JPS61257967A - ２−ピロリドン誘導体 - Google Patents

２−ピロリドン誘導体

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JPS61257967A
JPS61257967A JP60096799A JP9679985A JPS61257967A JP S61257967 A JPS61257967 A JP S61257967A JP 60096799 A JP60096799 A JP 60096799A JP 9679985 A JP9679985 A JP 9679985A JP S61257967 A JPS61257967 A JP S61257967A
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博憲 生田
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山岸　洋二
Kozo Akasaka
赤坂　光三
Isao Yamatsu
功 山津
Seiichi Kobayashi
小林　精一
Hiroshi Shirota
代田　寛
Koichi Katayama
片山　幸一
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品として優れた作用を有する新規な２−
ピロリドン誘導体に関する。更に詳しく述べれば。
次の一般式（Ｉｌ （式中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキニル基または式−（ｃａｎ−Ｘ　Ｃ式
中Ｘはフェニル基、水酸基、または式原子または低級ア
ルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎは１ま
たは２の整数を意味する〕で示される基を意味する。）
で表わされる２−ピロリドン誘導体およびその薬理約１
こ許容できる塩；その製造方法；およびそれを有効成分
とする医薬に関する。
上記の一般式（Ｉ）１とおいて、Ｒ，Ｒ’およびＲ２の
定義中にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の
直鎖若しくは分枝状のアルキル基９例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、１−メチルプロピル。
ｔｅｒｔ−７’チル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピ
ル。
イソアミル、ｎ−ヘキシル基などのアルキル基を意味す
る。
低級アルコキシ基、低級アルキニル基とは、上記の低級
アルキル基から誘導されるものを意味する。
本発明化合物（ＩＩは、必要によりＮａ塩、に塩とする
ことができるほか、Ｒが式−Ｎ＜Ｒ２で示される基であ
る場合は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機
酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、マロン酸、酢
酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの有機酸塩などの
薬理的に許容できる塩とすることができる。
本発明化合物（Ｉｌの製造方法は９種々の方法によって
製造されうるが、これらのうち代表的な方法を以下に示
す。
製造方法Ｉ ＣＨ。
（ｍ　　　　　　　　　　　（２） すなわち、（ｍで表わされる３、　５−ｄｉ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドに、ａｉ
ｎで表わされるウイテッヒ試薬を、常法により反応せし
めて目的物質（Ｉ）を得る。この際溶媒としては。
反応に関与しない溶媒であればいかなるものでよいが、
好ましい溶媒をあげれば、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、　　ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）。
エタノール、酢酸エチル、ベンゼンなどをあげることが
できる。また反応温度は約Ｏ〜１５０６Ｃ１好ましくは
３０〜ｉｏｏ℃である。
製造方法２ ＣＨ。
（Ｉ［１■ すなわち、（ｍで表わされる３、５−ａｉ−抛ｒｔ−ブ
チルー４−ヒドロキシーベンズアルデヒドに、■で表わ
されるウイテッヒソルトを、塩基の存在下に。
常法によりウイテッヒ反応をおこない、目的物質（Ｉｌ
を得る。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンの
如き有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、などの
無機塩基をあげることができる。
この際溶媒としては９反応に関与しない溶媒であれば、
いかなるものでもよいが、好ましい溶媒をあげれば、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、エタノール、酢酸エチル、ベンゼンなど
をあげることができる。また反応温度は、約０〜１５０
℃、好ましくは３０〜１００°Ｃである。
製造方法３ 目的物質Ｉ１１において、Ｒが低級アルキル基、低級ア
ルキニル基または式−（Ｃ）Ｉ、）ｎ−Ｘ　（式中Ｘは
前記の意味を有する）で示される基である場合は次の方
法によっても製造できる。
ホニルオキシ基を意味する） ■ （Ｖｌ すなわち、化合物■で表わされる化合物（アルキル化剤
）と、目的物質の−っである化合物■を例えば、水素化
ナトリウム、ナトリウムアミド。
カリウムターシャリブトキサイドなどの塩基の存在下で
反応をおこない、目的物質（Ｉｌを得る。この際溶媒と
しては１反応に関与しないものであれば。
何でもよいが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、　ｔｅｒｔ−ブタノールなどが好
