JPH02229193A

JPH02229193A - ベンズアゼピン化合物

Info

Publication number: JPH02229193A
Application number: JP4895089A
Authority: JP
Inventors: Minoru Obata; 小畑　実; Tatsu Nakao; 中尾　達; Yasuto Morimoto; 森本　保人; Shuzo Takehara; 竹原　修造
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1989-02-28
Publication date: 1990-09-11
Anticipated expiration: 2013-09-21
Also published as: JP2800231B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規かつ医薬として有用なヘンズアゼピン化合
物またはその塩に関する。

〔従来の技術〕

抗不安薬としては現在ジアゼパム、クロチアゼバムなど
のジアゼビン系化合物が繁用されているが、特にヘンゾ
ジアゼビン系化合物は、抗不安作用のほかに筋弛緩作用
などを有し、ふらつきなどを生じ、問題がある。また、
近年、中枢神経系にヘンゾジアセビン受容体が存在する
ことが判明し、非ヘンゾジアセピン骨格を有し、かつ、
当該受容体に親和性を有する化合物がより選択性の高い
抗ルキル、ビリジル、チェニル、フリル、フエニル、不
安薬として有望視されるようになってきている。

また、同受容体に高い親和性は示すが、ペンゾジアゼビ
ン化合物とは逆の作用を示す化合物は抗痴呆薬として開
発されてきている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は抗不安薬、健忘症治療薬などとして有用なペン
ズアゼビン化合物またはその塩を提供することを目的と
している。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、水酸基、低級
アルキルまたは低級アルコキシを、Ｒ２は水？、低級ア
ルキル、アシル、フェニル、置換フェニル、アラルキル
、置換アラルキルまたはーＳＯ■Ｒ４（ここで、Ｒ４は
低級アルキル、フェニルまたは置換フェニルを示す。）
を、Ｒ′３は水素、低級アルキル、ビリジル、チェニル
、フリル、フェニル、置換ピリジル、置換チェニル、置
換フリルまたは置換フェニルを、Ｘは酸素原子または２
個の水素原子を、４位と４ａ位の間の結合　−−−−　
は単結合または二重結合を示す。〕により表わされるペンズアゼピン化合物またはその塩に
関する。

本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、
ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、エチル、プロビル
、イソプロビル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルな
どを、低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソブロボキシ、プトキシ、イソブトキシ、第３
級ブトキシなどを、アシルとはアセチル、プロピオニル
、ブチリル、ヘンヅイルなどを、アラルキルとはへンジ
ル、２−フェニルエチル、３−フエニルプロビルなどを
、ピリジルとは２−ピリジル、３−ビリジル、４−ピリ
ジルを、チェニルとぱ２−チェニル、３−チェニルを示
し、置換フェニル、置換アラルキル、置換ピリジル、置
換チェニルおよび置換フリルの置換基としては、１〜３
個のハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、低級アル
キル、低級アルコキシなどを示す。

一般式（１）の化合物において１個の不斉炭素原子を有
する場合には、ラセミ体混合物および個個の光学異性体
が存在しうるし、さらに２個以上の不斉炭素原子を有す
る場合には個々のシアステレオマーまたはそれらの混合
物として存在しうる。

本発明はこれらの混合物および個々の異性体のすべてを
包含する。また、立体異性体も包含される。

本発明の一般式（Ｔ）の化合物の塩としては無機酸もし
くは有機酸との酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩など）また
は第４級アンモニウム塩などがあげられる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば一般式（式中、Ｒ５は水素または低級アルキルを示し、他の各
記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式Ｒ’　　ＮＨＮＨ２　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｒ
３は前記と同義である。）により表わされるヒドラジン誘導体またはその酸付加塩
とを反応させて得られる一般式Ｒ３ＮＨ／＝６（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を閉環反応に付すことによって合成することが
できる。

反応は適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソブロビルアルコール、ブタノールなどのアル
コール系溶媒）中、５〜２０時間加熱還流することによ
り進行し、一般式（１）および一般式（ＴＶ）の化合物
が生成する。一般式（■）のヒドラジン誘導体が酸付加
塩の時は、脱酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下に反応させ
る。

一般式（ＩＶ）で表わされる化合物が得られた場合には
、酢酸中５〜１０時間加熱還流することによって、一般
式（１）の化合物が得られる。

一般式（１）においてＲ２がアシルである化合物は一般
式（１）の化合物中、Ｒ２が水素である化合物に一般式Ｒ６−ＣＯＯＨ　　　　　　（Ｖ）（式中、Ｒ６は低級アルキルを示す。）により表わされ
るカルポン酸の反応性誘導体（たとえば、酸ハライド、
酸無水物）を反応させることによっても合成することが
できる。

