JPH02250871A - 新規ピリダジン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ピリダジン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物

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JPH02250871A
JPH02250871A JP2028149A JP2814990A JPH02250871A JP H02250871 A JPH02250871 A JP H02250871A JP 2028149 A JP2028149 A JP 2028149A JP 2814990 A JP2814990 A JP 2814990A JP H02250871 A JPH02250871 A JP H02250871A
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ジャン―ジャック・ブールギニョン
Roger Brodin
ロジェ・ブロダン
Dominique Olliero
ドミニク・オリエロ
Camille G Wermuth
カミーユ・ジョルジュ・ウエルムート
Paul Worms
ポール・ウオルムス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬として、ピリダジン誘導体が長年提案されている。
多くの場合において、これらは、心臓血管系に対して活
性であり、および、特に、血圧低下または血管拡張効果
を有する物質である。他の場合においては、ピリダジン
誘導体の抗炎症および鎮痛作用が言及されている。
結局、ピリダジン環が様々に置換され、その全てが、３
位において下記式のタイプのアミノ置換基を有するピリ
ダジン誘導体が、フランス特許２１４１８９７号、　２
５１０９９７号および２５１０９９１１号に開示されて
いる。
（ここで、ＸおよびＹは、独立に、水素もしくはアルキ
ル基、もしくはそれらが結合している窒素と共にモルホ
リンのようなヘテロ環を形成する）これらの化合物は、
全て、抗うっ剤として中枢神経系に対して活性である。
この発明によって、ピリダジン環の置換基の性質および
／または位置を変更することにより、それらの抗うつ活
性が失われ、Ｍｌ型ムスカリン性アセチルコリンリガン
ドとしての貴重な活性を獲得した化合物が得られること
が見出された。
第１の特徴によると、この発明は下記−最大（１）で表
わされる新規ピリダジン誘導体および式（夏）の化合物
の無機もしくは有機酸との塩に関する。
ただし、上記−最大において、Ａ「は ピリジルもしくはチエニルであり、Ｒ３およびＲ２は独
立に水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオ
ロメチル基、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ基もしくはＣ，−Ｃ
４アルキル基であり、Ｒ）はＣｌ−Ｃ４アルキルもしく
はフェニル基であり、およびＲ４は、 基 モルホリン、ピロリジン、Ｎ−メチルビペラジンおよび
ピペリジンである） （ここで、　　Ａｌｋ−はＣＩＣ３アルキレン基および
Ｒ７はＣ，−ｃ４アルキル基である）（ここで、Ａｌｋ
はＣｌ−Ｃ６アルキレン基、Ｒ５は水素もしくはＣＩ−
Ｃｂアルキル基、およびＲ６はＣ，−Ｃ４アルキル基、
ベンジルもしくはＣ，−Ｃ，シクロアルキルであり、ま
たはＲ％およびＲ６は、それらが結合している窒素原子
と一緒に複素環を形成し、この後素環は無置換もしくは
１種以上のメチル基、ヒドロキシル、フェニルもしくは
ベンジルで置換されたモルホリン、チオ（ここで、’Ａ
ｌｋ−は上と同じ定義であり、がっ２−１３−または４
−位でピリジンを置換する）であって、Ｒ４が基（ＣＨ
２）２　ＮＲｓ　Ｒｂである場合にはＲ１およびＲ２が
同時に水素であることはない。
である、この発明による化合物（１）が好ましい。
これらの中で、特に好ましい化合物は、Ｒ４が下記の基
の一つであるものである。
（ここで、Ｒ５、ＲｈおよびＲ７は上の（Ｉ）に対する
定義と同じであり、ｎは工ないし６であって好ましくは
２．３もしくは４であり、ｍは１ないし３であって好ま
しくは１もしくは２のいずれかである） 化合物（１）が不斉炭素を有する場合には、２種の立体
異性体が発明の一部を形成する。
第２の特徴によると、この発明は、下記反応式によって
表わされる、化合物（１）の調製方法に関する。
ユ （Ｉ） ケトン１をエチルグリオキシレートと一緒に８０ないし
　１４０℃の温度で加熱することにより、ヒドロキシケ
トエステル２が得られる。次いで、粗反応混合物をｎ−
ブタノールのような不活性溶媒中に採り、ヒドラジン水
化物を添加する。２４時間還流することにより、ヒドロ
キシビリダジノン３が得られる。これは、酸媒体中で加
