JPS61218571A

JPS61218571A - 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤

Info

Publication number: JPS61218571A
Application number: JP5897185A
Authority: JP
Inventors: Naohiro Imai; 直博今井; Yoshihide Fuse; 佳秀布施; Ikuo Katsumi; 勝見　郁男; Katsuji Yamashita; 山下　勝治; Takayasu Hidaka; 日高　隆養; Kazunori Hosoe; 和典細江; Yutaka Ariki; 有木　豊; Toshiaki Yamashita; 山下　俊章; Kiyoshi Watanabe; 清渡辺
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1985-03-23
Filing date: 1985-03-23
Publication date: 1986-09-29
Anticipated expiration: 2009-03-30
Also published as: JPH0623194B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規ラクタム誘導体及び新規なチオラクタム
誘導体またはその造塩可能なものの塩、及びこれを有効
成分とする抗炎症剤に関するものである。更昏ζ詳しく
は、本発明は、一般式（１）〔式中、Ｒ１は水素＊　Ｏ
ｌ”０８のアルキル基、ベンジル基またはＯＯＲ”　（
Ｒ６は水素または０１〜Ｃ８のアルキル基を示す）で表
わされるアシル基を表わし、Ｒ２は水素またはｏｌ−ｏ
６のアルキル基を表わし、Ｒ８及びＨ４は独立に水素で
あるかまたは一緒になって一つの化学結合を表わし　Ｂ
５は水素、０１〜Ｃ８のアルキル基またはＲ７００（Ｒ
７は水素または０１〜Ｃ８のアルキル基を示す）で示さ
れるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を
表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる新規なラクタム誘導体及び新規なチオラク
タム誘導体またはそれらの造塩可能なものの塩、並びに
これを有効成分とする抗炎症剤に関するものである。

（従来の技術）Ｈ，Ｚｉｍｍｅｒらはジャーナル・オン・ヘテロサイク
リック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｏｈｅｍ、　
）、　２　ｔ１７１（１９６５）に各種のα−ベンジリ
デン−ｒ−ブチロラクタムを発表して以来、各種のα−
ベンジリデン−γ−ブチロラクタムが合成されて来たが
、その生理活性については殆んど検討されて来ていない
。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らはラクタム誘導体及びチオラクタム誘導体の
薬理作用を広く試験した結果、上記一般式（１）で表わ
される化合物及びその塩が優れた抗炎症作用を有するこ
とを見出し、本発明に到達した。

以下、詳細に説明する。

（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明に
よる新規化合物は下記の一般式（１）で表わされる。

〔式中　３１は水素ｅ　Ｏｌ””Ｏｓのアルキル基、ベ
ンジル基または００Ｒ６（Ｒ６は水素または０１〜Ｃ８
のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、
Ｒ２は水素または０１〜Ｃ６のアルキル基を表わし　Ｒ
８及びＲ４は独立に水素であるかまたは−緒になって一
つの化学結合を表わし、Ｒ５は水素、０１〜Ｃ８のアル
キル基またはＲ？Ｃ！０（Ｒ７は水素またはａｔ〜０８
のアルキル基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜６を表わ
す。〕本発明による化合物のうち、Ｒ１が水素である化合物は
塩基と塩を形成することが可能であり、本発明による化
合物の塩としては、本発明の化合物と塩基から造塩可能
な任意のものが対象となる。

具体的には、例えば（１）金属塩、特にアルカリ金属。

アルカリ土類金属、アルミニウムとの塩、（２）アンモ
ニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エチル
アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン。

トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ヘキサメチレンイミン、アニリン、ピリジン等との
塩がある。これらの塩を抗炎症剤として使用する場合に
は生理的に許容されるものを選ぶべきである。

本発明による化合物の代表例を挙げれば表１のようにな
る。

化合物の合成について説明する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物を合成する方
法には次の様なものが挙げられる。例えば、（１）　　
一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式〔ここ
で　Ｂｌは水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、ベンジル基
または０ＯＲ６（Ｒ’は水素またはａｔ〜０８のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ２は水
素またはｏ、　−Ｒ６のアルキル基を表わし、Ｘは酸素
原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で
表わされる化合物はＨｏＺｉｍｍｅｒ　らの方法〔ジャ
ーナル・オン・ヘテロサイクリック・ケミストリー（、
ｙ、　Ｈａｔ、　Ｏｈｅｍ、　）、　２　。

