JP3919272B2 - キナゾリン系化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として優れた作用を有するキナゾリン系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）には、現在までに７種類のアイソザイムが存在することが知られている。そのうち、カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥまたはＰＤＥ１）には、さらにサブアイソザイムが存在し、ｃＧＭＰを分解するタイプとｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの両者を分解するタイプがあることが知られている。したがって、ＰＤＥ１阻害剤は細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＧＭＰ、またはｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ両者の臓器組織中濃度を上昇させ、種々の疾患の治療剤となりうる。しかしこれまでに満足できる効果を有するＰＤＥ１阻害剤は見出されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは選択的ＰＤＥ１阻害作用を有する化合物について長年にわたって鋭意研究を重ねてきた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
その結果、下記に示す含窒素縮合複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性心疾患、肺高血圧症、高血圧症、末梢循環不全、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、脳循環不全、脳機能不全、腎不全、骨粗鬆症および白血病に有効であり、また利尿剤としても有用であることを見出し本発明を完成した。
医薬として有用なキナゾリン誘導体としては、例えば特表平２−５０２４６２号やＷＯ ９３／０７１２４等が挙げられるが、本発明化合物とは構造、作用共に異にするものである。また、特開平７−１２６２５５には類似の構造を有する化合物が開示されているが、キナゾリン骨格４位のピペリジン環上の置換基を異にする。
本発明は以下の一般式(Ｉ)に示すキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物である。
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、シアノ基またはニトロ基を意味する。Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する。Ｒ5およびＲ6は互いに同一または相異なり、水酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシアルキル基、ヘテロ原子を有していてもよく置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示す。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の全てが水素原子である場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれか２つが共に水素原子である場合、およびＲ5、Ｒ6が共に水酸基である場合を除く。）
【０００７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などを意味する。
【０００８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１から６の直鎖または分枝状のものを意味する。例を挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，２−ジエチルプロピル基、２，２−ジエチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１，１−ジエチルエチル基等を挙げることができる。さらにこれらアルキル基は１から３個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の定義にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルコキシ基を意味する。例を挙げれば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−２−メチルプロピルオキシ基、１−メチル−２−エチルプロピルオキシ基等を挙げることができる。さらに、これらのアルコキシ基は１から３個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の定義にみられるシクロアルコキシ基とはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを意味する。
【００１１】
Ｒ5およびＲ6の定義にみられる低級アルコキシアルキル基とは、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基などを意味する。
【００１２】
Ｒ5およびＲ6の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基やアントラセニル基などを意味する。
【００１３】
Ｒ5およびＲ6の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基とは硫黄原子、酸素原子または窒素原子が１から４個含まれている単環または縮合環から誘導される基を意味する。例えば、チェニル基、フリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、アクリジニル基またはフラザニル基などを意味する。
【００１４】
Ｒ5およびＲ6の定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基においてアリールとは、上記アリール基と同様の意味を有する。また、この場合のアルキルとは低級アルキレン基を意味し、例としてはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などを挙げることができる。
【００１５】
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基において、置換基とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどの直鎖もしくは分枝状低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基などを意味する。
【００１６】
本発明において薬理学的に許容される塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
化合物によっては水和物を形成する場合もあるが、それらも本発明の範囲に含まれる。また、不斉炭素があり光学異性体が存在する時には、それらも本発明に含まれる。
【００１７】
以下に本発明化合物の主な製造方法を示す。
一般式(Ｉ)で示される化合物は、以下の方法で製造することができる。
製造方法１
【００１８】
【化３】
【００１９】
第一工程
特開平７−１２６２５５に開示された４−クロロキナゾリン誘導体(II)を、通常行なわれる方法により４−ピペリドン水和物塩酸塩と反応させる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができるが、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒を用いるのが好ましい。また、トリエチルアミンなどの三級アミン存在下で加熱還流して、発生する塩酸を除去しながら反応を進めると、さらに好ましい結果を得ることができる。
【００２０】
第二工程
第一工程で得られた化合物(III)と一般式Ｒ6−Ｍ（式中Ｒ6は前記と同様の意味を有する。Ｍはリチウムまたはハロゲン化マグネシウム等を意味する。）で示される化合物を通常行なわれる方法で反応させる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用することができるが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用いることが好ましい。反応温度は−78℃から溶媒の還流温度であるが、−20℃以下が好ましい。
【００２１】
製造方法２
【００２２】
【化４】
【００２３】
第一工程