熱した場合に、脱水により　２＋１−ピリダジン−３−
オンを生成する。
後者を過剰のオキシ塩化リンと一緒に加熱することによ
り、３−クロロピリダジン５が得られる。
この反応は、溶媒なしで、もしくはアセトニトリルのよ
うな不活性溶媒の存在下で行われる。
最後に、少量の塩化アンモニウムの存在下で、塩素誘導
体５を大過剰のアミンＲ，ＮＨ，と一緒に１００ないし
　１５０℃の温度で加熱することにより、化合物（１）
が生成される。この反応は、溶媒なしで、もしくはｎ−
ブタノールのような不活性溶媒の存在下において行われ
る。生成物（Ｉ）は、抽出によって単離し、クロマトグ
ラフィによって精製する。
所望であれば、公知の方法、特に適当な溶媒中における
等モル量の酸との反応によって、得られた塩基を塩に変
換することができる。
＾ｒがヒドロキシフェニルもしくはジヒドロキシフェニ
ル基にある化合物（１）は、＾「がメトキシフェニルも
しくはジメトキシフェニル基である対応する化合物（１
）から、酸媒体中における脱メチル化によって調製され
る。
以下の実施例は式（１）の化合物の調製を説明するもの
であり、制限を含むものではない。
実施例１ ３−［（Ｎ−エチルピロリジン−２〜イル）メチルアミ
ノコ−５−メチル−６−フェニルピリダジン（ＳＲ９６
１８５） Ａ）３−クロロ−５−メチル−６−フェニルピリダジン
１、エチル２−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニル
−４−オキソブチレート プロピオフェノン１３．４　ｇおよびエチルグリオキシ
レート１５．３　ｇの混合物を１３５℃で５時間加熱す
る。
得られた生成物を次の操作に使用する。
２．５−メチル−６−フェニル−２０−ピリダジン−３
−オン 上で得られた粗生成物をｎ−ブタノール１５０　ｍＮに
溶解し、次いでヒドラジン水化物９．４４ａ＋Ｊを添加
して、混合物を２４時間還流する。
反応において生成する水を共沸混合物として除去するた
めに、ｎ−ブタノールの一部を常圧で蒸留する。次に、
その混合物を減圧下で濃縮して乾燥させる。この残渣を
、酢酸１００−および濃塩酸ｌＯｍｊの混合物に採る。
この混合物を１００℃で４時間加熱する。この溶液を冷
水に注ぎ、放置して結晶化させる。
固体は、ろ別して乾燥させる。
重量　：　　１１．６　ｇ、　Ｍ、ｐ、　（融点）　　
：　　２１８℃３．３−クロロ−５−メチル−６−フェ
ニルピリダジン上で得られたビリダジノン１２　ｇにオ
キシ塩化リン５０−を添加し、この混合物を８０℃で４
時間加熱する。
この混合物を氷上に徐々に注ぎ、水酸化ナトリウムの２
０％溶液を用いてアルカリ性にする。
沈殿物をろ別し、水で何回も洗浄してイソプロパツール
から再結晶させる。
９．９ｇの所望の生成物が得られた。
唇、ｐ、：　　１２２℃ Ｂ　）　　ＳＲ９６１８５ 不活性雰囲気下で、上で得られた塩素誘導体２ｇ１２−
アミノメチル−１−エチルピロリジン５ｇおよび塩化ア
ンモニウム０．５ｇの混合物を１３０℃で３時間加熱す
る。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出す
る。この溶液を乾燥させ、溶媒を留去して乾燥させる。
残渣をシリカカラムを用いたクロマトグラフィにかける
。酢酸エチル／メタノール混合液（９５／　５容積／容
積）を用いた溶出により油が得られ、この油は少量の酢
酸エチルから結晶化する。
重量：　　２ｇ、　Ｍ、ｐ、：　９２℃実施例２ ３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−５−メチル
−〇−（４−メトキシフェニル）ピリダジンジオキサレ
ート（ＳＲ９８１９４Ａ　）Ａ）３−クロロ−５−メチ
ル−６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン １、エチル２−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−メ
トキシフェニル）−４−オキソブチレート４−メトキシ
プロピオフェノン８２　、およびエチルグリオキシレー
ト　７Ｂ、６　、の混合物を１３５℃で１５時間加熱す
る。
得られた生成物を次の操作に用いる。
２．５−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン 上で得られた粗生成物をｎ−ブタノール２５０−に溶解
し、次いでヒドラジン水化物３８ｇを添加して混合物を
２４時間還流する。
反応において生成した水を共沸混合物として除去するた
めに、ｎ−ブタノールの一部を常圧で蒸留する。次に、
この混合物を減圧下で濃縮して乾燥させる。残渣を、酢
酸４５０−および濃塩酸５〇−の混合物に採る。この混
合物を　１００℃で４時間加熱する。この溶液を冷水に
注ぎ、放置して結晶化させる。
固体をろ別し、乾燥させる。