ましい結果を与える。反応温度は、約−２０°〜１００
℃。
好ましくは００〜３０℃である。
次に本発明化合物の代表的化合物を掲げるが。
その目的とするところは９本発明の理解を助けるための
であり９本発明がこれによって限定されることがないこ
とはいうまでもない。
ＯＮ−メチル−３−（３，５−ｄｉ−ｔａｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンＯＮ
−エチル−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンｏ　３−
　（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−プｆ　／Ｌ／　−４−ヒ
ｌ／　ｏ　４　ジベンジリデン）−２−ピロリドン ＯＮ−メトキシ−３−（３，５−ｄｉ−ｔａｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン０
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル’）−３−（３，５−
市−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−２−ピロリドン ＯＮ−ベンジル−３−（３，５−ｄｉ−ｔθれ−ブチル
ー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンＯＮ
−プロパルギル−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−４−
ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン０Ｎ−（２
−１ニトロキシエチル）−３−ｃ３．５−ｄｉ　−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピ
ロリドン ０Ｎ−ｎ−ブｆｌｋ−３（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−）
ｆルー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン
０Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（３，５−
ｄｉ−ｔａｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン
）−２−ピロリドン ＯＮ−二トキシ−３（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−プチル
ー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンＯＮ
−へキシル−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン０Ｎ−
ｎ−ブトキシ−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン 本発明によって提供される２−ピロリドン誘導体は、い
ずれも文献未収載の新規化合物であり。
低毒性で著しい抗炎症作用を有する化合物である。
抗炎症剤としては、太き（分類すればステロイドホルモ
ン、非ステロイド剤、消炎酵素剤、免疫抑制剤の４つに
分類されるが、このうち、非ステロイド剤が最も重要な
位置を占めており、近年世界的に非ステロイド系抗炎症
剤の開発が活発におこなわれている。
現在、非ステロイド剤として汎用されているのは、イン
ドメタシンなどのインドール酢酸系化合物、イブフェナ
ック、イブプロフェンなどの）工二ル酢酸系化合物、ア
スピリン、サリチル酸、サリチロサリチル酸などのサリ
チル酸系化合物、メフェナム酸、フルフェナム酸などの
アントラニル酸系化合物、フェニルブタシン、オキシフ
ェニルブタシン、ケトフェニルブタシンなどのピラゾリ
ジンジオン系化合物、ベンジダミン、メビリゾール、チ
ノリジンなどの塩基性薬剤などがある。
しかしながら、これらの非ステロイド剤も臨床的には、
消化管障害、腎障害などの副作用を有するという大きな
欠点を有し、依然として世界的に更に優れた薬剤の開発
がおこなわれている。
そこで本発明者等は、新しい抗炎症剤について長年検討
を続けてきたが、従来の非ステロイド系抗炎症剤とはそ
の化学構造式を異にする次の一般式ｔＩｌで表わされる
２−ピロリドン系化合物が優れた抗炎症剤であることを
見い出した。
すなわち９本発明化合物は、一般式（ＩＩＣＨ５ ＣＨ８ （式中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキニル基または式−＜ｃｙｎＲ” −Ｘ〔式中Ｘはフェニル基、または式−Ｎ　＜　Ｒ２（
式中Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子または低
級アルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎは
１または２の整数を意味する〕で示される基を意味する
。）で表わされる２−ピロリドン誘導体およびその薬理
的に許容できる塩である。
本発明化合物は、安全性が高い、抗炎症・鎮痛・解熱剤
あり、その価値は高いが、更に９本発明化合物が薬効上
特徴とするところは２次のとおりである。
■　従来のインドメタシン、イブプロフェン、ピロキシ
カムなどの抗炎症剤と比較して安全域が広い。
■　リポキシゲナーゼ阻害作用、抗酸化作用といった従
来の非ステロイド系抗炎症剤にはない作用を持っている
。
本発明化合物を臨床に用いる場合は、従来の抗炎症剤が
使用されている適応症に用いられるが。
例えば関節炎、リウマチ、神経炎、関節痛・神経痛など
の消炎鎮痛、かぜ症候群、急性慢性気管支炎、外傷・術
後の消炎、解熱、鎮痛、および歯痛。
頭痛などをあげることができる。
