Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza* nia nie opisanego dotychczas kwasu [l-(p-chloro- benzoilo)-5-metoksy-2-metylo-3 -indolo] - acetoksy¬ octowego o strukturalnym wzorze 1 lub jego soli farmakologicznie dopuszczalnych.Nowy zwiazek znajduje zastosowanie w srod¬ kach leczniczych, w szczególnosci w lekach o dzialaniu przeciwzapalnym.Przeciwzapalne wlasciwosci niektórych z po¬ sród zwiazków tego kilkupierscieniowego szkieletu podstawowego opisane sa w literaturze. Najlepiej znanym w praktyce przedstawicielem tej klasy jest kwas l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-mety- lo-3-indolooctowy, który przyjal sie w lecze¬ niu czlowieka pod skrócona nazwa chemiczna indometacyny. Zwiazek ten wykazuje jednakze szereg niepozadanych dzialan ubocznych.J. Solinca (porównaj Arzneimittelforschung 21, nr lla (1971), str. 1834) jako lzejsze dzialanie ubo¬ czne zaobserwowal bardzo liczne uczulenie nerwi¬ cowe, jak bóle glowy, zawroty glowy i trudnosci skupienia, oprócz tego czestotliwe zaburzenia tra¬ wienne z brakiem apetytu, nudnosciami, bólami zoladka, biegunka i wreszcie kilka ciezkich przy¬ padków krwotoku jelitowego, wrzodów zoladka i przejsciowych neurologicznych zjawisk wypada¬ nia. G. Morandi i U. Serni (porównaj Arzneimit¬ telforschung 21, nr lla (1971), str. 1834) stwierdzi¬ li, ze niemal u co dziesiatego pacjenta leczenie za pomoca kwasu l-(p-chlorobenzoilo) - 5-metoksy-2- metylo-3-indolooctowego musialo byc przerywane z powodu dzialan ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie syntezy zwia¬ zku o podobnej klasie budowy, który przy tak samo dobrej lub lepszej skutecznosci przeciwza¬ palnej jest mniej toksyczny niz kwas l-(p-chloro- benzoilo)-5-metoksy-2-metylo-3-indolooetowy i tym samym pozwala oczekiwac mniej dzialan ubocz¬ nych.Stwierdzono, ze nowy zwiazek o wzorze 1 od¬ znacza sie silnym efektem przeciwzapalnym. Na kaolinowym obrzeku lapki szczura wyznaczono przy jednorazowej aplikacji doustnej wartosc DE50 równa 0,50 mg/kg. Wartosc DE50 jest zdefiniowana jako dawka, która redukuje obrze¬ ki grupy zwierzat traktowanych zwiazkiem o wzo¬ rze 1 do polowy w porównaniu z grupa kontrola na. Wartosci podane w nawiasach oznaczaja za¬ kres wiarygodnosci dla prawdopodobienstwa po¬ mylki P=5°/o.W przeciwienstwie do tego oznaczono dla kwa¬ su l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metylo- -3-in- dolooctowego wartosc DE50 równa 1,04 mg/kg, ze w tym ukladzie zwiazek o wzorze 1 jest w przyblizeniu dwa razy tak skuteczny, jak wymie¬ niony kwas.Równiez w przypadku dwóch innych ukladów zapalnych, zapalen wywolanych za pomoca for¬ maliny i karageeniny na lapce szczura, dzialanie hamujace obrzek jest dla zwiazku o wzorze 1 sil- A1610916 3 niejsze, niz dzialanie kwasu l-(p-chlorobenzoilo)-5- -metoksy-2-metylo-3-indolooctowego. Tak np. daw¬ ka 1,5 mig/kg zwiazku o wzorze 1, aplikowana jed¬ norazowo doustnie, hamuje obrzek formalinowy o °/o i obrzek karageeninowy o 62%, podczas gdy 5 dzialanie hamujace 1,6 mg/kg kwasu l-(p-chloro- benzoilo)- 5-metoksy - 2-metylo- 3- indolooctowego przy takiej samej aplikacji wynosi przy obrzeku formalinowym 13,8% i przy obrzeku karageeni- nowym 42%. Równiez te róznice sa statystycznie 10 pewne.Ponadto zwiazek o wzorze 1 wykazuje przy wy¬ tworzonym za pomoca -srodka pomocniczego Freu¬ da a (porównaj E. M. Glenn, Am. J. Ve"t. Res. 26 (1965), str. 180—93) u szczura Arthritis rów- 15 niez silne dzialanie hamujace zapalenie i to za¬ równo wobec generalizowanych pierwotnych zja¬ wisk zapalnych powstalych w miejscu injekcji, jak tez, wystepujacych po uplywie okolo 14 dni. Dzia¬ lanie przeciwzapalne dawki dziennej 3,5 mg/kg 20 zwiazku o wzorze 1 jest przy podawaniu do¬ ustnym wyraznie silniejsze niz dzialanie równo- molowej dawki dziennej 3 mg/kg kwasu l-(p- chlorobenzoilo) -5- metoksy-2- metylo -3- indolooc¬ towego. 