１７１（１９６５））に従って、一般式（３）〔ここで
　Ｂ２は水素または０１〜Ｃ６のアルキル基を表わし　
ＢＳは０１〜Ｃ８のアルキル基、ベンジルＭ、　ｃｏｎ
ｅ　（Ｒ”は水素または０１〜Ｃ８のアルキル基を示す
）で表わされるアシル基またはトリアルキルシリル基を
表わす〕で表わされるペンズアルテヒド類と、式（４）（ここで、Ｒ９は水素または低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜６を表
わす）で表わされるＮ−アシルラクタムまたはＮ−アシ
ルチオラクタムとを水素化ナトリウム等のアルカリ金属
水素化物存在下に反応させ、必要によりＲ８のアルキル
基、ベンジル基、アシル基またはトリアルキルシリル基
を脱離することにより合成することができる。Ｒ８の脱
離法としては、Ｒ８がアルキル基である場合には塩化ア
ルミニウム等のハロゲン化アルミニウム、塩化第二鉄。

三臭化ホウ素等のルイス酸を用いる開裂法、あるいはそ
の他のエーテル開裂法がある。また　Ｈ８がベンジル基
である場合には上記のエーテル開裂法に加えて、パラジ
ウム炭素等の貴金属触媒を用いる接触還元法等により脱
離することができる。Ｒ８がアシル基である場合には水
酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物あるいは水酸
化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等の塩基を用
いて加水分解することにより脱離することができる。Ｒ
８がトリアルキルシリル基である場合には水、メタノー
ル、酸またはフッ素イオン等により脱離することができ
る。

（２）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
〔ここで　Ｂｌは水素、自〜Ｃ８のアルキル基、ベンジ
ル基または０ＯＲ６（Ｒ６は水素または０１〜Ｃ８のア
ルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし　Ｂ２
は水素または０１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ５は
水素、０ｌ−ＯＢのアルキル基またはＲ７００（Ｒ７は
水素または０１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で示される
アシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、Ｈ，
Ｗａｍｈｏｆｆ　　らの方法〔シンセシス（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　）、　８８１　（１９７６）　）に従って、
一般式（６）〔ここで　Ｂ２は水素または０１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、ＲｌＧは水素、０１〜Ｃ８のアルキル基。

ベンジル基、ＯＯＲｇ（Ｒ６は水素または０１〜Ｃ８の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基またはトリア
ルキルシリル基を表わす〕で表わされるベンズアルデヒ
ド類と、一般式（７）〔ここで、ＢｌｌはＣ！〜Ｃ８のアルキル基またはＨ１
２００（Ｂｉｇは水素、　ａｔ〜Ｃ８のアルキル基また
はアリール基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
し、社はアリール基を表わす〕で表わされるＮ−アシル
−α−トリアリールホスホラニリデンラクタム類または
Ｎ−アシル−α−トリアリールホスホラニリデンチオラ
クタム類とを反応させ、一般式（８）〔ここで、Ｒ２は水素または０１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、ＢＩＧは水Ｘ、Ｏｓ〜Ｃ８のアルキル基。

ベンジル基、　０ＯＲ６（Ｒ”は水素または０１〜Ｃｓ
のアルキル基を示す）で表わされるアシル基またはトリ
アルキルシリル基を表わし　Ｂ　１１は０１〜Ｃ８のア
ルキル基またはＲ１２０Ｑ　（Ｒ１２は水素、ｃｌＡ−
ｏｇのアルキル基またはアリール基を示す）で示される
アシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、ｎは２〜５を表わす〕で表わされるα−ベンジリデ
ンラクタム類またはα−ベンジリデンチオラクタム類を
得、必要に応じて８１２　Ｃ□で表わされるアシル基を
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて加
水分解して脱離することにより合成することができる。