次に９本発明化合物の有用性を詳細に説明するため、具
体的な動物による薬理実験結果を以下１ζ示す。
薬理実験例 実験例１　　炎症部位局所表面温低下作用（１）実験方
法 フィッシャー系雄性ラット（６週齢）の右後肢足蹟内に
、牛酪菌の流動パラフィン懸濁液（１０舅ｇ／ｍＬ）を
０．０５舅り注入し、アジュバント炎症を惹起した。起
炎後３〜５日目においては、炎症惹起足の局所表面温度
は正常足のそれより８〜１０℃高値を示し、しかも安定
した値が得られた。
このようなラットに後記の被検化合物（コントロールと
してインドメサシン、ピロキシカムを含む）を５９６ア
ラビアゴム水溶液に懸濁したものを５ｍＬ／ｋｇ体重の
割合で経口投与し、２，４．６時間後にＨ，５ｈｉｒｏ
ｔａらの方法〔ＨｏＳｈｉｒｏｔａ　ｅｔａｌ。
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１２
．３５−４３　（１９８４）　）にしたかって炎症部位
の局所表面温度を測定した。投与前の礒と比較して２℃
以上下降させるに要する用量を２例の平均値から求め、
被検化合物の抗炎症動力を算定した。
（２）被検化合物 化合物Ａ：Ｎ−メチル−３−（３，５−ｄｉ−瞳トブチ
ルー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン 化合物Ｂ：Ｎ−メトキシ−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒ
ｔ−プチルー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロ
リドン 化合物Ｃ：　３−（３，５−ｄｉ−鋤ループチルー４−
ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン（３）結　
果 結果を表１に示す。
表１ （１）実験方法 フィッシャー系雄性ラット（５週齢）を用い。
一群５匹として実験した。被検化合物は５９６アラビア
ゴムに懸濁し９体重１００ｇあたり０．５妃を経口投与
した。１時間後にラットの右後肢足鮫に１９６カラゲニ
ン溶液を０．０５ｍＬ注射して炎症を惹起した。カラゲ
ニン注射の３時間後に後肢足蹴容積を測定し、カラゲニ
ン注射による足踏容積の増加率を計算し、対照群との比
較により抑制率を求めた。被検化合物は、実験例１で用
いたと同じ化合物を用いた。
（２）結　果 結果を表２に示す。
表２ （１）実験方法 ７週齢のフィッシャー系雄性ラットを２４時間絶食後、
５％アラビアゴム番ζ懸濁した被検化合物を経口投与し
、６時間後に胃粘膜に発症した出血斑から５０９６潰瘍
惹起用量を算出した。
（２）結　果 結果を表３に示す。
表３におけるＵＤｇ、とは、５０９６潰瘍惹起用量（即
／ｋｙ）を示す。
表３ 以上の薬理実験の結果から明らかな如く１本発明化合物
は強い抗炎症作用を有しており、更に。
従来の抗炎症剤の副作用である胃障害がほとんどな（、
抗炎症剤の如く長期連用を余儀な（される場合には、極
めて理想的な薬剤といえる。
したがって本発明は極めて価値の高いものである。
次に１本発明の代表的な実施例を掲げるが９本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもない
。
実施例１ ３、５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ツアルデヒド１．２ｇ、　（Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン−３−イル）トリフェニルホスホニウムブロマイド２
．５ｇ、　　）リエチルアミン１．０１１ＬＬをエタノ
ール中で２時間還流する。エタノール留去後、クロロホ
ルムに溶解し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。
残渣ヲシリカゲルーベンゼン・アセトン系のカラムクロ
マトグラフィーに付し、精製酢酸エチルへキサンで再結
晶し、標題化合物１．０ｇを得る。
０融点（’Ｃ）　：　１８５ ｏ　ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ、）　： １．４７（１８Ｈ，ｓ）、　３．５０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝６Ｈｚ）、　３．０１（３Ｈ。
ｓ）、　　５．４３（ＩＨ，ｓ）、　　７．３０（ＩＨ
，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．３８（２Ｈ，ｓ） 実施例２〜４ 実施例１に記載した方法に準じて次の化合物を得た。
（実施例２）Ｎ−エチル−３−（３，５−ｄｉ−細れ一
ブチルー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリド
ン ０融点（℃）　：　１８６．５ ０　ＮＭＲ（δ、ＣＤαｓ）　：　１．４５（１８Ｈ，
ｓ）、　２．９〜３．１（２Ｈ，ｍ）、　３．３〜３．
６（４Ｈ，ｍ）、　５．４０（ＩＨ，ｓ）。
７．２６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３出）、　７．３２（２Ｈ
，ｓ）（実施例３）Ｎ−メトキシ−３−（３，５−ｄｉ
（ｅｒｔ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリ
ドン０融点（℃）　：　１６９ ｏＮＭＲ（δ、　　ＣＤＣｌ、）　＋　１．４６（１８
Ｈ，ｓ）、　　３．０５（２Ｈ，ｄｔ。
Ｊ＝３Ｈｚ、７翫）、　　３．６６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　　３．８８（３Ｈ。
ｓ）、　　５．４４（ＩＨ，ｓ）、　　７．３０（２Ｈ
