SK14302000A3 - Deriváty indolyl-3-glyoxylovej kyseliny s protinádorovým účinkom - Google Patents

Deriváty indolyl-3-glyoxylovej kyseliny s protinádorovým účinkom Download PDF

Info

Publication number
SK14302000A3
SK14302000A3 SK1430-2000A SK14302000A SK14302000A3 SK 14302000 A3 SK14302000 A3 SK 14302000A3 SK 14302000 A SK14302000 A SK 14302000A SK 14302000 A3 SK14302000 A3 SK 14302000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
alkyl
acid
radical
group
Prior art date
Application number
SK1430-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286393B6 (sk
Inventor
Bernd Nickel
Istvan Szelenyi
J�Rgen Schmidt
Peter Emig
Dietmar Reichert
Eckhard Gnther
Kay Brune
Original Assignee
Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Aktiengesellschaft filed Critical Asta Medica Aktiengesellschaft
Publication of SK14302000A3 publication Critical patent/SK14302000A3/sk
Publication of SK286393B6 publication Critical patent/SK286393B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka indolyl-3-glyoxylamidov, ktoré nachádzajú všestranné použitie ako farmakodynamické aktívne zlúčeniny a ako syntézne elementy v farmaceutickej chémii.
Doterajší stav techniky
V patente Neth. Appl. 6502481 sú popísané zlúčeniny, ktoré majú protizápalový alebo antipyretický účinok a analgetickú aktivitu.
V britskej prihláške GB-PS 1 028 812 sa spomínajú deriváty indolyl-3-glykoxylovej kyseliny a ich amidov ako analgetický, antikonvulzívne a β-adrenergicky účinné zlúčeniny.
G. Domsche et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) popisuje 3-indolyl-glyoxylamidy, ktoré nie sú farmakologicky charakterizované.
E. Walton referuje v J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) o derivátoch indolyl-3-glyoxylovej kyseliny, ktoré inhibičné pôsobia na glycerofosfát-dehydrogenázu a laktát-dehydrogenázu.
V európskom patente EP 675110 sú popísané amidy lH-indol-3-glyoxylovej kyseliny, ktoré sú profilované ako sPLA2-inhibítory a môžu byť použité pri liečení septického šoku, pri pankreatitíde, pri liečení alergickej rinitídy a reumatickej artritídy.
Cielom predkladaného vynálezu je dať k dispozícii N-substituované indol-3-glyoxyamidy, ktoré disponujú ·· ···· • · • ·
- 2 protinádorovým účinkom a tým obohatiť dostupné lieky.
Menované zlúčeniny sú už známe ako liečivá s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/ imuno modulačným účinkom z DE-OS 196 36 150 A 1.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je preto použitie N-substituovaných indol-3-glyoxyamidov amidov všeobecného vzorca 1 k príprave protinádorových prostriedkov, protinádorových prostriedkov
s obsahom účinnej látky podía vzorca 1 a ich použitie k liečeniu nádorových ochorení,
Rx V Xa z R ?'R'
R· A,
vzorec 1
pričom zvyšky R, Ri, R2, R3, význam: R^ a Z majú nasledujúci
R = vodík, (Ci-Ce) -alkyl, pričom alkyl skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými fenylovými kruhmi
a tento fenylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný halogénom, (Ci-Ce)-alkylom, (Cj-CvHcykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cí-alkanolmi,
BB ···· • B
BB BB
B B B · · B B BB • · B · BBB
B B B B* B B B
BBB · B BB BBBB BB
- 3 trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, benzyloxyskupinami, ako aj na fenylovej časti raz alebo viacero (Ci-Cg)alkylskupinami, atómami halogénov alebo benzylskupinami substituovanými trifluórmetylskupinami,
R zastupuje ďalej benzyloxykarbonylovú skupinu (skupinu Z) a terciárny butoxykarbonylový zvyšok (boc-zvyšok), a ďalej acetylskupinu.
Ri môže znamenať fenylový kruh, ktorý je substituovaný raz alebo viackrát skupinami (Ci-Cé) -alkyl, (Ci-Cg)alkoxy, kyano, halogén, trifluórmetyl, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, alkoxykarbonylamino a respektíve karboxylovou Ci-Cs-alkanolmi, alebo (Ci—C6) -alkylamino, (Ci-Cg)karboxylovou skupinou, skupinou esterifikovanou znamená pyridínový skelet vzorca 2 a ich N-oxid, a tohto N-oxid,
vzorec 2 pričom pyridínový skelet môže byť podlá volby viazaný na uhlíkové atómy 2, 3 a 4 kruhu a môže byť substituovaný substituentmi R= a Rg. Zvyšky R5 a Rg môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu mať význam (Ci-Cg)-alkyl, ako aj význam (Cj-C?)-cykloalkyl, (Ci—C.3)-alkoxy, nitro, amino, hydroxy, halogén a • · · ···· ··· • · · · · · · • · ··· · · · ···· · ·· ···· ·· ··· trifluórmetyl a ďalej predstavujú zvyšok etoxykarbonylamino, ako aj skupinu karboxyalkoxy, pri ktorej je alkyl skupina k dispozícii cez atómy uhlíka 1-4.
Ri môže ďalej byť 2- respektíve 4-pyrimidinylový heterocyklus, pričom 2-pyrimidinylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný metylskupinou, ďalej môže znamenať 2-, 3-, a 4- a 8- chinolínový skelet substituovaný (Ci-C5)-alkylom, halogénem, nitroskupinou, aminoskupinou a zvyškom (Ci-Cg)-alkylamino, môže predstavovať 2-, 3-, a 4-chinolylmetylovú skupinu, pričom uhlíkové atómy kruhu pyridylmetylového zvyšku chinolylovej skupiny a chinolylmetyl zvyšku môžu byť substituované skupinami (C;-C6)-alkyl, (Ci—Cg) -alkoxy, nitro, amino a (Ci-Cg)-alkoxykarbonylamino.
Ri môže ďalej predstavovať pre prípad, že R = vodík, metylskupina alebo benzylskupina ako aj benzyloxykarbonylový zvyšok (zvyšok Z), terc.butoxykarbonylový zvyšok (zvyšok BOC) a acetylskupinu, ktoré znamenajú nasledujúce zvyšky:
-CH2COOH; -CH (CH3) COOH; - (CH3) 2-CH- (CH2) 2-CH-COO-; H3CH2C-CH (CH3) -CH (COOH) -; HO-H2C-CH-(COOH)-; fenyl-CH2CH(COOH)-; (4-imidazolyl)-CH2-CH-(COOH)-; HN=C(NH2)NH- (CH2) 3-CH (COOH) -; H2N- (CH2) 4-CH (COOH)-; H2N-CO-CH2CH(COOH)-; HOOC-(CH2) 2-CH(COOH)-;
Ri môže byť ďalej - pre prípad, že R znamená vodík, skupinu Z, zvyšok BOC, acetylskupinu alebo benzylskupinu - zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, napríklad α-glycyl, a-sarkosyl, a-alanyl, α-leucyl, a-izoleucyl, a-seryl, a-fenyl• · · · · · • ·
- 5 ···· · • · · · · ·· ···· ·· · alanyl, α-histidyl, α-prolyl, α-arginyl, α-lysyl, α-aspargyl a α-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny každej aminokyseliny existujú nechránené alebo môžu byť chránené. Ako ochranné skupiny aminofunkcie prichádzajú do úvahy zvyšok karboxybenzoxy (zvyšok Z) a terc.butoxylový zvyšok (BOC zvyšok), ako aj acetylskupina. V prípade aspargylového alebo glutamylového zvyšku, nárokovaného pre Ri, existuje druhá neviazaná karboxylová skupina ako volná karboxylová skupina alebo vo forme esteru s Οχ-Οβalkanolmi, napríklad ako metylester, etylester, respektíve terc.butylester.