保護基を有する４−ピペリドン誘導体(IV)を、一般式Ｒ6−Ｍ（式中Ｒ6およびＭは前記と同様の意味を有する。Ｒ7はベンジル基、tert-ブチルオキシカルボニル基等の保護基を表わす。）で示される化合物と通常行なわれる方法で反応させる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用することができるが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系有機溶媒が好ましい。
【００２４】
第二工程
一般式(Ｖ)で示される化合物の保護基は、接触還元または酸など保護基に応じた一般的方法によって脱離させることができる。
【００２５】
第三工程
脱保護された化合物(VI)と４−クロルキナゾリン誘導体を反応させる。トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリの存在下にテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒中で行なわれる。
【００２６】
次に、本発明化合物の有用性を詳述するために薬理実験例を掲げる。
薬理実験例
ブタ大動脈より得たカルモジュリン依存性ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼを 用いた酵素阻害作用
１．実験方法
ブタ大動脈より調製したカルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（以下ＣａＭ−ＰＤＥ）酵素活性をThompsonらの方法に準じて測定した。１mMカルシウムイオン(Ca++)、カルモジュリン(250U/ml)存在下、１μMのｃＧＭＰを基質として測定した。本発明化合物はＤＭＳＯに溶解させ、反応液に加え阻害活性を調べた。なお、反応溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は４％以下となるようにした。
ＣａＭ−ＰＤＥの調製は、佐伯らの方法（Saeki, T. and Saito, I., Isolation of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes from pig aorta, Biochem. Pharmacol. 46(5), 833-839, 1993）に準じてブタの大動脈を用いて行った。
２．実験結果
表１に上記方法で行った本発明化合物群のＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用を示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
上記の実験例から、本発明化合物はＰＤＥ、特にＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明らかとなった。すなわち、本発明化合物は、ＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰあるいはｃＡＭＰの生体内濃度を上昇させる効果を有することが明らかとなった。したがって、本発明化合物であるキナゾリン系化合物は、ＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防および治療に有効であることが期待される。これらの疾患として例を挙げれば、例えば、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全などの虚血性心疾患、肺性心を併発しているかまたはしていない肺高血圧症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、脳循環不全、脳機能不全、腎不全、骨粗鬆症および白血病等を挙げることができる。また、利尿剤としても有用である。
【００２９】
さらに本発明化合物は毒性が低く安全性も高いので、この意味からも本発明の価値は高い。
【００３０】
本発明をこれらの医薬として使用する場合は、経口投与もしくは非経口投与により投与される。投与量は症状の程度、患者の年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医薬製剤の種類、一緒に投与する薬剤の種類、有効成分の種類などによって異なり特に限定されない。
経口投与の場合は、通常成人１日当たり約0.1〜1000mg、好ましくは１〜500mg、１日１〜３回に分けて投与する。
注射の場合は、通常１日当たり約１〜3000μg/kgであり、好ましくは約３〜1000μg/kgである。
【００３１】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする。
【００３２】
注射剤を調製する場合には、主薬に必要により、pH調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることも必要である。
【００３３】
懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
【００３４】
【実施例】
次に本発明を詳細に説明するために実施例を掲げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例
４−(４−オキソピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００３５】
【化５】
【００３６】
４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン5.00g（19.6mmol）、４−ピペリドン水和物塩酸塩4.00g（26.0mmol）、トリエチルアミン25ml、テトラヒドロフラン25ml、イソプロピルアルコール25mlの混合液を６時間加熱還流する。反応液を減圧下溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製後、再結晶（クロロホルム−ヘキサン）して、標題化合物の白色晶5.25g（収率84％）を得た。
【００３７】
実施例１
４−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００３８】
【化６】
【００３９】
上記で得られた４−(４−オキソピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン0.30g（0.95mmol）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液に、氷冷攪拌下、メチルマグネシウムブロミド（3.0Mエーテル溶液0.5ml）を滴下する。1.5時間氷冷攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させ、酢酸エチルにて抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧下溶媒留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製後、再結晶（クロロホルム−ヘキサン）して、標題化合物の白色晶0.18g（収率58％）を得た。
【００４０】
実施例１に準じた方法で、以下の化合物を合成した（実施例２〜４）。
実施例２
４−(４−エチル−４−ヒドロキシピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００４１】
【化７】
【００４２】
【００４３】
実施例３
４−(４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００４４】
【化８】
【００４５】
【００４６】
実施例４
４−(４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００４７】
【化９】
【００４８】
【００４９】
実施例５
４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００５０】
【化１０】
【００５１】
４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン5.00g（19.6mmol）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン4.00g（22.6mmol）、トリエチルアミン25ml、テトラヒドロフラン25ml、イソプロピルアルコール25mlの混合液を、５時間加熱還流する。反応液を減圧下溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）して、標題化合物の白色晶6.80g（収率88％）を得た。
【００５２】
実施例５に準じた方法で以下の化合物を合成した（実施例６〜２７）。
実施例６
４−(４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００５３】
【化１１】
【００５４】
【００５５】
実施例７
４−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００５６】
【化１２】
【００５７】
【００５８】
実施例８
