RU2262339C2 - Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты - соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты) - Google Patents

Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты - соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2262339C2
RU2262339C2 RU2000128035/15A RU2000128035A RU2262339C2 RU 2262339 C2 RU2262339 C2 RU 2262339C2 RU 2000128035/15 A RU2000128035/15 A RU 2000128035/15A RU 2000128035 A RU2000128035 A RU 2000128035A RU 2262339 C2 RU2262339 C2 RU 2262339C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
groups
acid
glyoxylamide
alkyl
Prior art date
Application number
RU2000128035/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000128035A (ru
Inventor
Кай БРУНЭ (DE)
Кай Брунэ
Экхард ГЮНТЕР (DE)
Экхард ГЮНТЕР
Иштван ЗЕЛЕНЫЙ (DE)
Иштван ЗЕЛЕНЫЙ
Бернд НИКЕЛЬ (DE)
Бернд Никель
Дитмар РАЙХЕРТ (DE)
Дитмар Райхерт
Юрген ШМИДТ (DE)
Юрген Шмидт
Петер ЭМИГ (DE)
Петер Эмиг
Original Assignee
Бакстэ Хелскеа Са
Бакстэ Интэнэшнл Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бакстэ Хелскеа Са, Бакстэ Интэнэшнл Инк. filed Critical Бакстэ Хелскеа Са
Publication of RU2000128035A publication Critical patent/RU2000128035A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2262339C2 publication Critical patent/RU2262339C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к применению N-замещенных индол-3-глиоксиламидов в качестве противоопухолевых средств. Соединения могут быть использованы в форме физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей или N-оксидов. В качестве подходящих лекарственных форм для введения используют таблетки, драже, капсулы, растворы для вливания или ампулы, суппозитории, пластыри, композиции для ингаляции, суспензии, кремы и мази. Технический результат заключается в расширении ассортимента противоопухолевых лекарственных средств. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности к индолил-3-глиоксиламидам, которые широко применяются в качестве фармакодинамических активных соединений и исходных синтетических производных.
Уровень техники
В заявке на выдачу патента Нидерландов 6502481 описаны соединения, которые характеризуются противовоспалительным, жаропонижающим действием и аналгезирующей активностью.
В заявке на выдачу патента Великобритании GB-PS 1028812 упоминаются производные индолил-3-глиоксиловой кислоты и ее амид в качестве соединений, обладающих аналгезирующим, противосудорожным и β-адренергическим действием.
В статье G. Domschke и соавт. (Ber. (1961), т.94, стр.2353) описан 3-индолилглиоксиламид без фармакологических характеристик.
В статье Е. Walton (J. Med. Chem. (1968) т.11, стр.1252) описаны производные индолил-3-глиоксиловой кислоты, являющиеся ингибиторами глицерофосфатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы.
В Европейском патенте ЕР 675110 описаны 1H-индол-3-глиоксиламиды, которые используются в качестве ингибиторов sPLA2 (фосфолипазы А2) для лечения септического шока, панкреатита, аллергического ринита и ревматического артрита.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является получение N-замещенных индол-3-глиоксиламидов, обладающих противоопухолевым действием, и расширение спектра имеющихся лекарственных средств.
Упомянутые соединения уже известны в качестве лекарственных средств, которые согласно патенту DE-OS 19636150 А1 обладают противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессантным/иммуномодулирующим действием.
В связи с этим объектами изобретения являются применение N-замещенных индол-3-глиоксиламидов общей формулы 1 для производства противоопухолевых средств, противоопухолевые средства, содержащие активное соединение формулы 1, и их использование при лечении опухолевых заболеваний
Figure 00000002
где остатки R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют следующие значения:
R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа может быть одно- или многократно замещенной фенильным кольцом и упомянутое фенильное кольцо, в свою очередь, одно- или многократно замещено следующими группами: галоген, (С1-C6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксильные группы, карбоксильные группы, этерифицированные (C1-С6)алканолами, трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы, бензилоксигруппы, а также бензильной группой, фенильный фрагмент которой может быть одно- или многократно замещен (С1-C6)алкильными группами, атомами галогена или трифторметильными группами;
R кроме того, означает бензилоксикарбонильную группу (Z-группу) и трет-бутоксикарбонильный остаток (ВОС-остаток), кроме того, означает ацетильную группу;
R1 может означать фенильное кольцо, одно- и многократно замещенное следующими группами: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, циано, галоген, трифторметил, гидрокси, бензилокси, нитро, амино, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино и карбоксильная группа, или карбоксильная группа, этерифицированная (С1-С6)алканолом; или R1 может означать остаток пиридина формулы 2 и его N-оксид
Figure 00000003
причем остаток пиридина по выбору присоединен через циклический атом углерода в положении 2, 3 и 4 и может быть замещен заместителями R5 и R6. Остатки R5 и R6 могут быть одинаковыми или различными и могут означать (С1-С6)алкил, а также (С3-C7)циклоалкил, (С1-C6)алкокси, нитро, амино, гидрокси, галоген и трифторметил и, кроме того, означают остаток этоксикарбониламина, а также карбоксиалкилокси группу, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода;
R1 кроме того, может означать 2- или, соответственно, 4-пиримидинильный гетероцикл, в котором 2-пиримидинильное кольцо может быть одно- или многократно замещено метильной группой; и, кроме того, может означать 2-, 3-, 4- и 8-хинолильный остаток, замещенный следующими группами: (С1-C6)алкил, галоген, нитро, амино и (С1-С6)алкиламино; и 2-, 3- и 4-хинолилметильную группу, причем циклические атомы углерода в пиридилметильном фрагменте хинолильного остатка и хинолилметильного остатка могут быть замещены следующими группами: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, нитро, амино и (С1-С6)алкоксикарбониламино;
R1 кроме того, в случае, если R означает водород, метильную или бензильную группу, а также бензилоксикарбонильный остаток (Z-группу), трет-бутоксикарбонильный остаток (ВОС-группу) и ацетильную группу, может означать следующие группы: -CH2COOH, -СН(СН3)-СООН, -(СН3)2-СН-(СН2)2-СН-СОО-, Н3С-Н2С-СН(СН3)-СН(СООН)-, НО-Н2С-СН(СООН)-, фенил-СН3-СН(СООН)-, (4-имидазолил)-СН2-СН-(СООН)-, HN=С(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-, H2N-(CH2)4-CH(COOH)-, H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-, НООС-(СН2)2-СН(СООН)-;
R1 кроме того, в случае, если R означает водород, Z-группу, ВОС-группу, ацетильную или бензильную группу, может означать кислотный остаток природной или неприродной аминокислоты, например, такой как α-глицил, α-саркозил, α-аланил, α-лейцил, α-изолейцил, α-серил, α-фенилаланил, α-гистидил, α-пролил, α-аргинил, α-лизил, α-аспарагил и α-глутамил остатки, причем аминогруппы в упомянутых аминокислотных остатках могут быть свободными или защищенными. В, качестве защитных групп для блокирования аминогрупп могут быть использованы описанные выше Z-группа и ВОС-группа, а также ацетильная группа. Если R1 означает остатки аспарагил или глутамил, то вторая несвязанная карбоксильная группа может быть свободной или в виде сложного эфира с (С1-С6)алканолами, например, в виде метилового, этилового или, соответственно, трет-бутилового эфира.