更に　１１Ｇがアルキル基、ベンジル基、アシル基ある
いはトリアルキルシリル基である場合には必要に応じて
脱離すればよく、その脱離法は前記合成法（１）に述べ
た通りである。本合成法の第１段階は、いわゆるウィツ
テイヒ反応を用いるものであるが、上記一般式（６）で
表わされるベンズアルデヒド類と反応させるイリドとし
ては、Ｊ：記の一般式（７）で表わされる化合物以外に
トリアルキルホスフィン、トリアリールアルシンから誘
導されるイリドも同様用いることができる。

（３）同様に前述の一般式（５）で表わされる化合物は
前述の一般式（６）で表わされるベンズアルデヒド類と
、一般式（９）〔ここで、几６は水素、０１〜Ｃ８のアルキル基または
Ｒ？０Ｏ（Ｒ７は水素または０１〜Ｃ８のアルキル基を
示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、ｎは２〜６を表わす〕で表わさ
れる化合物上マグネシウム・メチル・カーボネートを作
用させたものとを反応させ、一般式α・〔ここで　Ｂ２は水素またはＣ！〜Ｃ６のアルキル基を
表わし　ＲＩＧは水素、０１〜Ｃｓのアルキル基。

ベンジル基１００Ｒ６（Ｒ６は水素または０ｌ−ａＢの
アルキル基を示す）で表わされるアシル基またはトリア
ルキルシリル基を表わし、Ｒ５は水素、０１〜Ｃ８のア
ルキル基またはＲ？０Ｏ（Ｒ７は水素または０１〜Ｃｓ
のアルキル基を示す）で表わされるアシル基、Ｘは酸素
原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜６を表わす〕で
表わされるα−ベンジリデンラクタム類またはα−ベン
ジリデンチオラクタム類を得、必要に応じてＢＩＧのア
ルキル基、ベンジル基。

アシル基あるいはトリアルキルシリル基を脱離すればよ
く、その脱離法は前記合成法（１）に述べた通りである
。ここで用いるマグネシウム・メチル・カーボネートは
Ｈ，Ｌ、　Ｐｉｎｋｂｅｉｎｅｒらの方法〔ジャーナル
・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイーＣＪ、
Ａｍ、Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、　ｒ５．６１６（１９
６ｊ３））に従って合成することができる。

（４）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（ロ）〔ここで　Ｂｌは水素＋０１〜０８のアルキル基、ベン
ジル基または０ＯＲ６（Ｒ６は水素またはｃｌ−ｏ。

のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、
Ｒ２は水素または０１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ
１２は０１〜Ｃ８のアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わ
される化合物は、前述の一般式（３）で表わされるベン
ズアルデヒド類と、一般式（６）（ここで、Ｒ１２は０
１〜０８のアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫
黄原子を表わし、ｎは２〜６を表わす）で表わされるα
−カルボキシ−Ｎ−アルキルラクタムまたはα−カルボ
キシ−Ｎ−フルキルチオラクタムとを塩基触媒存在下に
反応させることによって合成するξとができる。用いる
ことができる塩基としてはピロリジン、ピペリジン等の
有機塩基；水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアル
カリ金属水素化物；炭酸ナトリウム。

炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。

なお、ここで用いるα−カルボキシ−Ｎ　−アルキルラ
クタムまたはα−カルボキシ−Ｎ−アルキルチオラクタ
ムはＭ、　Ｌ、　Ｒｕｅｐｐｅｌ　　らの方法〔ジャー
ナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー（
Ｊ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、８ｏａ、）、　９８．７０２１（
１９７１））に従って合成したα−アルコキシカルボニ
ル−Ｎ−アルキルラクタムまたはα−アルコキシカルボ
ニル−Ｎ−アルキルチオラクタムを水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いて加水
分解することによって得ることができる。