重量：　　４０　ｇ、　Ｍ、ｐ、：　　２１Ｂ”Ｃ３，
３−クロロ−５−メチル−８−（４−メトキシフェニル
）ピリダジン 上で得られたビリダジノンｌｏｇにオキシ塩化リン２５
０−を添加し、この混合物を８０℃で１０時間加熱する
。
この混合物を氷上にゆっくりと注ぎ、水酸化ナトリウム
の２０％溶液を用いてアルカリ性にする。
沈殿物をろ別し、水で何回も洗浄してメタノールから再
結晶させる。
９ｇの所望の生成物が得られる。
に、ｐ、：　　１３２℃ Ｂ　）　　ＳＲ９６１９４＾ 不活性雰囲気下において、上で得られた塩素誘導体２．
３ｇ、　Ｎ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン５ｇおよび
塩化アンモニウム０．５ｇの混合物を１３５℃で４時間
加熱する。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。この溶液を乾燥し、溶媒を留去して乾燥させる
。
重量：　　２．３ｇ ジオキサレート 上の塩基を熱イソプロパツールに溶解し、シュウ酸２．
２当量を最少量の沸騰インプロパツールに溶解した溶液
を添加する。冷却すると直ちにジオキサレートが沈殿す
る。これをろ別し、無水エタノールから再結晶する。
間、ｐ、　：　　１３Ｂ’Ｃ 実施例３ないし８０ Ａ）下記第１表および第２表において対照された３−ク
ロロピリダジンは、出発ケトンを変えること以外は実施
例ＩＡにおいて示された手順に従うことによって得られ
る。
第２表 Ｂ）第３表および第４表において対照されている化合物
（１）は、・使用されるアミンを変えること以外は実施
例ＩＢの技術に従うことにより、実施例ＩＡ、２Ａおよ
び３Ａの塩素誘導体がら得られる。これらの化合物は、
それらの融点（Ｍ、ｐ、）もしくはそれらの旋光［α］
Ｄで特徴付けられる。
第１表 第４表 Ｒ３ この発明による生成物を、それらの薬理学的特性、特に
それらのムスカリン性アセチルコリン受容体に対する親
和性について研究した。
インビトロにおいて、Ｗａｔｓｏｎ　Ｊ、Ｄ、ら（Ｌｉ
ｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、　１９８２．３１．２０１９−２
０２９　）によって記述された技法に従って化合物（１
）のＭｌ型受容体に対する活性を試験し、Ｈａｍｍｅｒ
　Ｒ，ら（Ｎａｔｕｒｅ、１９８０．２８３．９０−９
２　）およびＨｕｌｍｅ　Ｅ、Ｃ，ら（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　　１９７ｇ、　
ロ、　７３７−７５０　　）によって記載された技法に
よってそれらのＭ２型受容体に対する活性を試験した。
この発明による化合物は、Ｍ、型受容体に対する親和性
が良好であり、Ｍ２型末梢受容体に比べて顕著なＭ、型
中枢受容体に対する特異性を有する。
実施例を通じて、化合物ＳＲ９６１８１は、Ｍ１受容体
のリガンドに対して０．０３μ１０１、およびＭ２受容
体のリガンドに対して０．３５μｓｏｌで５０％阻止濃
度を示した。
同様に、化合物ＳＲ９６２０４Ａは、Ｍ、およびＭ２受
容体のリガンドに対して、それぞれ、０６７５および５
０で５０％阻止濃度を示した。
インビボにおいて、この発明による化合物に対する、Ｖ
ｏｒｇ＋ｓ　Ｐら（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ、　１９８７．９３．４８９−４９３　）によって
記述されたピレンゼピンによって誘導される回転（ｒｏ
ｔａｔｌｏｎ）に対する試験を行なった。ただし、生成
物の経口投与は、ピレンゼピンの注射の３０分前に行な
う代わりに４時間前に行なった。
この発明による生成物は、体重−当り　３＠ｇの投与量
でピレンゼピンによって誘導される回転の回数を大幅に
抑制する。
実施例を通じて、化合物ＳＲ９６１８１およびＳＲ９Ｂ
２０４　Ａは、ピレンゼピンによって誘導される回転を
、それぞれ、７１％および８７％の程度に抑制する。
さらに、式（１）の種々の化合物を用いて得られた結果
を第５表に示す。
この表は、フランス特許２５１０９９８号の化合物であ
って、アルキル基によって５位が置換され、前記特許に
おいて抗うつ剤として記述された化合物のみを用いて得
られた結果を示す。
この化合物は以下に示す式を有する。
Ｈ３ 化合物Ａ 第５表 スチューデントの【検定 ＊　　ｐ＜　　０．０５ ＊＊　　ｐ＜　　Ｔ１．０１ この発明による化合物は、経口投与による　３■ｇ／　
ｋｇの投与量で、ピレンゼピンによって誘導される回転
の回数を従来の化合物より　２ないし３．５倍高い強度
で抑制する。
最後に、この発明による化合物は、それらが活性を示す
投与量において何ら毒性の徴候を示さない。
結論として、化合物（１）は薬剤として使用することが
可能である。
示された結果は、コリン性疾患が明らかであるすべての
場合、特に、記憶および認識障害、並びに老化および老