４−[４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００５９】
【化１３】
【００６０】
【００６１】
実施例９
４−[４−(４−ブロモフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００６２】
【化１４】
【００６３】
【００６４】
実施例１０
４−[４−ヒドロキシ−４−(２−メトキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００６５】
【化１５】
【００６６】
【００６７】
実施例１１
４−[４−ヒドロキシ−４−(３−メトキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００６８】
【化１６】
【００６９】
【００７０】
実施例１２
４−[４−ヒドロキシ−４−(４−メトキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００７１】
【化１７】
【００７２】
【００７３】
実施例１３
４−[４−ヒドロキシ−４−(３，４−メチレンジオキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００７４】
【化１８】
【００７５】
【００７６】
実施例１４
４−[４−(２，３−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００７７】
【化１９】
【００７８】
【００７９】
実施例１５
４−[４−(３，４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００８０】
【化２０】
【００８１】
【００８２】
実施例１６
４−[４−(２−フリル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００８３】
【化２１】
【００８４】
【００８５】
実施例１７
４−[４−ヒドロキシ−４−(２−テトラヒドロフリル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン 塩酸塩
【００８６】
【化２２】
【００８７】
【００８８】
実施例１８
４−[４−(３−フリル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００８９】
【化２３】
【００９０】
【００９１】
実施例１９
４−[４−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００９２】
【化２４】
【００９３】
【００９４】
実施例２０
４−[４−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００９５】
【化２５】
【００９６】
【００９７】
実施例２１
４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００９８】
【化２６】
【００９９】
【０１００】
実施例２２
４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)−６，７，８−トリエトキシキナゾリン
【０１０１】
【化２７】
【０１０２】
【０１０３】
実施例２３
４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリエトキシキナゾリン
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
【０１０６】
実施例２４
６，８−ジヨード−４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)キナゾリン
【０１０７】
【化２９】
【０１０８】
【０１０９】
実施例２５
６，８−ジヨード−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]キナゾリン
【０１１０】
【化３０】
【０１１１】
【０１１２】
実施例２６
６，８−ジメトキシ−７−エトキシ−４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)キナゾリン
【０１１３】
【化３１】
【０１１４】
【０１１５】
実施例２７
６，８−ジメトキシ−７−エトキシ−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]キナゾリン
【０１１６】
【化３２】
【０１１７】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬として優れた作用を有するキナゾリン系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）には、現在までに７種類のアイソザイムが存在することが知られている。そのうち、カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥまたはＰＤＥ１）には、さらにサブアイソザイムが存在し、ｃＧＭＰを分解するタイプとｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの両者を分解するタイプがあることが知られている。したがって、ＰＤＥ１阻害剤は細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＧＭＰ、またはｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ両者の臓器組織中濃度を上昇させ、種々の疾患の治療剤となりうる。しかしこれまでに満足できる効果を有するＰＤＥ１阻害剤は見出されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは選択的ＰＤＥ１阻害作用を有する化合物について長年にわたって鋭意研究を重ねてきた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
その結果、下記に示す含窒素縮合複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性心疾患、肺高血圧症、高血圧症、末梢循環不全、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、脳循環不全、脳機能不全、腎不全、骨粗鬆症および白血病に有効であり、また利尿剤としても有用であることを見出し本発明を完成した。
医薬として有用なキナゾリン誘導体としては、例えば特表平２−５０２４６２号やＷＯ ９３／０７１２４等が挙げられるが、本発明化合物とは構造、作用共に異にするものである。また、特開平７−１２６２５５には類似の構造を有する化合物が開示されているが、キナゾリン骨格４位のピペリジン環上の置換基を異にする。
本発明は以下の一般式(Ｉ)に示すキナゾリン系化合物またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物である。
【０００５】
【化２】
（式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに同一または相異なり、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、シアノ基またはニトロ基を意味する。Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する。Ｒ5およびＲ6は互いに同一または相異なり、水酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシアルキル基、ヘテロ原子を有していてもよく置換基を有していてもよいシクロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示す。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の全てが水素原子である場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のいずれか２つが共に水素原子である場合、およびＲ5、Ｒ6が共に水酸基である場合を除く。）
【０００７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などを意味する。
