JP2001316317A

JP2001316317A - 血行促進剤

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Publication number: JP2001316317A
Application number: JP2000132194A
Authority: JP
Inventors: Takashi Oba; 剛史大場; Yousen Mizushima; 洋泉水島; Hajime Sone; 元曽根; Akira Yamamuro; 朗山室; Mitsuyuki Hotta; 光行堀田
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2000-05-01
Filing date: 2000-05-01
Publication date: 2001-11-13

Abstract

(57)【要約】【解決手段】一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ²はＣ
１〜１８のアルキル基又はＣ７〜２４のアラルキル基を
示す〕で表されるメトキシフェニルアルキルエーテル誘
導体、これを含有する血行促進剤及びこれを含有する外
用剤組成物。【効果】本発明のメトキシフェニルアルキルエーテ
ル誘導体（１）を含有する血行促進剤及び外用剤組成物
は、血行促進効果に優れ、更に人体に対して好ましくな
い皮膚刺激感をほとんど生じないという優れた特性を発
揮する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は持続的で、かつ強力
な血行促進作用を有するメトキシフェニルアルキルエー
テル誘導体並びにこれを含有する血行促進剤及び外用剤
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
血行促進剤としては、末梢血管拡張作用を有するカプサ
イシン並びにカプサイシンを含む唐辛子末、唐辛子チン
キ、唐辛子エキス、生姜の辛み成分であるジンゲロー
ル、ショウガオール、生姜エキス、ビタミンＥ誘導体な
どが知られている（特開昭５７−９７２９号公報）。

【０００３】しかしながら、カプサイシン等は、強い皮
膚刺激感を有しており、この刺激感を低減するために使
用量を減少させると、血行促進効果が低下し、持続時間
もなくなってしまうという問題を有していた。また皮膚
刺激感のない他の成分では、十分な血行促進効果と持続
時間を発現できなかった。本発明は、優れた血行促進効
果が長時間持続し、且つ皮膚刺激感が少なく、医薬又は
化粧料として有用な化合物及びこれを含有する血行促進
剤を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、特定のメ
トキシフェニルアルキルエーテル類が持続的で、かつ強
力な血行促進効果を示し、更に皮膚刺激感が少ないた
め、特に外用の血行促進剤として有用であることを見出
した。

【０００５】すなわち、本発明は一般式（１）

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹は水素原子又はメトキシ基を
示し、Ｒ²は炭素数１〜１８のアルキル基又は炭素数７
〜２４のアラルキル基を示す〕で表されるメトキシフェ
ニルアルキルエーテル誘導体、これを含有する血行促進
剤及びこれを含有する外用剤組成物を提供するものであ
る。

【０００８】

【発明の実施の形態】一般式（１）中、Ｒ²で示される
アルキル基には直鎖及び分岐鎖のいずれも含まれ、この
うち、炭素数３〜１８、特に炭素数４〜１０のアルキル
基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシ
ル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ペンタデシ
ル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル等が挙げら
れ、特にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルが好まし
く、更にはｎ−ブチル、２−エチルブチル、ｎ−オクチ
ル、２−エチルヘキシルが好ましい。

【０００９】また、アラルキル基としてはフェニル−Ｃ
₁〜Ｃ₁₈アルキル基が好ましく、フェニル−Ｃ₂〜Ｃ₁₈ア
ルキル基がより好ましく、フェニル−Ｃ₂〜Ｃ₈アルキル
基が特に好ましい。ここでフェニル−アルキル基のアル
キル部分は直鎖でも分岐鎖でもよい。具体的にはベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチル、５−フェニルペンチル等が挙げられ、特にフェ
ネチルが好ましい。