Кроме того, R1 может означать аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил. R и R1, кроме того, могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пиперазинового цикла формулы 3 или гомопиперазинового цикла, если R1 означает аминоалкиленовую группу, то упомянутые остатки образуют
Figure 00000004
R7 означает алкил, фенильное кольцо, которое может быть одно- или многократно замещено следующими группами:
(С1-C6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, нитро, амино и (С1-С6)алкиламино. R7, кроме того, означает бензгидрильную группу и бис-п-фторбензилгидрильную группу, либо 4-пиридинил.
R2 может означать водород и (С1-С6)алкил, причем алкильная группа может быть одно- или многократно замещена галогеном или фенильной группой, которая, в свою очередь, может быть одно- или многократно замещена следующими группами: галоген, (С1-C6)алкил, (С3-С7)циклоалкил; карбоксильные группы, этерифицированные (С1- С6)алканолами; трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы или бензилоксигруппы. Кроме того, если R2 означает (С1-С6)алкил, то данная группа может быть замещена остатками 2-хинолил или 2-, 3- и 4-пиридил, которые, в свою очередь, могут быть одно- или многократно замещены галогеном, (С1-С4)алкильной группой или (С1-С4)алкокси-группой. R2, кроме того, означает ароил, причем арильный фрагмент в данном остатке представлен фенильным кольцом, которое может быть одно- или многократно замещено следующими группами: галоген, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксильные группы, этерифицированные (С1-C6)алканолами, трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы или бензилоксигруппы;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, (С1-С6)алкил, (С3-C7)циклоалкил, (С1-C6)алканоил, (С1-С6)алкокси, галоген и бензилокси. Кроме того, R3 и R4 могут означать нитрогруппу, аминогруппу, (С1-С4)моно- или диалкилзамещенную аминогруппу и (С1-С6)алкоксикарбонил-аминогруппу или (С1-C6)алкоксикарбониламино(C1-C6)алкильную группу;
Z означает О и S.
Термины "алкил-, алканол-, алкокси- или алкиламиногруппы", использованные для обозначения остатков R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, как правило, означают как линейные, так и разветвленные алкильные группы, причем линейные алкильные группы означают, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, а разветвленные алкильные группы означают, например, изопропил или трет-бутил. Термин "циклоалкил" означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Термин "алкоксигруппа" означает остатки, такие как метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентокси.
Соединения могут быть использованы в форме кислотно-аддитивных солей, например в форме солей неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, в форме солей органических кислот, таких как уксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, лимонная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, янтарная кислота и 2-гидроксиэтансульфоновая кислота.
Соединения формулы 1, а также их соли проявляют биологическую активность. Соединения формулы 1 можно вводить в свободной форме или в форме их солей физиологически переносимых кислот.
Введение можно осуществлять пероральным, парентеральным, внутривенным, чрескожным или ингаляционным методом.
Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение формулы 1 или его соль физиологически переносимой неорганической или органической кислоты и при необходимости фармацевтически приемлемые носитель и/или разбавитель или вспомогательное вещество.
В качестве подходящих форм для введения используют, например, таблетки, драже, капсулы, растворы для вливания или ампулы, суппозитории, пластыри, композиции для ингаляции, суспензии, кремы и мази.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, путем обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения в полимерные материалы и лиофилизации. Фармацевтические композиции для применения по настоящему изобретению можно получить с помощью общепринятых способов с использованием по меньшей мере одного физиологически приемлемого носителя, включая наполнители и вспомогательные средства. Состав композиции зависит от требуемого способа введения. Для инъекций соединения по изобретению получают в виде водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический раствор. Для чресслизистого введения в композицию вводят смачивающие агенты, способствующие проникновению через биологический барьер. Для перорального введения в состав композиции могут быть включены активные соединения в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными специалистам. Такие носители позволяют получать соединения по изобретению, в частности, в виде следующих лекарственных форм, предназначенных для приема внутрь: таблетки, пилюли, лепешки, драже, капсулы, растворы, гели, взвеси, суспензии и т.п. Композиции для перорального применения получают с использованием твердого наполнителя, необязательно с измельчением полученной смеси, и обработкой смеси гранул после добавления при необходимости других вспомогательных материалов, для получения таблеток или ядер драже. Подходящими наполнителями являются, прежде всего, сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, производные целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, и прочие материалы, такие как желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и/или поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон или агар. Для покрытия ядер используют концентрированные растворы сахаров, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, и/или диоксид титана, и пригодные органические растворители или смеси растворителей. С целью идентификации или маркировки различных комбинаций доз активного компонента в покрытие таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты. Лекарственные формы для перорального применения включают штампованные капсулы из желатина, а также мягкие заплавленные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы могут содержать активные компоненты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим компонентом, таким как крахмал, и/или замасливателем, таким как тальк или стеарат магния. В мягких капсулах активные компоненты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, в эти композиции могут быть добавлены стабилизаторы.