25 Stwierdzono równiez w próbie Mizushima wyz¬ szosc zwiazku o wzorze 1 w porównaniu z kwa¬ sem 1- (p-chlorobenzoilo)-5-metoksy- 2 -metylo -3- indolooctowym. O próbie Mizushima wiadomo, ze potencjalne srodki przeciwzapalne hamuja zmet- 30 nienie bialka wprost proporcjonalnie do ich po¬ tencji przeciwzapalnej (porównaj Arch. int. Phar- macodyn. 149 (1964), 1, i 157 (1965), 115).Dla soli sodowej zwiazku o wzorze 1 oznaczo¬ no wartosc DE50 równa 0,07 mg/ml, to znaczy ze 35 przy tym stezeniu rozmiar zmetnienia bialka zo¬ stal zahamowany o 50%.W przeciwienstwie do tego dla odpowiedniego dzialania kwasu l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2- Mm 40 metylo-3-indolooctowego potrzebne jest stezenie 0,13 mg/ml.Inna charakterystyczna próbe ustalenia skutecz¬ nosci niesteroidowych substancji o dzialaniu przeciwzapalnym stanowi metoda opisana przez 45 D. A. Gerbera, N. Cohena i R. Giustra (porównaj Biochem. Pharmacol. 16 (1967) 115) dotyczaca wply¬ wu fizykochemicznego zachowania sie bialka na¬ turalnego, np. wplyw na szybkosc reakcji za¬ wartych w surowicy grup sulfohydrylowych z g0 kwasem 2,2'-dwunitro-5,5-dwutiobenzoesowym. W zakresie stezen 0,5-3 milimoli zwiazku o wzorze 1 na litr oznaczono wzrost szybkosci reakcji 105— 335% wobec wzrostu 39—272% przy odpowiednich stezeniach kwasu l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy- 2-metylo-3-indolooctowego.Poniewaz wedlug Gerbera procentowy wzrost szybkosci reakcji jest wprost proporcjonal¬ ny do dzialania przeciwzapalnego, mozna wypro¬ wadzic z tej próby in vivo silniejsze dzialanie 60 zwiazku o wzorze 1 wobec kwasu l-(p-chloroben- zoilo)-5-metoksy-2-metylo-3-indolooctowego. Doty¬ czy to przede wszystkim dolnych zakresów ste¬ zen (105:39), które sa najblizsze stezeniom osia¬ galnym terapeutycznie. Równiez tutaj mozna wy- 65 4 kazac, ze zwiazek o wzorze 1 w calosci Jest sam skuteczny.Kryterium dla skutecznosci farmaceutyku stanowi wiazanie bialka. Znane sa srodki farma¬ ceutyczne w surowicy po czesci zwiazane z bial¬ kiem i jedynie te czesci, które nie sa zwiazane z bialkiem, sa odpowiedzialne za biologiczny wstep do dzialania. Przy porównaniu wiazania bialka zwiazku o wzorze 1 i kwasu l-(p-chlorobenzoilo)- -metoksy-2-metylo- 3 -indolooctowego przeprowa¬ dzonym metoda ultrawirowania (porównaj mie¬ dzy innymi H. Buttner i F. Portwich, Arzneimit- telforschung, 11 (1961), 1133, albo W. Schotan, Arzneimittelforschung, 15, (1965) 1433)? stwierdzo¬ no dla zwiazku o wzorze 1 wyzsze stezenie zwia¬ zku o wzorze 1, niezwiazanego proteinowo, w su¬ rowicy, niz dla kwasu l-(p-chlorobenzoilo)-5-me- toksy-2-metylo-3-indolooctowego. Róznice wynosza przy zastosowaniu bialka ludzkiego okolo 60%, to znaczy przy takim samym stezeniu bialka i równowaznym stezeniu substancji wartosci dla niezwiazanego z bialkiem zwiazku o wzorze 1 sa 0 okolo 60% wyzsze niz kwasu l-(p-chlorobenzo- ilo)-5-metoksy-2 -metylo - 3 - indolooctowego. War¬ tosci znalezione dla tego kwasu sa zgodne z war¬ tosciami opisanymi w literaturze (porównaj E.Hoidberg etx al., Eur J. chin. Pharmacol. 