HRP20000643A2 - Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity - Google Patents

Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity Download PDF

Info

Publication number
HRP20000643A2
HRP20000643A2 HR20000643A HRP20000643A HRP20000643A2 HR P20000643 A2 HRP20000643 A2 HR P20000643A2 HR 20000643 A HR20000643 A HR 20000643A HR P20000643 A HRP20000643 A HR P20000643A HR P20000643 A2 HRP20000643 A2 HR P20000643A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
residue
groups
alkyl
acid
Prior art date
Application number
HR20000643A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Nickel
Istvan Szelenyi
Juergen Schmidt
Peter Emig
Reichert Dietmar
Guenther Eckhard
Kay Brune
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of HRP20000643A2 publication Critical patent/HRP20000643A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Indol-3-glioksilamidi nalaze višestruku primjenu kao farmakodinamički aktivni spojevi i kao sastavni elementi sinteze u farmaceutskoj kemiji.
U patentnoj prijavi Neth. Appl. 6502481 opisani su spojevi koji imaju protuupalni i antipiretski profil djelovanja i analgetsku aktivnost.
U britanskoj prijavi GB-PS 1 028 812 spominju se derivati indolil-3-glioksilne kiseline i njeni amidi kao analgetski, antikonvulzivno i ß-adrenergički djelotvorni spojevi.
G. Domschke et al. (Izvj. 94, 2353 (1961)) opisuju 3-indolil-glioksilamide, koji nisu farmakološki karakterizirani.
E.Walton izvješćuje u J. Med. Chem. 11,1252 (1968) o derivatima indolil-3-glioksilne kiseline, koji inhibitorski djeluju na glicerofosfat-dehidrogenazu i laktat-dehidrogenazu.
U europskom patentnom spisu EP 675110 opisuju se amidi 1H-indol-3-glioksilne kiseline, koji se profiliraju kao sPLA2-inhibitori i primjenjuju kod liječenja septičkog šoka, kod pankreatitisa, kod liječenja alergijskog rinitisa i reumatskog artritisa.
Cilj je ovog izuma da na raspolaganje stavi N-supstituirane indol-3-glioksilamide, koji imaju antitumorsko djelovanje i time obogaćuju raspoloživo obilje medikamenata.
Navedeni spojevi poznati su već iz DE-OS 196 36 150 A1, kao lijekovi s antiastmatičnim, antialergijskim i imunosupresivnim/imunomodulirajućim djelovanjem.
Predmet izuma obuhvaća stoga primjenu N-supstituiranih indol-3-glioksilamida opće formule 1 za proizvodnju antitumorskih sredstava, antitumorska sredstva sa sadržajem djelotvorne supstance prema formuli 1 i njenom primjenom za liječenje tumorskih oboljenja,
[image]
pri čemu ostaci R, R1, R2, R3, R4 i Z imaju slijedeće značenje:
R = vodik, (C1-C6)-alkil, pri čemu alkilna skupina može biti jednostruko ili višestruko supstituirana fenilnim prstenom, a ovaj fenilni prsten može sa svoje strane biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C6)-alkilom, (C3-C7)-cikloalkilom, karboksilnim skupinama, karboksilnim skupinama esterificiranim s (C1-C6)-alkanolima, trifluormetilnim skupinama, hidroksilnim skupinama, metoksi-skupinama, etoksi-skupinama, benziloksi-skupinama, kao i benzilnom skupinom, koja je u fenilnom dijelu jednostruko ili višestruko supstituirana (C1-C6)-alkilnim skupinama, halogenatomima ili trifluormetilnim skupinama,
R nadalje stoji za benziloksikarbonilnu skupinu (Z-skupina) i za tercijarni butoksikarbonilni ostatak (Boc-ostatak), nadalje za acetilnu skupinu.