Ďalej môže Ri znamenať skupinu allylaminokarbonyl-2metyl-prop-l-yl.
R a Ri môžu predstavovať spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, piperazínový kruh vzorca 3 alebo tvoriť homopiperazínový kruh, pokiaľ Ri predstavuje aminoalkylénovú skupinu, pri ktorom f~\ —N N—R v_y 7 vzorec 3
R? predstavuje alkylový zvyšok, znamená fenylový kruh, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát skupinami (Ci-C6) -alkyl, (Ci-C6) -alkoxy, halogén, nitro, aminofunkčnou skupinou a (Ci-Ce)-alkylaminoskupinou. R7 ďalej znamená benzhydrylovú skupinu a bis-p-fluórbenzylhydrylovú skupinu.
R: môže znamenať vodík a (C1-C5)-alkyl skupinu, pričom ···· ·· · ···· ···· • · ·· ···· • · · · j· ···· · • · · · · ··· ···· · ·· ···· ·· ···
- 6 alkylskupina je raz alebo viackrát substituovaná halogénom a fenylom, ktorý sám môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (Ci-Cg) -alkylom, (C3-C7)cykloalkylom, karboxylovými skupinami esterifikovanými karboxylovými skupinami s Ci-Ce-alkanolmi, trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami.
(Ci~C6)-alkylskupina uplatnená pre R2 môže byť ďalej substituovaná 2-chinolyskupinou a 2-, 3- a 4pyridylovým skeletom, obidva môžu byť zakaždým raz alebo viackrát substituované halogénmi, (Ci-CJ -alkylskupinami alebo (Ci-C6)-alkoxyskupinami. R- zastupuje ďalej aroylový zvyšok, pričom predstavuje arylovú časť fenylového kruhu príslušnú tomuto zvyšku, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (Ci-Cg) -alkylom, (C3-C7)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami s karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cfj-alkanolmi a trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami.
R3 a Rj môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenať vodík, (Ci-C6) -alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-C6)alkanoyl, (Ch-Ce) -alkoxy, halogén a benzyloxy. Ďalej môžu R3 a R4 znamenať nitroskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú (C1-C4)-ir.ono- alebo dialkyl, a (Οι-Οδ)-alkoxy-karbonylamino-funkciu alebo (Ci-Có) -alkoxy-karbonylamino- (Οι-Οε) -alkyl-funkciu.
Z zastupuje O alebo S.
Označením skupín alkyl-, alkanol-, alkoxy- alebo alkylamino sa rozumejú zvyšky R, Ri, R2, R3, R)z R5, R5, R7 ·· ···· ·· • · • · · · · • · · · · • .· · · · · • · · · · ·· ···· ·· a spravidla ako s priamymi tak tiež s rozvetvenými alkylskupinami, pričom alkylskupiny s priamym reťazcom môžu znamenať napríklad zvyšky ako metyl, etyl, n-propyl, n-hexyl a rozvetvené alkylskupiny ako izopropyl alebo terc.butyl, sa rozumejú zvyšky ako napríklad n-butyl, n-pentyl, napríklad zvyšky Cykloalkylom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl. Označenie halogén zastupuje fluór, chlór, bróm alebo jód. Označenie alkoxyskupina predstavuje zvyšky ako napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy alebo pentoxy.
Zlúčeniny môžu byť tiež použité ako adukty s kyselinami typu solí, napríklad ako soli minerálnych kyselín, ako je napríklad kyselina solná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, soli organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina malónová, kyselina maleinová, kyselina fumárová, kyselina glukónová, kyselina glukurónová, kyselina citrónová, kyselina embónová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina jantárová a 2-hydroxy-etánsulfónová kyselina.
Ako zlúčeniny vzorca 1 tak tiež ich soli sú biologicky aktívne. Zlúčeniny vzorca 1 môžu byť spracované vo volnej forme alebo ako soli s fyziologicky znášanými kyselinami. Aplikácia sa môže uskutočňovať perorálne, parenterálne, intravenózne, transdermálne alebo inhalačné.
Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov s obsahom aspoň jednej zo zlúčenín vzorca 1 alebo ich solí s fyziologicky znášanými anorganickými alebo organickými kyselinami a rovnako farmaceutický použitelnými nosičmi a/alebo riediacimi respektíve pomocnými látkami. Ako ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · ·*·· ··· ···· · ·· ···· ·· ··· aplikačné formy sú vhodné napríklad tablety, dražé, kapsle, infúzne roztoky alebo ampule, čipky, náplasti, inhalačné použiteľné práškové prípravky, suspenzie, krémy a masti.
Spôsob prípravy zlúčenín podlá vynálezu je popísaný v nasledujúcich reakčných schémach 1 a 2 ak aj vo všeobecných predpisoch. Všetky zlúčeniny možno pripraviť tak ako je popísané alebo analogicky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde Z = O, Ri = aryl, aralkyl, heteroaryl a heteroaralkyl, ak aj R2 = alkyl, aralkyl a heteroaralkyl, je možno získať podlá nasledujúcej schémy 1:
Schéma 1
·· ··«· ·· · • · ···· ·· ·· • · · · • · · β • · · . · · · • · · · • ·· ····
1. stupeň
Derivát indolu, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný na C-2 alebo fenylovom skelete, sa rozpustí v protickom, dipolárnom aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad izopropanol, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylopyrrolidón, dioxán, toluén alebo metylénchlorid, a po kvapkách sa pridáva v trojhrdlovej banke pod dusíkovou atmosférou k molárnej alebo v prebytku pripravovanej suspenzii použitej bázy ako napríklad nátriumhydrid, práškový hydroxid draselný, terc.butylát draselný, dimetylaminopyridín alebo nátriumamid - vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá napríklad žiadaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid, pripadne heteroalkylhalogenid, v danom prípade za pridania katalyzátora ako napríklad medi, a ponechá sa po nejakú dobu napríklad 30 minút až 12 hodín reagovať a teplota sa udržuje v oblasti od 0°C do 120°C s výhodou medzi 30°C až 80°C, najmä medzi 50°C až 65°C. Po ukončení reakcie sa reakční zmes dá do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metylterc.butyléterom alebo tetrahydrofuránom a získaná organická fáza sa zakaždým suší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa kryštalizuje trením alebo sa olejovitý zvyšok čistí prekryštalizovaním, destiláciou alebo stĺpcovou prípadne rázovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza slúži napríklad zmes dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 8:2 (obj./obj.), alebo zmes dichlórmetánu a etanolu v pomere 9:1 (obj./obj.).
