JP2019038833A - 心臓治療のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年8月24日出願の米国仮特許出願第61/376,654号の利益を主張するものであり、それは、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。
本明細書において言及される全ての出版物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、又は特許出願が、引用により組み込まれるべきものと具体的及び個々に示されたかのように同じ程度まで、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。
この研究の目的は、インビボでの細胞の粘着、成長、成熟及び送達のための成長プラットフォームとしてゲルの使用を試験することである。本来の心臓細胞外マトリックス組織からなるゲルが、細胞生存の促進により心臓の組織再生を援助できることが規定される。
ここで、細胞コーティングの使用を、脱細胞化され可溶性にされた成人の心室の本来の心臓細胞外マトリックスのために調査した。利点は、本来の心臓ECMが、従来の細胞コーティングより多くの成分を有し、他の細胞タイプによる前処理よりも容易に、使用するために利用可能であり得ることである。
左の下行前動脈の閉塞によって、虚血−再かん流モデルを25分使用して、心筋梗塞をネズミに引き起こした。1週間後MIにて、基線機能をMRI画像から計算した。ブタの心筋のECMを、小片中で、数日間1%のSDSにおいて脱細胞化し、その後、一晩中DIリンスを行い、凍結乾燥及び粉砕を行い、粉末を作成した。消化を、ペプシンを備えた0.1MのHC1中で行い、材料の可溶化した形態を作成した。
拡張終期及び収縮終期の容積も、ECMを注入された動物において保存した。
現在、幹細胞及び他の細胞タイプは、27Gのカテーテルによる心筋の壁への送達による心不全の処置のための、臨床試験中にある。ブタの心室の組織を、SDS洗剤を使用して脱細胞化し、マトリックスの可溶化された形態を形成するために処理し、生理学的なpHにまで中和し、注入のため6mg/mLまで希釈した。
ブタの心室の心筋を脱細胞化し、細胞除去を、冷凍されたばかりの脱細胞化した組織切片のヘマトキシリン及びエオシン(H&E)の染色によって確認する。この脱細胞化手順に従い、ECMを凍結乾燥し、その後、粉砕して微細な微粒子にする。心筋のECM粉末を、タンパク質とプロテオグリカンの同定を可能にする、液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS/MS)を使用して特徴づけた。LC−MS/MSは様々なECMタンパク質を明らかにし、脱細胞化の後に保持されたタンパク質含有量を示した。ECMタンパク質、糖タンパク質、及び同定されたプロテオグリカンは:I型、III型、IV型、V型、及びVI型のコラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、ルミカン、パールカン、フィビュリン及びラミニンを含む。脱細胞化された心筋のECM内でのこれらの成分の同定は、タンパク質とプロテオグリカンの保持された複合体の組み合わせを示す。
液体の組成物を、NaOHと10XのPBSの追加により生理学的なpHまでもたらし、IX PBSにより、その終濃度にまで希釈した。この時点で、製品をすぐに使用し、又は凍結乾燥し、冷凍保存し、使用前に滅菌水により再水和することができる。
実施例5及び6に従って調製された組成物(この実施例において「組成物」と称する)を、本実施例において使用した。組成物(n=6)又は食塩水(n=6)を、梗塞の2週間後に、メスのSprague DawleyラットのLV自由壁に注入した。磁気共鳴画像(MRI)を使用し、前処置の基線として、MIの1週間後に、及びMIの6週間後に、心臓機能及びLV幾何学を評価した。注入後の4週間でのLV容積及び駆出分画の両方は、組成物を注入された動物における基線測定と統計的に等しいままであったが、一方で、その両方は、表1で実証されるような食塩水の対照動物(saline control animal)において悪化した。注入後の4週間でのLV容積及び駆出分画は、注入された動物における基線測定と統計的に等しいままであったが、一方で、その両方は、食塩水の対照動物において悪化した(図3)。図3は、食塩水(a、b)並びに組成物(c、d)の、注入前及び注入後を実証する(基線と比較して*P<0.05;§P=0.054)。EFと容積において変更された割合において、改善の傾向もあった。
ブタの心室の心筋を脱細胞化し(図4A)、細胞除去を、凍結されたばかりの脱細胞化された組織切片のヘマトキシリン及びエオシン(H&E)の染色によって、Hoechst 33342による染色、及びDNEasyキットによって確認する。この脱細胞化手順の後、ECMを凍結乾燥し、その後、粉砕して、微細な微粒子にする(図4B)。心筋のECM粉末を、タンパク質とプロテオグリカンの同定を可能にする、液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS/MS)を使用して特徴づけた。LC−MS/MSは様々なECMタンパク質を明らかにし、脱細胞化の後に保持されたタンパク質含有量を示した。ECMタンパク質、糖タンパク質、及び同定されたプロテオグリカンは、制限無しで:I型、III型、IV型、V型、及びVI型のコラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、ルミカン、パールカン、フィビュリン及びラミニンを含む。これらの成分の同定は、タンパク質とプロテオグリカンの保持された複合体の組み合わせを示す。
Claims (46)
- 約30〜40ミクロンの孔径を備えた材料を含む組成物であって、