反応は必要に応じて、適当な溶媒（クロロホルム、ジク
ロ口メタン、ジクロ口エタン、ベンゼン、トルエンなど
）中、脱酸剤（トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下に室温あるいは使
用溶媒の還流下に１〜１０時間保つことにより進行する
。

また、一般式（１）においてＲ２が低級アルキルである
化合物は、一般式（１）の化合物中、Ｒ２が水素である
化合物に低級アルキルハライドを反応させることにより
、あるいは低級アルキルアルデヒドまたはケトンにより
還元的にアルキル化することにより合成することができ
る。

反応は、前者の場合、適当な溶媒（たとえばメタノール
、エタノール、イソブロビルアルコール、ブタノール、
ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなど反応を
阻害しない溶媒）中、脱酸剤（ピリジン、トリメチルア
ミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、
使用溶媒の還流下に１〜２０時間で進行する。後者の場
合は、たとえばメタノール中、水素化シアノホウ素ナト
リウムを還元剤として加え、１０〜５０゛Ｃに３〜１２
時間保つことにより進行する。

さらに、一般弐Ｎ）においてＲ２が−ＳＯ．Ｒ’（Ｒ’
は前記と同義である。）である化合物をルイス酸（たと
えば、臭化水素一酢酸溶液）中、夜加熱還流することに
より、一般式（１）においてＲ２が水素である化合物が
得られる。

本発明の化合物（１）が１個の不斉炭素原子を有する場
合には通常ラセミ体混合物として得られるが、これは常
法により光学異性体に分割することもできるし、出発物
質に光学異性体を用いることによっても製造することが
できる。さらに、化合物（１）が少なくとも２個の不斉
原子を有する場合の個々のジアステレオマーも常法によ
り得られる。また、立体異性体も容易に分けることがで
きる。

本発明の化合物（１）またはその異性体は無機酸もしく
は有機酸と常法により処理することにより前記した酸付
加塩とすることができるし、また第４級アンモニウム塩
とすることもできる。

次に、本発明に包含される化合物を以下の表に例示する
。

一以下余白ＨＨＳＯ２＜３−ＣＨ３ −Ｓｏ２ＱＣ［｛３一Ｓ○２０ＣＨ３Ｈ＜Ｉ＞ｃｌ＜Ｉ＞ＯＣＨ３＜Ｉ＞ｃｌＨＣＨ　３ＱＣＩ ”−ＣＨ２ＣＨ２ＱＣＨ　３０Ｈ３ＱＣＩＣＨ３ＱＣＩ００ＣＨ３ Ω ＩＮＣ，Ｓ Ω ＨＣＨ３ＣＯＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＨ３ −Ｃ００ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３ −ＣＨ２０ −／！Ｊ：＞Ｃ■｛３｛）Ｃ１｛）Ｃ１《》Ｃ１ −Ｃ＞ＣＩＱＣＩ −Ｃ＞ＣＩＱＣ１ＨＣＨ３工０−ＣＩ　　　　　　　Ｈ１０−ＯＣＨ３Ｈ１０−Ｎｏ２−ｓｏ２Ｑｃ＋｛３ＱＯＩ｛ＯＣ〕．ＱＣＩ１０−ＯＨＨ９−ＣＨ３０ＣＨ３ −Ｑ−Ｃ工ＯＯ本発明の一般式（Ｉ＋）で表わされる化合物は文献未載
の新規化合物であり、たとえば次の反応式で示す方法に
より合成することができる。

一以下余白参考までに、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の代表
例を示す。

◎　２，５−ジオキソ−２．３．４．５−テトラヒト口
ーＩＨ−　（１）ペンズアゼピン−４−酢酸、融点２１
０〜２１２゜Ｃ ◎　１−（４−メチルフェニルスルホニル）−５オキソ
−２．　　３，　　４．　　５−テトラヒド口−ＩＨ〔
１〕ペンズアゼビン−４−酢酸、融点１３６〜１３７゜
Ｃ〔作用および発明の効果〕かくして得られた一般式（１）の化合物はトリチウムラ
ベルしたジアゼパムを用いたヘンゾジアゼピン受容体に
対し、高い阻害活性を示すことが判明した。従って、一
般式（１）の化合物は抗不安薬として、またジアゼパム
などの既存の抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対する
中和剤としても有用であり、さらに健忘症の治療剤とし
ても有用である。