4 (1972) 119. Z tego powodu równiez w tej próbie nalezy oczekiwac wiekszej skutecznosci zwiazku o wzo¬ rze 1, lub potrzebne sa mniejsze dawki zwiaz¬ ku o wzorze 1, co znowu moze byc korzystne pod wzgledem toksykologicznym.Próby przeprowadzone na psach wykazaly, ze zwiazek o wzorze 1 po podawaniu doustnym jest dobrze resorbowany i jest wykrywalny w orga¬ nizmie jako niezmieniona czasteczka po wielu godzinach.Dane toksycznosci (DL5p) obydwóch zwiazków sa nastepujace.Dla zwiazku o wzorze 1 po jednorazowym po¬ daniu doustnym u myszy 55,5 mg/kg, u szczura przy zastosowaniu soli sodowej zwiazku o wzo¬ rze 138,9 mg/kg. Odpowiednie dane dla kwasu l-(p-chlorobenzoilo)- 5- rnetoksy-2 - metylo-3-in looctowego wynosza 18,4 lub 24,5 mg/kg, zatem zwiazek o wzorze 1 ma wyraznie silniejsze dzia¬ lanie przeciwzapalne niz kwas l-(p-chlorob -5-metoksy-2-metylo-3-indolooctowy, tak ze przy zastosowaniu w medycynie nalezy cczekiwac wiekszego zakresu terapeutycznego.Sposób wytwarzania nowego zwiazku o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na tym, ze poddaje sie jego ester benzylowy rozszczepieniu uwodor¬ niajacemu i ewentualnie wolny kwas przeprowa¬ dza sie w jego sole.Proces przeprowadza sie przy tym korzystnie w obecnosci katalizatorów p dzialaniu uwodor¬ niajacym. Nadaja sie do tego celu szczególnie ka¬ talizatory metali z 8 grupy ukladu okresowego, korzystnie silnie rozdrobniony pallad.Rozszczepianie uwodorniajace mozna przeprowa¬ dzic w obojetnym rozpuszczalniku. Uwodornienie przeprowadza sie w temperaturze pokojowej lub tylko slabo podwyzszonej.Ester benzylowy zwiazku o wzorze 1, stoso-91610 wany jako substancja wyjsciowa w sposobie we¬ dlug wynalazku, otrzymac mozna róznymi spo¬ sobami. Wytwarzanie tego estru mozna przepro¬ wadzic w ten sposób, ze 4-metoksyfenylohydra- zyne albo jej sole poddaje sie kondensacji z es- trem benzylowym kwasu lewulinoiloksyoctowego wedlug Fischera z utworzeniem estru benzylowe-' go kwasu (5-metoksy-2-metylo-3-indoloacetoksy) octowego, którego sól metalu alkalicznego acylu- je sie nastepnie za pomoca chlorku p-chloroben- zoilu z utworzeniem estru benzylowego kwasu [l-(p-chlorobenzoilo)-r5-metoksy -2-metylo -3-indo- loacetoksy] octowego jak to przedstawiono w schemacie 1 albo N (l)-{4-metoksyfenylo-4-chloro- benzeilohydrazyne) poddaje sie kondensacji z es- trem benzylowym kwasu lewulinoiloksyoctowego wedlug Fischera z utworzeniem estru benzylowe¬ go kwasu [l-(p-chlorobenzoilo-5-metoksy-2-mety- lo-3-Hidoloacetoksy)] octowego jak to przedsta¬ wia schemat 2, albo sól metalu alkalicznego kwa¬ su l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy- 2-metykH3-in- dolooctowego poddaje sie kondensacji z estrem benzylowym kwasu chlorooctowego lub bromooc- towego wedlug schematu 3, albo ester benzy¬ lowy kwasu lewulinoiloksyoctowego poddaje sie reakcji z 4-metoksyfenylohydrazyna z utworze¬ niem odpowiedniego hydrazonu, ten acyluje sie za pomoca chlorku p-chlorobenzoilu, nastepnie poddaje sie kondensacji indolowej wedlug Fische¬ ra jak podano w schemacie 4, albo ester benzy¬ lowy kwasu (5-metoksy-2 - metylo-3-indoloacetok- sy) octowego acyluje sie za pomoca mieszanego bezwodnika kwasu p-chlorobenzoesowego i estru kwasu monoalkiloweglowego w obecnosci zasad wedlug schematu 5.Wolny kwas o wzorze 1 mozna przeksztalcic w znany sposób w jego sole. Mozna stosowac w tym eelu nieorganiczne i organiczne zasady, zwy¬ kle stosowane i nie lmdzace zastrzezen pod wzgle¬ dem farmakologicznym. Korzystne sa z reguly sole rozpuszczalne w wodzie lub w roztworach wodno-alkoholowych, szczególnie sole metali al¬ kalicznych. Dla zuzytkowania farmakologiczne¬ go nowego zwiazku o wzorze 1 w szczególnosci sól sodowa wykazuje interesujace zjawisko. Jesli