Перечень фигур чертежей
На Фиг.1.1 и 1.2 продемонстрировано действие соединения согласно изобретению на лимфатическую лейкемию мышей.
На Фиг.2.1-2.10 представлены структура и свойства соединений, соответствующих изобретению, полученных согласно схеме реакций 1.
На Фиг.3.1 и 3.2 представлены структура и свойства соединений, соответствующих изобретению, полученных согласно схемам реакций 1 и 2.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Способы получения соединений по изобретению представлены на схемах реакций 1 и 2, а также описаны в общем виде. Для получения всех соединений можно использовать описанные схемы реакции или использовать аналогичные способы.
Соединения общей формулы 1, где Z означает О, R1 означает арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил, а также где R2 означает алкил, аралкил и гетероаралкил, получают по следующей схеме 1:
Схема 1
Figure 00000005
Figure 00000006
Стадия 1
Производное индола, незамещенное или содержащее один или более заместителей в положении С-2 или в фенильном остатке, растворяют в протонном, диполярном апротонном или неполярном органическом растворителе, таком как изопропанол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диоксан, толуол или хлористый метилен, и добавляют по каплям в трехгорлую колбу, содержащую приготовленную в атмосфере азота суспензию основания в молярном или избыточном количестве, такого как гидрид натрия, порошкообразный гидроксид калия, трет-бутилат калия, диметиламинопиридин или амид натрия в подходящем растворителе. Затем проводят реакцию, например, подходящего алкил-, аралкил- или гетероаралкилгалогенида, при необходимости в присутствии катализатора, такого как медь, в течение определенного времени, например от 30 мин до 12 ч, и поддерживают температуру в диапазоне от 0 до 120°С, предпочтительно от 30 до 80°С, более предпочтительно от 50 до 65°С. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду, раствор экстрагируют, например диэтиловым эфиром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловым эфиром или тетрагидрофураном, и полученную органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрируют в вакууме, полученный остаток кристаллизуют путем растирания или очищают маслообразный остаток перекристаллизацией, дистилляцией или колоночной или, соответственно, экспресс-хроматографией на кизельгеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлорэтан/диэтиловй эфир в соотношении 8:2 (об./об.) или смесь дихлорэтан/этанол в соотношении 9:1 (об./об.).
Стадия 2
N-замещенный индол, полученный согласно вышеописанной стадии 1, растворяют в атмосфере азота в апротонном или неполярном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол, хлористый метилен или хлороформ, и к полученному в атмосфере азота раствору добавляют оксалилхлорид в количестве от эквимолярного до 60%-ного избытка в апротонном или неполярном растворителе, таком как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, толуол, ксилол, хлористый метилен, при этом температура реакции составляет от -5 до 20°C. Затем реакционную смесь нагревают при температуре от 10 до 130°С, предпочтительно от 20 до 80°С, более предпочтительно от 30 до 50°С, в течение от 30 мин до 5 ч и, наконец, упаривают растворитель. Полученный остаток, содержащий образовавшийся хлорангидрид индолил-3-глиоксиловой кислоты, растворяют в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, толуол, или также в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или диметилсульфоксид, охлаждают до температуры от 10 до -15°С, предпочтительно от -5 до 0°С, и смешивают в присутствии поглотителя кислоты с раствором первичного или вторичного амина в разбавителе. В качестве разбавителя можно использовать упомянутые растворители для растворения хлорангидрида индолил-3-глиоксиловой кислоты. В качестве поглотителя кислоты используют триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основную ионообменную смолу, карбонат натрия, карбонат калия, порошкообразный гидроксид калия, а также добавленный в избытке в реакционную смесь первичный или вторичный амин. Реакцию проводят при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, более предпочтительно от 40 до 60°С. После проведения реакции в течение 1-3 ч и инкубирования реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 ч гидрохлорид поглотителя кислоты отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из органического растворителя или очищают хроматографией на колонке с кизельгелем или оксидом алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлометан/этанол (95:5 об./об.).
Примеры
Согласно данному общему описанию стадий 1 и 2, представленных на схеме синтеза 1, синтезируют следующие соединения, которые определены с указанием соответствующей химической структуры в представленных ниже таблицах. В Таблицах 1.1-1.10 на Фиг.2.1-2.10 представлены структуры этих соединений общей формулы 1 с указанием структуры заместителей R4 и Z и температуры плавления.
Пример 1. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (D 24241)
Стадия 1
1-(4-Фторбензил)индол
К смеси 2,64 г гидрида натрия (0,11 моль, суспензия в минеральном масле) и 100 мл диметилсульфоксида добавляют раствор 11,72 г (0,1 моль) индола в 50 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 1,5 ч, затем охлаждают и по каплям добавляют 15,9 г (0,11 моль) 4-фторбензилхлорида. Раствор нагревают до 60°С, инкубируют в течение ночи, затем выливают при перемешивании в 400 мл воды. Реакционную смесь несколько раз экстрагируют хлористым метиленом (общий объем растворителя составляет 150 мл), органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме, при этом получают 21,0 г (96% от теории) целевого продукта. Т.кип.(0,5 мм): 140°С.
Стадия 2
N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (D 24241)
К раствору 2,25 мл оксалилхлорида в 25 мл эфира при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 4,75 г (21,1 ммоль) 1-(4-фторбензил)индола в 25 мл эфира. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем растворитель упаривают. К остатку добавляют 50 мл тетрагидрофурана, раствор охлаждают до -5°С и по каплям добавляют раствор 4,66 г (49,5 ммоль) 4-аминопиридина в 200 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем инкубируют в течение ночи при комнатной температуре. Гидрохлорид 4-аминопиридина отфильтровывают, осадок промывают ТГФ, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата.