• ·
• · · ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ···· • · • · ··
2. stupeň
N-substituovaný indol, získaný vyššie uvedeným predpisom stupňa 1, sa v dusíkovej atmosfére rozpúšťa v aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle ako je napríklad metyl-terc.butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, xylén, metylénchlorid alebo chloroform a pridáva sa v dusíkovej atmosfére k roztoku molárneho až 60 percentného prebytočného množstva oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolárnom rozpúšťadle, ako napríklad v dietyléteri, metylterc.butyléteri, tetrahydrofuráne, dioxáne, toluéne, xyléne, metylénchloride, pričom teplota sa udržuje medzi -5°C a 20°C. Potom sa reakčný roztok zahrieva na teplotu medzi 10°C a 130°C, s výhodou medzi 20°C a 80°C, zvlášť výhodne medzi 30°C a 50°C po dobu 30 minút až 5 hodín a nakoniec sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok takto vytvoreného chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej sa rozpustí v aprotickom rozpúšťadle ako napríklad tetrahydrofurándioxáne, dietyléteri, toluéne alebo tiež v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi 10°C a -15°C, s výhodou medzi -5°C a 0°C a za prítomnosti lapača kyseliny nechá reagovať s roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v riediacom prostriedku. Ako riediaci prostriedok prichádza do úvahy vyššie použité rozpúšťadlo na rozpúšťanie chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej. Ako lapač kyseliny sa použije trietylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, bázické iónové meniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný, ak aj v prebytku do reakcie použitý primárny alebo sekundárny amín. Reakcia prebieha pri ·· ···· ·· ·· ···· teplote od 0°C do 120°C prednostne pri 20°C až 80°C, zvlášť výhodne medzi 40°C a 60°C. Po 1-3 hodinovej reakčnej dobe a 24 hodinovom státí pri izbovej teplote sa prefiltruje hydrochlorid lapača kyseliny, filtrát sa vo vákuu zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z organického rozpúšťadla alebo sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza sa používa napríklad zmes dichlórmetánu a etanolu (95:5 obj./obj.).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález bude bližšie vysvetlený prostredníctvom konkrétnych príkladov vyhotovenia znázornených na obr. la Murine leucemia L 1210:D-24851 p.o. a lb Murine leucemia L 1210-.D-24851 i.p.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podía týchto všeobecných predpisov pre stupne 1 a 2, pre ktoré je základom schéma syntézy 1, boli syntetizované nasledujúce zlúčeniny, ktorých príslušné chemické označenie vyplýva z údajov v nasledujúcom prehľade. V tabuľkách la - j na stranách A - J sú zo všeobecných vzorcov 1 a substituentov Ri - R4 a Z zjavné štruktúry týchto zlúčenín a ich body topenia:
Príklad 1
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241) ·· ·· • ·
1. stupeň ·· • · · • · . · · • · '· ····
1-(4-fluórbenzyl)-indol
Do zmesi 2,64 g hydridu sodného (0, 11 mol, suspenzia v minerálnom oleji) v 100 ml dimetylsulfoxide sa pridá roztok 11,72 g (0,1 mol) indolu v 50 ml dimetylsulfoxidu. Zahrieva sa 1,5 hodiny na 60°C, potom sa nechá ochladiť a prikvapkáva sa 15,9 g ( 0,11 mol) 4-fluórbenzylchoridu. Roztok sa zahrieva na 60°C , ponechá stáť cez noc a potom sa naleje pri miešaní do 400 ml vody. Viackrát sa extrahuje celkom so 150 ml metylénchloridu, organická fáza sa suší bezvodým síranom sodným, filtruje sa a filtrát sa vo vákuu zahustí. Zvyšok sa destiluje vo vysokom vákuu: 21,0 g (96 % teórie), b.v. (0,5 mm): 140°C.
2. stupeň
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
K roztoku 2,25 ml oxalylchloridu v 25 ml éteru sa pridá pri 0°C a pod dusíkom po kvapkách roztok 4,75 g (21,1 mmol) 1-(4-fluórbenzyl)-indolu v 25 ml éteru. Zahrieva sa 2 hodiny pod spätným chladičom a potom sa odparí rozpúšťadlo. Potom sa pridá k zvyšku 50 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -5°C a po kvapkách sa podrobí reakcii s roztokom 4,66 g (49,5 mmol) 4-aminopyridínu v 200 ml THF. Zahrieva sa 3 hodiny pod spätným chladičom a nechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. 4-Aminopyridínhydrochlorid sa odsaje, zrazenina sa premyje s THF, filtrát sa vákuovo zahustí a ·· ····
- 13 ·· ·· ·· * · · · · · · · • · · · · · t ···· · • ·' · · · ·· ···· ·· · zvyšok sa prekryštalizuje z esteru kyseliny octovej
Výťažky: 7, 09 g (90 % teórie)
Bod topenia : 225-226° C
Elementárna analýza:
vypočítané C 70,77 H 4,32 N 11,25
nájdené C 71,09 H 4,36 N 11,26
Príklad 2. D 24242 N-(pyridín-4-yl)-(l-metyl-indol-3-yl) glyoxylamid
Príklad 3. D 24834 N-(pyridín-3-yl)-[1-4-fluórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 4. D 24835 N-(pyridín-3-yl)-(l-benzyl-indol-3-yl) · glyoxylamid
Príklad 5. D 24836 N-(pyridín-3-yl)-[1-(2-chlórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 6. D 24840 N-(4-fluórfenyl)-[1-(4-fluórbenzyl)indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 7. D 24841 N-(4-nitrofenyl)-[1-(4-fluórbenzyl) indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 8. D 24842 N-(2-chlórpyridín-3-yl)-[1-(4fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid ·· ···· ··
- 14 ····
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
9. D 24843 N-(pyridín-4-yl)-(1-benzylindol- 3-yl)-glyoxylamid
10. D 24848 N-(pyridín-4-yl)-[1-(3-pyridylmetyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid
11. D 24849 N-(4-fluórfenyl)-[1-(2-pyridylmetyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid
12. D 24850 N-(4-fluórfenyl)-[1-(3-pyridylmetyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid
13. D 24851 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-chlórbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid
14. D 24852 N-(pyridín-4-yl)-[1-(2-chlórbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid
15. D 24853 N-(pyridín-2-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid
16. D 24847 N-(pyridín-4-yl)-[1-(2-pyridylmetyl)- indol-3-yl]-glyoxylamid
17. D 24858 (4-fenyl-piperazín-l-yl)-[1-(4- fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 18. D 24854 N-(pyridín-2-yl)-[ l-benzyl-indol-3yl]-glyoxylamid ·· ····
- 15 Príklad 19. D 25421 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-6etoxykarbonylamino-indol-3-yl]glyoxylamid ·· ·« • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· «·
Príklad 20. D 25422 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-5etoxykarbonylamino-indol-3-yl]glyoxylamid
Príklad 21. D 25423 N-(pyridín-4-yl)[1-(4-fluórbenzyl)-6cyklopentyloxykarbonylamino-indol-3yl ]-glyoxylamid
Príklad 22
D 25420 4-(pyridín-4-yl)-piperazín-l-yl)-[1(4 — fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 23. D 24866 N-(3, 4,5-trimetoxybenzyl)-N(allylaminokarbonyl-2-metyl-prop-lyl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
Príklad 24
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-5metoxy-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 25
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-5etoxykarbonylamino-indol-3-yl]-glyoxylamid
Východiskové stupne pre zlúčeniny pripravené podlá schémy syntézy 1 o všeobecnom vzorci 1, ktoré vyplývajú z tabulky 1.