本発明化合物を医薬として用いる場合には、薬理学的に
許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロソプ剤、注射剤、坐剤
または散剤などの形態で投与できる。投与量は、たとえ
ば経口投与の場合、通常成人一日あたり５〜５００ｍｇ
程度であり、これを１回または数回に分けて投与するこ
とができる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例１２．５−ジオキソ−２．　　３．　　４．　　５−テト
ラヒド口−ＩＨ−　（１）ヘンズアゼピン−４一酢酸１
ｇおよび４−クロロフェニルヒドラジン０．５ｇをブタ
ノール５０−に溶解し、５時間加熱還流する。

減圧下溶媒を留去し、残査に酢酸２ＱｍＥを加え、クロ
ロホルムにて抽出する。水および炭酸水素ナトリウム水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルム
を留去後、得られた油状物をシリカゲル力ラムクロマト
グラフィーにて精製し、これをエタノールから再結晶す
ると、融点２２３〜２２５℃（分解）の２−（４−クロ
ロフエニル）２．３．４．４ａ−テトラヒドロ−ピリダ
ジノ（４．１−ｄ）（１）ヘンズアゼビン−５Ｈ７Ｈ−
３．６−シオン０．５ｇを得る。

実施例２実施例１で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りに４−メトキシフェニルヒドラジンを用いて同様に反
応および処理を行うと、融点２４３〜２４４℃（分解）
の２−（４−メトキシフェニル）　　２，３．４．４ａ
−テトラヒドロ−ビリダジノ　（４．３−ｄ）（１）ペ
ンズアゼビン−５　Ｈ７Ｈ−３．６−シオンを得る。

実施例３１−（４−メチルフェニルスルホニル）−５オキソ−２
．　　３，　　４．　　５−テトラヒド口−Ｉ　Ｈ〔１
〕ヘンズアゼピン−４一酢酸１．７ｇおよび４クロロフ
ェニルヒドラジン０．９ｇをエタノール５０ｍｌ中、７
時間加熱還流する。減圧下に濃縮後、残査に酢酸５０−
を加え、５時間加熱還流する。

減圧下に濃縮後、クロロホルムにて抽出する。水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを留去後、シ
リカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し、これを
エタノールから再結晶すると、融点１７９〜１８０゜Ｃ
（分解）の２−（４−クロロフエニル）−７−　（４−
メチルフエニルスルホニル”）−４．４ａ，５．６−テ
トラヒド口ピリダジノ　［４．３−ｄ）［１）ヘンズア
ゼピンー３　（２Ｈ）一オン０．５ｇを得る。

実施例４１−（４−メチルフェニルスルホニル）−５オキソー２
．３，４．５−テトラヒド口−ＩＨ〔１〕ペンズアゼビ
ン−４＝酢酸１ｇおよびヒドラジンヒドラートｌ　ｍｌ
をエタノール５〇一中、１時間力Ｕ熱還流する。減圧下
に濃縮後、得られる結晶を濾取する。水洗後、ジメチル
ホルムアミド水の混合溶媒から再結晶すると、融点２５
０〜２５２℃の７−（４−メチルフヱニルスルホニル）
４．４ａ，５．６−テトラヒドロービリダジノ（４．３
−ｄ）（１）ペンズアゼビンー３（２Ｈ）オン０．９ｇ
を得る。

実施例５実施例４で用いたヒドラジンヒドラートの代わりにメチ
ルヒドラジンを用いて同様に反応および処理を行なうと
、融点１７４〜１７５℃の２−メチル−７−（４−メチ
ルフェニルスルホニル）４．４ａ，５．６−テ１−ラヒ
ドロ−ピリダジノ　〔４．３−ｄ：ｌ　　（１）ベンズ
アゼピン−３（２Ｈ）オンを得る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、ニトロ、水酸基、低
級アルキルまたは低級アルコキシを、Ｒ＾２は水素、低
級アルキル、アシル、フェニル、置換フェニル、アラル
キル、置換アラルキルまたは−ＳＯ＿２Ｒ＾４（ここで
、Ｒ＾４は低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル
を示す。）を、Ｒ＾３は水素、低級アルキル、ピリジル
、チエニル、フリル、フェニル、置換ピリジル、置換チ
エニル、置換フリルまたは置換フェニルを、Ｘは酸素原
子または２個の水素原子を、４位と４ａ位の間の結合￥
・・・￥は単結合または二重結合を示す。〕により表わされるベンズアゼピン化合物またはその塩。