Выход: 7,09 г (90% от теории)
Т пл.: 225-226°С
Элементный анализ:
рассчитано С 70,77 Н 4,32 N 11,25
найдено С 71,09 Н 4,36 N 11,26
Пример 2. D 24242 N-(Пиридин-4-ил)-(1-метилиндол-3-ил)глиоксиламид
Пример 3. D 24834 N-(Пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 4. D 24835 N-(Пиридин-3-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид
Пример 5. D 24836 N-(Пиридин-3-ил)-[1-(2-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 6. D 24840 N-(4-Фторфенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 7. D 24841 N-(4-Нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 8. D 24842 N-(2-Хлорпиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 9. D 24843 N-(Пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид
Пример 10. D 24848 N-(Пиридин-4-ил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 11. D 24849 N-(4-Фторфенил)-[1-(2-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 12. D 24850 N-(4-Фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 13. D 24851 N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 14. D 24852 N-(Пиридин-4-ил)-[1-(2-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 15. D 24853 N-(Пиридин-2-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 16. D 24847 N-(Пиридин-4-ил)-[1-(2-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 17. D 24858 (4-Фенилпиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 18. D 24854 N-(Пиридин-2-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид
Пример 19. D 25421 N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-этоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид
Пример 20. D 25422 N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид
Пример 21. D 25423 N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид
Пример 22. D 25420 4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 23. D 24866 N-(3,4,5-Триметоксибензил)-N-(аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Пример 24. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-метоксииндол-3-ил]глиоксиламид
Пример 25. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламинометилиндол-3-ил]глиоксиламид
Исходные соединения для синтеза соединений общей формулы 1, полученных по схеме 1 и указанных в Таблице 1
Для получения следующих соединений:
D 24241 D 24242 D 24834 D 24835
D 24836 D 24840 D 24841 D 24842
D 24843 D 24848 D 24849 D 24850
D 24851 D 24852 D 24853 D 24847
D 24858 D 24854 D 25420 D 25422
D 25421 D 25423 все исходные соединения имеются в продаже. Соединения общей формулы 1, где Z означает О, R1 означает арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил и аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил, а также R2 означает арил, аралкил и гетероаралкил, получают по схеме 2
Схема 2
Figure 00000007
Figure 00000008
Согласно приведенной выше схеме 2 получают соединения D 24241, D 24841, D 24840 и D 24834 (стадия 2 схемы реакции 2, см. также Таблицу 1), а также соответствующие промежуточные соединения D 24825, D 24831, D 24832 и D 24833 (стадия 1, схема 2, см. также Таблицу 2 на Фиг.3.1).
N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (D 24241)
Стадия 1
N-(Пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид
К раствору 9 мл оксалилхлорида в 100 мл безводного эфира при температуре 0°С по каплям добавляют раствор 10 г (85,3 ммоль) индола в 100 мл эфира. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем при температуре -5°С по каплям добавляют суспензию 12 г (127,9 ммоль) 4-аминопиридина в 500 мл тетрагидрофурана, реакционную смесь при перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и инкубируют при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушенное соединение очищают хроматографией на колонке с кизельгелем (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt), используя в качестве элюента смесь хлористый метилен/этанол (10:1, об./об.).
Выход: 9,8 г (43,3% от теории)
Т.пл.: от 250°С
Стадия 2:
N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (D 24241)
N-(Пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид, полученный на стадии 1, бензилируют с использованием 4-фторбензилхлорида согласно стадии бензилирования и выделяют полученное соединение D 24241.
Выход: 41% (от теории)
Т.пл.: 224-225°С
Элементный анализ:
рассчитано С 70,77 Н 4,32 N 11,25
найдено С 70,98 Н 4,40 N 11,49
Общий метод получения соединений общей формулы 1 согласно схеме 2
Стадия 1
К раствору, содержащему оксалилхлорид в количестве от эквимолярного до 60%-ного избытка, приготовленному в атмосфере азота в апротонном или неполярном растворителе, таком как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или дихлорметан, при температуре от -5 до +5°С по каплям добавляют производное индола, растворенное в одном из растворителей, например перечисленных выше для оксалилхлорида, причем упомянутое производное индола может быть незамещенным или замещенным в положении 2 фенильного кольца. Затем реакционную смесь нагревают в течение от 1 до 5 ч до температуры в интервале от 10 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, наиболее предпочтительно от 30 до 60°С, затем растворитель упаривают. Полученный остаток хлорангидрида (индол-3-ил)глиоксиловой кислоты растворяют или суспендируют в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, толуол или в биполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или диметилсульфоксид, охлаждают до температуры в интервале от -10 до +10°С, предпочтительно от -5 до 0°С, и смешивают в присутствии поглотителя кислоте раствором первичного или вторичного амина в разбавителе. В качестве разбавителя могут быть использованы растворители, использованные для растворения хлорангидрида индолил-3-глиоксиловой кислоты. В качестве поглотителя кислот применяют триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основную ионообменную смолу, карбонат натрия, карбонат калия, порошкообразный гидроксид калия или добавленный в избытке в реакционную смесь первичный или вторичный амин. Реакцию проводят при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, наиболее предпочтительно от 40 до 60°С. Реакцию проводят в течение 1-4 ч, затем реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 24 ч, отфильтровывают, осадок настаивают в воде, отфильтровывают и сушат в вакууме. Требуемое соединение очищают при помощи перекристаллизации из органического растворителя или колоночной хроматографии на кизельгеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлорметан/этанол (10:1 об./об.).
Стадия 2
Индол-3-ил-глиоксиламид, полученный согласно стадии 1, растворяют в протонном, биполярном апротонном или неполярном органическом растворителе, таком как изопропанол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диоксан, толуол или хлористый метилен, и по каплям добавляют в трехгорлую колбу к суспензии, приготовленной в атмосфере азота и содержащей эквимолярное количество или избыток основания, например гидрида натрия, порошкообразного гидроксида калия, трет-бутилата калия, диметиламинопиридина или амида натрия в подходящем растворителе. Затем добавляют требуемый алкил-, аралкил- или гетероаралкилгалогенид либо в неразбавленном виде, либо в растворителе, например, в использованном для растворения индол-3-ил-глиоксиламида, в данном случае в присутствии катализатора, такого как медь, и реакцию проводят в течение определенного времени, например, от 30 мин до 12 ч, при этом поддерживают температуру в интервале от 0 до 120°С, предпочтительно от 30 до 80°С, наиболее предпочтительно от 50 до 70°С. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду, раствор экстрагируют, например диэтиловым эфиром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловым эфиром, тетрагидрофураном или н-бутанолом, и полученную органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия.
