JPS63115859A

JPS63115859A - ２−ピロリドン誘導体を含有する抗炎症剤

Info

Publication number: JPS63115859A
Application number: JP25853686A
Authority: JP
Inventors: Hironori Ikuta; 博憲生田; Yoji Yamagishi; 山岸　洋二; Kozo Akasaka; 赤坂　光三; Isao Yamatsu; 功山津; Seiichi Kobayashi; 小林　精一; Hiroshi Shirota; 代田　寛; Koichi Katayama; 片山　幸一
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1986-10-31
Filing date: 1986-10-31
Publication date: 1988-05-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（技術分野）本発明は、２−ピロリドン誘導体を有効成分とする抗炎
症・鎮痛・解熱剤に関する。

（従来技術）抗炎症剤としては、大きく分類すればステロイドホルモ
ン、非ステロイド剤、消炎酵素剤、免疫抑制剤の４つに
分類されるが、このうち、非ステロイド剤が最も重要な
位置を占めており、近年世界的基ζ非ステロイド系抗炎
症剤の開発が活発におこなわれている。

現在、非ステロイド剤として汎用されているのは、イン
ドメタシンなどのインドール酢酸系化合物、イブフェナ
ック、イブプロフェンなどのフェニル酢酸系化合物、ア
スピリン、サリチル酸、サリチロサリチル酸などのサリ
チル酸系化合物、メフェナム酸、フルフェナム酸などの
アンドラニル酸系化合物、フェニルブタシン、オキシフ
ェニルブタシン、ケトフェニルブタシンなどのピラゾリ
ジンジオン系化合物、ベンジダミン、メピリゾール、チ
ノリジンなどの塩基性薬剤などがある。

しかしながら、これらの非ステロイド剤も臨床的には、
消化管障害、腎障害などの副作用を有するという大きな
欠点を有し、依然として世界的に更に優れた薬剤の開発
がおこなわれている。

（発明の構成および効果）そこで本発明者等は、新しい抗炎症剤について長年検討
を続けてきたが、従来の非ステロイド系抗炎症剤とはそ
の化学構造式を異にする次の一般式（Ｉ）で表わされる
２−ピロリドン系化合物が優れた抗炎症剤であることを
見い出した。

すなわち２本発明化合物は、一般式（Ｉ）？１・ＣＨ８（式中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級ア（式中
Ｒ１，Ｒ２は同一または相異なる水素原子または低級ア
ルキル基を意味する）で示される基を意味し、ｎは１ま
たは２の整数を意味する〕で示される基を意味する。）
で表わされる２−ピロリドン誘導体およびその薬理的に
許容できる塩である。

上記の一般式（Ｉ）において、　　Ｒ，Ｒ’およびＲ２
の定義中１こみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜
６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基９例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、１−メチルプロピル。

ｔａｒｔ−フｆル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル
。

イソアミル、ｎ−ヘキシル基などのアルキル基を意味す
る。

低級アルコキシ基、低級アルキニル基とは、上記の低級
アルキル基から誘導されるものを意味する。

本発明化合物（Ｉ）は、必要によりＮａ塩、に塩とす基
である場合は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの
無機酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、マロン酸
、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸などの有機酸塩な
どの薬理的に許容できる塩とすることができる。

本発明化合物は、安全性が高い、抗炎症・鎮痛・解熱剤
であり、その価値は高いが、更に９本発明化合物が薬効
上特徴とするところは９次のとおりである。

■　従来のインドメタシン、イブプロフェン、ピロキシ
カムなどの抗炎症剤と比較して安全域が広い。

■　リポキシゲナーゼ阻害作用、抗酸化作用といった従
来の非ステロイド系抗炎症剤にはない作用を持っている
。

本発明化合物を臨床に用いる場合は、従来の抗炎症剤が
使用されている適応症に用いられるが。

例えば関節炎、リウマチ、神経炎、関節痛・神経痛など
の消炎鎮痛、かぜ症候群、急性慢性気管支炎、外傷・術
後の消炎、解熱、鎮痛、および歯痛。

頭痛などをあげることができる。

本発明化合物（Ｉｌの製造方法は９種々の方法によって
製造されうるが、これらのうち代表的な方法を以下に示
す。

製造方法ＩＣＨ。

０Ｈ，−Ｃ−ＣＨ３占Ｈ３（、や。６．工。えよやイオ６、（ｍ　　　　　
　　　　　　　（Ｉ［Ｄすなわち、（■）で表わされる
３、　５−ｄｉ　−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−ベンズアルデヒドに、（２）で表わされるウイテッヒ
試薬を、常法により反応せしめて目的物質（Ｉ）を得る
。この際溶媒としては。