- 16 · ··· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · « • · · ·* · ···· · ·· ···· ·· • · • ·
Pre koncový stupeň syntézy
24241 D 24242 D 24834 D 24835
24836 D 24840 D 24841 D 24842
24843 D 24848 D 24849 D 24850
24851 D 24852 D 24853 D 24847
24858 D 24854 D 25420 D 25422
25421 D 25423
všetky predstupne možno zakúpiť.
Ďalej sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde Z = 0, R, = aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroalkyl a skupina allylaminokarbonyl-2-metyl-prop-l-yl, ako aj R3 = alkyl, aralkyl a heteroalkylová skupina, ktoré tiež možno získať metódou syntézy podía schémy 2:
Schéma 2
1. stupeň
NaH, DMSO
2. stupeň
·· ···· • · · ·
- 17 Podía predkladanej schémy 2 boli získané zlúčeniny D 24241, D 24841, D 24840 a D 24834 (2. stupeň reakčnej schémy 2, pozri tiež tabulku 1), ako aj ich príslušné predstupne D 24825, D 24831, D 24832 a D 24833 (1. stupeň reakčnej schémy 2, pozri tiež tabulku 2 na strane K).
N-(pyridín-4-yl)-[1- (4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (D 24241)
1. stupeň
N-(pyridín-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid
K roztoku 9 ml oxalylchloridu v 100 ml bezvodého éteru bol po kvapkách pridávaný pri 0°C roztok 10 g (85,3 mmol) indolu v 100 ml éteru. Zmes sa udržuje 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa pri -5°C prikvapkáva suspenzia 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridínu v 500 ml tetrahydrofuránu, reakčná zmes sa pri miešaní zahrieva 3 hodiny na teplotu spätného toku a ponechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. Zrazenina sa filtrovala, premyla vodou a suchá zlúčenina sa čistila na silikagélovom stĺpci (silikagél 60, firma Merck AG, Darmstadt) za použitia elučného prostriedku metylénchlorid/etanol (10:1, obj./obj.).
Výťažok: 9,8 g (43,3 % teórie)
Bod tuhnutia: od 250°C
2. stupeň ··
N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid ·· ···« • ·
- 18 • · · ··· 9 • ·' · ·· ···· (D 24241)
N-(pyridín-4-yl)-(indol-3-yl)glyoxylamid získaný po
1. stupni bol podrobený reakcii podía benzylačného predpisu (strana 5) s 4-fluórbenzylchloridom a izolovala sa získaná zlúčenina D 24241.
Výťažok: 41 % teórie
Bod topenia: 224-225°C
Elementárna analýza:
vypočítané C 70,77 H 4,32 N 11,25 nájdené C 70,98 H 4,40 N 11,49
Všeobecný predpis pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa schémy 2
1. stupeň
K roztoku pripravenému pod dusíkovou atmosférou jednomolárneho až do 60 percent prebytkového množstva oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolárnom rozpúšťadle ako je napríklad dietyléter, metyl-terc.butyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo tiež dichlórmetán, sa pri teplote medzi -5°C a +5°C po kvapkách pridáva rozpustený indolový derivát, rozpustený v rozpúšťadle ako napríklad v rozpúšťadle udanom vyššie pre oxalylchlorid, pričom indolový derivát môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný na C-2 prípadne na fenylovom kruhu. Potom sa reakčný roztok zahrieva 1 až 5 hodín na teplotu medzi 10°C a 120°C, s výhodou medzi 20°C a 80°C, zvlášť výhodne medzi 30°C a 60°C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok chloridu (indol-3-yl)glyoxylovej kyseliny sa rozpustí respektíve suspenduje v aprotickom rozpúšťadle ako napríklad • · • ·
- 19 ·· ···· ·· ♦
···· • · · · • · · • é ·* ·· ···· tetrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, toluéne, alebo tiež v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle ako napríklad dimetylformanide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi -10°C a +10°C, prednostne na -5°C až 0°C a za prítomnosti lapača kyseliny sa ponechá reagovať s roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v riediacom prostriedku. Ako riediaci prostriedok prichádza do úvahy rozpúšťadlo použité k rozpusteniu chloridu kyseliny indolyl-3-glyoxylovej”. Ako lapače kyseliny nachádzajú použitie trietylamín, pyridín, dimetylaminopiridín, zásadité iónové meniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškovitý hydroxid draselný ako aj prebytočný, k reakcii použitý primárny alebo sekundárny amín. Reakcia prebieha pri teplote od 0°C do 120°C, s výhodou pri 20°C až 80°C, obzvlášť výhodne medzi 40°C a 60 °C. Po 1 - 4 hodinovej reakčnej dobe a 24 hodinovom státí pri izbovej teplote sa filtruje, zrazenina sa premýva vodou, odsaje a suší sa vo vákuu. Žiadaná zlúčenina sa čistí prekryštalizovaním z organického rozpúšťadla alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza nachádza použitie napríklad zmes dichlórmetánu a etanolu (10:1 obj./obj.).
2. stupeň
Indol-3-yl-glyoxylamid získaný podľa vyššie uvedeného predpisu stupňom 1 sa rozpustí v protickom, dipolárne aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle ako napríklad sulfoxide, v izopropanole, dimetylformamide, tetrahydrofuráne, dimetyldimetylacetamide, N-metylpyrrolidóne, dioxáne, toluéne alebo metylénchloride a po ·· ····
- 20 ·· ··· ·· kvapkách sa pridáva k molárnej alebo v prebytku použitej suspenzii bázy, ktorá je pripravená pod dusíkovou atmosférou v trojhrdlovej banke, ako napríklad k hydridu sodnému, práškovému hydroxidu draselnému, terc.butylátu sodnému, dimetylaminopiridínu alebo nátriumamidu vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá žiadaný alkyl-, aralkylrespektíve heteroalkylhalogenid buď nezriedený alebo v riediacom prostriedku, ktorý môže byť napríklad použitý tiež k rozpusteniu indol-3-yl-glyoxylamidu, rovnako za pridania katalyzátora, ako napríklad medi a ponechá sa určitý čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, reagovať a teplota sa udržuje v rozmedzí 0°C a 120°C, s výhodou medzi 30°C a 80°C, obzvlášť výhodne medzi 50°C a 80°C. Po ukončení reakcie sa dá reakčná zmes do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-terc.butyléterom, tetrahydrofuránom respektíve n-butanolom a získaná organická fáza sa zakaždým suší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa kryštalizuje trením respektíve olejovitý zvyšok sa čistí destiláciou alebo stĺpcovou respektíve rázovou chromatografiou na silikagéli alebo alumíniumoxide. Ako mobilná fáza slúži napríklad zmes metylénchloridu a dimetylchloridu v pomere 8:2 (obj./obj.) alebo zmes metylénchloridu a etanolu v pomere 9:1 (obj./obj.). Podlá týchto všeobecných predpisov pre stupne 1 a 2, ktorých princíp je v schéme syntézy 2, boli pripravené zlúčeniny D 24241, D 24841, D 24840 a D 24834, ktoré boli tiež už predstavené podlá priebehu syntézy v reakčnej schéme 1 a vyplývajú z tabuľky 1. Predstupne týchto zlúčenín sú zrejmé z tabuľky 2 na strane K a L.