Полученную органическую фазу концентрируют в вакууме, остаток кристаллизуют растиранием или очищают маслообразный остаток путем перегонки или колоночной, или экспресс-хроматографии на кизельгеле или оксиде алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь хлористый метилен/диэтиловый эфир в соотношении 8:2 (об./об.) или смесь хлористый метилен/этанол в соотношении 9:1 (об./об.).
Соединения D 24241, D 24841, D 24840 и D 24834 синтезируют согласно описанному общему методу синтеза (стадии 1 и 2, схема 2), упомянутые соединения представлены также на схеме 1 и в Таблице 1. Промежуточные производные для синтеза этих соединений приведены в Таблицах 2, 2.1 и 2.2 на Фиг.3.1 и 3.2.
Соединения проявляют достаточно высокую дозозависимую противоопухолевую активность в следующих фармакологических моделях:
Наиболее высокую активность при исследовании пролиферации и цитотоксичности в системе ХТТ проявляют индолы, прежде всего, соединения D-24851 и D-24241 (Таблица 3 и Таблица 3.1). Указанную тест-систему используют для исследования влияния соединений на пролиферацию линий опухолевых клеток. При этом определяют также цитотоксические свойства этих соединений. Метод тестирования описан Scudiero и соавт. в статье Cancer Res. (1988) т.48, стр.4827.
В экспериментах используют следующие линии опухолевых клеток:
клеточная линия KB эпидермальной карциномы ротовой полости,
клеточная линия L-1210 лимфатической лейкемии мышей,
клеточная линия LNCAP карциномы простаты и
клеточная линия SK-OV-3 карциномы яичника.
Большинство исследованных индолов обладают активностью при тестировании на всех четырех линиях опухолевых клеток. Наиболее значительным действием обладают соединения D-24851 и D-24241, причем соединение D-24851 более активно по сравнению с соединением D-24241 (Таблица 3 и 4).
В дальнейших сравнительных эксприментах при тестировании по Хольфазеру на голых мышах и с использованием клеточной линии L1210 (мыши) наблюдается высокая дозозависимая противоопухолевая активность соединений D-24851 и D-24241 (Таблицы 3 и 5). В тестировании по Хольфазеру оба соединения проявляют практически одинаковую активность, в то время как при тестировании на клеточной линии L1210 соединение D-24851 при пероральном и внутрибрюшинном введении обладает более высокой активностью по сравнению с соединением D-24241.
Соединение D-24851 в большинстве случаев обладает значительно более высокой активностью при исследовании на модели лейкемии по сравнению с известными промышленно выпускаемыми противоопухолевыми соединениями, использованными для сравнения (Таблица 5).
Еще одним преимуществом соединения D-24851 по сравнению с известными промышленно выпускаемыми противоопухолевыми препаратами является незначительная токсичность соединения (Таблицы 3 и 5). Значение LD50 для указанного соединения составляет 1000 мг/кг при пероральном введении и >1000 мг/кг при внутрибрюшинном введении, что свидетельствует о широкой области применения соединения.
Более того, после введения соединения D 24851 не наблюдается фрагментации ДНК.
При анализе кроветворных функций после внутрибрюшинного введения соединения D 24851 показано, что ни один из исследованных параметров крови не изменяется.
При дальнейшем исследовании в химиотерапевтической модели опухоли Даннинга на крысах после многократного перорального введения соединения D 24851 наблюдается прекращение роста опухоли и у некоторых животных даже уменьшение ее размеров.
При исследовании клеточной линией KB на голой мыши при введении индолов D 24851 и D 24241 наблюдается одинаковая противоопухолевая активность (Таблицы 3, 3.1 и 4).
При исследовании клеточной линии L1210 (лимфатическая лейкемия мышей) после многократного внутрибрюшинного и перорального введения соединения D 24851 в дозе 100 и 147 мг/кг, соответственно, наблюдается достоверное увеличение времени жизни (Фиг.1.1 и 1.2).
Благодаря экспериментально доказанному достаточно широкому спектру терапевтического применения соединения могут быть использованы в более высоких дозах по сравнению с широкораспространенными промышленно выпускаемыми противоопухолевыми фармацевтическими средствами.
Следует отметить, что без ограничения области настоящего изобретения перечисленным суточные дозы при пероральном введении могут составлять приблизительно от 20 до 500 мг в день. При внутривенном введении в виде инъекции или вливания дозу можно увеличить до 250 мг и более в день в зависимости от веса тела пациента и индивидуальной переносимости препарата.