【００１０】一般式（１）のメトキシフェニルアルキル
エーテル誘導体は、Ｒ¹の種類により、下記式（１−
１）及び式（１−２）の化合物に大別される。

【００１１】

【化３】

【００１２】〔式中、Ｒ²は前記と同じ〕

【００１３】式（１−１）の化合物においてメトキシ基
はＲ²Ｏ−基に対してオルト、メタ、パラのいずれの位
置に置換していてもよいが、オルト又はパラ置換が好ま
しい。メトキシ基がオルト置換の場合、Ｒ²は炭素数７
〜９、１１〜１８のアルキル基又は炭素数１０〜２４の
アラルキル基が好ましい。メトキシ基がメタ置換の場
合、Ｒ²は炭素数７、９〜１８のアルキル基又は炭素数
８〜２４のアラルキル基が好ましい。メトキシ基がパラ
置換の場合、Ｒ²は炭素数９、１１、１３〜１５、１
７、１８のアルキル基又は炭素数８〜２４のアラルキル
基が好ましい。

【００１４】式（１−２）の化合物において、２つのメ
トキシ基はＲ²Ｏ−基に対して任意の位置に置換してい
てもよいが、３，４−ジメトキシ置換が特に好ましい。
２，３−ジメトキシ置換及び２，４−ジメトキシ置換の
場合、Ｒ²は炭素数４〜１８のアルキル基又は炭素数８
〜２４のアラルキル基が好ましい。２，５−ジメトキシ
置換の場合、Ｒ²は炭素数４〜７、９〜１１、１３〜１
７のアルキル基又は炭素数８〜２４のアラルキル基が好
ましい。２，６−ジメトキシ置換の場合、Ｒ²は炭素数
５〜１８のアルキル基又は炭素数９〜２４のアラルキル
基が好ましい。３，４−ジメトキシ置換の場合、Ｒ²は
炭素数５〜１０、１２〜１８のアルキル基又は炭素数８
〜２４のアラルキル基が好ましい。３，５−ジメトキシ
置換の場合、Ｒ²は炭素数４、６〜１５、１７、１８の
アルキル基又は炭素数８〜２４のアラルキル基が好まし
い。

【００１５】式（１−１）の化合物中、２−メトキシフ
ェニル−ｎ−オクチルエーテル、４−メトキシフェニル
−ｎ−オクチルフェニルエーテル、２−メトキシフェニ
ル−２−フェニルエチルエーテル、４−メトキシフェニ
ル−２−フェニルエチルエーテルが特に好ましい。ま
た、式（１−２）の化合物中、ｎ−ブチル−３，４−ジ
メトキシフェニルエーテル、３，４−ジメトキシフェニ
ル−ｎ−オクチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニ
ル−２−フェニルエチルエーテルが特に好ましい。

【００１６】一般式（１）の化合物は、例えば次の反応
式に従い、メトキシ置換フェノラートとアルキルハライ
ド又はアルキルスルホン酸エステルとを反応させること
により製造できる。

【００１７】

【化４】

【００１８】〔式中、Ｍはアルカリ金属原子（ナトリウ
ム、カリウム等）を示し、Ｘはハロゲン原子又はアルキ
ルスルホニル基を示し、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ。〕

【００１９】即ち、アルキルハライド又はアルキルスル
ホン酸エステルをメトキシ基置換フェノラートに対して
モル比で１〜１０倍程度用い、無溶媒又はメタノール、
エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミ
ド、水などの溶媒中で０〜１５０℃程度の温度で反応さ
せることが好ましい。特に、溶媒として水を用い、脂溶
性の高いアルキルハライド又はアルキルスルホン酸エス
テルをメトキシ基置換フェノラートと反応させる場合に
は、上記の反応を相間移動触媒の存在下で行うことが好
ましい。上記方法で得られるメトキシフェニルアルキル
エーテル誘導体は、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラ
フィーにより精製できる。

【００２０】かくして得られるメトキシフェニルアルキ
ルエーテル誘導体（１）は、持続的かつ優れた血行促進
作用を有し、人体に対して好ましくない皮膚刺激感をほ
とんど生じないという優れた特性を発揮する。更に化学
的安定性に優れ、保存による着色等もないため、これら
の化合物は、末梢血行障害に起因する各種疾患、例えば
しもやけ、冷え性、レイノー症等に対する予防及び治療
剤や育毛剤、あるいは化粧料等の外用剤に配合すること
ができる。