rozpusci sie sól sodowa kwasu l-(p-ehlorobenzo- ilo)-5-metoksy -2-metylo -3-indolooctowego wedlug stanu techniki w wodzie lub w wodzie /alkoholu, wtedy wystepuje praktycznie natychmiast zmet¬ nienie roztworu przy rozpuszczajacym sie rozkla¬ dzie kwasu l-(p-chlorobenzoilo(-5-metoksy-2-mety- lo-3-indolooctowego. W przeciwienstwie do tego jesli rozpusci sie sól sodowa zwiazku o wzorze 1 wedlug wynalazku w takich cieczach wodnych lub wodno-alkoholowych, to roztwór pozostaje kla¬ rowany w ciagu znacznego okresu czasu. Swiezo wytworzone roztwory nadaja sie dlatego do wstrzykiwania i w szczególnosci równiez do wstrzy¬ kiwania dozylnego.Uzyte jako zwiazki wyjsciowe do procesu we¬ dlug schematu 1 estry benzylowe kwasu lewuli¬ noiloksyoctowego i 4-metoksyfenylohydrazyna sa znane z literatury. Ta ostatnia mozna stosowac w postaci wolnej zasady, z powodu jej stosunko¬ we niewielkiej trwalosci jest jednak celowe sto- 6 sowanie jej soli z kwasami nieorganicznymi, w szczególnosci chlorowodorku.Mozna jednak stosowac równiez pochodne 4- metoksyfenylohydrazyny, takie jak sól sodowa 4- metoksyfenylohydrazyno-P-sulfonowego. Jako roz¬ cienczalnik mozna stosowac alkohole jak metanol, etanolu, propanolu, izopropanol; szczególnie korzyst¬ ny jest tutaj alkohol benzylowy, poniewaz w tym przypadku nie ma zadnego niebezpieczenstwa przeestryfikowania.Jako srodki kottdensujace mozna stosowac srod¬ ki wiazace zasady. Naleza do nich kwasy mine¬ ralne jak kwas solny, stezony kwas siarkowy, kwas fosforawy lub chlorek cynku, ponadto niz¬ sze kwasy alifatyczne jak np. kwas mrówkowy, octowy i propionowy. Szczególnie korzystne jest zastosowanie kwasu octowego lodowatego, który moze byc jednoczesnie zastosowany równiez jako rozpuszczalnik, albo mieszaniny kwasu octowego lodowatego i chlorowodorku.Temperatura reakcji moze sie zmieniac w szer¬ szym zakresie. Na ogól stosuje sie temperature od pokojowej do 100°C. W dolnym zakresie tem¬ peratur reakcja zachodzi wolniej, dostarcza jed¬ nak bardzo czystego produktu kondensacji, w górnym zakresie temperatur reakcji przebiega szybciej, jednakze otrzymuje sie produkt konden¬ sacji w postaci mniej czystej.Nastepujace zaraz potem acylowanie otrzyma¬ nego w powyzszej kondensacji estru benzylowego kwasu (5-metoksy-2-metylo-3-indoloacetoksy) oc¬ towego za pomoca chlorku p-chlorobenzoilu prze¬ prowadza sie korzystnie przez jego sól sodowa.Wytwarzanie soli sodowej przeprowadza sie ko¬ rzystnie z zastosowaniem wodorku sodu albo fe- nylosodu. Jako srodek rozcienczajacy lub srodo¬ wisko dla zawiesiny stosuje sie dwumetyloforma- mid, w przypadku wodorku sodu równiez zawiesi¬ ny w oleju mineralnym. Temperatura reakcji wy¬ nosi od —10 do +10°C, w szczególnosci 0—5°C.Szczególnie korzystne jest zastosowanie wodorku sodu w dwumetyloformamidzie, poniewaz nastep^ ne acylowanie za pomoca chlorku p-chlorobenzo- ilo lub bromku p-chlorobenzoilu mozna przepro¬ wadzic w tym samym rozcienczalniku w tej sa¬ mej temperaturze w jednym naczyniu.Przy przeprowadzeniu acylowania stosuje sie na 1 mol soli indolosodowej 1—3 moli halogen¬ ku kwasowego, w szczególnosci 1,5—2 moli, w nadmiarze.Nastepujace odszczepienie grupy benzylowej z wytworzonego powyzszymi metodami estru ben¬ zylowego kwasu [l-(p-chiorobenzoilo-5-metoksy-2- metylo-3-indoloacetoksy] octowego przeprowadza sie celowo przez uwodornienie na katalizatorze palladowo-weglowym. Jako rozcienczalniki stosu¬ je sie wszystkie obojetne rozpuszczalniki orga¬ niczne. Naleza do nich korzystnie wyzsze weglo¬ wodory jak benzyna, toluen, ksylen, etery