エラスチン線維ネットワークと線維形成の程度が異なった(図3)。結果は、図1で見られた線維芽細胞同様に平滑筋細胞が、血管などの他の組織由来の平滑筋細胞のように外因性トロポエラスチンから弾性線維を形成する能力を有することを示す。
3種の代替エラスチン由来タンパク質を用いて初代ヒト新生児線維芽細胞 (NHF8909)のエラスチンネットワーク形成能を評価した。これらタンパク質は、成人皮膚エラスチンをヒト唾液エラスターゼで酵素的加水分解して製造したエラスチン皮膚ペプチドおよび2種のトロポエラスチンアイソフォームであった。トロポエラスチンは、本発明者らが示した細胞とαvβ3インテグリンとの結合を指示するC末端にモチーフGRKRKを含む。トロポエラスチンアイソフォームΔRKRKではこのモチーフのRKRK配列は除去されている。アイソフォーム+RGDSでは、RKRK配列が除去され、標準的細胞結合ドメインRGDSで置換されている。すべての場合において播種後12日に125μg/mlタンパク質を初代ヒト新生児皮膚線維芽細胞に加えた。
トロポエラスチン添加と同時に細胞培養にブレビスタチンを添加することにより、細胞収縮力に対するエラスチン線維形成の必要性を検討した。ブレビスタチンは、細胞の収縮力および細胞の移動を変化させる非筋肉ミオシンIIの阻害剤である。図5は、エラスチン線維形成がブレビスタチン存在下で実質的に害されることを示す。
反復トロポエラスチン添加による初代新生ヒト皮膚線維芽細胞 (NHF8909)のエラスチンネットワーク形成能を評価した。播種後10日、10および17日、ならびに10、17、および24日にトロポエラスチン (250μg/ml)を培養に加えた。全試料を播種後31日に固定した。図6は、エラスチンネットワーク形成が反復トロポエラスチン処置により実質的に増加したことを示す。これは細胞マトリックス厚の増加をもたらし、播種後31日のトロポエラスチン無添加試料の細胞マトリックス厚が13.4±2.2μm厚であるのに対し、1および2回トロポエラスチン添加した試料ではそれぞれ15.3±1.2μmおよび16.9±0.8μm厚であり、3回トロポエラスチン添加した試料は19.0±2.2μm厚であった。
ヒト皮膚線維芽細胞を、10%(vol/vol)ウシ胎児血清および1%(vol/vol)ペニシリン/ストレプトマイシン添加DMEM (Invitrogen、11995)中20,000細胞/cm2の密度でWillCoガラス底ディッシュに播種した。播種後12日に、PBS中の250μg/mLトロポエラスチンを線維芽細胞培養に加えた。培養液を2日間毎に交換した。播種後19日に試料をBioScope Catalyst原子間力顕微鏡で分析した。成熟エラスチン線維の内因性自己蛍光を用いて培養内のその位置を示した。時間一致トロポエラスチン無添加コントロール試料は自己蛍光を示さなかった(図7)。トポグラフィー/弾性係数マッピングは、弾性線維の形成に一致したYoung係数〜600kPaの細胞間材料主要領域により示される、トロポエラスチン添加後の培養弾性力の変化を示した(図8、黄色領域)。
ヒト皮膚線維芽細胞を、10%(vol/vol)ウシ胎児血清および1%(vol/vol)ペニシリン/ストレプトマイシン添加DMEM中20,000細胞/cm2の密度でガラスカバースリップに播種した。播種後10〜12日にPBS中250μg/mLトロポエラスチンを線維芽細胞培養に加えた。培養液を2日間毎に交換した。所定の日、一般的にはトロポエラスチン添加後1、3、および7日に細胞を4%(wt/vol) パラホルムアルデヒドで20分間固定し、0.2Mグリシンで減衰させた。細胞を0.2%(vol/vol) Triton X-100と6分間インキュベーションし、5%ウシ血清アルブミンで4℃一夜インキュベーションし、1:500 BA4マウス抗エラスチン抗体で1.5時間、1:100抗マウスIgG-FITC抗体で1時間染色した。次に、カバースリップをDAPI含有ProLong Goldアンチフェード試薬を用いてガラススライド上にマウントした。試料をOlympus FluoView FV1000共焦点顕微鏡を用いて可視化した。Zスタックを得、圧縮投影像に変換した。
この系におけるリシルオキシダーゼ阻害剤BAPNの弾性線維形成に対する効果を試験した。
超解像顕微鏡を用いてさらにin vitroモデル系における弾性線維形成を観察した。ヒト皮膚線維芽細胞を記載のごとく培養し、トロポエラスチン添加後3日に固定した。細胞を1/500 BA4マウス抗エラスチン抗体で1.5時間、1/100抗マウスIgG-AlexaFluor 488抗体で1時間染色した。試料をLeica SP5 cwSTED顕微鏡で可視化した。
透過型電子顕微鏡を用いて、実質的に記載のごとくin vitroモデル系における弾性線維形成をさらに観察した。試料を12日齢皮膚線維芽細胞培養にトロポエラスチン添加後3日に処理した。エラスチンを用いて増殖させた細胞をPBS緩衝液中2%グルタルアルデヒドで4℃1時間後固定し、次いで、0.1%四酸化オスミウムで暗所中、4℃で10分間後固定し、速やかにそれぞれ蒸留水で5分間2回洗浄した。次に、試料をエタノールの勾配列(すなわち、70、80、および90%、ならびに100%2回)で各10分間脱水した。試料へのEpon(樹脂)の浸透は、以下の混合物を用い、室温でエタノール中25%Epon4時間、エタノール中50%Epon一夜、および100%Epon8時間(2回交換)のインキュベーション時間で行った。樹脂の浸透が完了したら、試料をKobayashi K.、et al. (2012)の二重重合法を用いて包埋した。得られた包埋細胞を含むブロック面をトリミングし、超薄切片をウルトラミクロトーム(Leica、Ultracut-7)を用いて作製し、約70nmの切片を得、これを200メッシュの銅グリッドにマウントした。切片を2%水性酢酸ウラニルおよびReynoldsクエン酸鉛で各10分間染色し、染料の沈着を最小限にするため工程間に水で完全に洗浄した。切片をJEOL 2100 TEM (JEOL、Japan)にて200 kVで画像化した。