Таблица 3
Сопоставление свойств соединения D-24851, полученного согласно примеру 13
D24851N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид
Модель Результаты SK-OV-3 KB L1210 LNCAP MCF-7 Токсичность
ХТТ (мкг/мл) ЕС50 ≈0,03 ≈0,017 ≈0,017 ≈0,03    
1× внутрибрюшинно (в/б) (мг/кг) DL50           ≈1000
1× перор (п/о)(мг/кг) DL50           >1000
Хольфазер в/б 4×46 мг/кг в/б % INH   He влияет 56   38  
Хольфазер в/б 4×147 мг/кг в/б % INH   12 60   68  
Хольфазер подкожн (п/к) 4×46 мг/кг в/б % INH   44 Не влияет   47  
Хольфазер п/к 4×147 мг/кг в/б % INH   35 67   68  
Эксперименты In Vivo              
1×681 мг/кг в/б % ILS     0      
1× 464 мг/кг в/б       18      
4×215 мг/кг в/б % ILS     13      
4×147 мг/кг в/б       94      
7×100 мг/кг в/б % ILS     35      
7×147 мг/кг в/б       59      
1×681 мг/кг п/о % ILS     22      
4×215 мг/кг п/о       31      
7×100 мг/кг п/о       63      
7×147 мг/кг п/о       75      
7×46 мг/кг в/б % WHI   33        
2×215 мг/кг п/о     18        
Таблица 3.1
Соединение, полученное согласно примеру Опухолевые клетки ХТТ
(D номер) KB L 1210 LNCAP SK-OV-3
  EC50 (м кг/мл) EC50 (м кг/мл) EC50 (м кг/мл) EC50 (м кг/мл)
1 (D 24241) 0,020 0,170 >31,600 0,170
3 (D 24834) 1,75 1,75 9,250 1,750
4 (D 24835) 17,5 1,750 >31,6 9,200
6 (D 24840) 3,100 1,750 >31,6 17,5
9 (D 24843) 0,050 0,090 3,240 1,750
10 (D 24848) 4,060 1,75 >31,6 7,220
11 (D 24849) 4,590 1,750 17,500 4,250
12 (024850) >31,6 0,017 >31,6 >31,6
13 (D 24851) 0,017 0,017 0,030 0,030
14 (D 24852) 1,75 1,75 17,5 2,58
15 (D 24853) >31,6 3,1 >31,6 >31,6
16 (D 24847) 4,59 1,75 17,500 4,250
Таблица 2 (D 24831) 17,5 17,5 17,5 17,5
Результаты дальнейших экспериментов на животных
При исследовании опухоли Даннинга после перорального введения соединения D-24851 по схеме 7×100 мг/кг и 7×147 мг/кг наблюдается прекращение роста опухоли и у некоторых животных даже уменьшение ее размеров.
Исследование кристаллической формы соединения свидетельствует об отсутствии различия от результатов исследования исходной формы.
Соединение D-24851 не вызывает фрагментации ДНК.
Результаты изучения влияния на кроветворные функции свидетельствуют о том, что после внутрибрюшинного введения соединения D 24851 ни один из исследованных параметров крови не изменяется.
Таблица 4
D 24241 N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид, полученный согласно примеру 1
Модель Резуль-таты SK-OV-3 KB L1210 LNCAP MCF-7 Токс.
ХТТ(мкг/мл) EC50 ≈0,17 ≈0,02 ≈0,17 >31,6    
1× в/б (мг/кг) DL50           ≈158
1× п/о (мг/кг) DL50           >1000
Хольфазер в/б 4×15,8 мг/кг в/б % INH   46 43   Не влияет  
Хольфазер п/к 4×15,8 мг/кг в/б % INH   81 68   33  
Модель Резу-льтаты SK-OV-3 KB L 1210 LNCAP MCF-7 Токс.
Эксперименты In Vivo              
1×14,7 мг/кг в/б % ILS     He влияет      
1×30 мг/кг п/о % ILS     Не влияет      
1× 464 мг/кг п/о % ILS     44      
4×30 мг/кг п/о % ILS     Не влияет      
6×30 мг/кг п/о % ILS     Не влияет      
14×30 мг/кг п/о % ILS     Не влияет      
19×50 мг/кг п/о % ILS     50      
2×46,4 мг/кг в/б % WHI   22        
4×21,5 мг/кг в/б % WHI   He влияет        
2×215 мг/кг п/о %WHI   47        
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Таблица 6
Результаты выборочного исследования способности соединений подавлять полимеризацию тубулина и антипролиферативного теста с ХТТ для соединения D-25420
Соединение Тест с ингибированием полимеризации тубулина Антипролиферативный тест с ХТТ
D-51396 Активно при концентрации 4 мкг/мл (ингибирование до 49%) --
D-43145 Активно при концентрации 4 мкг/мл (ингибирование до 49%) --
D-43146 Активно при концентрации 4 мкг/мл (ингибирование до 84-87%) --
D-25558 Активно при концентрации 4 мкг/мл (ингибирование до 34%) --
D-25420 Активно при концентрации 4 мкг/мл (ингибирование до 40%) ЕС50 1,7 мкг/мл

Claims (10)

1. Применение N-замещенного индол-3-глиоксиламида общей формулы 1 в качестве противоопухолевого средства
Figure 00000012
где остатки R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют следующие значения:
R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа может быть одно- или многократно замещенной фенильным кольцом и упомянутое фенильное кольцо, в свою очередь, одно- или многократно замещено следующими группами: галоген, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксильные группы, карбоксильные группы, этерифицированные (C1-С6) алканолами, трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы, бензилоксигруппы, а также бензильной группой, фенильный фрагмент которой может быть одно- или многократно замещен (С1-С6)алкильными группами, атомами галогена или трифторметильными группами;
R, кроме того, означает бензилоксикарбонильную группу (Z-группу) и трет-бутоксикарбонильный остаток (ВОС-остаток), кроме того, означает ацетильную группу;
R1 может означать фенильное кольцо, одно- и многократно замещенное следующими группами: (С1-C6)алкил, (С1-С6)алкокси, циано, галоген, трифторметил, гидрокси, бензилокси, нитро, амино, (C1-С6) алкиламино, (С1-С6)алкоксикарбониламино и карбоксильная группа, или карбоксильная группа, этерифицированная (С1-С6)алканолом; или R1 может означать остаток пиридина формулы 2 и его N-оксид
Figure 00000013
причем остаток пиридина по выбору присоединен через циклический атом углерода в положении 2, 3 и 4 и может быть замещен заместителями R5 и R6;
R5 и R6, могут быть одинаковыми или различными и могут означать (С1-C6)алкил, а также (С3-С7)циклоалкил, (С1-С6)алкокси, нитро, амино, гидрокси, галоген и трифторметил и, кроме того, означают остаток этоксикарбониламина, а также карбоксиалкилокси группу, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода;
R1, кроме того, в случае, если R означает водород, метильную или бензильную группу, а также бензилоксикарбонильный остаток (Z-группу), трет-бутоксикарбонильный остаток (ВОС-группу) и ацетильную группу, может означать следующие группы: - CH2COOH, -СН(СН3)-СООН, -(СН3)2-СН-(СН2)2-СН-СОО-, Н3С-Н2С-СН(CH3)-СН(СООН)-, НО-Н2С-СН(СООН)-, фенил-СН2-СН(СООН)-, (4-имидазолил)-СН2-СН-(СООН)-, HN=C(NH2)-NH-(СН2)3-СН(СООН)-, H2N-(CH2)4-CH(COOH)-, H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-, HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-;
R1, кроме того, может означать аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил;
R и R1, кроме того, могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пиперазинового цикла формулы 3 или гомопиперазинового цикла, если R1 означает аминоалкиленовую группу, то упомянутые остатки образуют
Figure 00000014
R7 означает фенильное кольцо, которое может быть одно- или многократно замещено следующими группами:
(С1-C6)алкил, (С1-С6)алкокси, галоген, нитро; R7, кроме того, означает бензгидрильную группу, бис-п-фторбензилгидрильную группу, либо 4-пиридинил;
R2 может означать водород и (С1-С6)алкил, причем алкильная группа может быть одно- или многократно замещена галогеном или фенильной группой, которая, в свою очередь, может быть одно- или многократно замещена следующими группами: галоген, (С1-C6)алкил, (С3-С7)циклоалкил; карбоксильные группы, этерифицированные (С1-С6)алканолами; трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы или бензилоксигруппы; кроме того, если R2 означает (C1-С6) алкил, то данная группа может быть замещена остатками 2-хинолил или 2-, 3- и 4-пиридил, которые, в свою очередь, могут быть одно- или многократно замещены галогеном, (С1-С4)алкильной группой или (С1-С4)алкоксигруппой;
R2 кроме того, означает ароил, причем арильный фрагмент в данном остатке представлен фенильным кольцом, которое может быть одно- или многократно замещено следующими группами: галоген, (С1-С6)алкил, (С3-С7) циклоалкил, карбоксильные группы, этерифицированные (С1-С6)алканолами, трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы или бензилоксигруппы;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, (С1-C6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С6)алканоил, (С1-С6)алкокси, галоген и бензилокси; кроме того, R3 и R4 могут означать нитрогруппу, аминогруппу, (С1-С4)моно- или диалкилзамещенную аминогруппу и (C1-C6)алкоксикарбонил-аминогруппу или (С1-С6)алкоксикарбониламино(С1-С6)алкильную группу;
Z означает О.
2. Применение по п.1 N-замещенного индол-3-глиоксиламида формулы Ia
Figure 00000015
где R означает водород;
R1 означает 4-пиридил, 4-фторфенил;
R2 означает бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 3-пиридилметил, 4-бромбензил;
R3 и R4 означают водород и Z означает кислород.
3. Применение по п.1 или 2 в качестве противоопухолевого средства для лечения опухолевых заболеваний следующих соединений: N-(пиридин-4-ил)[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламида, N-(пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил]глиоксиламида, N-(4-фторфенил)-[1-(3-пиридилметил) индол-3-ил]глиоксиламида, N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламида, хлоргидрата N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламида, а также их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей или их N-оксидов.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одно соединение общей формулы 1 или соответственно 1а, а также, при необходимости, указанное соединение в форме кислотно-аддитивных солей, например, солей с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, в форме солей с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, лимонная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, янтарная кислота и 2-гидроксиэтансульфоновая кислота.
5. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного соединения N-замещенный индол-3-глиоксиламид общей формулы 1 по п.1 или соответственно 1а по п.2, и при необходимости, его физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, предпочтительно, одно или более соединений по п.З.
6. Противоопухолевое средство по п.3, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного соединения N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид или его гидрохлорид.
7. Противоопухолевое средство по п.5, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного соединения N-(пиридин-4-ил)-(1-(бензилиндол-3-ил]глиоксиламид.
8. Противоопухолевое средство по п.5, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного соединения N-(4-фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
9. Противоопухолевое средство по п.5, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного соединения N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
10. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного соединения N-замещенный индол-3-глиоксиламид общей формулы 1 по п.1 или соответственно 1а по п.2, и при необходимости, его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и N-оксиды, предпочтительно одно или более соединений по п.3, а также пп.6-8, и фармацевтически приемлемые носитель и/или разбавитель или вспомогательное вещество, причем упомянутое средство изготовлено в форме таблеток, драже, капсул, растворов для вливания или ампул, суппозиториев, пластырей, препаратов для ингаляции, суспензий, кремов и мазей.
RU2000128035/15A 1998-04-02 1999-03-22 Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты - соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты) RU2262339C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814838.0 1998-04-02
DE19814838A DE19814838C2 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000128035A RU2000128035A (ru) 2002-09-20
RU2262339C2 true RU2262339C2 (ru) 2005-10-20

Family

ID=7863398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000128035/15A RU2262339C2 (ru) 1998-04-02 1999-03-22 Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты - соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты)

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6232327B1 (ru)
EP (1) EP1071420B1 (ru)
JP (2) JP5253696B2 (ru)
KR (1) KR100583545B1 (ru)
CN (1) CN1148183C (ru)
AR (1) AR018175A1 (ru)
AT (1) ATE304352T1 (ru)
AU (1) AU768510B2 (ru)
BG (1) BG64838B1 (ru)
BR (1) BR9909902A (ru)
CA (1) CA2326833C (ru)
DE (2) DE19814838C2 (ru)
DK (1) DK1071420T3 (ru)
EE (1) EE04354B1 (ru)
ES (1) ES2249884T3 (ru)
GE (1) GEP20032967B (ru)
HK (1) HK1036408A1 (ru)
HR (1) HRP20000643A2 (ru)
HU (1) HUP0101530A3 (ru)
ID (1) ID26504A (ru)
IL (2) IL138737A0 (ru)
IS (1) IS2307B (ru)
NO (1) NO327721B1 (ru)
NZ (1) NZ507084A (ru)
PL (1) PL192779B1 (ru)
RS (1) RS49866B (ru)
RU (1) RU2262339C2 (ru)
SK (1) SK286393B6 (ru)
TR (1) TR200002853T2 (ru)
TW (1) TWI230608B (ru)
UA (1) UA70942C2 (ru)
WO (1) WO1999051224A1 (ru)
ZA (1) ZA200006150B (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
JP4187441B2 (ja) * 1999-09-17 2008-11-26 ベイラー・ユニバーシテイ インドール含有およびコンブレタスタチン関連の抗有糸分裂および抗チューブリン重合薬剤
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US6903104B2 (en) 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
TWI324596B (en) 2002-08-26 2010-05-11 Nat Health Research Institutes Imidazolamino compounds
US7056943B2 (en) * 2002-12-10 2006-06-06 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
RS20050901A (en) * 2003-06-05 2007-12-31 Zentaris Gmbh., Indole derivatives with apoptosis- inducing effect
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
MX2007005434A (es) * 2004-11-08 2007-07-10 Baxter Int Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina.