，ｓ）、　　７．３５（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝３　Ｈｚ） （実施例４）３−（３，５−市−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン０融点（
’Ｃ）　：　２１０（分解） ＯＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ、）　：　１．４６（１８Ｈ
，ｓ）、　３．１３（２Ｈ。
ｂｒｏａｄ、　ｄｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ、　６Ｈｚ）、　３
．５２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。
５．４５（ＩＨ，８）、　６．９８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
ｓ）、　７．３２（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．３７（２Ｈ，ｓ）実施例５ ３−　（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−２−ピロリドン５００１１１９を
ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、水冷下水素化ナ
トリウム０６２ｇを加え９次いで２−ジメチルアミノエ
チルクロライド０．２ｇを加え、室温にて１時間反応さ
せる。次いで酢酸エチルで抽出後、水洗、飽和食塩水洗
し９次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
酢酸エチル留去し、残渣をシリカゲル−ベンゼン・アセ
トン系のカラムクロマトグラフィーに付し。
精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標題化合物
３００．ｇを得る。
０融点（’（：’）　：　１５０ ｏ　ＮＭＲ（ａ、　ＣＤＣｌ、）　：　１．４６（１８
Ｈ，ｓ）、　２．２６（６Ｈ，ｓ）。
２．５０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７−）、　２．９〜３．１
　（２Ｈ，ｍ）、　３．５４（４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　５．３７（ＩＨ，ｓ）、　７．２６（ＩＨ，ｔ、
　Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．３１（２Ｈ，ｓ） 実施例６〜８ 実施例５に記載した方法に準じて次の化合物を得た。
（実施例６）Ｎ−ベンジル−３−（３，５−ｄｉ−一れ
一ブチルー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリ
ドン ０融点Ｃ℃）：　１６６ ０　ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ、）　：　１．４５（１８
Ｈ，ａ）、　２．９〜３．１　（２Ｈ。
ｍ）、　３．３８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．
６２（２Ｈ，ｓ）、　５．４１（ＩＨ，ｓ）、　７．３
〜７．５（８Ｈ，７，３１，７，３６）（実施例７）Ｎ
−プロパルギル−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−４−
ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン ０融点（’Ｃ）　：　２１２ ０　ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ、）　：　１．４６（１８
Ｈ，ｓ）、　２．２３（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝３Ｈｚ）、　２．９〜３．２（２Ｈ，ｍ）、　３．
５９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
４．２６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３出）、　　５．４１（
ＩＨ，８）、　　７．２〜７．４（３Ｈ，ｍ） （実施例８）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３
，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
リデン）−２−ピロリドン 実施例５に記載された方法に準じて、Ｎ−（２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）エチル〕−３−（３，５
−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−２−ピロリドン３００．ｇをメタノール中塩酸で
加水分解して、上記の標題化合物１５０　ｍｇを得た。
０融点（℃）　：　１９１ ｏ　ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ、）　：　１．４５（１８
Ｈ，ｓ）、　２．９〜３．２（２Ｈ。
ｍ）、　３．３８（ＩＨ，ｔ）、　３．５〜３．７（４
Ｈ，ｍ）、　３．８４（２Ｈ。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、低級アルキニル基または式−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｘ
    〔式中Ｘはフェニル基、水酸基、または式▲数式、化学
    式、表等があります▼（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一また
    は相異なる水素原子または低級アルキル基を意味する）
    で示される基を意味し、ｎは１または２の整数を意味す