【００２１】本発明の血行促進剤及び外用剤組成物は、
上記メトキシフェニルアルキルエステル誘導体（１）を
１種以上混合して用いることができ、また血行促進効果
を有する植物エキス（特開平９−２６８１１８号公報、
特開平１０−２２６６２１号公報記載）等を併用するこ
ともできる。好適な植物エキスとしては、ユズ、シナノ
キ、ボダイジュ、イチョウ、マロニエ、ブッチャーブル
ーム等を挙げることができる。

【００２２】外用剤組成物としては、皮膚化粧料、外用
医薬組成物等の皮膚外用剤及び毛髪化粧料が挙げられ
る。皮膚外用剤としては、例えば、薬効成分を含有する
各種軟膏、パップ剤等を挙げることができる。例えば軟
膏剤とする場合には、油性基剤をベースとするもの、水
中油型又は油中水型の乳化系基剤をベースとするものの
いずれであっても良く、油性基剤としては、例えば、植
物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリ
セライド等が挙げられる。薬効成分としては、特に制限
はなく、例えば、鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収
斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて適宜使
用することができる。

【００２３】また化粧料としては、種々の形態、例えば
油中水型又は水中油型の乳化型、ペースト状、ジェル
状、固形等の油性又は水性の化粧料とすることができ
る。具体的には、クリーム、化粧乳液、化粧水、美容
液、油性化粧料、口紅、ファンデーション、ローショ
ン、マッサージ剤、育毛剤、入浴剤、歯磨き剤、液体石
鹸、固形石鹸、クリーム状ヘアコンディショナー、皮膚
洗浄剤、毛髪化粧料等に用いることができる。毛髪化粧
料としては、特に制限はなく、例えば、ヘアトニック、
整髪料、ヘアリンス、ヘアトリートメント、ヘアコンデ
ィショナー、ヘアスタイリング剤、シャンプー、養毛
剤、育毛剤等が挙げられる。

【００２４】本発明の血行促進剤及び外用剤組成物にお
けるメトキシ基フェニルアルキルエーテル誘導体（１）
の含有量は、０．００１〜１０重量％（以下単に％で示
す）であることが好ましく、０．０１〜５％であること
が特に好ましい。

【００２５】本発明のメトキシフェニルアルキルエーテ
ル誘導体（１）の毛髪化粧料中の含有量は、シャンプー
等にあっては、０．００１〜５％、リンス、トリートメ
ント、コンディショナー、スタイリング剤等にあって
は、０．１〜２０％、ヘアリキッド、ヘアトニック等に
あっては、０．０１〜５％程度が好ましい。

【００２６】

【実施例】実施例１ｎ−ブチル−４−メトキシフェニ
ルエーテルの合成フラスコに４−メトキシフェノール５．０ｇ（４０．３
mmol）、４８％水酸化ナトリウム水溶性（１５．０ｇ）
を加え、窒素通気下で加熱還流した。その後、ブチルブ
ロミド１１．０ｇ（８０．６mmol）を滴下し、更に３時
間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、クロロ
ホルム（５０mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、有機層を濃縮した。残った液体をカラムクロマト
グラフィーで精製し、目的物ブチル−４−メトキシフェ
ニルエーテル５．４４ｇ（４−メトキシフェノールから
の収率７４．９％）を得た。生成物の化学構造は、核磁
気共鳴スペクトル（¹H-NMR）により確認した（以下の実
施例も同様である）。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.97(t,3H,J=7.26Hz), 1.39-1.5
7(m,2H), 1.67-1.81(m,2H), 3.77(s,3H), 3.91(t,2H,J=
6.46Hz), 7.26(s,4H)

【００２７】実施例２４−メトキシフェニル−２−フ
ェニルエチルエーテルの合成フラスコに４−メトキシフェノール（３．０ｇ，２４．
２mmol）、炭酸カリウム（２．５１ｇ，１８．２mmo
l）、フェニルエチルブロミド（５．６２g，３０．４mm
ol）及びメタノール（９．０ｇ）を加え、窒素通気下で
３９時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、
トルエン（３０mL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、有機層を濃縮した。残った液体をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、目的物４−メトキシフェニル−
２−フェニルエチルエーテル３．０３ｇ（４−メトキシ
フェノールからの収率５６．０％）を得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:3.08(t,2H,J=7.11Hz), 3.76(s,3
H), 4.13(t,2H,J=7.11Hz), 6.83(s,4H), 7.22-7.31(m,5
H)