人性痴呆に関与する変成症候群（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｌ
ｖｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）の治療へのこの発明による
生成物の使用を考慮することを可能にする。
したがって、別の特徴によると、この特許出願は、式（
１）の化合物もしくはそれらの塩の少なくとも１種が活
性成分として存在する医薬組成物に関する。
この発明の経口、舌下、経皮もしくは直腸投与用の医薬
組成物において、上述の式（１）の活性成分は、通常の
製剤用賦形剤と混合して単位投与形態でヒトに投与する
ことができ、特に、老人性痴呆の治療に投与することが
できる。適当な単位投与形態には、錠剤、ゼラチンカプ
セル、粉末、顆粒および内服される溶液もしくは懸濁液
のような経口投与用の形態、舌下および口腔投与用の形
態、皮下、筋肉内もしくは血管的投与用の形態および直
腸投与用の形態が含まれる。
所望の効果を得るために、活性成分の投与量を１日当り
２０ないし　５００　ｍｇの範囲で変化させることがで
きる。
各単位投与量には、製剤用賦形剤と一緒に５ないし２０
０　＋ａｇの活性成分を含有させることができる。
この単位投与量は、１日に１ないし４回投与することが
可能である。
錠剤の形態で固形組成物が調製される場合には、主活性
成分は、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴム等の製剤用担体と混合
する。これらの錠剤は、ショ糖もしくは他の適当な物質
でコートすることができ、または活性が持続もしくは遅
延するように、および所定量の活性成分を連続的に放出
するように処理することができる。
ゼラチンカプセルの形態の調製品は、活性成分を希釈剤
と混合し、得られた混合物をソフトもしくはハードゼラ
チンカプセルに注ぎ入れることにより得られる。
水分散性顆粒もしくは粉末は、甘味料もしくは味覚修正
剤（ｔａｓｔｅ　ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ　）の他に、分散
剤もしくは湿潤剤と、またはポリビニルピロリドンのよ
うな懸濁剤と混合した活性成分を含むことができる。
直腸投与は、直腸温度で溶解する結合剤、例えばカカオ
バターもしくはポリエチレングリコールと一緒に調製さ
れた座薬により達成される。
非経口投与は、薬理学的に適合し得る分散剤および／ま
たは湿潤剤、例えばプロピレングリコールおよびブチレ
ングリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食塩水ま
たは無菌で注射が可能な溶液によって達成される。
活性主成分は、適当であるならば１種以上の賦形剤もし
くは添加剤と一緒に、マイクロカプセルとして調製する
こともできる。
医薬調製品として、下記のゼラチンカプセルを調製する
ことができる。
実施例８１ ＳＲ９６２０４Ａ　　　　　　　　　　０．０１０ｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　０．０５０ｇステアリン酸
マグネシウム　　　０．００５ｇ上記成分を直接混合し
、混合物をハードゼラチンカプセルに注ぎ入れる。
実施例８２ ＳＲ９８１９７Ａ　　　　　　　　　　０．０１０ｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　０．０５０ｇステアリン
酸マグネシウム　　　０．００５ｇ出願人代理人　弁理
士　鈴江武彦

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式で表わされる化合物、およびその無機
    もしくは有機酸との塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、上記一般式において、Ａｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ ピリジルもしくはチエニルであり、Ｒ＿１およびＲ＿２
    は独立に水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフ
    ルオロメチル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基もしくは
    Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり、Ｒ＿３はＣ＿１−Ｃ
    ＿４アルキル基もしくはフェニルであり、およびＲ＿４
    は、 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＡｌｋはＣ＿１−Ｃ＿６アルキレン基、Ｒ＿