    る〕で示される基を意味する。｝で表わされる２−ピロ
    リドン誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  2. （２）Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項記載の
    ２−ピロリドン誘導体およびその薬理的に許容できる塩
    。
  3. （３）Ｒが低級アルキル基である特許請求の範囲第１項
    記載の２−ピロリドン誘導体およびその薬理的に許容で
    きる塩。
  4. （４）Ｒが低級アルコキシ基である特許請求の範囲第１
    項記載の２−ピロリドン誘導体およびその薬理的に許容
    できる塩。
  5. （５）Ｒが低級アルキニル基である特許請求の範囲第１
    項記載の２−ピロリドン誘導体およびその薬理的に許容
    できる塩。
  6. （６）Ｒがメトキシキ基である特許請求の範囲第１項記
    載の２−ピロリドン誘導体およびその薬理的に許容でき
    る塩。
  7. （７）Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項記載の
    ２−ピロリドン誘導体およびその薬理的に許容できる塩
    。
  8. （８）Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の２−
    ピロリドン誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
  9. （９）３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
    シベンズアルデヒドに 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、低級アルキニル基または式 −（ＣＨ＿２）ｎ−Ｘ〔式中Ｘはフェニル基、水酸基ま
    たは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１
    、Ｒ＾２は同一または相異なる水素原子または低級アル
    キル基を意味する）で示される基を意味し、ｎは１また
    は２の整数を意味する〕で示される基を意味する。｝で
    表わされる化合物を反応せしめて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは前記の意味を有する） で表わされる２−ピロリドン誘導体を得、必要により得
    られた２−ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを
    特徴とする、前記の２−ピロリドン誘導体または、その
    薬理的に許容できる塩の製造方法。
  10. （１０）３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロ
    キシベンズアルデヒドに 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、低級アルキニル基、または式 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ〔式中Ｘはフェニル基、水酸基
    または式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
    １、Ｒ＾２は同一または相異なる水素原子または低級ア
    ルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎは１ま
    たは２の整数を意味する〕で示される基を意味する。Ｈ
    ａｌはハロゲン原子を意味する。｝ で表わされる化合物を反応せしめて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは前記の意味を有する） で表わされる２−ピロリドン誘導体を得、必要により得
    られた２−ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを
    特徴とする前記の２−ピロリドン誘導体またはその薬理
    的に許容できる塩の製造方法。
  11. （１１）一般式 Ｒ−Ｙ 〔式中Ｒは低級アルキル基、低級アルキニル基または式
    −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ（式中Ｘはフェニル基、水酸基
    または式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
    １、Ｒ＾２は同一または相異なる水素原子または低級ア
    ルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎは１ま
    たは２の整数を意味する）で示される基を意味し、Ｙは
    ハロゲン原子またはメシルオキシ基若しくはトシルオキ
    シ基などの有機スルホニルオキシ基を意味する〕 で示される化合物に、３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−
    ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリド
    ンを反応せしめて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは前記の意味を有する） で表わされる２−ピロリドン誘導体を得、必要により得
    られた２−ピロリドン誘導体を造塩反応に付することを
    特徴とする前記の２−ピロリドン誘導体またはその薬理
    的に許容できる塩の製造方法。
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