【００２８】実施例３２−メトキシフェニル−ｎ−オ
クチルエーテルの合成２−メトキシフェノール３．０ｇ及びオクチルブロミド
５．６ｇを用い、実施例１と同様にして標題化合物２．
７９ｇを無色透明液体として得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.88(t,3H,J=6.74Hz), 1.28-1.5
4(m,10H), 1.84(m,2H), 3.86(s,3H), 4.01(t,2H,J=6.90
Hz), 6.89(s,4H)

【００２９】実施例４２−エチルヘキシル−４−メト
キシフェニルエーテルの合成４−メトキシフェノール３．０ｇ及び２−エチルヘキシ
ルブロミド５．９ｇを用い、実施例２と同様にして標題
化合物１．２６ｇを無色透明液体として得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.87-0.95(m,6H), 1.29-1.54(m,
8H), 1.70(m,1H), 3.77(s,3H), 3.78(d,2H,J=6.88Hz),
6.83(s,4H)

【００３０】実施例５３−メトキシフェニル−ｎ−オ
クチルエーテルの合成３−メトキシフェノール３．０ｇ及びオクチルブロミド
５．６ｇを用い、実施例２と同様にして標題化合物２．
６５ｇを無色透明液体として得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.89(t,3H,J=6.73Hz), 1.30-1.5
3(m,10H), 1.77(m,2H), 3.79(s,3H), 3.93(t,2H,J=6.54
Hz), 6.45-6.52(m,3H), 7.17(t,1H,J=7.65Hz)

【００３１】実施例６ｎ−ブチル−３，４−ジメトキ
シフェニルエーテルの合成フラスコに９５％の純度の３，４−ジメトキシフェノー
ル１８．０ｇ（１１７mmol）、４８％水酸化ナトリウム
水溶液（１８ｇ）、イオン交換水（１８ｇ）、テトラブ
チルアンモニウムブロミド（３．５mmol，１．１３
ｇ）、ブチルブロミド（３６ｇ，２６２mmol）を加え窒
素通気下、１５時間加熱還流した。反応終了後、室温ま
で冷却しトルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、有機層を濃縮した。残った液体をカラムクロマト
グラフィーで精製し、目的物ｎ−ブチル−３，４−ジメ
トキシフェニルエーテル１４．８ｇ（３，４−ジメトキ
シフェノールからの収率６０．２％）を得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.97(t,3H,J=7.27Hz), 1.40-1.5
8(m,2H), 1.68-1.82(m,2H), 3.83(s,3H), 3.86(s,3H),
3.91(t,2H,J=6.46Hz), 6.39(dd,1H,J=8.72Hz,2.80Hz),
6.52(d,1H,J=2.72Hz), 6.77(d,1H,J=8.74Hz)

【００３２】実施例７３，４−ジメトキシフェニル−
ｎ−オクチルエーテルの合成フラスコに３，４−ジメトキシフェノール５０．０ｇ
（０．３２mmol）、炭酸カリウム６７．２ｇ（０．４８
mol）、オクチルブロミド７５．３ｇ（０．３９mol）及
びメタノール１５０ｇを加え、窒素通気下１６時間加熱
還流した。反応終了後、室温まで冷却し、２Ｎ−硫酸を
用いて希釈した後、トルエンで抽出した。有機層を３Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後濃縮し、残った液体
を単蒸留することにより目的物３，４−ジメトキシフェ
ニル−ｎ−オクチルエーテル６０．７ｇ（３，４−ジメ
トキシフェノールからの収率７０．２％）を無色透明液
体として得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.89(t,3H,J=6.45Hz), 1.30-1.5
4(m,10H), 1.77(m,2H), 3.83(s,3H), 3.86(s,3H), 3.90
(t,2H,J=6.65Hz), 6.39(dd,1H,J=8.80Hz,2.75Hz), 6.52
(d,1H,J=2.72Hz), 6.77(d,1H,J=8.74Hz)