R1 može značiti fenilni prsten, koji je supstituiran jednostruko ili višestruko (C1-C6)-alkilom, s (C1-C6)-alkoksi, s cijano, halogenom, trifluormetilom, s hidroksi, s benziloksi, s nitro, s amino, s (C1-C6)-alkilamino, s (C1-C6)-alkoksikarbonilamino i karboksilnom skupinom, odnosno karboksilnom skupinom koja je esterificirana s (C1-C6)-alkanolima, ili piridinski kostur formule 2 i N-oksid ovih,
[image]
pri čemu je piridinski kostur po izboru vezan na ugljikovim atomima prstena 2, 3 i 4 i može biti supstituiran sa supstituentima R5 i R6. Ostaci R5 i R6 mogu biti jednaki ili različiti i mogu imati značenje (C1-C6)-alkila, kao i značenje (C3-C7)-cikloalkila, (C1-C6)-alkoksi, nitro, amino, hidroksi, halogena i trifluormetila i dalje predstavljati etoksikarbonilamino-ostatak, kao i karboksialkiloksi-skupinu, kod koje alkilna skupina može raspolagati s 1-4 C-atoma.
R1može nadalje biti 2-odnosno 4-pirimidinilni–heterocikl, kod čega 2-pirimidinilni prsten može biti jednostruko ili višestruko supstituiran metilnom skupinom, nadalje može značiti 2-,3- i 4- i 8-kinolilnu strukturu, koja je supstituirana (C1-C6)-alkilom, halogenom, nitro-skupinom, amino-skupinom i (C1-C6)-alkilamino-ostatkom, može predstavljati 2-,3- i 4-kinolilmetilnu skupinu, gdje ugljici prstena piridilmetilnog ostatka kinolilne skupine i kinolilmetilnog ostatka mogu biti supstituirani (C1-C6)-alkilom, s (C1-C6)-alkoksi, s nitro, s amino i s (C1-C6)-alkoksikarbonilamino.
R1 može nadalje značiti slijedeće ostatke za slučaj da je R = vodik, metilna ili benzilna skupina, kao i za slučaj da predstavlja benziloksikarbonilni ostatak (Z-ostatak ), terc.-butoksikarbonilni ostatak (BOC-ostatak) i acetilnu skupinu:
-CH2COOH; -CH(CH3)-COOH; -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-; H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH); HO-H2C-CH(COOH)-; fenil-CH2-CH(COOH)-; (4-imidazolil)-CH2-CH-(COOH)-; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-;
R1 može nadalje za slučaj da R znači vodik, Z-skupinu, BOC-ostatak, acetilnu ili benzilnu skupinu, biti kiselinski ostatak jedne prirodne ili neprirodne aminokiseline, na pr. predstavljati ostatak α-glicil-, α-sarkosil-, α-alanil-, α-leucil-, α-izo-leucil-, α-seril-, α-fenilalanil-, α-histidil-, α-prolil-, α-arginil-, α-lizil-, α-asparagil- i α-glutamil-, kod čega su amino-skupine dotičnih aminokiselina nezaštićene ili mogu biti zaštićene. Kao zaštitna skupina amino funkcije u obzir dolaze karbobenzoksi-ostatak (Z-ostatak) i terc.-butoksi karbonilni ostatak (BOC-ostatak), kao i acetilna skupina. U slučaju za R1 zahtijevanog asparagilnog i glutamilnog ostatka, nalazi se druga, nevezana karboksilna skupina kao slobodna karboksilna skupina ili u obliku estera s (C1-C6)-alkanolima, na pr. kao metilni, etilni, odnosno kao terc.-butilni ester.
Nadalje R1 može značiti alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il-skupinu. R i R1 mogu nadalje zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani, tvoriti piperazinski prsten formule 3 ili homopiperazinski prsten, ukoliko R1 predstavlja aminoalkilensku skupinu, kod kojega
[image]
R7 predstavlja alkilni ostatak, znači fenilni prsten koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s (C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkoksi, halogenom, nitro- skupinom, amino-funkcijom i s (C1-C6)-alkilamino-skupinom. R7 znači nadalje benzhidrilnu skupinu i bis-p-fluorbenzhidrilnu skupinu.