Zlúčeniny vykazujú dobrý, na dávkach závislý ·· ···· • ·
- 21 protinádorový účinok v nasledujúcich farmakologických modeloch:
Indoly, najmä D-24851 a D-24241 boli podrobené najskôr proliferačnému testu XTT /cytotoxickému testu (tab. 3 a tab. 3a). V tomto systéme testov sa skúmal vplyv substancií na proliferačné správanie nádorových bunečných línií. Pritom bol sledovaný cytotoxický potenciál týchto látok. Testovacia metóda je popísaná v práci Scudiero et al. 1988, Cancer Res. 48, 4827.
Pri štúdiu boli použité nasledujúce nádorové bunečné línie:
bunečná línia KB epidermálneho karcinómu dutiny ústnej, bunečná línia L1210 lymfatickej leukémie myši, bunečná línia LNCAP karcinómu prostaty a bunečná línia SK-OV-3 karcinómu vaječníka.
Vo všetkých nádorových bunečných líniách bol velký počet rôznych indolov účinný. Najsilnejšie účinky ukázali D-24851 a D-24241, pričom D-24851 bol účinnejší ako D-24241 (tab. 3 a 4) . V ďalších porovnávacích štúdiách s D-24851 a D-24241 pri skúškach dutých vlákien na holej myši a na L1210 (myš) mohol byť u obidvoch zlúčenín pozorovaný silný, na dávkovaní závislý protinádorový účinok (tabulky 3 a 5) . Pri analýze dutých vlákien (Hohlfaser) boli obidve zlúčeniny skoro rovnako účinné, zatiaľ čo na L1210 účinkoval D-24851 po perorálnom a intraperitoneálnom podávaní výrazne silnejšie ako D-24241. Pri porovnaní s protinádorovými látkami, nachádzajúcimi sa na trhu, je D-24851 v leukemickom modeli vo vela prípadoch výrazne silnejšie účinný ako známe porovnávacie látky (tab. 5).
Ďalšou veľkou prednosťou D-24851 v porovnaní • · • · t ·
- 22 ·· ·«·· ·· • · · • · · ·· ···» s protinádorovými látkami, ktoré sú na trhu, je malá toxicita zlúčeniny (tab. 3 a 5) . S hodnotami LD50 1000 mg/kg p. o. a väčšími ako 1000 mg/kg i. p. disponuje zlúčenina velkou terapeutickou šírkou. Ďalej neboli pozorované žiadne fragmentácie DNA u D-24851. Tiež pokus hematopoese nepozmenil skúmané parametre krvi intraperitoneálnym podávaním D-24851.
V ďalšom chemoterapeutickom modeli Dunningovho nádoru na krysách mohol byť po niekoľkonásobnom perorálnom podávaní D-24851 zastavený rast nádoru a u niektorých zvierat bola dokonca pozorovaná regresia tumoru.
V pokuse KB na holej myši mohol byť rovnako podávaním obidvoch indolov D-24851 a D-24241 pozorovaný protinádorový účinok (tabuľky 3, 3a a 4) .
Pri štúdiách s bunečnými líniami L1210 nádoru lymfatickej leukémie myši sa ukázalo po intraperitoneálnom respektíve perorálnom podávaní D-24851 s 100 a 147 mg/kg viacnásobným podávaním výrazné, na dávkach závislé predĺženie doby života (obrázok la a obrázok lb).
Na základe dobrej terapeutickej šírke, ktorá bola experimentálne dokázaná, možno dávkovať účinnú látku vyššie ako známe obchodné nádorové liečivá.
Bez toho aby sa chcelo podľa nasledujúcich údajov obmedzovať rozsah vynálezu, je treba konštatovať, že je možné orálne dávkovať od cca 20 mg až do 500 mg denne. Pri intravenóznej aplikácii ako injekcie alebo ako infúzie možno podávať až 250 mg/deň alebo viacej podľa telesnej hmotnosti pacienta a individuálnej znášanlivosti.
- 23 ·· ···· · · · » · I » · · > · · ·· ····
Tabulka 3
Zhrnutie D-24851 podľa príkladu 13
D 24851 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid
Model Výsl. SK-OV-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Tox.
XTT (gg/mi) EC50 =0,003 =0,017 =0,017 =0,003
1x ip (mg/kg) DĽ50 = 1000
Ixperos (mg/kg) DLso > 1000
dutí vlákna intraperitoneálne 4 x 46 mg/kg ip % 1NH bez účinku 56 38
duté vlákna intraperitoneálne 4 x 147 mg/kg ip % INH 12 60 68
duté vlakna subkutánne 4 x 46 mg/kg ip % INH 44 bez účinku 47
duté vlákna subkutánne 4 x 147 mg/kg ip % INH 35 67 68
In vivo:
1 x 681 mg/kg ip 1 x 464 mg/kg ip % ILS 0 18
4 x 215 mg/kg ip 4 x 147 mg/kg ip % ILS 13 94
7 x 100 mg/kg ip 7 x 147 mg/kg ip % ILS 35 59
1 x 681 mg/kg po 4 x 215 mg/kg po 7 x 100 mg/kg po 7 x 147 mg/kg po % ILS 22 31 63 75
7 x 46 mg/kg ip 2 x 215 mg/kg po %WHI 33 18
• ·
J» • · ··
- 24 ·· ···· ··
TabuXka 3a
Látka podľa príkladu Nádorové bunky XTT
D-číslo KB L 1210 LNCAP SK-OV-3
ECm fLiq/mll ECm (uQ/ml| EC» |ua/ml| EC» fua/ml|
1 (D 24241) 0.020 0.170 >31,600 0,170
3 (D 24834) 1.75 1.75 9.250 1,750
4(D 24835) 17.5 1,750 >31.6 9.200
6 (0 24840) 3.100 1.750 >31.6 17.5
9 (D 24843) 0,050 0,090 3,240 1,750
10 (D 24848) 4.060 1.75 >31,6 7,220
11 (D 24849) 4.590 1.750 17.500 4,250
12 (0 24850) >31,6 0.017 >31,6 >31,6
13 (D 24851) 0,017 0,017 0,030 0,030
14 (0 24852) 1.75 1.75 17,5 2,58
15(0 24853) >31.6 3.1 >31,6 >31,6
16(D 24847) 4.59 1.75 17,500 4,250
Tabuľka 2 (D 24831) 17.5 17.5 17.5 17.5
- 25 ·· ···· • · · • · • · • · ···· · ·· ·· · • · · · · • · · · • F · · · • · · · • ···· ·ι
Ďalšie experimentálne výsledky na zvieratách:
Pri Dunningovom nádore mohlo byť po podaní 7 x 100 mg/kg a 7 x 147 mg/kg p.o. D-24851 pozorované zastavenie rastu nádoru, u niektorých zvierat regresia nádoru. Testovanie kryštalickej formy neprinieslo v porovnaní s pôvodnou formou žiadne rozdiely.
D-24851 nespôsobuje žiadnu fragmetáciu DNA.
V experimente hematopoese sa intraperitoneálnym podávaním D-24851 nezmenil žiadny zo skúmaných parametrov krvi.
Tabuľka 4
D 24241 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl] glyoxylamid podľa príkladu 1
Model Výsl. SK-OV-3 KB L1210 LNCaP MCF-7 Tox.