（５）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（至）〔ここで、Ｒ１は水素、　ｏｌ−ｃＢのアルキル基、ベ
ンジル基または０ＯＲ６（Ｒ６は水素または０１〜Ｃ８
のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、
Ｂ２は水素または０１〜０６のアルキル基を表わし、Ｒ
８及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一
つの化学結合を表わし、Ｈｌｊｌは水素または０１〜Ｃ
８のアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子
を表わし、ｎは２〜６を表わす〕で表わされる化合物は
、一般式α◆〔ここで　Ｂｌは水素、０１〜Ｃ＠のアル
キル基、ベンジル基またはＯＯＲｇ　（Ｒｅは水素また
は０１〜Ｃ８のアルキル基を示す）で表わされるアシル
基を表わし、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基
を表わし　Ｈｌｌ及びＲ４は独立に水素であるかまたは
一緒になって一つの化学結合を表わし、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、ｎは２〜６を表わす〕で表わさ
れる化合物とＲ１”ＮＨｚ　（Ｒ”は水素または０１〜
Ｃｓのアルキル基を表わす）で表わされる化合物とから
、Ｆ、　Ｂ、　Ｚｉｅｎｔｙらの方法〔ジャーナル・オ
ン・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ−（Ｊ、Ａｍ
、　Ｏｈｅｍ、　８ｏｏ、）、　６９．７１５　（１９
４７）　）に従って合成することができる。本方法に用
いる化合物α◆の合成法としては、例えばＧ、　Ａ、　
ＨＯＷｉｅ　　らの方法〔ジャーナル・オン・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｏｈｅｍ、）、　
１７．８４０（１９７４））が挙げられる。

（６）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
（ト）〔ここで、Ｒ１は水素＋　０１ＮＯ＠のアルキル基、ベ
ンジル基または０ＯＲ６（Ｒ’は水素または０１〜Ｃｓ
のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、
Ｒ２は水素または０１〜０６のアルキル基を表わし、Ｒ
６は水素ｅａｔ〜Ｃ８のアルキル基またはＲ７００（Ｒ
７は水素またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を示す）で示さ
れるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を
表わし、ｎは２〜６を表わす〕で表わされる化合物は、
一般式α叶〔ここで　Ｂｌは水素、０１〜ＣＩのアルキル基、ベン
ジル基または００Ｒ’８（Ｂｇは水素または０１〜Ｃ３
のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、
Ｒ２は水素または０１〜Ｃ６のアルキル基を表わし　Ｈ
ａは水素、　Ｏｘ−Ｃ８のアルキル基またはＲ７００（
Ｒ７は水素または０．−ａｓのアルキル基を示す）で示
されるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子
を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物を
パラジウム炭素等の貴金属触媒を用いる接触還元にかけ
る仁とにより合成される。Ｒ１がＯ，〜Ｃ８のアルキル
基またはベンジル基である化合物（至）を得るためにも
し必要であれば、得られた停が水素である一般式（至）
で表わされる化金物をＲ１４Ｘ（Ｒ１４はｏｌ−Ｃ４の
アルキル基またはベンジル基を表わし、Ｘはハロゲン原
子を表わす）で表わされるハロゲン化炭化水素と反応さ
せてもよい。その他のフェノール性水酸基のアルキル化
法も上記ハロゲン化炭化水素を用いるアルキル化法に代
えて用いることができる。

Ｒ１が８６００（Ｒｅは水素または０ｌ−ａｓのアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基である化合物（至）
を得るためにもし必要であれば、得られた几１が水素で
ある化合物（至）を１６０００Ｈまたは（Ｒ’ＯＯ）ｇ
。

（Ｒ’は水素または０１〜Ｃ８のアルキル基を示す）で
表わされる化合物を硫酸、　り−トルエンスルホン酸等
の酸を触媒として反応させることにより合成することが
できる。その他のフェノール性水酸基のエステル化法も
と記の有機酸あるいは有機酸無水物を用いるエステル化
法に代えて用いることができる。

（７）　　一般式（１）で表わされる化合物のうち、一
般式（ロ）〔ここで、Ｒ１は水素、　Ｏｔ〜Ｏｓのアルキル基、ベ
ンジル基またはＲ６００（Ｒ６は水素または０１〜Ｃ８
のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし　
Ｂｌは水素または０１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ
１１及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって
一つの化学結合を表わし、Ｒ５は水素。

０１〜Ｏ８のアルキル基またはＲ？０Ｏ（Ｒ？は水素ま
たはａ、−ｒ：４のアルキル基を示す）で示されるアシ
ル基を表わし、ｎは２〜６を表わす〕で表わされる化合
物は、一般式（至）〔ここで　Ｂｌは水素、０１〜Ｃｓのアルキル基、ベン
ジル基または０ＯＲＪ（Ｒ”は水素または０１〜Ｃ＄の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素または０１〜０６のアルキル基を表わし、ＢＳ
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ６は水素。