反応に関与しない溶媒であればいかなるものでよいが、
好ましい溶媒をあげれば、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　、　　ジメチルスルホキシド（］）ＭＳＯ）　。

エタノール、酢酸エチル、ベンゼンなどをあげることが
できる。また反応温度は約Ｏ〜１５０℃、好ましくは３
０〜１００°Ｃである。

製造方法２Ｈａｌ搗ハロゲン原子を意味する）（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）ｔ？！ｔ）
チ、　ｔＩＩ）テ表わされる３、　５−ｄｉ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドに、■で
表わされるウイテッヒソルトを、塩基の存在下に。

常法によりウイテッヒ反応をおこない、目的物質＋Ｉ）
を得る。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンの
如き有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、などの
無機塩基をあげることができる。

この際溶媒としては９反応に関与しない溶媒であれば、
いかなるものでもよいが、好ましい溶媒をあげれば、ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、　　ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、エタノール、酢酸エチル、ベンゼン
などをあげることができる。また反応温度は、約０〜１
５０°Ｃ１好ましくは３０〜１００℃である。

製造方法３目的物質（Ｉ）において、Ｒが低級アルキル基、低級ア
ルキニル基または式−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ（式中Ｘは前記
の意味を有する）で示される基である場合は次の方法に
よっても製造できる。

ＣＨ。

またはメシルオキシ基若しくはトシルオキシ基などの有機スルホニルオキシ基を意味する） α■ ■ すなわち、化合物■で表わされる化合物（アルキル化剤
）と、目的物質の一つである化合物■を例えば、水素化
ナトリウム、ナトリウムアミド。

カリウムターシャリブトキサイドなどの塩基の存在下で
反応をおこない、目的物質＋Ｉｌを得る。この際溶媒と
しては９反応に関与しないものであれば。

何でもよいが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、　ｔａｒｔ−ブタノールなどが
好ましい結果を与える。反応温度は、約−２０〜１００
℃、好ましくは０〜３０℃である。

次に本発明化合物の代表的化合物を掲げるが。

その目的とするところは９本発明の理解を助けるための
であり１本発明がこれによって限定されることがないこ
とはいうまでもない。

ＯＮ−メチル−３（３，５−ｄｉ−ｔａｒｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンＯＮ−
エチル−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンｏ　３−（
３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジリデン）−２−ピロリドンＯＮ−メトキシ−３−（３，５−ｄｉ　−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン
０Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３，５−
ｄｉ　−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−２−ピロリドンＯＮ−ベンジル−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−プチ
ルー４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドンＯ
Ｎ−プロパルギル−３−（３、５−ｄｉ−ｔａｒｔ−４
−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン０Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロ
リドン０Ｎ−ｎ−ブチル−３（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン０
Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−３−（３，５−ｄ
ｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−２−ピロリドン０Ｎ−ｘ、トキシ−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン
ＯＮ−へキシル−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリドン０
Ｎ−ｎ−ブトキシ−３（３，５−ｄｉ−ｔａｒｔ−プｆ
）Ｌｔ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリド
ン次に９本発明化合物の有用性を詳細に説明するため、具
体的な動物による薬理実験結果を以下に示す。

薬理実験例実験例１　　炎症部位局所表面温低下作用（１）実験方
法フィッシャー系雄性ラット（６週齢）の右後肢足蹟内に
、牛酪菌の流動パラフィン懸濁液（１０ｍｇ／ａＬ）を
０．０５　ｔａＬ注入し、アジュバント炎症を惹起した
。

起炎後３〜５日目においては、炎症惹起足の局所表面温
度は正常足とそれより８〜１０℃高値を示し。

しかも安定した値が得られた。このようなラットに後記
の被検化合物（コントロールとしてインドメサシン、ピ
ロキシカムを含む）を５９６アラビアゴム水溶液に懸濁
したものを５ｒｎＬ／ｋｇ体重の割合で経口投与し、２
，４．６時間後にＨ，５ｈｉｒｏｔａらの方法（Ｈ，５
ｈｉｒｏｔａ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１２．３５−４３（１９８４
））にしたがって炎症部位の局所表面温度を測定した。

投与前の値と比較して２℃以上下降させるに要する用量
を２例の平均値から求め、被検化合物の抗炎症動力を算
定した。

（２）被検化合物化合物Ａ：Ｎ−メチル−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ
　−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロ
リドン化合物Ｂ：Ｎ−メトキシ−３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロ
リドン化合物Ｃ：　３−（３，５−ｄｉ−ｔａｒｔ−プｆ　／
Ｌ／−４−に−ドロキシベンジリデン）−２−ピロリド
ン（３）結果結果を表１に示す。