R2 može značiti vodik i (C1-C6)-alkilnu skupinu, kod čega je alkilna skupina jednostruko ili višestruko supstituirana halogenom i fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s halogenom, (C1-C6)-alkilom, (C3-C7)-cikloalkilom, karboksilnim skupinama, s karboksilnim skupinama esterificiranim s (C1-C6)-alkanolima, trifluormetilnim skupinama, hidroksilnim skupinama, metoksi-skupinama, etoksi-skupinama ili benziloksi-skupinama. (C1-C6)-alkilna skupina koja važi za R2, može nadalje biti supstituirana 2-kinolilnom skupinom i 2-,3- i 4-piridilnim kosturom, koji oboje uvijek mogu biti supstituirani jednostruko ili višestruko s halogenom, (C1-C4)-alkilnim skupinama ili (C1-C4)-alkoksi-skupinama. R2 stoji nadalje za aroilni ostatak, pri čemu arilni dio kao osnova ostatka predstavlja fenilni prsten, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran halogenom, (C1-C6)-alkilom, (C3-C7)-cikloalkilom, karboksilnim skupinama s karboksilnim skupinama esterificiranim s (C1-C6)-alkanolima, trifluormetilnim skupinama, hidroksilnim skupinama, metoksi-skupinama, etoksi-skupinama ili benziloksi-skupinama.
R3 i R4 mogu biti jednaki ili različiti i značiti vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C6)-alkanoil, (C1-C6)-alkoksi, halogen i benziloksi. Nadalje, R3 i R4 mogu značiti nitro-skupinu, amino-skupinu, (C1-C4)-mono- ili dialkilsupstituiranu amino-skupinu, i (C1-C6)-alkoksi-karbonilamino-funkciju ili (C1-C6)-alkoksikarbonilamino-(C1-C6)-alkil-funkciju.
Z stoji za O i S.
Pod oznakom alkilna-, alkanolna-, alkoksi- ili alkilamino-skupina, treba podrazumijevati ostatke R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, u pravilu kako “ravnolančane”, tako također “razgranane” alkilne skupine, kod čega “ravnolančane alkilne skupine”mogu primjerice značiti ostatke kao metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, a “razgranane alkilne skupine” primjerice ostatke kao izopropil ili terc.-butil. Pod “cikloalkilom” treba podrazumijevati ostatke kao primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
Oznaka “halogen” stoji za fluor, klor, brom ili jod. Oznaka “alkoksi-skupina” predstavlja ostatke kao primjerice metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izopropoksi, izobutoksi ili pentoksi.
Spojevi se mogu također primjenjivati kao kiselinske adicione soli, primjerice kao soli mineralnih kiselina, kao na primjer solne kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, soli organskih kiselina, kao primjerice octene kiseline, mliječne kiseline, malonske kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, glukonske kiseline, glukuronske kiseline, citronske kiseline, embonske kiseline, metansulfonske kiseline, trifluoroctene kiseline, jantarne kiseline i 2-hidroksietansulfonske kiseline.
Spojevi formule 1 i također soli ovih su biološki aktivni.
Spojevi formule 1 mogu se davati u slobodnom obliku ili kao soli s fiziološki prihvatljivim kiselinama.
Primjena se može provoditi peroralno, parenteralno, intravenozno, transdermalno ili inhalatorno.
Pronalazak se nadalje odnosi na farmaceutske pripravke sa sadržajem najmanje jednoga od spojeva formule 1 ili soli ovih, s fiziološki prihvatljivim anorganskim ili organskim kiselinama i po potrebi farmaceutski primjenjivim nosiocima i/ili razrjeđivačima, odnosno pomoćnim tvarima.