０１”””０１のアルキル基またはＲ７００（Ｒ’は水
素またはａｌ〜０８のアルキル基を示す）で示されるア
シル基を表わし、ｎは２〜６を表わす〕で表わされる化
合物にＡ、　Ｋ、　Ｂｏｓｓらの方法〔ジャーナル・オ
ン・オルガニック・ケミストリー、　（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｏｈｅｍ−）ｅ　８９．１１５（１９７４））に従って
三硫化リンを反応させることによって、あるいはＷ、　
Ｗａｉｔｅｒらの方法〔シンセシス（８ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　）、　９４１（１９７９））　　に従って２．４−
ビス（４°−メトキシフェニル）　−２，４−ジチオキ
ソー１．８．２．４−ジテアジホスフエタンを反応させ
ることによって合成することができる。

（８）一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
αす〔ここで　Ｂｌは水素ｔ　０ｆＮＯ８のアルキル基、ベ
ンジル基または８６００（Ｒ’は水素またはＯ１〜Ｏｓ
のアルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、
Ｒ２は水素または０１〜０６のアルキル基を表わし、Ｒ
８及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一
つの化学結合を表わし、Ｒ７は水素またはａｔ−０３の
アルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、前
記（１）、　（２）、　（３）、　（５）、　（句。

（７）に記載した合成法により合成した一般式曽〔ここ
で、Ｒ１は水素、０１〜０８のアルキル基、ベンジル基
またはＲ’０Ｏ（Ｒ６は水素または０１〜Ｃ８のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ２は水
素またはＯｌ−ａｓのアルキル基を表わし、Ｒ８及びＲ
４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つの化学
結合を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、
ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物にＲ７０００
Ｈまたは（Ｒ７００＞２０（ここで、８丁は水素または
０１〜０＄のアルキル基を表わす）で表わされる化合物
を硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を触媒として存
在させて、あるいはジシクロへキシルカルボジイミド等
のカップリング試薬存在下に、更に前記触媒あるいはカ
ップリング試薬を存在させることなく反応させることに
よって合成することができる。一般式α呻で表わされる
化合物のうちＢＴが０ｌ−Ｏｌのアルキル基である化合
物の場合には、Ｒ７００Ｙ（Ｙはハロゲン原子を表わす
）で表わされる化合物をトリエチルアミン等の塩基存在
下に一般式（ホ）で表わされる化合物に反応させること
によっても得ることができる。

（９）　　一般式（１）で表わされる化合物のうち、一
般式よ１〔ここで　Ｂｌは水素、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、ベン
ジル基または００Ｒ６（Ｒ６は水素または０１〜Ｃ８の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｂ
１は水素またはＯｉ〜０６のアルキル基を表わし、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜６を表わす
〕で表わされる化合物は前記（２）。

（３）、　（６）　、　（７）、　（８）の合成法によ
り得られた一般式（２）〔ここで　Ｂｌは水素、０１〜
０虐のアルキル基、ベンジル基または０ＯＲ６（Ｒ＠は
水素または０１−ａｍのアルキル基を示す）で表わされ
るアシル基を表わし、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のア
ルキル基を表わし、Ｒ７は水素または０１〜Ｃｓのアル
キル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし
、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物を抱水ヒド
ラジン、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、
水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等の塩基
を用いて加水分解することによっても得ることができる
。

本発明による抗炎症剤は、前記の一般式（１）で表わさ
れる新規化合物またはその造塩可能なものの塩を有効成
分とするも゛のである。これらの化合物の薬理作用およ
び毒性は以下に示す通りである。

なお、抗炎症作用であるカラゲニン足踏浮腫抑制作用は
０．　Ａ、　Ｗｉｎｔｅｒらの方法〔プロシーディング
・オン・ソサイアテイー・アンド・エキスペリメンタル
・バイオロジー・アンド・メデイシン（Ｐｒｏｃ。ＳＯ
Ｃ，珈ｃｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍａｄ、　）、　１１１．
５４４（１９６２））　　に準じて試験した。