(1)平均直径615±153 nmの高密度シェルに取り囲まれた小球。この小球は細胞と直接接触している。
(2)破裂し、内容物があふれ出した小球。
(3)合体した破裂小球から形成された弾性塊。
エラスチン線維形成に対する薄く裂いた皮膚の移植とトロポエラスチン含有皮膚テンプレートの影響を試験した。ブタ2頭を試験に用いた。下記の皮膚置換を第0日に適用した。
1.コントロール:架橋コラーゲンテンプレートのみ
2.試験A:10%トロポエラスチン存在下で架橋した架橋コラーゲンテンプレート
3.試験B:修飾HAと架橋したトロポエラスチンマトリックスの上部に適用した架橋コラーゲンテンプレート。
方法:
臨床試験は、誘導体化ヒアルロン酸と軽く架橋したトロポエラスチン製剤(PCT/AU2011/001503、特に実施例3および実施例6に記載)を用い、Restylane Vital Light (RVL:12mg/ml BDDE架橋ヒアルロン酸、Q-Med、Australia)との比較により行った。参加者の上腕内側の皮膚に、微細針注射により皮膚内に該製剤をインプラントすることにより処置した。本試験に上腕を選んだのは、通常、太陽光に晒されていない、健康な損傷のない皮膚組織として存在する皮膚領域であるからである。本試験の目的は、皮膚厚および弾力性を含む質感に対する該製剤の効果を評価し、処置した皮膚側の外観、自然さ、および滑らかさに対する対象患者の評価を収集することであった。
インプラント部位の組織病理学分析:
VVGにより評価した皮膚部位は、RVLで処置した皮膚領域が図14Aの大半を占める無染色細胞外スペースにより示されるインプラント材料によりばらばらに広がる伸張した皮膚コラーゲン線維を含む皮膚の変化を示すことを明らかにした。対照的に、ELAPR002で処置した皮膚領域は、VVG染色でインプラント材料が青色から紫色〜黒色に変化することにより示されるインプラント材料のエラスチンへの再構築を示すインプラント材料の皮膚組織への統合を示した。したがって、トロポエラスチンの投与は、弾性線維形成(elastogenesis)においてみられるものと酷似した弾性線維のin situでの組み立てと沈着をもたらすことは明らかである(図14B)。
処置部位の皮膚厚は、臨床医が皮膚キャリパーを用いて測定した。表1は、ベースラインおよび3カ月におけるRVLおよびELAPR製剤で処置した部位の平均皮膚厚測定値を示す。皮膚厚の増加は、RVLおよびエラスチン製剤共に有意であることがわかった(p<0.001)。
皮膚の弾性伸張の測定値Ueは、臨床試験期間を通して各検査外来時にDTMを用いて処置皮膚部位から得た。
Claims (12)
- 個体の皮膚組織の弾性プロファイルを回復するための組成物であって、
該組成物がトロポエラスチンを含み、
該組成物が、弾性プロファイルを回復すべき皮膚の領域である治療領域における弾性線維形成を可能にするように該治療領域内の皮膚組織に注射され、
該組成物が、治療領域外の皮膚に比べて増加した治療領域内のトロポエラスチンの量を確立するように予め決定した治療計画に従って治療領域内の皮膚組織に注射され、該治療計画が特定の治療回数を規定し、各治療が治療領域への少なくとも1の注射の形態であり、
該治療計画の各治療が1〜24週間間隔で行われ、
該治療計画の少なくとも1の治療が複数の注射を含み、各注射が他の注射部位から1mm〜3cm離れた位置の注射部位になされ、
該組成物が10〜100μLの容量で注射され、0.5〜200mg/mLのトロポエラスチンの濃度を有し、
それにより、予め決定した期間、治療領域のトロポエラスチン量を維持して弾性線維形成を可能にすることにより、個体の皮膚の弾性プロファイルを回復するものである、
組成物。 - トロポエラスチンおよびヒアルロン酸を含む請求項1に記載の組成物。
- トロポエラスチンがヒアルロン酸と結合している請求項1または2に記載の組成物。
- 0.5〜50mg/mL トロポエラスチンおよび0.1%〜1%ヒアルロン酸を含む請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 該組成物がトロポエラスチンを含む水性組成物である請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- トロポエラスチンおよびヒアルロン酸を含む水性組成物である請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 該計画が2〜8週間ごとの治療領域内への注射を含む請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 該計画が1〜6カ月間の期間に及ぶ請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 該計画が1〜3カ月間の期間に及ぶ請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 該皮膚が20〜70歳の個体のものである請求項1〜9のいずれかに記載の組成物。
- 治療領域が、頬、目、首、デコルタージュ、手、瘢痕、または皮膚線条であるか、または、その近く、その中もしくはその隣接部である請求項1〜10のいずれかに記載の組成物。
- 皮膚が、光老化、弛緩、緩和皮下組織、しわ、瘢痕、または皮膚線条により特徴付けられる請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
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