【００３３】実施例８３，４−ジメトキシフェニル−
２−フェニルエチルエーテルの合成３，４−ジメトキシフェノール３．０ｇ及びフェニルエ
チルブロミド１．１３ｇを用い、実施例６と同様にして
標題化合物２．５１ｇを得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:3.09(t,2H,J=7.18Hz), 3.83(s,3
H), 3.84(s,3H), 4.13(t,2H,J=7.17Hz), 6.39(dd,1H,J=
8.74Hz,2.82Hz), 6.51(d,1H,J=2.72Hz), 6.76(d,1H,J=
8.71Hz), 7.24-7.34(m,5H)

【００３４】実施例９２−エチルブチル−３，４−ジ
メトキシフェニルエーテルの合成３，４−ジメトキシフェノール５．０ｇ及び２−エチル
ブチルブロミド１６．０ｇを用い、実施例７と同様にし
て標題化合物６．０１ｇを無色透明液体として得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.93(t,6H,J=7.35Hz), 1.39-1.6
8(m,5H), 3.80(d,2H,J=5.55Hz), 3.83(s,3H), 3.86(s,3
H), 6.37(dd,1H,J=8.68Hz,2.78Hz), 6.40(d,1H,J=2.78H
z), 6.77(d,1H,J=8.70Hz)

【００３５】実施例１０ｎ−ブチル−３，５−ジメト
キシフェニルエーテルの合成フラスコに純度６０％の水素化ナトリウム０．８２ｇ
（２０．５mmol）及びジメチルホルムアミド（１５ｇ）
を加え、０℃で攪拌しながら、３，５−ジメトキシフェ
ーノル３．０ｇ（１９．５mmol）を加えた。更に１０分
間、その条件で攪拌した後、ｎ−ブチルブロミド４．１
ｇ（３０mmol）を滴下し、室温で窒素通気下１２時間攪
拌した。反応終了後、２Ｎ−硫酸を用いて希釈した後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液及び食塩水で洗浄後、濃縮し、残った液体をカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物ｎ
−ブチル−３，５−ジメトキシフェニルエーテル０．５
２ｇ（３，５−ジメトキシフェノールからの収率１０．
０％）を無色透明液体として得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.97(t,3H,J=7.26Hz), 1.39-1.5
3(m,2H), 1.68-1.82(m,2H), 3.77(s,6H), 3.92(t,2H,J=
6.48Hz), 6.08(s,3H)

【００３６】実施例１１２，６−ジメトキシフェニル
−ｎ−オクチルエーテルの合成２，６−ジメトキシフェノール３．０ｇ及びｎ−オクチ
ルブロミド５．８ｇを用い、実施例１０と同様にして標
題化合物０．５０ｇを無色透明液体として得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.88(t,3H,J=5.60Hz), 1.28-1.5
5(m,10H), 1.74(m,2H), 3.84(s,6H), 3.96(t,2H,J=6.85
Hz), 6.57(d,2H,J=8.36Hz), 6.97(dd,1H,J=6.00Hz,8.01
Hz)

【００３７】実施例１２ｎ−ブチル−２，３−ジメト
キシフェニルエーテルの合成２，３−ジメトキシフェノール３．０ｇ及びｎ−ブチル
ブロミド５．５ｇを用い、実施例１０と同様にして標題
化合物０．８２ｇを無色透明液体として得た。¹ H-NMR[δ(ppm)CDCl₃]:0.98(t,3H,J=7.31Hz), 1.51(m,2
H), 1.82(m,2H), 3.85(s,3H), 3.86(s,3H), 4.01(t,2H,
J=6.52Hz), 6.57(dd,2H,J=8.37Hz,1.77Hz), 6.96(t,1H,
J=8.3Hz)