抗炎症作用カラゲニン足踏浮腫抑制作用ウィスター系雄性ラット（体重１６０〜１９０ｆ）を用
い、１群４〜５匹とした。被検化合物を０．２％ツイー
ン８０を含む２，５％アラビアゴム水溶液に懸濁したも
のを、１．２５ｍ／１００１体重の割合で経口投与した
。１時間後、１％カラゲニンを一側後肢足踏皮下に０．
１　ｔｘｔ注射し、起炎した。

起炎後、８および５時間口に後肢足ｍｍ脹容積を測定し
、下記の式により抑制率を求めた。

その結果、本発明による化合物は６０〜１００１ｑ／＃
体重の割合で経口投与したとき強いカラゲニン浮腫抑制
作用を有することが分った。代表例を表２に示す。なお
、表２中の本発明化合物は表１に示した化合物番号に対
応するものである。

表２　カラゲニン足踏浮腫抑制作用及び急性毒性急性毒
性ＩＯＲ系雌性マウス（体重２０〜２５ｆ）を用い、１群
６匹とした。被検化合物を０．２％ツイーン８０を含む
２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを０．１　
ｍｅ／　１０ノ体重の割合で経口投与した。投与後２週
間にわたり、一般症状を観察して、死亡例数／供試例数
を求め、５０％致死ｆｉＬＤｓ。

（＃／＃）を推定した。代表例を表２に示す。本発明の
化合物はいずれも低毒性であることが分る。

以上の結果から、本発明による化合物は優れた薬理作用
と高い安全性を有することが明らかである。

調剤および投与量本発明による抗炎症剤の製剤としては、経口。

経腸または非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶこ
とができる。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細
粒剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができる
。本発明による抗炎症剤の製剤の担体としては、経口、
経腸、その他非経口的に投与するために適した有機また
は無機の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体
材料が用いられる。具体的には、例えば、結晶性セルロ
ース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、
ポリアルキレングリコールがある。製剤中の担体に対す
る本発明による抗炎症剤の割合は０．２〜１００％の間
で変化させることができる。

また、本発明による抗炎症剤は、これと両立性の他の抗
炎症剤その他の医薬を含むことができる。

この場合、本発明による抗炎症剤がその製剤中の主成分
でなくてもよいことはいうまでもない。

本発明による抗炎症剤は、一般に所望の作用が副作用を
伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体
的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に
成人１日当り１０１ｑ〜１０ｆ、好ましくは２０ダ〜５
１程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明の
抗炎症剤は有効成分として１ダ〜５Ｆ、好ましくは、８
１ｇ〜１ｆの単位の薬学的製剤として投与することがで
きる。

（実施例）次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。

実施例１　化合物Ｉの合成水素化ナトリウム（油性、含有量６０％）８．３３６Ｐ
Ｉこ窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（’Ｉ’Ｅ［Ｆ）
８０ｇ／を加え懸濁し、この懸濁液に８−ターシャリ−
・ブチル−４−（ジメチル・ターシャリ−ブチルシリル
オキシ）ベンズアルデヒド８．１９　Ｆと１−アセチル
−２−ピロリドン８．５６Ｎとを乾燥ＴＨＦ８０ｇ／に
溶解したものを、水浴上で攪拌しながら加え、ゆっくり
室温まで昇温後１６時間反応させた。反応終了後、冷却
した反応液にメタノール５ｍｌを加え、この混合物を冷
水１６０ｍ１に注ぎ入れた。これを６Ｎ硫酸でｐＨ２１
ζ調整し、クロロホルム５０耐で４回抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣に酢酸エチルを加え、晶析を行ない目的とする化合物
Ｉを８．２Ｏｆ得た（収率４７％）。

実施例２〜５　化合物■〜■の合成実施例６　化合物ｌの合成化合物■ｔ、ｏｓｇをエタノール１００ｍ／に懸濁し、
触媒として、パラジウム炭素（５％）５４２ダを添加し
、攪拌しながら室温で水素ガスを８時間通気した。触媒
をＰ別し、Ｐ液を濃縮乾固した。