【０００８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１から６の直鎖または分枝状のものを意味する。例を挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，２−ジエチルプロピル基、２，２−ジエチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１，１−ジエチルエチル基等を挙げることができる。さらにこれらアルキル基は１から３個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０００９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の定義にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルコキシ基を意味する。例を挙げれば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルオキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−２−メチルプロピルオキシ基、１−メチル−２−エチルプロピルオキシ基等を挙げることができる。さらに、これらのアルコキシ基は１から３個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の定義にみられるシクロアルコキシ基とはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを意味する。
【００１１】
Ｒ5およびＲ6の定義にみられる低級アルコキシアルキル基とは、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基などを意味する。
【００１２】
Ｒ5およびＲ6の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基やアントラセニル基などを意味する。
【００１３】
Ｒ5およびＲ6の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基とは硫黄原子、酸素原子または窒素原子が１から４個含まれている単環または縮合環から誘導される基を意味する。例えば、チェニル基、フリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、アクリジニル基またはフラザニル基などを意味する。
【００１４】
Ｒ5およびＲ6の定義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキル基においてアリールとは、上記アリール基と同様の意味を有する。また、この場合のアルキルとは低級アルキレン基を意味し、例としてはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基などを挙げることができる。
【００１５】
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基において、置換基とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどの直鎖もしくは分枝状低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基などを意味する。
【００１６】
本発明において薬理学的に許容される塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
化合物によっては水和物を形成する場合もあるが、それらも本発明の範囲に含まれる。また、不斉炭素があり光学異性体が存在する時には、それらも本発明に含まれる。
【００１７】
以下に本発明化合物の主な製造方法を示す。
一般式(Ｉ)で示される化合物は、以下の方法で製造することができる。
製造方法１
【００１８】
【化３】
第一工程
特開平７−１２６２５５に開示された４−クロロキナゾリン誘導体(II)を、通常行なわれる方法により４−ピペリドン水和物塩酸塩と反応させる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができるが、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒を用いるのが好ましい。また、トリエチルアミンなどの三級アミン存在下で加熱還流して、発生する塩酸を除去しながら反応を進めると、さらに好ましい結果を得ることができる。
【００２０】
第二工程
第一工程で得られた化合物(III)と一般式Ｒ6−Ｍ（式中Ｒ6は前記と同様の意味を有する。Ｍはリチウムまたはハロゲン化マグネシウム等を意味する。）で示される化合物を通常行なわれる方法で反応させる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用することができるが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用いることが好ましい。反応温度は−78℃から溶媒の還流温度であるが、−20℃以下が好ましい。
【００２１】
製造方法２
【００２２】
【化４】
第一工程
保護基を有する４−ピペリドン誘導体(IV)を、一般式Ｒ6−Ｍ（式中Ｒ6およびＭは前記と同様の意味を有する。Ｒ7はベンジル基、tert-ブチルオキシカルボニル基等の保護基を表わす。）で示される化合物と通常行なわれる方法で反応させる。反応溶媒としては反応に関与しないあらゆる有機溶媒を使用することができるが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系有機溶媒が好ましい。
【００２４】
第二工程
一般式(Ｖ)で示される化合物の保護基は、接触還元または酸など保護基に応じた一般的方法によって脱離させることができる。
【００２５】
第三工程
脱保護された化合物(VI)と４−クロルキナゾリン誘導体を反応させる。トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリの存在下にテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒中で行なわれる。
【００２６】
次に、本発明化合物の有用性を詳述するために薬理実験例を掲げる。
薬理実験例
ブタ大動脈より得たカルモジュリン依存性ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼを 用いた酵素阻害作用
１．実験方法
ブタ大動脈より調製したカルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（以下ＣａＭ−ＰＤＥ）酵素活性をThompsonらの方法に準じて測定した。１mMカルシウムイオン(Ca++)、カルモジュリン(250U/ml)存在下、１μMのｃＧＭＰを基質として測定した。本発明化合物はＤＭＳＯに溶解させ、反応液に加え阻害活性を調べた。なお、反応溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は４％以下となるようにした。
ＣａＭ−ＰＤＥの調製は、佐伯らの方法（Saeki, T. and Saito, I., Isolation of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes from pig aorta, Biochem. Pharmacol. 46(5), 833-839, 1993）に準じてブタの大動脈を用いて行った。
２．実験結果
表１に上記方法で行った本発明化合物群のＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用を示す。
【００２７】
【表１】
上記の実験例から、本発明化合物はＰＤＥ、特にＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明らかとなった。すなわち、本発明化合物は、ＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰあるいはｃＡＭＰの生体内濃度を上昇させる効果を有することが明らかとなった。したがって、本発明化合物であるキナゾリン系化合物は、ＣａＭ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防および治療に有効であることが期待される。これらの疾患として例を挙げれば、例えば、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全などの虚血性心疾患、肺性心を併発しているかまたはしていない肺高血圧症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、脳循環不全、脳機能不全、腎不全、骨粗鬆症および白血病等を挙げることができる。また、利尿剤としても有用である。
【００２９】
さらに本発明化合物は毒性が低く安全性も高いので、この意味からも本発明の価値は高い。
【００３０】
本発明をこれらの医薬として使用する場合は、経口投与もしくは非経口投与により投与される。投与量は症状の程度、患者の年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医薬製剤の種類、一緒に投与する薬剤の種類、有効成分の種類などによって異なり特に限定されない。
経口投与の場合は、通常成人１日当たり約0.1〜1000mg、好ましくは１〜500mg、１日１〜３回に分けて投与する。