Kao oblici za primjenu prikladne su primjerice tablete, dražeje, kapsule, otopine za infuziju ili ampule, supozitorije, flasteri, praškasti pripravci koji se mogu inhalirati, suspenzije, kreme i masti.
Postupci za proizvodnju spojeva prema izumu opisuju se u slijedećim shemama reakcija 1 i 2 kao i u općim propisima. Svi spojevi dadu se proizvesti kako je opisano, ili analogno.
Spojevi opće formule 1 sa Z = O, R1 = aril, aralkil, heteroaril i heteroaralkil kao i R2 = alkil, aralkil i heteroaralkil se dobivaju prema slijedećoj Shemi 1:
Shema 1
[image]
1. stupanj:
Derivat indola, koji može biti nesupstituiran ili jednostruko ili višestruko supstituiran ili na C-2 ili u fenilnom kosturu, otopi se u jednom protičnom, dipolarnom aprotičnom ili nepolarnom organskom otapalu, kao primjerice izopropanolu, tetrahidrofuranu, dimetilsulfoksidu, dimetilformamidu, dimetilacetamidu, N-metilpirolidonu, dioksanu, toluenu ili metilenkloridu i uz kapanje dodaje, u trogrloj tikvici pod atmosferom dušika pripremljenoj molarnoj suspenziji ili u suvišku pripremljenoj suspenziji jedne baze, kao primjerice natrijevog hidrida, pulveriziranog kalijevog hidroksida, kalijevog terc.-butilata, dimetilaminopiridina ili natrijevog amida, u prikladnom otapalu. Zatim se primjerice dodaje željeni alkil-, aralkil- odnosno heteroaralkilhalogenid, po potrebi uz dodatak katalizatora, kao na pr. bakra, i pusti reagirati neko vrijeme, primjerice 30 minuta do 12 sati, a temperaturu se drži unutar područja od 00C do 1200C, prvenstveno između 300C do 800C, osobito između 500C i 650C. Po završetku reakcije doda se reakcijska smjesa u vodu, otopina ekstrahira na pr. s dietileterom, diklormetanom, kloroformom, metil-terc.-butileterom ili tetrahidrofuranom, a uvijek dobivena organska faza osuši bezvodnim natrijevim sulfatom. Organska faza se upari u vakuumu, preostali ostatak se trljanjem kristalizira, ili se uljni ostatak pročišćuje prekristalizacijom, destilacijom ili kromatografijom na koloni, odnosno Flash-kromatografijom na silika-gelu ili aluminijevom oksidu. Kao sredstvo za eluiranje služi primjerice smjesa diklormetana i dietiletera u odnosu 8:2 (vol/vol) ili smjesa diklormetana i etanola u odnosu 9:1 (vol/vol).
2. stupanj
N-supstituirani indol dobiven prema gornjem propisu 1. stupnja otopi se pod atmosferom dušika u aprotičnom ili nepolarnom organskom otapalu, kao primjerice dietileteru, metil-terc.-butileteru, tetrahidrofuranu, dioksanu, toluenu, ksilenu, metilenkloridu ili kloroformu i doda, pod strujom dušika pripremljenoj otopini jednostruko molarne do 60-postotne količine u suvišku oksalilnog klorida u aprotičnom ili nepolarnom otapalu, kao na primjer u dietileteru, metil-terc.