残渣にクロロホルムを加えて晶析し、目的とする化合物
Ｉを０．５２Ｆ得た（収率６４％）。

実施例７　化合物■の合成２Ｍマグネシウム・メチル・カーボネート（ＭＭＯ）の
ジメチルホルムアミド（ＤＭＩＦ　）溶液９０ｇｔに、
窒素下、２−ピロリドン４．５６　Ｉｌｌを加え、油浴
上１１０℃で攪拌しながら２時間反応させた。続いて、
８．６−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド１７．５８　ｆ　全乾燥ＤＭＦ５０＋ｗ
ｔに懸濁したものを加え、油浴と１１０℃で攪拌しなが
ら１６時間反応させた。反応終了後、冷却した反応液を
氷１２（１／塩酸Ｂｏｗｌの混合物に注ぎ入れ、この混
合物に水１１を加え、室温で１夜放置した。析出した沈
澱を濾過し水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルを
担体とし、クロロホルムと酢酸エチルの１０：１混合液
を溶出液とするカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。目的物質を含む両分を集めて溶媒を留去した。この
残渣にクロロホルムを加えて晶析し、目的とする化合物
璽を８．７８ｆ得た（収率２１％）。

実施例８　化合物■の合成８．６−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド０．７０ｆと８−カルボキシ−１−メチ
ル−２−ピロリドン０．’１２ｆとをピリジン１０ｓ＋
ｌとピペリジン０．２　ｓｔに溶解し、油浴上１１０℃
で攪拌しながら１８時間反応させた。反応終了後、冷却
した反応液を冷水１００ｍ？に注ぎ入れ、６Ｎ硫酸でｐ
Ｈ４に調整し、これをクロロホルム６０ｓｌで８回抽出
し、水８０Ｗｉｔで２回洗浄した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。残渣をヘキサ
ン：酢酸エチル（１：１）の混合溶媒を展開溶媒とする
調製用薄層クロマトグラフィーにかけ、Ｒｆ＝０．１８
の両分を果め分取した。この分取物に酢酸エチルを加え
て晶析し、目的とする化合物■を０．２°８ｆ得た（収
率８０％）。

実施例９　化合物Ｘの合成化合物１０．５Ｆと、無水酢酸５耐と硫酸０．１　ｍｌ
との混合物を油浴上１００℃にて攪拌しながら８時間反
応させた。反応終了後、過剰の無水酢酸を水浴上７０℃
にて減圧留去し、残液にクロロホルム５０ｇ？を加え溶
解した。この溶液を２０ｍの水で２回洗浄し、濃縮乾固
した。残った固体にメタノールを加え、晶析を行ない目
的とする化合物Ｘを０．５８９Ｆ得た（収率８４％）。

実施例１０　化合物■の合成化合物ｘ０．５３９ｆと、抱水１：Ｆ：Ｆジ：ｚＯ，１
８６ｙｘｌとＤＭＩＦ　１０ｍ？との混合物を室温にて
攪拌しながら５時間反応させた。反応終了後、水５（Ｊ
ｘｌを加え、−晩装置し、析出した沈澱を一過し、水で
洗浄した。得られた固体を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの
１＝５混合溶媒より晶析を行ない、目的とする化合物■
を０．８３８Ｆ得た（収率６９％）。

実施例１１　化合物■の合成８−（８，５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−メトキ
シベンジリデン）−２−ピロリドン０．８８５ｆにトル
エン８０ｓｌと９０％ぎ酸１５耐とを加え、油浴とで攪
拌しながら一晩水を共沸除去した。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルムで溶出を行ない、目的物
質を含む両分を集め溶媒を留去した。得られた固体に酢
酸エチルを加え、晶析を行ない目的とする化合物Ｍを１
７２ダ得た（収率２９％）。

実施例１２　化合物■の合成８−（８，５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−２−ピロリドン０．４８４ｇ（化
合物Ｉ）に無水酢酸２ｄを加え、攪拌しながら油浴上５
０℃にて８時間反応させた。