【００３８】試験例１モルモットにおける血行促進作
用本発明化合物の塗布による血行促進効果を以下に示す方
法で測定した。モルモット（雄性、９−１４週齢）は、
前日に毛刈り及び電気シェーバーによる剃毛を皮膚に対
して穏やかに行った。試験当日の血流測定３０分前に
も、電気シェーバーによる剃毛を穏やかに行った。上記
モルモット背部を左右に区分し、固定ボックスに保持し
た後、多点式レーザードップラー血流計を装着し、サン
プル塗布前の定常血流量を測定した。次に、血流プロー
ブを一旦はずし、左右のどちらかにサンプル溶液（２−
メトキシフェニル−ｎ−オクチルエーテルあるいはニコ
チン酸−ｄｌ−α−トコフェロールの１％溶液）あるい
はサンプル希釈溶媒（エタノール／水＝１／１（Ｗ／
Ｗ））を塗布し（１０μＬ／cm²）、固定ボックスから
開放した状態で放置した。塗布１０分後に再び固定ボッ
クスに保持し、血流プローブを背部塗布領域に貼り付け
血流量を連続的に測定した。塗布１５分〜２０分後の平
均血流量を求め、先の定常血流量に対する相対値（％）
を求めた。１つのサンプルにつき４匹のモルモットで試
験を行い、相対値（％）の平均を求めた。

【００３９】定常値と塗布１５分〜２０分後の血流量と
の一対比較により、サンプル塗布による血行促進効果を
有意差検定した。２−メトキシフェニル−ｎ−オクチル
エーテル溶液塗布後の血流量は、定常血流量に対して最
大で１８５（％）であり、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコ
フェロールのそれは１５０（％）であった。以上から、
２−メトキシフェニル−ｎ−オクチルエーテルは皮膚表
面塗布により、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロール
の場合よりも高い血流量上昇を引き起こすことが確認さ
れた。

【００４０】試験例２モルモットを用いた寒冷負荷後
の皮膚表面温度の回復評価一般に、手足などの局所に寒冷負荷を与えて皮膚温回復
の程度を測定する方法は、末梢血液循環の動態評価方法
として、冷え性の見極めなどに広く用いられている。

【００４１】小野らは、末梢血液循環に影響を及ぼす薬
用入浴剤の評価方法として足部の冷水負荷試験を採用し
ている（基礎と臨床、28(1),213-221(1994))。また特開
平１０−３１０５２８２号公報では、この方法に準じて
血行促進剤の評価を行っている。そこで、以下に示す動
物を用いた寒冷負荷試験を行い、本発明のメトキシ基置
換フェニルアルキルエーテル誘導体の血行促進効果を評
価した。モルモット（雄性、９−１４週齢）は、前日に
毛刈り及び電気シェーバーによる剃毛を皮膚に対して穏
やかに行った。上記モルモット背部を左右に区分し、一
方にサンプル溶液（エタノール／水＝１／１（Ｗ／
Ｗ））の溶媒でサンプルを希釈。サンプル濃度０．５％
（Ｗ／Ｖ））を、他方に対照液としてサンプル希釈溶媒
をそれぞれ塗布した（１０μＬ／cm²）。塗布してから
サンプル塗布から１５分後に、氷水を入れた直径２cmの
円筒容器を（表面温度計の部分を中心にして）軽く押し
当て、１分間の寒冷負荷を行った。表面温度計を付けた
時から寒冷負荷の円筒容器を除去後５分までの皮膚温の
変化を連続的に測定した。

【００４２】サンプル側、コントロール側の両方につい
て、寒冷負荷終了１分後の皮膚温の復温率を求め、両者
の復温率差、すなわち、（サンプル側の復温率）−（コ
ントロール側の復温率）の値を算出した。ここで復温率
とは、寒冷負荷前の温度Ａ℃、寒冷負荷容器除去後の温
度Ｂ℃、寒冷負荷容器除去後の各時間における温度をＣ
℃とした時［（Ｃ−Ｂ）／（Ａ−Ｂ）］×１００（％）
により求まる値である。一つの被験サンプルについて６
匹のモルモットを用いた評価を行い、復温率差の平均を
求めた。結果を表１に示す。

【００４３】

【表１】

【００４４】評価の結果、本発明におけるジメトキシ基
置換フェニルアルキルエーテル誘導体は、いずれも血行
促進に伴う血行改善効果を示した。一方、血行促進剤と
して広く使用されているニコチン酸−ｄｌ−α−トコフ
ェロールは、血行改善効果を示さなかった。