XTT (ng/ml) EC» =0,17 =0,02 =0,17 >31,6
1 x ip (mg/kg) DLm «158
1x per os (mg/kg) DLso >1000
duté vlákna intraperitoneálne 4x15.8 mg/kg ip % INH 46 43 bez účinku
dutá vlákna subkutánne 4 x 158mg/kg ip % INH 81 68 33
In vivo:
1 x 14 7 mg/kg ip % ILS bez účinku
1 x 30 mg/kg per os % ILS bez účinku
1 x 464 mg/kg per os % ILS 44
4 x 30 mg/kg per os %ILS bez účinku
6 x 30 mg/kg per os % ILS bez účinku
14 x 30 mg/kg per os % ILS bez účinku
19 x 50 mg/kg per os % ILS 50
2 x 46 4 mg/kg ip %WHI 22
4 x 21.5 mg/kg ip %WHI bez účinku
2 x 215 mg/kg po %WHI 47
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • ; ··· ···· • · · · · · · ···· · ·· ···· ··
- 26 Tabulka 5
Porovnanie protinádorového účinku D-24851 respektíve D-24241 so štandardnými zlúčeninami
Látka
Tox.
mg/kg
L 1210 mg/kg
XTT EC 50 (pg/ml)
D-24851 =1000 i.p. 4x 147 i.p. 94% ILS KB «0.017 L1210 «0.017 SKOV3 « 0.03 LNCAP « 0.03
D-24241 « 158 i.p. 19x 50 p.o. 50% ILS KB «0.02 L1210 «0.17 SKOV3«0.17 LNCAP >31.6
Mitoxantron 16 i.v. 1 x 4.64 i.v. 144% ILS KB - 0.174 L1210 <0.0003 SKOV3 -0.174 LNCAP -0.017
5-Fluoruracil 1x 147 i.p. 72% ILS 4x 68.1 i.p 83% ILS
Methotrexat ..... 1x 53 7 i.p. KB -0.007
39% ILS L1210 n.d. SKOV3 . 31 6 LNCAP nd
·· ···· • · · · · · ··· • · · · · · ·
- 27 - • · · · · ···· · ·· ····
Etoposid »158.0 i.p > 68.1 i.v. 1 x 46.4 i.p. 56% ILS —
Ratjadon -16.0 i.p. - 30.0 i.v. 1x 1.47 i.p. 22% ILS KB < 0.003 L1210 < 0.003 SKOV3<0.003 LNCAP<0.003
Epothilon B »100.0 i.p. 1x10 i.p. 44% ILS KB -0.0002 L1210-0.0017 SKOV3-0.0031 LNCAP-0.014
Taxol »158 i.p. 1x 14.7 i.v. 22 % 1x 46.4 i.v. 61 % ILS KB c 0.003 L1210< 0.003 SK0V3< 0.003 LNCAP< 0.003
Vincristin » 3.0 i.v. 1x1.0 i.p. 29% ILS KB < 0.001 L1210 0.004 SK0V3 0.003 LNCAP 0.004
Adriamycin » 27.0 i.v. 1x14,7 i.v. 111% ILS KB 0.15 L1210 0.174 SKOV3 0.089 LNCAP 0.17
Cisplatin » 16.0 i.p. » 73.0 p.o. 1x3.16 i.p. 38.9% ILS L1210 0.30
Carboplatin »158.0 i.p. »841.0 p.o. 1x100 i.p. 41% ILS
Lobaplatin » 34.0 i.p. 1x14.7 i.p. 55.0% ILS
Cyclophosphamid »340.7 i.v. 1x46.4 i.v. 40% ILS
Ifosfamid »732 i.p. 1x316 i.p. 89% ILS
Miltefosin » 46.4 i.p. »464-1000 p.o. keine Wkg.
·· ···· ··

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-substituované indol-3-glyoxylamidy všeobecného vzorca (1) na používanie ako protinádorové prostriedky, pričom zvyšky R, Rx, R2, R3, a Z majú nasledujúci význam:
    R = vodík, (Ci-Cg)-alkyl, pričom alkyl skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými fenylovými kruhmi a tento fenylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný halogénom, (Ci-Cs)-alkylom, (C3-C7)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-C6-alkanolmi, trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, benzyloxyskupinami, ako aj môžu byť na fenylovej časti substituované jednou alebo viacero (Cj-Cs)-alkylskupinami, atómami halogénov alebo benzylskupinou substituovanou trifluórmetyl skupinami,
    R zastupuje ďalej benzyloxykarbonylovú skupinu (skupinu Z) a terciárny butoxykarbonylový zvyšok (boc-zvyšok), a ďalej acetylskupinu.
    ·· BBBB
    - 29 Ri môže znamenať fenylový kruh, ktorý je substituovaný raz alebo viackrát skupinami (Ci-Cg)-alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, kyano, halogén, trifluórmetyl, hydroxy,
    BB • B B B B
    BBBB • B BB
    BBBB BBB • B BBB • B .B BBBB
    B B · B B • B BBBB BB B benzyloxy, nitro, amino, alkoxykarbonylamino a respektíve karboxylovou Ci-Cg-alkanolmi, alebo vzorca 2 a ich N-oxid, a tohto N-oxid, (Ci-Cg) -alkylamino, (Ci-Cô)karboxylovou skupinou, skupinou esterifikovanou znamená pyridínový skelet vzorec 2 pričom pyridínový skelet môže byť podľa voľby viazaný na uhlíkové atómy 2, 3 a 4 kruhu a môže byť substituovaný substituentmi Rs a Rs. Zvyšky R5 a Rs môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu mať význam (Ci-C6) -alkyl, ako aj význam (C3-C7) -cykloalkyl, (C1-C6)-alkoxy, nitro, amino, hydroxy, halogén a trifluórmetyl a ďalej predstavujú zvyšok etoxykarbonylamino, ako aj skupinu karboxyalkoxy, pri ktorej je alkyl skupina k dispozícii cez atómy uhlíka 1-4.
    Ri môže ďalej byť 2- respektíve 4-pyrimidinylový heterocyklus, pričom 2-pyrimidinylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný metylskupinou, ďalej môže znamenať 2-, 3-, a 4- a 8- chinolínový skelet ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · • · ··· ···· • · ···'·· ···· · ·· ···· ·· ·
    - 30 substituovaný (Cj-Cs)-alkylom, halogénom, nitroskupinou, aminoskupinou a zvyškom (Ci~C6)-alkyl-amino, môže predstavovať 2-, 3-, a 4-chinolylmetylovú skupinu, pričom uhlíkové atómy kruhu pyridylmetylového zvyšku chinolylovej skupiny a chinolylmetylového zvyšku môžu byť substituované skupinami (Ci-C5) -alkyl, (Ci-Ce) -alkoxy, nitro, amino a (Ci-C6) -alkoxykarbonylamino.