jak wyzsze etery alifatyczne, etery cykloalifatyczne jak dioksan, czterowodorofuran, lecz takze alifatyczne nizsze alkohole jak etanol i izopropanol. Szcze¬ gólnie korzystne sa dwumetyloforamamid i oc¬ tan etylu. Temperatura reakcji moze sie zmieniac 40 45 50 55 60$m& 7 * w granicach 20—60°C, korzystna jest temperatura okolo 20°C.Wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 wedlug wyna¬ lazku wedlug schematu 2 przeprowadza sie w wa¬ runkach analogicznych, jakie wymieniono w pro¬ cesie wedlug • schematu 1. Do kondensacji indolo- wej wedlug Fischera stosuje sie tutaj zamiast 4- metoksyfenylohydrazyny lub jej soli znana rów¬ niez z literatury N^Mp - metoksyfenylo) - chlo- robenzhydrazyne lub jej sole z kwasami nieorga¬ nicznymi, w szczególnosci chlorowodorek.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1 we¬ dlug wynalazku w procesie wedlug schematu 3 przeksztalca sie korzystnie uzyty jako zwiazek wyjsciowy kwas l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2- metylo-3^indolooctowy najpierw w-sól sodowa al¬ bo potasowa. W przypadku soli sodowej rozpusz¬ cza sie kwas w nizszym alkoholu alifatycznym, takim jak alkohol metylowy, etylowy albo izo¬ propylowy i ten roztwór zadaje sie roztworem równowaznej ilosci KOH w alkoholu. Po odpa¬ rowaniu roztworu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze, która nie powinna przekraczac °C, pozostalosc ogrzewa sie lagodnie w ciagu kilku godzin z roztworem równoczasteczkowych ilosci estru fenylowego kwasu bromooctowego w dwumetyloformamidzie, korzystnie w temperatu¬ rze 50°C. Szczególnie korzystna metoda wytwa¬ rzania zwiazku o wzorze 1 polega na tym, ze kwas l-(ip-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metylo -3- indolooctowy rozpuszcza sie w dwumetyloforma¬ midzie, miesza z równowazna iloscia sproszkowa¬ nego weglanu sodu i nastepnie ogrzewa z równo¬ wazna iloscia estru benzylowego kwasu bromo- lub chlorooctowego. Nastepuje uwodornienie przeprowadza sie jak" w procesie wedlug schema¬ tu 1.Zwiazek o wzorze 1 wedlug wynalazku moz¬ na równiez wytworzyc przez acylowanie estru benzylowego kwasu (5-metoksy-2-metylo-3-incfo- loacetoksy) octowego i nastepnie odszczepienie grupy benzylowej. Jako srodek acylujacy stosuje sie tutaj celowo mieszany bezwodnik kwasu p- chlorobenzoesowego z estrem monoalkilowym tewasu weglowego. Reakcje przeprowadza sie przez zwykle zmieszanie skladników reakcji i po¬ wolne ogrzewanie do temperatury 200°C az do zakonczenia wywiazywania sie dwutlenku wegla, nastepujacego w temperaturze okolo 80°C. Ce¬ lowo stosuje sie nadmiar bezwodnika korzystnie w stosunku 1:2 do 1:3. Reakcje przeprowadza sie w obecnosci katalitycznych ilosci zasady organi¬ cznej. Mozna stosowac miedzy innymi chinoline, pirydyne, w szczególnosci jednakze trójetyloamine.Nastepujace uwodornienie utworzonego estru ben¬ zylowego kwasu [Mp-chlorobenzoilQ)-5-metoksy-2- metylo-3-indoloacetoksy] octowego przeprowadza sie jak w schemacie 1.Silne i znacznie przewyzszajace stan techniki dzialanie przeciwzapalne nowego zwiazku o wzo¬ rze 1 z jego równoczesnie mniejsza toksycznoscia stanowi w ramach tej klasy substancji cos abso¬ lutnie niepowtarzalnego. Zbadano liczne pochod¬ ne strukturalnie blisko spokrewnione ze zwiaz¬ kiem o wzorze liz kwasem Mp-chlorobenzoilo)- -5-metoksy-2-metylo^4ndolóó^#yih"o przedsta¬ wionym tutaj wielopierscieniowym szkielecie pod* stawowym pod wzgledem ich dzialania przeciw¬ zapalnego.We wszystkich przypadkach okazalo sie, ze nie bylo mozna uzyskac ani dzialania znanego kwa¬ su