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
KR101238525B1 (ko) 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
EP1865949B1 (en) * 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
CA2624683A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
EA018724B1 (ru) * 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
JP2010511041A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用
EP1964835A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Centre National de la Recherche Scientifique Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer
CN101085779A (zh) * 2007-07-11 2007-12-12 中国人民武装警察部队医学院 取代吲哚－3－基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途
GB0715103D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
GB0909441D0 (en) * 2009-06-02 2009-07-15 Univ Sheffield Novel indole derivatives
US9585810B2 (en) 2010-10-14 2017-03-07 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2012154967A1 (en) * 2011-05-12 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
CN102942516B (zh) * 2012-11-05 2015-02-25 宁波大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
IL225540A (en) * 2013-04-02 2015-09-24 Igal Nir A method, system, and software for automatically generating a speech database for speech recognition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN105198788A (zh) * 2015-09-30 2015-12-30 蒋军荣 一种吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制备方法和应用
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
FR2182915A1 (en) * 1972-03-30 1973-12-14 Nelson Res & Dev Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics
JP3163631B2 (ja) * 1992-10-20 2001-05-08 東レ株式会社 好酸球浸潤抑制剤
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
MY112897A (en) * 1994-04-01 2001-10-31 Lilly Co Eli Ih-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors
ES2124064T3 (es) * 1995-06-07 1999-01-16 Lilly Co Eli Compuestos y composiciones con cadenas laterales nitrogenadas no basicas.
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
UA59443C2 (ru) 1998-04-28 2003-09-15 Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх Гидроксииндол, способ его получения, лекарственная форма на его основе и способ ее получения
JP2000239252A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Mitsubishi Chemicals Corp インドール誘導体
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE102004031538A1 (de) 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д., Лекарственные средства, Москва, "Медицина", 1986,, ч.2, с.448-457. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010042368A (ko) 2001-05-25
US7579365B2 (en) 2009-08-25
JP5253696B2 (ja) 2013-07-31
US20030023093A1 (en) 2003-01-30
ES2249884T3 (es) 2006-04-01
YU59300A (sh) 2002-11-15
DE19814838C2 (de) 2001-01-18
TWI230608B (en) 2005-04-11
EE200000581A (et) 2002-02-15
DK1071420T3 (da) 2006-01-16
AU768510B2 (en) 2003-12-18
RS49866B (sr) 2008-08-07
UA70942C2 (ru) 2004-11-15
AR018175A1 (es) 2001-10-31
ZA200006150B (en) 2001-01-11
SK14302000A3 (sk) 2001-11-06
KR100583545B1 (ko) 2006-05-26
ID26504A (id) 2001-01-11
IL138737A0 (en) 2001-10-31
CN1299280A (zh) 2001-06-13
IL138737A (en) 2007-02-11
JP2011148809A (ja) 2011-08-04
US6232327B1 (en) 2001-05-15
BR9909902A (pt) 2000-12-26
SK286393B6 (sk) 2008-09-05
GEP20032967B (en) 2003-05-27
PL192779B1 (pl) 2006-12-29
HRP20000643A2 (en) 2001-04-30
CA2326833C (en) 2009-06-23
NO20004916D0 (no) 2000-09-29
TR200002853T2 (tr) 2001-02-21
HUP0101530A2 (hu) 2001-11-28
BG104849A (en) 2001-05-31
AU2934999A (en) 1999-10-25
WO1999051224A1 (de) 1999-10-14
EP1071420B1 (de) 2005-09-14
US20080027110A1 (en) 2008-01-31
IS5635A (is) 2000-09-22
ATE304352T1 (de) 2005-09-15
NO20004916L (no) 2000-12-01
HK1036408A1 (en) 2002-01-04
DE59912562D1 (en) 2005-10-20
EP1071420A1 (de) 2001-01-31
NO327721B1 (no) 2009-09-14
HUP0101530A3 (en) 2002-12-28
CN1148183C (zh) 2004-05-05
EE04354B1 (et) 2004-10-15
BG64838B1 (bg) 2006-06-30
IS2307B (is) 2007-10-15
JP2002510622A (ja) 2002-04-09
NZ507084A (en) 2003-10-31
CA2326833A1 (en) 1999-10-14
US20030195360A1 (en) 2003-10-16
PL343525A1 (en) 2001-08-27
DE19814838A1 (de) 1999-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2262339C2 (ru) Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты - соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты)
CN100376554C (zh) 具有抗哮喘、抗过敏和免疫抑制/免疫调节作用的n-取代的吲哚-3-乙醛酰胺类化合物
EP0923570B1 (en) Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides as cytostatics and immunosuppressives
ES2246073T3 (es) Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, utiles como agentes citostaticos e inmunosupresores.
JP2002508356A (ja) ピペラジニル−置換ピリジルアルカン、アルケンおよびアルキンカルボキサミド類
US20070037853A1 (en) Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
RU2266280C2 (ru) Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма
KR20020015722A (ko) 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
US7452910B2 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
EP0580539A2 (en) Amidines derived from 3-aminoethyl indoles for the treatment of migraines
CN110698491A (zh) 2-（喜树碱-10-氧基）乙酰胺类化合物和应用
JP2003511449A (ja) 癌の処理のための抗増殖剤としての置換されたピロール
CN110885316B (zh) 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的巯基化合物及其用途
RU2610274C2 (ru) Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения
EP0047358A1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20081105

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150323