    Ri môže ďalej predstavovať pre prípad, že R = vodík, metylskupina alebo benzylskupina ako aj benzyloxykarbonylový zvyšok (zvyšok Z), terc.butoxykarbonylový zvyšok (zvyšok BOC) a acetylskupinu, ktoré znamenajú nasledujúce zvyšky:
    -CH.’COOH; -CH (CHj) COOH; - (CHj) ?-CH-(CH.;) 2-CH-COO-; H3CH.-.C-CH (CHj)-CH (COOH)HO-H2C-CH- (COOH) -; fenyl-CH2CH(COOH)-; (4-imidazolyl)-CH2-CH-(COOH)HN=C(NH2)NH-(CH2) 3-CH (COOH)-; H2N-(CH2) «-CH (COOH)-; HZN-CO-CHZCH (COOH) -; HOOC- (CH>)2-CH (COOH) -;
    R- môže byť ďalej - pre prípad, že R znamená vodík, skupinu Z, zvyšok BOC, acetylskupinu alebo benzylskupinu - zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, napríklad α-glycyl, a-sarkosyl, a-alanyl, α-leucyl, a-izoleucyl, a-seryl, a-fenylalanyl, α-histidyl, a-prolyl, a-arginyl, a-lysyl, a-aspargyl a α-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny príslušných aminokyselín existujú nechránené alebo môžu byť chránené. Ako ochranná skupina aminofunkcie prichádza do úvahy zvyšok karboxybenzoxy (zvyšok Z) a terc.butoxylový zvyšok (BOC zvyšok), ako aj acetylskupina. V prípade aspargylového alebo glutamylového zvyšku, nárokovaného
    99 ···· • · · • · ···· · ·· 99 • · · · • e · * · · ·· ···· ·· · • · ·· • · · : ! :
    ·· ·· pre R;, existuje druhá neviazaná karboxylová skupina ako volná karboxylová skupina alebo vo forme esteru s Ci-Cs-alkanolmi, napríklad ako metylester, etylester, respektíve terc.butylester.
    Ďalej môže Ri znamenať skupinu allylaminokarbonyl-2metyl-prop-l-yl.
    R a Ri môžu predstavovať spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, piperazínový kruh vzorca 3 alebo tvoriť homopiperazínový kruh, pokiaľ R; predstavuje aminoalkylénovú skupinu, pri ktorom vzorec 3
    R7 predstavuje alkylový zvyšok, znamená fenylový kruh, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát skupinami (Ci—Cô) -alkyl, (Ci-Cg)-alkoxy, halogén, nitro, aminofunkčnou skupinou a (Ci-Ce)-alkylaminoskupinou. R7 ďalej znamená benzhydrylovú skupinu a bis-p-fluórbenzylhydrylovú skupinu.
    R? môže znamenať vodík a (Ci-Ce) -alkyl skupinu, pričom alkylskupina je raz alebo viackrát substituovaná halogénom a fenylom, ktorý sám môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (Ci-Cg)-alkylom, (C3-C7) cykloalkylom, karboxylovými skupinami esterifikovanými karboxylovými skupinami s Ci-C6~alkanolmi, trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami. (C1-C5) -alkylskupina uplatnená pre R2 môže byť ďalej ·· ···· • · • · • 9 ···· ·· substituovaná 2-chinolvskupinou a 2-, 3- a 4pyridylovým skeletom, obidva môžu byť zakaždým raz alebo viackrát substituované halogénmi, (Ci-CJ -alkylskupinami alebo (Cj-C6) -alkoxyskupinami. R? zastupuje ďalej aroylový zvyšok, pričom predstavuje arylovú časť fenylového kruhu príslušnú tomuto zvyšku, ktorý môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (Ci-C6) -alkylom, (C3-C?) -cykloalkylom, karboxylovými skupinami s karboxylovými skupinami esterifikovanými Ci-Cg-alkanolmi a trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami.
    R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenať vodík, (Ci-Cs) -alkyl, (C3-C7) -cykloalkyl, (Ci-Cg)- alkanoyl, (Ci-C5)-alkoxy, halogén a benzyloxy. Ďalej môžu R3 a Rj znamenať nitroskupinu, aminoskupinu, aminoskupinu substituovanú (C1-C4)-mono- alebo dialkyl, a (C1-C3) -alkoxy-karbonylamino-funkciu alebo (Ci-Cís) -alkoxy-karbonylamino- (C1-C5) -alkyl-funkciu.
    Z zastupuje O alebo S.
  2. 2. N-substituované indol-3-glyoxylamidy podía nároku so vzorcom la na používanie ako protinádorové prostriedky, vzorec la ‘2 ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ···· · · · • · 9 9 · · · • · ···’·» ···· 9 99 9999 ·9 9 pričom zvyšky znamenajú R = vodík
    Ri = 4- pyridyl, 4-fluórfenyl
    R? = benzyl, 4-chlórbenzyl, 4-fluórbenzyl, 3-pyridylmetyl,
    4-brómbenzyl R3 a Rj = vodík a
    Z = kyslík.
  3. 3. Farmaceutický prípravok s protinádorovým účinkom, vyznačujúci sa obsahom aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca 1 respektíve la, prípadne tiež ako adukt s kyselinami typu solí, ako napríklad minerálnych kyselín, ako kyseliny soľnej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, solí organických kyselín, ako napríklad kyseliny octovej, kyseliny mliečnej, kyseliny malónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumárovej, kyseliny glukónovej, kyseliny glukurónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny embónovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny jantárovej a 2-hydroxy-etánsulfónovej kyseliny ako aj pokial možno ich N-oxidov.
  4. 4. Používanie N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov všeobecného vzorca 1 respektíve la ako aj ich fyziologicky • akceptovateľných aduktov s kyselinami typu solí pre prípravu protinádorových prostriedkov na liečenie nádorových «
    ochorení pri použití týchto prostriedkov a to predovšetkým nasledujúcich zlúčenín respektíve ich solí s fyziologicky znášanými kyselinami, prípadne pokiaľ možno aj ich N-oxidov:
    ·· ····
    - 34 ·· ·· • · · * ·
    D 24241 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
    D 24843 N-(pyridín-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid D 24850 N-(pyridín-4-yl)-[1-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
    D 24851 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
    D 25505 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid HCl
  5. 5. Protinádorové prostriedky, obsahujúce ako aktívnu účinnú látku jeden alebo viacero N-substituovaných indol-3yl-glyoxylamidov všeobecného vzorca 1 respektíve la ako aj prípadne ich fyziologicky znášané adukty s kyselinami typu solí, predovšetkým však jednu alebo viacero zlúčenín podlá nároku 4.
  6. 6. Protinádorové prostriedky obsahujúce ako aktívnu účinnú látku
    D 24241 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid respektíve jeho hydrochlorid
  7. 7. Protinádorové prostriedky obsahujúce ako aktívnu účinnú látku
    D 24843 N-(pyridín-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
  8. 8. Protinádorové prostriedky obsahujúce ako aktívnu účinnú látku
    D 24850 N-(pyridín-4-yl)-[1-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
  9. 9. Protinádorové prostriedky, obsahujúce ako aktívnu ·· ··«·
    - 35 ·* • · · 9 9 • 9
    9 9
    9 99 9 9 «· ··
    9 9 · 9 9 9 9
    9 · · · ·
    9 9 9 9 » ·· ···· ·· · účinnú látku
    D 24851 N-(pyridín-4-yl)-[1-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
  10. 10. Protinádorové prostriedky, obsahujúce ako aktívnu účinnú látku jeden alebo viacero N-substituovaných indol-3yl-glyoxylamidov podlá všeobecného vzorca 1 respektíve la ako aj prípadne ich fyziologicky znášané adukty s kyselinami typu solí, a to aj pokial možno N-oxidov, predovšetkým jednej alebo viacero zlúčenín podlá nároku 4 ako aj 6 až 8, a farmaceutický použiteľný nosič a/alebo riediacu respektíve pomocnú látku vo forme napríklad tabliet, dražé, kapslí, infúznych roztokov alebo ampulí, čípkov, náplastí, inhalačné použiteľných práškových prípravkov, suspenzií, krémov a mastí.