【００４５】試験例３ヒトにおける血行促進作用本発明化合物の塗布による血行促進効果を以下に示す方
法で測定した。健常人男性８名（２６〜３９才、平均３
２．３才）に対して、ｎ−ブチル−３，４−ジメトキシ
フェニルエーテル及びニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェ
ロールの皮膚塗布による血流量変化を、多点式レーザー
ドップラー血流計(ＬＤＦ)を用いて測定した。

【００４６】左右の前腕を水道水で洗った後、２５℃／
４０％ＲＨの環境下に入り、３０分間馴化を行った。そ
の後、左右前腕の被験部位（５cm×６cm）に血流計を装
着し、サンプル塗布前の血流量を５分間測定した。血流
プローブを一旦はずし、一方にサンプル溶液（ｎ−ブチ
ル−３，４−ジメトキシフェニルエーテルあるいはニコ
チン酸−ｄｌ−α−トコフェロールの１％溶液）を、他
方にサンプル希釈溶媒（エタノール／水＝１／１（Ｗ／
Ｗ））のみを塗布し（１０μＬ／cm²）、表面が乾いた
後、血流プローブを再度貼りつけて連続測定を行った。
なお、８名の被験者のうち、４名は右腕に、残り４名は
左腕にサンプル溶液を塗布した。ｎ−ブチル−３，４−
ジメトキシフェニルエーテル及びニコチン酸−ｄｌ−α
−トコフェロール溶液塗布後の被験者８名それぞれの血
流量変化を、定常値（塗布前の血流量）に対する塗布後
各時間の血流量の相対値で求め、平均したものを図１に
示す。

【００４７】ｎ−ブチル−３，４−ジメトキシフェニル
エーテルの血流上昇レベルは、定常値に対して最大で７
２６±１９４（％）（塗布２９分後）であり、ニコチン
酸−ｄｌ−α−トコフェロールのそれは２９１±６６
（％）（塗布２６分後）であった（それぞれ、平均±標
準誤差）。塗布後２４〜３０分の区間においては、ｎ−
ブチル−３，４−ジメトキシフェニルエーテルの方が、
ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロールより有意に高か
った（定常値に対する各時間での相対値についての一対
ｔ検定、ｐ＜０．０５）。以上から、ｎ−ブチル−３，
４−ジメトキシフェニルエーテルは皮膚表面塗布によ
り、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロールの場合より
も高い血流量上昇及び上昇の持続する傾向があることが
確認された。

【００４８】以上の試験結果から、本発明のメトキシフ
ェニルアルキルエーテル誘導体（１）は、既存の血行促
進剤に比べても、充分かつ高い血行促進効果を持ち、特
に優れた血行改善作用を有することが明らかとなった。

【００４９】実施例１３次の表２〜４に示す組成の乳化化粧料を常法により製造
した。

【００５０】（表２）（成分）（％）２−メトキシフェニル−ｎ−オクチルエーテル又はｎ−ブチル−３，４−ジメトキシフェニルエーテル１．０シナノキエキス（丸善製薬（株）製）１．０ポリオキシエチレン(60.E.O.)硬化ヒマシ油２．０ポリオキシエチレン(20.E.O.)ソルビタンモノステアレート１．０カルボキシビニルポリマー０．３Ｌ−アルギニン０．３スクワラン１０．０グリセリン１０．０１，３−ブチレングリコール３．０トリメチルグリシン１．０精製水バランス

【００５１】（表３）（成分）（％）２−メトキシフェニル−ｎ−オクチルエーテル又は３，４−ジメトキシフェニル−ｎ−オクチルエーテル２．０ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロール１．０ボダイジュエキス（丸善製薬（株）製）１．０ポリオキシエチレン(40.E.O.)硬化ヒマシ油２．０ポリオキシエチレン(20.E.O.)硬化ヒマシ油１．０トリメチルグリシン０．５グリセリン２０．０２−ヘキシルデシルラクテート５．０カルボキシビニルポリマー０．２カルボキシメチルセルロースNa ０．２トリグルコ多糖０．２Ｌ−アルギニン０．２スクワラン１０．０メチルポリシロキサン２．０セチルアルコール１．０パラオキシ安息香酸エステル０．１精製水バランス