表１実験例２　　カラゲニン足跋浮腫抑制作用（１）実験方
法７′イツシヤー系雄性ラツト（５週齢）を用い、−群５
匹として実験した。被検化合物は５９６アラビアゴムに
懸濁し９体重１００ｇあたり０．５１ＬＬを経口投与し
た。１時間後にラットの右後肢足随に１９６カラゲニン
溶液を０．０５ｍｊ注射して炎症を惹起した。

カラゲニン注射の３時間後に後肢足踵容積を測定し、カ
ラゲニン注射による足蹴容積の増加率を計算し、対照群
との比較により抑制率を求めた。被検化合物は、実験例
１で用いたと同じ化合物を用いた。

（２）結果結果を表２に示す。

表２（１）　　実験方法７週齢のフィッシャー系雄性ラットを２４時間絶食後、
５％アラビアゴムに懸濁した被検化合物を経口投与し、
６時間後に胃粘膜に発症した出血斑から５０９６ｉ瘍惹
起用量を算出した。。

（２）結果結果を表３に示す。

表３におけるＵＤ、。とは、　５０９６潰瘍惹起用ｍｂ
り／ｋｙ）を示す。

表３実験例４急性毒性試験ラット及びマウスを用いて、常法により急性毒性試験を
おこなった。その結果を表４に示す。

表４ＬＤ、値および信頼限界注）　　Ｂｅｈｒｅｎｓ−Ｋｉｒｂｅｒ法で算出なお、
経口投与群は１７〜２４時間泡食後投与以上の薬理実験
の結果から明らかな如く１本発明化合物は強い抗炎症作
用を有しており、更に。

従来の抗炎症剤の副作用である胃障害がほとんどなく、
抗炎症剤の如く長期連用を余儀なくされる場合には、極
めて理想的な薬剤といえる。

したがって本発明は極めて価値の高いものである。

本発明化合物を抗炎症・鎮痛・解熱剤として投与する堺
合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして
経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤
９点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症
状の程度９年令、癌の種類などにより著しく異なるが１
通常成人１日あたり１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜ａ
ｏｏ、、、７．更に好ましくは１０〜１００　ｍｙを１
日２〜数回にわけて、ヒトまたは動物に投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は。

生薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤、管色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形剤としては９例えば乳糖、コーンスターチ。

白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース。

二酸化ケイ素などが、結合剤としては９例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース
、メチルセルロース、アラビアゴム。

トラガント、ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニ
ルピロリドンなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、
寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、
炭酸水素ナトリウム。

クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑
沢剤としては９例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が
９着色剤としては医薬品に添加することが許可されてい
るものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、
芳香酸、ハツカ油、龍野、桂皮末等が用いられる。これ
らの錠剤。

顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ
ーティングすることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

八番こ本発明化合物の製造例、製剤例を示す。

製造例１３、５−　ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンツアルデヒド１２ｙ、　（Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン−３−イル）トリフェニルホスホニウムブロマイド２
−５ｇｍ　　トリエチルアミン１．０ｍＬをエタノール
中で２時間還流する。エタノール留去後、クロロホルム
に溶解し、水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、クロロホルムを留去する。

残渣をシリカゲルーベンゼンーア七トン系のカラムクロ
マトグラフィーに付し、精製酢酸エチルへキサンで再結
晶し、標題化合物１．０ｇを得る。

０融点（’Ｃ）　：　１８５ｏ　ＮＭＲ（δ、　　ＣＤＣ１３）　：１．４７　（１
８Ｈ，ｓ）、　　３．５０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ
）。

３．０１　（３Ｈ，ｓ）、　　５．４３　（ＩＨ，ｓ）
。

７．３０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ）ｅ　　７．３６
　（２Ｈ，ｓ）製造例２３、５−　ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンツアルデヒド２７．６ｇ、（Ｎ−メトキシ−２−ピロ
リドン−３−イル）トリフェニルホスホニウムブロマイ
ド５４．０　、　、およびトリエチルアミン３３．０　
ｓＬをエタノール中で５０℃、４時間加温する。エタノ
ール留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗、飽和
食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを留去スル。