SK1430-2000A 1998-04-02 1999-03-22 Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom SK286393B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814838A DE19814838C2 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
PCT/EP1999/001918 WO1999051224A1 (de) 1998-04-02 1999-03-22 Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14302000A3 true SK14302000A3 (sk) 2001-11-06
SK286393B6 SK286393B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=7863398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1430-2000A SK286393B6 (sk) 1998-04-02 1999-03-22 Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6232327B1 (sk)
EP (1) EP1071420B1 (sk)
JP (2) JP5253696B2 (sk)
KR (1) KR100583545B1 (sk)
CN (1) CN1148183C (sk)
AR (1) AR018175A1 (sk)
AT (1) ATE304352T1 (sk)
AU (1) AU768510B2 (sk)
BG (1) BG64838B1 (sk)
BR (1) BR9909902A (sk)
CA (1) CA2326833C (sk)
DE (2) DE19814838C2 (sk)
DK (1) DK1071420T3 (sk)
EE (1) EE04354B1 (sk)
ES (1) ES2249884T3 (sk)
GE (1) GEP20032967B (sk)
HK (1) HK1036408A1 (sk)
HR (1) HRP20000643A2 (sk)
HU (1) HUP0101530A3 (sk)
ID (1) ID26504A (sk)
IL (2) IL138737A0 (sk)
IS (1) IS2307B (sk)
NO (1) NO327721B1 (sk)
NZ (1) NZ507084A (sk)
PL (1) PL192779B1 (sk)
RS (1) RS49866B (sk)
RU (1) RU2262339C2 (sk)
SK (1) SK286393B6 (sk)
TR (1) TR200002853T2 (sk)
TW (1) TWI230608B (sk)
UA (1) UA70942C2 (sk)
WO (1) WO1999051224A1 (sk)
ZA (1) ZA200006150B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
WO2000067802A1 (en) * 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
US6849656B1 (en) * 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
CA2383988A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
CA2391952C (en) 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
TWI323658B (en) 2001-12-06 2010-04-21 Nat Health Research Institutes Novel compounds of indol-3-yl-2-oxyacetylamide derivatives, pharmaceutical composition thereof, and method for manufacturing the same
TWI324596B (en) 2002-08-26 2010-05-11 Nat Health Research Institutes Imidazolamino compounds
DE60327550D1 (de) * 2002-12-10 2009-06-18 Wyeth Corp Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
KR101132599B1 (ko) * 2003-06-05 2012-06-21 아에테르나 젠타리스 게엠베하 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
JP2008519036A (ja) * 2004-11-08 2008-06-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
CA2605214C (en) 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP5385605B2 (ja) * 2005-03-11 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
ZA200803701B (en) * 2005-10-06 2009-08-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding Cassette transporters
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
WO2008019357A2 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
AU2007325797B2 (en) * 2006-11-28 2014-03-13 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
EP1964835A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Centre National de la Recherche Scientifique Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer
CN101085779A (zh) * 2007-07-11 2007-12-12 中国人民武装警察部队医学院 取代吲哚－3－基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途
GB0715103D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
GB0909441D0 (en) * 2009-06-02 2009-07-15 Univ Sheffield Novel indole derivatives
US9585810B2 (en) 2010-10-14 2017-03-07 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
DK2707101T3 (da) * 2011-05-12 2019-05-13 Proteostasis Therapeutics Inc Proteostaseregulatorer
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
IN2014CN02290A (sk) 2011-09-27 2015-06-19 Reddys Lab Ltd Dr
CN102942516B (zh) * 2012-11-05 2015-02-25 宁波大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
WO2014144715A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy
IL225540A (en) * 2013-04-02 2015-09-24 Igal Nir A method, system, and software for automatically generating a speech database for speech recognition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN105198788A (zh) * 2015-09-30 2015-12-30 蒋军荣 一种吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制备方法和应用
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
FR2182915A1 (en) * 1972-03-30 1973-12-14 Nelson Res & Dev Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics
JP3163631B2 (ja) * 1992-10-20 2001-05-08 東レ株式会社 好酸球浸潤抑制剤
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
MX9501608A (es) * 1994-04-01 1997-02-28 Lilly Co Eli 1h-indol-3-glioxilamidas inhibidoras de spla2.
ES2124064T3 (es) * 1995-06-07 1999-01-16 Lilly Co Eli Compuestos y composiciones con cadenas laterales nitrogenadas no basicas.
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6225329B1 (en) 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
ES2262072T3 (es) 1998-04-28 2006-11-16 Elbion Ag Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
JP2000239252A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Mitsubishi Chemicals Corp インドール誘導体
WO2000067802A1 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE102004031538A1 (de) 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AR018175A1 (es) 2001-10-31
YU59300A (sh) 2002-11-15
GEP20032967B (en) 2003-05-27
KR20010042368A (ko) 2001-05-25
DK1071420T3 (da) 2006-01-16
ID26504A (id) 2001-01-11
RS49866B (sr) 2008-08-07
CA2326833A1 (en) 1999-10-14
TWI230608B (en) 2005-04-11
US20030023093A1 (en) 2003-01-30
WO1999051224A1 (de) 1999-10-14
IS2307B (is) 2007-10-15
NO20004916D0 (no) 2000-09-29
ZA200006150B (en) 2001-01-11
US20080027110A1 (en) 2008-01-31
SK286393B6 (sk) 2008-09-05
AU2934999A (en) 1999-10-25
US7579365B2 (en) 2009-08-25
EP1071420B1 (de) 2005-09-14
KR100583545B1 (ko) 2006-05-26
DE19814838A1 (de) 1999-10-14
US6232327B1 (en) 2001-05-15
TR200002853T2 (tr) 2001-02-21
ES2249884T3 (es) 2006-04-01
NO20004916L (no) 2000-12-01
BG104849A (en) 2001-05-31
HUP0101530A2 (hu) 2001-11-28
EE200000581A (et) 2002-02-15
PL192779B1 (pl) 2006-12-29
JP5253696B2 (ja) 2013-07-31
RU2262339C2 (ru) 2005-10-20
ATE304352T1 (de) 2005-09-15
AU768510B2 (en) 2003-12-18
JP2011148809A (ja) 2011-08-04
IL138737A0 (en) 2001-10-31
IL138737A (en) 2007-02-11
NZ507084A (en) 2003-10-31
IS5635A (is) 2000-09-22
DE19814838C2 (de) 2001-01-18
BG64838B1 (bg) 2006-06-30
EE04354B1 (et) 2004-10-15
CN1299280A (zh) 2001-06-13
DE59912562D1 (en) 2005-10-20
EP1071420A1 (de) 2001-01-31
CA2326833C (en) 2009-06-23
HRP20000643A2 (en) 2001-04-30
CN1148183C (zh) 2004-05-05
HK1036408A1 (en) 2002-01-04
BR9909902A (pt) 2000-12-26
UA70942C2 (uk) 2004-11-15
JP2002510622A (ja) 2002-04-09
US20030195360A1 (en) 2003-10-16
NO327721B1 (no) 2009-09-14
PL343525A1 (en) 2001-08-27
HUP0101530A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14302000A3 (sk) Deriváty indolyl-3-glyoxylovej kyseliny s protinádorovým účinkom
AU772745B2 (en) Substituted N-Benzyl-indol-3-YL glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
US20020161025A1 (en) N-substituted indole-3glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
US7452910B2 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150322