注射の場合は、通常１日当たり約１〜3000μg/kgであり、好ましくは約３〜1000μg/kgである。
【００３１】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする。
【００３２】
注射剤を調製する場合には、主薬に必要により、pH調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることも必要である。
【００３３】
懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
【００３４】
【実施例】
次に本発明を詳細に説明するために実施例を掲げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例
４−(４−オキソピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００３５】
【化５】
４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン5.00g（19.6mmol）、４−ピペリドン水和物塩酸塩4.00g（26.0mmol）、トリエチルアミン25ml、テトラヒドロフラン25ml、イソプロピルアルコール25mlの混合液を６時間加熱還流する。反応液を減圧下溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製後、再結晶（クロロホルム−ヘキサン）して、標題化合物の白色晶5.25g（収率84％）を得た。
実施例１
４−(４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００３８】
【化６】
上記で得られた４−(４−オキソピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン0.30g（0.95mmol）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液に、氷冷攪拌下、メチルマグネシウムブロミド（3.0Mエーテル溶液0.5ml）を滴下する。1.5時間氷冷攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温させ、酢酸エチルにて抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧下溶媒留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製後、再結晶（クロロホルム−ヘキサン）して、標題化合物の白色晶0.18g（収率58％）を得た。
実施例１に準じた方法で、以下の化合物を合成した（実施例２〜４）。
実施例２
４−(４−エチル−４−ヒドロキシピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００４１】
【化７】
実施例３
４−(４−ヒドロキシ−４−ビニルピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００４４】
【化８】
実施例４
４−(４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００４７】
【化９】
実施例５
４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００５０】
【化１０】
４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン5.00g（19.6mmol）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン4.00g（22.6mmol）、トリエチルアミン25ml、テトラヒドロフラン25ml、イソプロピルアルコール25mlの混合液を、５時間加熱還流する。反応液を減圧下溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）して、標題化合物の白色晶6.80g（収率88％）を得た。
実施例５に準じた方法で以下の化合物を合成した（実施例６〜２７）。
実施例６
４−(４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００５３】
【化１１】
実施例７
４−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００５６】
【化１２】
実施例８
４−[４−(４−クロロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００５９】
【化１３】
実施例９
４−[４−(４−ブロモフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００６２】
【化１４】
実施例１０
４−[４−ヒドロキシ−４−(２−メトキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００６５】
【化１５】
実施例１１
４−[４−ヒドロキシ−４−(３−メトキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００６８】
【化１６】
実施例１２
４−[４−ヒドロキシ−４−(４−メトキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００７１】
【化１７】
実施例１３
４−[４−ヒドロキシ−４−(３，４−メチレンジオキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００７４】
【化１８】
実施例１４
４−[４−(２，３−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００７７】
【化１９】
実施例１５
４−[４−(３，４−ジメトキシフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００８０】
【化２０】
実施例１６
４−[４−(２−フリル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００８３】
【化２１】
実施例１７
４−[４−ヒドロキシ−４−(２−テトラヒドロフリル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン 塩酸塩
【００８６】
【化２２】
実施例１８
４−[４−(３−フリル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００８９】
【化２３】
実施例１９
４−[４−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００９２】
【化２４】
実施例２０
４−[４−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００９５】
【化２５】
実施例２１
４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【００９８】
【化２６】
実施例２２
４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)−６，７，８−トリエトキシキナゾリン
【０１０１】
【化２７】
実施例２３
４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリエトキシキナゾリン
【０１０４】
【化２８】
実施例２４
６，８−ジヨード−４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)キナゾリン
【０１０７】
【化２９】
実施例２５
６，８−ジヨード−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]キナゾリン
【０１１０】
【化３０】
実施例２６
６，８−ジメトキシ−７−エトキシ−４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)キナゾリン
【０１１３】
【化３１】
実施例２７
６，８−ジメトキシ−７−エトキシ−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]キナゾリン
【０１１６】
【化３２】
Claims (8)
- 一般式(Ｉ)
（式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに同一または相異なり、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルコキシ基を意味する。
Ｒ4は水素原子を意味する。
Ｒ5は水酸基を意味する。
Ｒ6が、ハロゲン置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基、