反応終了後、過剰の無水酢酸を水浴上７０℃にて減圧留
去し、残液にクロロホルム５０ｘｌを加え溶解した。こ
の溶液を２０ｇ／の水で２回洗浄し、濃縮乾固した。残
った固体にエタノールを加え、晶析を行ない目的とする
化合物罵を０．４２８Ｆ得た（収率８９．０％）。

実施例１８　化合物■の合成、　　　８−（８，５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４
−メトキシベンジリデン）−２−ピロリドン１．０９ｆ
にトルエン２５ｔｔｌを加え懸濁し、この懸濁液にラウ
エッソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル”
）　−２，４−ジチオキソ−１，８，２，４−ジチアジ
ホスフエタン）２．０２Ｆを加え、油浴Ｊ：１１０℃で
攪拌しながら５時間反応させ、溶液とした。

反応終了後、冷却した反応液を氷８０ｆに注ぎ入れ、ク
ロロホルムＢｏｗｌで８回抽出した。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノ
ールより再結晶すると目的とする化合物■を８９４ｗｇ
得た（収率２４％）。

実施例１４　化合物■の合成８．５−ジ・ターシャリ−・ブチル−４−メトキシベン
ズアルデヒド８．７８Ｆ、１−アセテルー２−ピペリド
ン２．１２Ｎ、水素化ナトリウム（油性、含ｆ！６０％
）１．８０ｊ１．乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ１を用
い、実施例１に示した反応条件を用い目的とする化合物
■を９６５ｑ得た（収率２０％）。

実施例１６　化合物■の合成化合物ｖＯ，７０ｆをエタノール６０ゴに懸濁し、触媒
としてパラジウム炭素（５％）　８５　Ｇｑを加え、攪
拌しながら室温で、水素ガスを８時間通気した。触媒を
Ｐ別し、Ｐ液を減圧下に濃縮乾固した。残渣に酢酸エチ
ルを加え晶析を行ない、目的とする化合物葺を０．４５
　Ｆ得た（収率６４％）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記の一般式（１）で表わされるラクタム誘導体
及びチオラクタム誘導体並びにその造塩可能なものの塩
。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、
ベンジル基またはＣＯＲ＾６（Ｒ＾６は水素またはＣ＿
１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わされるアシル基
を表わし、Ｒ＿２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
ル基を表わし、Ｒ＾３及びＲ＾４は独立に水素であるか
または一緒になつて一つの化学結合を表わし、Ｒ＾５は
水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基またはＲ＾７ＣＯ（
Ｒ＾７は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す
）で示されるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫
黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす。〕
（２）Ｒ＾３及びＲ＾４が独立に水素である特許請求の
範囲第１項記載のラクタム誘導体及びチオラクタム誘導
体並びにその造塩可能なものの塩。
（３）Ｒ＾３及びＲ＾４が一緒になつて一つの化学結合
を形づくつている特許請求の範囲第１項記載のラクタム
誘導体及びチオラクタム誘導体並びにその造塩可能なも
のの塩。
（４）Ｘが酸素原子である特許請求の範囲第１項記載の
ラクタム誘導体及びその造塩可能なものの塩。
（５）Ｘが硫黄原子である特許請求の範囲第１項記載の
チオラクタム誘導体及びその造塩可能なものの塩。
（６）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体及びその塩。
（７）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体及びその塩。
（８）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体及びその塩。
（９）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１０）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１１）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１２）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１３）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１４）式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１５）式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１６）式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１７）式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（１８）式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第５項記載のチオラクタム誘導体。
（１９）式（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第３項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（２０）式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）で表わされる特許請求の範囲第１項もしくは第２項もし
くは第４項記載のラクタム誘導体。
（２１）下記の一般式（１）で表わされるラクタム誘導
体及びチオラクタム誘導体並びにその造塩可能なものの
塩を有効成分とする抗炎症剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、
ベンジル基またはＣＯＲ＾６（Ｒ＾６は水素またはＣ＿
１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わされるアシル基
を表わし、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキ
ル基を表わし、Ｒ＾３及びＲ＾４は独立に水素であるか
または一緒になつて一つの化学結合を表わし、Ｒ＾５は
水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基またはＲ＾７ＣＯ（
Ｒ＾７は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す
）で示されるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫
黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす。〕