【００５２】（表４）（成分）（％）２−メトキシフェニル−ｎ−オクチルエーテル又はｎ−ブチル−３，４−ジメトキシフェニルエーテル２．０ニコチン酸アミド１．０ユズエキス（丸善製薬（株）製）１．０ポリオキシエチレン(60.E.O.)硬化ヒマシ油２．０ポリオキシエチレン(20.E.O.)ソルビタンモノステアレート１．０トリメチルグリシン０．５グリセリン１０．０１，３−ブチレングリコール５．０ポリエチレングリコール１．０カルボキシビニルポリマー０．２カルボキシメチルセルロースNa ０．２Ｌ−アルギニン０．２イソノナン酸イソトリデシル１０．０メチルポリシロキサン２．０ステアリルアルコール１．０崩壊性顆粒（特開平１０−２２６６２１号記載）１．０精製水バランス

【００５３】得られた化粧料は、いずれも肌への刺激が
少なく、良好な血行促進効果が認められた。

【００５４】実施例１４表５、６に示す組成の毛髪化粧料を常法により製造し
た。

【００５５】（表５）（成分）（％）２−メトキシフェニル−ｎ−オクチルエーテル又はｎ−ブチル−３，４−ジメトキシフェニルエーテル１．０ラウリルポリオキイシエチレン（３）硫酸エステルナトリウム塩（３０％水溶液）３０．０ラウリル硫酸エステルナトリウム塩（３０％水溶液）１０．０ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド４．０グリセリン１．０香料０．３精製水バランス

【００５６】（表６）（成分）（％）２−メトキシフェニル−ｎ−オクチルエーテル又はｎ−ブチル−３，４−ジメトキシフェニルエーテル１．０ラウリルポリオキシエチレン（３）硫酸エステルトリエタノールアミン塩（３０％水溶液）１０．０ラウリルポリオキシエチレン（３）硫酸エステルナトリウム塩（３０％水溶液）２０．０ラウリル硫酸エステルナトリウム塩（３０％水溶液）５．０ラウロイルジエタノールアミド３．０ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン（３５％水溶液）７．０カチオン化セルロース０．２エチレングリコールジステアリン酸エステル２．０香料０．３精製水バランス

【００５７】得られた毛髪化粧料は、肌への刺激が少な
く、良好な血行促進効果が認められた。

【００５８】

【発明の効果】本発明のメトキシフェニルアルキルエー
テル誘導体（１）を含有する血行促進剤及び外用剤組成
物は、血行促進効果に優れ、更に人体に対して好ましく
ない皮膚刺激感をほとんど生じないという優れた特性を
発揮する。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明化合物及びニコチン酸−ｄｌ−α−トコ
フェロール溶液塗布後の血流量の変化を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/09 Ａ６１Ｋ 31/09 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 17/00 17/00 (72)発明者曽根元栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会社研究所内 (72)発明者山室朗栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会社研究所内 (72)発明者堀田光行栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会社研究所内Ｆターム(参考） 4C083 AA112 AB052 AC022 AC072 AC122 AC171 AC172 AC342 AC392 AC432 AC442 AC482 AC582 AC642 AC712 AC792 AD042 AD092 AD132 AD152 AD212 AD272 AD662 CC02 CC31 DD21 DD23 DD27 DD31 DD41 EE11 EE21 4C206 AA01 AA02 AA03 CA34 KA01 MA01 MA04 MA83 NA14 ZA39 ZA89 4H006 AA01 AA03 AB23 GP03 GP41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹は水素原子又はメトキシ基を示し、Ｒ²は炭
素数１〜１８のアルキル基又は炭素数７〜２４のアラル
キル基を示す〕で表されるメトキシフェニルアルキルエ
ーテル誘導体。
【請求項２】請求項１記載の化合物を含有する血行促
進剤。
【請求項３】請求項１記載の化合物を含有する外用剤
組成物。