l-(p-chlorobenzoilo)-5- metoksy-2-metylo-3-in- dolooctowego ani tym bardziej silnie polepszonego dzialania zwiazku o wzorze 1 wedlug wynalazku.Zbadano przy tym nastepujace blisko spokrew¬ nione pochodne o wzorze 2, w którym R oznacza grupe o wzorze -0-CH2-CÓNH2, grupe o wzorze 3, -0-(CH2)3-COOH, grupe o wzorze 4, o wzorze , -NH-CH2-CH^-0-CHa-CH2-OH, -O-(CH2)10-CO OH, grupe o wzorze 6, -NH-SOj-CT^-O-CHj-COO CH2COOH, -0-CH2-COOCH8, -0-CH2-CH2-COOH, grupe o wzorze 7 i o wzorze 8.Dzialanie przeciwzapalne wszystkich tych zwia¬ zków jest daleko slabsze od dzialania zwiazku o wzorze 1 wedlug wynalazku, lecz takze znacznie slabsze od dzialania kwasu l-(p-chlorobenzoilo)- -metoksy-2-metyio-3-indolooctowego. Za pomoca najlepiej dzialajacych skladników mozna bylo uzy¬ skac okolo 1/10 dzialania zwiazku o wzorze 1, w licznych przypadkach uzyskano w najlepszym ra^ zie 1/100 dzialania zwiazku o wzorze 1 lub nawet i tego nie udalo sie uzyskac.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty, jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granulaty, czopki, ma¬ sci, pasty, kremy, plyny do przemywania, pudry, roztwory, syropy, emulsje itd. Preparaty mozna wytwarzac z zastosowaniem substancji pomocni¬ czych. Jako substancje pomocnicze stosuje sie wy¬ pelniacze, srodki rozpryskujace, wiazace, smarowe i przeciwklejowe. Jako wypelniacze stosuje sie miedzy innymi skrobie kukurydziana, laktoze, cu¬ kier mlekowy, chlorek sodu i skrobie. Do srod¬ ków rozpryskujacych zalicza sie skrobie kukury¬ dziana, kwas alginowy i alginiany. Jako srodki wiazace mozna stosowac zelatyne, poliwinylopiro- lidon, syrop cukrowy, skrobie, stale poliglikole etylenowe. Jako srodki przeciwklejowe mozna sto¬ sowac stearynian wapnia i magnezu, kwas ste¬ arynowy i ciekle parafiny. Jako mase nosna dla czopków nadaja sie tluszcze utwardzone i trój- glicefydy.Zwiazek o wzorze 1 wedlug wynalazku moz¬ na stosowac w srodkach leczniczych do zwalczania chorób o charakterze reumatycznym. Do zasto- stosowania lokalnego nadaja sie pólstale lub cie- mg dawke przy 2—3 krotnym podawaniu dzien¬ nie.W czopkach mozna stosowac dawki 50 mg. Do stosowania lokalnego nadaja sie póltuste lub cie¬ kle preparaty o zawartosci 2—5B/# substancji czyn¬ nej .Przyklad I. a) Ester benzylowy kwasu [l-p-chlorobenzoilo(- -metoksy-2-metylo-3-indolo] acetoksyoctowego. 5 g (0,016 mola) chlorowodorku NPMp-metoksyfe- nylo)-p-benzoilohydrazyny i 4,75 g (0,018 mola) estru benzylowego kwasu lewulinpiloksyoctowego ogrzewa sie w 25 ml kwasu octowego lodowate¬ go w ciagu trzech godzin w temperaturze 80°C. 40 45 50 55 6091610 9 Nastepnie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc pobiera sie w chloroformie i roztwór przemywa sie do odczy¬ nu obojetnego przez wytrzasanie z roztworem wo¬ doroweglanu sodu i nastepnie z woda. Po wy¬ suszeniu roztworu chloroformowego chromatogra- fuje sie go na tlenku glinu, eluat odparowuje i pozostaly jako osad lepki olej doprowadza sie do krystalizacji przez dodanie eteru. Zwiazek ma temperature topnienia 94—95°C. Wydajnosc wyno¬ si 4,1 g, to znaczy 50,7!*/o wydajnosci teoretycznej. b) kwas [l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-mety- lo-3-indoloacetoksy] octowy. 