前記材料は、25G以下の内径を備えたカテーテルを通して注入可能である、組成物。 - 前記材料は、心臓組織に由来する、脱細胞化された細胞外マトリックス、および、水を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記材料は、生理食塩水をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記材料は、少なくとも1つの消化酵素をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの消化酵素は、マトリックスを切断し、その結果、前記組成物は、20、25、30、又は35℃を超える温度でゲル状となる、請求項4に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの消化酵素は、マトリックスを切断し、その結果、前記組成物は、30、20、10、5、又は1分未満でゲル状となる、請求項4に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの消化酵素はペプシンである、請求項4に記載の組成物。
- 前記材料は心室の組織に由来する、請求項2に記載の組成物。
- 前記材料は左心室の組織に由来する、請求項2に記載の組成物。
- 前記材料は成長因子をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記材料は合成ポリマーをさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記材料は天然由来のポリマーをさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記材料はセルロースをさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記材料はフィブリン糊をさらに含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物は、インビボの組織への送達後30分以内にゲル形状となる、請求項1に記載の組成物。
- 前記材料は、内因性の心筋細胞及び心臓の細胞の生存を促進する因子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記材料は、内因性の心筋細胞及び心臓の細胞のアポトーシスを防ぐ因子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記材料は、新血管新生を促進する因子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記材料は、細胞浸潤を促進する因子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記材料は、免疫反応を変更する因子を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記材料は、炎症反応を変更する因子を含む、請求項1に記載の組成物。
- (a)心臓組織に由来する、脱細胞化された細胞外マトリックス、(b)生体適合性の金属、および、(c)水を含む、組成物。
- 前記金属は金属繊維である、請求項22に記載の組成物。
- 前記金属は金属粒子である、請求項22に記載の組成物。
- (a)心臓組織に由来する、脱細胞化された細胞外マトリックス、(b)アルギン酸塩、および、(c)水を含む、組成物。
- 心臓組織に由来する、脱細胞化された細胞外マトリックスを含む組成物であって、
ここで、前記マトリックスは、300kDa未満、200kDa未満、100kDa未満、50kDa未満又は20kDa未満の分子量の材料を含む、組成物。 - 心臓組織に由来する、凍結乾燥され、脱細胞化された細胞外マトリックスと、グリコサミノグリカンを含む組成物であって、
前記組成物は、前記凍結乾燥され、脱細胞化された細胞外マトリックスの1mg当たり、少なくとも5、10又は15μgの量のグリコサミノグリカンを含む組成物。 - 前記組成物は、前記凍結乾燥され、脱細胞化された細胞外マトリックスの1mg当たり、約15〜25μgの間の量でグリコサミノグリカンを含む、請求項27に記載の組成物。
- 心臓組織に由来する、脱細胞化された細胞外マトリックスを含む組成物と、基質を含む、組織培養デバイス。
- 前記基質は組織培養プレートである、請求項29に記載のデバイス。
- 前記マトリックスは鋳型の形状をしている、請求項29に記載のデバイス。
- 前記マトリックスは基質の形状へと形作られる、請求項29に記載のデバイス。
- 前記基質はセルロースである、請求項29に記載のデバイス。
- 前記セルロースは、被験体への移植のための形状である、請求項33に記載のデバイス。
- 組織培養培地をさらに含む、請求項29に記載のデバイス。
- 組成物を製造する方法であって、
前記方法は、
(a)心臓の組織を脱細胞化する工程、
(b)脱細胞化された心臓の組織を凍結乾燥する工程、
(c)凍結乾燥された組織を消化する工程、
(d)消化された組織を凍結乾燥する工程、
(e)25℃未満、0℃未満、−20℃未満、又は−70℃未満の温度で6か月までの間、消化された組織を貯蔵する工程、および、
(f)液体に、凍結乾燥されて消化された組織を組み合わせることにより組成物を製造する工程、を含む方法。 - 被験体に、心臓の組織に由来する、脱細胞化された細胞外マトリックスを含む組成物を注入又は移植する工程を含む、心臓の組織を修復する方法。
- 前記組成物は、心筋梗塞後1か月以内に注入又は移植される、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物は、心筋梗塞後2週間以内に注入又は移植される、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物は、注入又は移植後の3か月以内に分解される、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物は、注入又は移植後の1か月以内に分解される、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物の注入又は移植は、先天的欠陥を修復する、請求項37に記載の方法。
- 前記組成物の注入又は移植は、前記被験体により持続される心臓の組織への損傷を修復する、請求項37に記載の方法。
- 前記損傷は心筋梗塞である、請求項43に記載の方法。
- 被験体への注入又は移植の後に、前記組成物は3カ月以内に分解する、請求項1に記載の組成物。
- 被験体への注入又は移植の後に、前記組成物は1カ月以内に分解する、請求項1に記載の組成物。
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