ハロゲン置換されていてもよい炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルコキシ基、
置換基を有していてもよいアリール基（該置換基とは、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、チェニル基、フリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、アクリジニル基またはフラザニル基、アリールアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基を意味する。）、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基（該ヘテロアリール基とは、チェニル基、フリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、アクリジニル基またはフラザニル基を意味し、該置換基とは、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、チェニル基、フリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、アクリジニル基またはフラザニル基、アリールアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基を意味する。）、
置換基を有していてもよいアリールアルキル基（該置換基とは、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、チェニル基、フリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、アクリジニル基またはフラザニル基、アリールアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基を意味する。）、
アルケニル基またはアルキニル基を示す。）で示されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。 - Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が同一または相異なり、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が水酸基であり、
Ｒ6が置換基を有していてもよいフェニル基（該置換基とは、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基、炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、チェニル基、フリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、アクリジニル基またはフラザニル基、アリールアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基を意味する。）、またはフリル基である請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。 - Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が同一または相異なり、メトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ4が水素原子であり、
Ｒ5が水酸基であり、
Ｒ6が置換基を有していてもよいフェニル基（該置換基とは炭素数１から６の直鎖あるいは分枝状アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基を意味する。）またはフリル基である請求項１または２に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。 - Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が同一または相異なり、メトキシ基またはエトキシ基であり、Ｒ4が水素原子であり、Ｒ5が水酸基であり、Ｒ6が水酸基を有してもよいフェニル基である請求項１〜３のいずれかに記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。
- 化合物が、
１）４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
２）４−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
３）４−[４−ヒドロキシ−４−(３−メトキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
４）４−[４−(２−フリル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
５）４−[４−(３−フリル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
６）４−[４−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
７）４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
８）４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリエトキシキナゾリン、
10）６，８−ジメトキシ−７−エトキシ−４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)キナゾリン、
11）６，８−ジメトキシ−７−エトキシ−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]キナゾリン
のいずれかである請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。 - 化合物が、
１）４−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ)−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
２）４−[４−(３−フリル)−４−ヒドロキシピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
３）４−[４−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
４）４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
５）４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリエトキシキナゾリン、
６）６，８−ジメトキシ−７−エトキシ−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]キナゾリン、
のいずれかである請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。 - 化合物が、
１）４−[４−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
２）４−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]−６，７，８−トリメトキシキナゾリン、
３）６，８−ジメトキシ−７−エトキシ−[４−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ピペリジノ]キナゾリン
のいずれかである請求項１に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物。 - 請求項１〜７のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはその水和物を有効成分とする、カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼの選択的阻害作用が有効な疾患の予防治療剤であって、該カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼの選択的阻害作用が、有効な疾患が狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、肺高血圧症、高血圧症、末梢循環不全、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄、脳循環不全、脳機能不全、腎不全、骨粗鬆症、白血病または利尿作用が有効な疾患である。
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