25,4 g (0,050 mola) estru benzylowego kwasu [l-(p-chlorobenzoilo)-5- metoksy-2-metylo-3-indoloacetoksy] octowego roz¬ puszcza sie w 400 ml kwasu octowego lodowate¬ go i poddaje uwodornieniu na 2,0 g palladu osa¬ dzonego na ,weglu w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru po uplywie 1 godziny odsacza sie katalizator, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem i zwiazek doprowa¬ dza do krystalizacji przez dodanie eteru naftowe¬ go. Temperatura topnienia zwiazku wynosi 149,5— 150,5°C, oznaczona na mikrobloku Koflera, wy¬ dajnosc wynosi 19,4 g, to znaczy 93tyo wydajno¬ sci teoretycznej. Dla zwiazku o wzorze sumarycz¬ nym C21H18C1N06 obliczono: C=60,72*/o, H=4,36°/o, Cl=8,52l0/oi N=3,36°/o; znaleziono: C=61,36°/o, H=4,38°/o, Cl=8,43*/o, N=3,39°/o.Sól sodowa otrzymuje sie przez miareczkowa¬ nie roztworu kwasu w metanolu za pomoca roz¬ tworu sodu w metanolu.Przyklad II a) Ester benzylowy kwasu [l-(p-chlorobenzo- ilo)-5-metoksy- 2-metylo-3 -indoloacetoksy]-octo¬ wego, 5,2 g p-metoksyfenylohydrazyny przepro¬ wadza sie w zawiesine w 25 ml kwasu octowe¬ go lodowatego i 90 ml wody i mieszajac w tem¬ peraturze pokojowej zadaje powoli 10 g estru benzoilo)-N(2)-(p- metoksyfenylo) -hydrazonu estru benzylowego kwasu lewulinoiloksyoctowego. Po jednogodzinnym mieszaniu wytrzasa sie mieszani¬ ne z toluenem, roztwór toluenowy przemywa wo¬ da dó odczynu obojetnego, suszy i zateza. Otrzy¬ muje sie 15,1 g (p-metoksyfenylo)-hydrazonu es¬ tru benzylowego kwasu lewulinoiloksyoctowego w postaci brunatnego oleju, którego nie poddaje sie oczyszczaniu, lecz rozpuszcza w 25 ml absolut¬ nej pirydyny, nastepnie zadaje sie 100 ml eteru i w temperaturze 0°C miesza sie z roztworem 8,7 g chlorku p-chlorobenzoilu w 50 ml estru przy wprowadzeniu azotu. Po dwugodzinnym gotowaniu w atmosferze azotu roztwór oziebia sie, przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje.Otrzymuje sie 19 g surowego N(*) -(p-chloro- benzoilo)-N(2)-(p- metoksyfenylo(- hydrazonu estru benzylowego kwasu lewulinoiloksyoctowego. Ten produkt poddaje sie dalszej przeróbce bez oczysz¬ czania, pobierajac go w 75 ml kwasu octowego lodowatego i ogrzewajac w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 80°C. Po odparowaniu kwasu octowe¬ go lodowatego pod zmniejszonym cisnieniem pro¬ wadzi sie dalsza przeróbke w sposób opisany w przykladzie I. Wydajnosc estru benzylowego kwa¬ su [l-(p-chlorobenzoilo)-5- metoksy- 2-metylo-3-in- doloacetoksy] octowego wynosi HVt wydajnosci* teoretycznej w odniesieniu do uzytej hydrazyny we wszystkich etapach, b) Kwas [l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-me- tylo-3-indoloacetoksy] octowy. 50,6 g (0,1 mola) estru benzylowego kwasu {l-(p-chlorobenzoilo)-5- metoksy-2-metylo-3-indoloacetoksy] octowego pod¬ daje sie uwodornieniu w 300 ml absolutnego dwu- metyloforamidu w obecnosci 5 g 5#/»-go katali- io zatora palladowo-weglowego w temperaturze 20°C w ciagu 15 minut z pochlanianiem obliczonej ilo¬ sci wodoru. Do produktu uwodornienia, przesaczo¬ nego przez ziemie okrzemkowa, dodaje sie az do rozpoczynajacego sie zmetnienia okolo 200 ml wody i pozostawia roztwór do wykrystalizowania w temperaturze 5°C. Krystalizat odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Wydajnosc kwasu (l-(p-chlórobenzoilo)- -metoksy- 2 -metylo- 3 -indoloacetoksy] octowego wynosi 39 g, to znaczy 94»/o wydajnosci teore¬ tycznej. Temperatura topnienia zwiazku, ozna¬ czona na urzadzeniu pomiarowym wedlug' Mettle- ra, wynosi 148—149°C.Przyklad III. 180 g (0,503 mola) estru ben- zylowego kwasu l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2- metylo-3-indolooctowego rozpuszcza sie w 900 ml dwumetyloforamidu, zadaje 35 g roztartego, bez¬ wodnego weglanu potasu i miesza w ciagu 45 mi¬ nut w temperaturze 50°Cr Po odparowaniu dwu- metyloformamidu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszcza sie pozostalosc w chloroformie, prze¬ mywa kilkakrotnie woda, suszy nad siarczanem sodu i nastepnie chromatografuje na Al2Os. Elu¬ at odparowuje " sie i pozostalosc rekrystalizuje sie z alkoholu. Utworzony ester benzylowy kwa¬ su [l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metylo-3-indo- loacetoksy] octowego ma temperature topnienia 93—94°C, wydajnosc wynosi 81% wydajnosci te¬ oretycznej. Ten ester benzylowy przeksztalca sie 40 w wolny kwas jak w przykladzie I lub II.Przyklad IV. 1,83 g (0,005 mola) estru ben¬ zylowego kwasu (5-metoksy-2-metylo-3-indoloace- toksy) octowego miesza sie z 5 g (0,022 mola) mieszanego bezwodnika estru monoetylowego kwa- 45 su weglowego i kwasu p-chlorobenzoesowego i 0,1 ml trójetyloaminy i powoli ogrzewa do tem¬ peratury 120—130°C (temperatura kapieli). Po za¬ konczeniu wydzielania C02 (30 minut) mieszanine oziebia sie, rozpuszcza w octanie etylu, nastepnie 50 przemywa roztworem soli kuchennej i faze or¬ ganiczna suszy nad siarczanem sodu. Roztwór sa¬ czy sie, zateza i zwiazek doprowadza do krystali¬ zacji przez dodanie estru. Wydajnosc estru ben¬ zylowego kwasu [l-(p-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2- 55 metylo-3-indoloacetoksy] octowego wynosi 0,7 g, to znaczy 28°/o wydajnosci teoretycznej, zwiazek ma temperature topnienia 93—94°C. Przeksztalca sie go w podany sposób w wolny kwas.Przyklad V. 0,51 g zawiesiny wodorku so- 60 duw20 ml dwumetyloformamidu zadaje sie 1,84 g estru benzylowego kwasu (5-metoksy-2-metylo- 3-indoloacetoksy) octowego w 19 ml dwumetylo¬ formamidu, miesza w ciagu 20 minut w tempera¬ turze 0°C w atmosferze azotu i nastepnie dodaje 65 sie 1,19 ml chlorku p-chlorobenzoilu. Mieszanine91^810 11 12 miesza sie w ciagu 5 godzin w atmosferze azotu w temperaturze 0—5°C, nastepnie dodaje sie do 115 ml eteru, 115 ml kwasu octowego lodowate¬ go i 230 ml wody z lodem. Warstwy sie rozdzie¬ la, faze wodna wytrzasa sie kilkakrotnie z eterem.Polaczone fazy eterowe przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 1/7 g produktu surowego, który mozna oczyscic przez chromatografowanie z cy- klcrhfcksanu i kwasu octowego lodowatego (3:1) na ziemi okrzemkowej. Wydajnosc wynosi 0,3 g, to znaczy 11,9% wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 92—94°C. Utworzony ester kwasu [l-(p-chlorobenzoilo)^5-metoksy-2-metylo-3- indoloacetoksy] octowego przeprowadza sie w po¬ dany sposób w wolny kwas.Wytwarzanie estru benzylowego kwasu (5-meto- ksy-2^metylo-3-indoloacetoksy) octowego przepro¬ wadza sie w nastepujacy sposób. 225 g 92%-go chlorowodorku 4-metoksyfenylo- hydrazyny i 347 g estru benzylowego kwasu le- wulinoilcksyoctowego przeprowadza sie w zawiesi¬ ne w 1,3 litra kwasu octowego lodowatego i mie¬ sza w ciagu jednego dnia w temperaturze poko- jowej. Nastepnie zwieksza sie powoli temperatu¬ re do 50°C i miesza dalej w ciagu 3 godzin. Po¬ tem oddestylowuje sie w znacznym stopniu kwas octowy lodowaty pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc dodaje do wody z lodem. Faze wod¬ na ekstrahuje sie kilkakrotnie toluenem, pola¬ czone wyciagi toluenowe przemywa sie roztworem weglanu sodu, nastepnie woda, suszy odparowuje i pozostalosc poddaje destylacji czasteczkowej pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 328 g, to znaczy 75,0/o wydajnosci teoretycznej estru benzy¬ lowego kwasu (5-metoksy-2-metylo-3-indoloacetok- sy) octowego o temperaturze wrzenia 210°C pod cisnieniem 0,001 tora.' "V-«jpCHa-C-0»CHa- y-f^^^^a "iir' ""ipCHft' ? SCHEMAT S Cc.d.) LZG, Zakl. Nr 3 w Pab., Zam. nr 525-77. Nakl. 110+20 egz.Cena 10 zl PL