残渣をシリカゲル−ベンゼン・アセトン系のカラムクロ
マトグラフィーに付し、精製後、酢酸エチル−ヘキサン
で再結晶し、標題化合物２６．５　、を得る。

０融点（’Ｃ）　：　１６９０　ＮＭＲ（δ、　　ＣＤＣ１ｇ）　：１．４６　（１
８Ｈ，ｓ）、　　３．０５　（２Ｈ，ａｔ、　Ｊ＝３Ｈ
ｚ、　７Ｈｚ）。

３．６６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．８８（
３Ｈ，ｓ）、　　５．４４（ＩＨ，ｓ）７．３０（２Ｈ
，ｓ）、　　７．３５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３±）製造例
３製造例１に記載した方法に準じて次の化合物を得た。

ロリドン０融点（’Ｃ）　：　１８６．５ｏ　ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌり　：１．４５　（１８Ｈ，ｓ）、　　２．９〜３．１　（２
Ｈ，ｍ）。

３．３〜３．６（４Ｈ，ｍ）、　　５．４０（ＩＨ，ｓ
）。

７．２６　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．３２　
（２Ｈ，ｓ）０融点（’Ｃ）　：　２１０　（分解）Ｏ
ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ、）　：１．４６　（１８Ｈ，ｓ）、　　３．１３　（２Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ、　ｄｔ、　Ｊ＝３）Ｉｚ、　６Ｈｚ）３．５
２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　　５．４５（ＩＨ，
ｓ）。

６．９８（ＬＨ，ｂｒｏａｄｓ）、　　７．３２（ＩＨ
，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ）。

７．３７　（２Ｈ，ｓ）製造例５３−（３，５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−２−ピロリドン５００　ｍｇをジメ
チルホルムアミド５１１ＬＬに溶解し、水冷下水素化ナ
トリウム０．２ｇを加え９次いで２−ジメチルアミノエ
チルクロライド０．２ｇを加え、室温にて１時間反応さ
せる。次いで酢酸エチルで抽出後、水洗、飽和食塩水洗
し９次に無水硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル
留去し、残渣をシリカゲル−ベンゼン・アセトン系のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、精製し、酢酸エチル−
ヘキサンで再結晶し。

標題化合物３００ＩＩＩｇを得る。

０融点（℃）　：　１５０ｏ　ＮＭＲ（δ、　　ＣＤＣｌ、）　：１．４６　（１
８Ｈ，ｓ）、　　２．２６　（６Ｈ，ｓ）。

２．５０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．９〜
３．１　（２Ｈ，ｍ）。

３．５４　（４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．３７
　（ＩＨ，ｓ）。

７．２６　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．３１
　（２Ｈ，ｓ）製造例６〜８製造例５に記載した方法に準じて次の化合物を得た。

一ピロリドン０融点（℃）　：　１６６ｏ　ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ１，）　：１．４５　（１８Ｈ，ｓ）、　　２．９〜３．１　（２
Ｈ，ｍ）。

３．３８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　　４．６２
　（２Ｈ，ｓ）。

５．４１　（ＩＨ，ｓ）、　　７．３〜７．５　（８Ｈ
，７，３１，７，３６）ロリドン０融点（℃）　：　２１２ｏ　ＮＭＲ（δ、　　ＣＤＣｌ、）　：１．４６　（１
８Ｈ，ｓ）、　　２．２３　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝３Ｈｚ
）。

２．９〜３．２　（２Ｈ，ｍ）、　　３．５９　（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．２６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）、　　５．４１
　（ＩＨ，ｓ）。

７．２〜７．４　（３Ｈ，ｍ）製造例５に記載された方法に準じて、Ｎ−（２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）エチル〕−３（３，５−
ｄｉ　−ｔａｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−２−ピロリドン３００■をメタノール中塩酸で加
水分解して、上記の標題化合物１５０哩を得た。

０融点（’Ｃ）　：　１９１ｏＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ１，）　：１．４５　（１８Ｈ，ｓ）、　　２．９〜３．２　（２
Ｈ，ｍ）。

３．３８　（ＩＨ，ｔ）、　　３．５〜３．７　（４Ｈ
，ｍ）。

３．８４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６七）、　　５．４１　
（ＩＨ，ｓ）。

７．２〜７．４　（３Ｈ，ｍ）（製剤例）実施例２の化合物３０　、　、乳糖４５ｇ、　　）ウモ
ロコシデンプン２５．を用いて常法により１個１００哩
のカプセル剤を調製した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキニル基または式−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｘ
〔式中Ｘはフェニル基、水酸基、または式▲数式、化学
式、表等があります▼（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一また
は相異なる水素原子または低級アルキル基を意味する）
で示される基を意味し、ｎは１または２の整数を意味す
る〕で示される基を意味する。｝で表わされる２−ピロ
リドン誘導体またはその薬理的に許容できる塩を有効成
分とする抗炎症・鎮痛・解熱剤