    ５は水素もしくはＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基、およびＲ
    ＿６はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基、ベンジルもしくはＣ
    ＿３−Ｃ＿７シクロアルキルであり、またはＲ＿５およ
    びＲ＿６は、それらが結合している窒素原子と一緒に複
    素環を形成し、この複素環は無置換もしくは１種以上の
    メチル基、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルで
    置換されたモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、
    Ｎ−メチルピペラジンおよびピペリジンである） 基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｌｋ′はＣ＿１−Ｃ＿３アルキレン基およ
    びＲ＿７はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である）または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｌｋ′は上と同じ定義であり、かつ２−、
    ３−または４−位でピリジンを置換する） であって、Ｒ＿４が基（ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＿５Ｒ＿６
    である場合にはＲ＿１およびＲ＿２が同時に水素である
    ことはない。
  2. （２）Ａｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。
  3. （３）下記一般式で表わされる請求項１または２に記載
    の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５およびＲ＿
    ６は請求項１における定義と同じであり、ｎは１ないし
    ６であって、ｎが２であるときにＲ＿１とＲ＿２とが同
    時に水素になることはない）
  4. （４）ｎが２、３または４である請求項３に記載の化合
    物。
  5. （５）下記一般式で表わされる請求項１または２に記載
    の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿７は請求
    項１における定義と同じであり、ｍは１ないし３の整数
    である）
  6. （６）ｍが１または２である請求項５に記載の化合物。
  7. （７）請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式
    （ I ）の化合物の調製方法であって、式 Ａｒ−ＣＯＣＨ＿２−Ｒ＿３　￥１￥ で表わされる適当に置換されたケトンをエチルグリオキ
    シレートと一緒に加熱して 式　▲数式、化学式、表等があります▼　￥２￥ で表わされるヒドロキシエステルを形成する工程と、 エステル￥２￥をヒドラジン水化物と一緒に加熱して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼　￥３￥ で表わされるヒドロキシピリダジノンを形成する工程と
    、 酸媒体中において加熱することにより、得られた生成物
    を脱水して 式　▲数式、化学式、表等があります▼　￥４￥ で表わされる２Ｈ−ピリダジン−３−オンを形成する工
    程と、 熱の作用の下で、得られた生成物を過剰のオキシ塩化リ
    ンで処理して 式 ▲数式、化学式、表等があります▼　￥５￥ で表わされる３−クロロピリダジンを形成する工程と、 塩素誘導体￥５￥を過剰のアミンＲ＿４ＮＨ＿２と一緒
    に加熱して化合物（ I ）を得る工程であって、この加
    熱を、適当であるならば、塩化アンモニウムの存在下で
    行なう工程と、 適当であるならば、化合物（ I ）を、無機または有機
    酸を用いて公知の方法によって塩に変換する工程と、 を有する調製方法。
  8. （８）一般式（ I ）で表わされる化合物またはその薬
    学的に許容し得る塩の１種を、活性成分として、薬学的
    に許容し得る担体と一緒に有する医薬組成物。
  9. （９）５ないし２００ｍｇの活性成分を含有する単位投
    与量の形態にある請求項８に記載の医薬組成物。
JP2028149A 1989-02-07 1990-02-07 新規ピリダジン誘導体、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 Pending JPH02250871A (ja)

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