-butileteru, tetrahidrofuranu, dioksanu, toluenu, ksilenu, metilenkloridu, pri čemu se temperatura drži između –50C i 200C. Reakcijska otopina se tada zagrijava kod temperature između 100C i 1300C, prvenstveno između 200C i 800C, osobito između 300C i 500C u vremenskom razdoblju od 30 minuta do 5 sati i zatim otpari otapalo. Preostali ostatak na ovaj način stvorenog klorida indolil-3-glioksilne kiseline otopi se u aprotičnom otapalu kao na pr. tetrahidrofuranu, dioksanu, dietileteru, toluenu ili također u dipolarnom aprotičnom otapalu, kao na pr.dimetilformamidu, dimetilacetamidu ili dimetilsulfoksidu, ohladi na temperaturu između 100C i –150C, prvenstveno između –50C i 00C, i u prisutnosti hvatača kiseline pomiješa s otopinom primarnog ili sekundarnog amina u razrjeđivaču. Kao razrjeđivači u obzir dolaze otapala koja su primijenjena gore za otapanje klorida indolil-3-glioksilne kiseline. Kao hvatači kiselina primjenjuju se trietilamin, piridin, dimetilaminopiridin, baz. ionski izmjenjivači, natrijev karbonat, kalijev karbonat, pulverizirani kalijev hidroksid, kao i primarni i sekundarni amin primijenjen u suvišku za reakciju. Reakcija se dešava kod temperature od 00C do 1200C, prvenstveno kod 200-800C, naročito između 400C i 600C. Nakon vremena reakcije od 1-3 sata i stajanja od 24 sata pri sobnoj temperaturi filtrira se hidroklorid hvatača kiseline, filtrat upari u vakuumu, a ostatak prekristalizira iz jednog organskog otapala ili pročisti kromatografijom na koloni preko silika-gela ili aluminijevog oksida. Kao sredstvo za eluiranje primjenjuje se smjesa diklormetana i etanola (95:5, vol-vol).
Izvedbeni primjeri
Prema ovom općem propisu za stupnjeve 1 i 2, koji imaju za osnovu Shemu sinteze 1, sintetizirani su slijedeći spojevi, koji pod navodom dotičnog kemijskog označavanja proizlaze iz slijedećeg pregleda. U tabelama 1 a-j na stranicama A-J iz opće formule 1 i supstituenata R1-R4 i Z razabiru se strukture ovih spojeva i njihova tališta:
Primjer 1
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il)]-glioksilamid (D 24241)
1. stupanj
1-(4-fluorbenzil)-indol
U smjesu od 2,64 g natrijevog hidrida (0,11 mol, suspenzija mineralnog ulja) u 100 ml dimetilsulfoksida doda se otopina od 11,72 g (0,1 mol) indola u 50 ml dimetilsulfoksida. Zagrijava se 1,5 sat na 600C, zatim pusti ohladiti i dokapa 15,9 g (0,11 mol) 4-fluorbenzilklorida. Otopina se zagrije na 600C, ostavi stajati preko noći i tada uz miješanje ulije u 400 ml vode.Više puta se ekstrahira s ukupno 150 metilenklorida, osuši organsku fazu s bezvodnim natrijevim sulfatom, filtrira i filtrat upari u vakuumu. Ostatak se destilira u visokom vakuumu: 21,0g (96 % od teoretskog), vrelište (0,5mm): 1400C.
2. stupanj
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il] glioksilamid (D 24241)
Otopini od 2,25 ml oksalilklorida u 25 ml etera dodaje se uz kapanje kod 00C i pod dušikom otopina od 4,75 g (21,1 mmol) 1-(4-fluorbenzil)-indola u 25 ml etera. Zagrijava se 2 sata do refluksa, a zatim otpari otapalo. Potom je ostatku dodano 50 ml tetrahidrofurana, otopina je ohlađena na –50C i uz kapanje pomiješana s otopinom od 4,66 g (49,5mmol) 4-aminopiridina u 200 ml THF. Zagrijava se 3 sata do refluksa i preko noći ostavi stajati na sobnoj temperaturi. 4-aminopiridin hidroklorid se otsiše, talog ispere s THF, filtrat upari u vakuumu, a ostatak prekristalizira iz estera octene kiseline.
Iskorištenje: 7,09 g (90% od teoretskog)
Talište: 225-2260C
Elementarna analiza:
izračunano C 70,77 H 4,32 N 11,25
nađeno C 71,09 H 4,36 N 11,26
Primjer 2, D 24242 N-(piridin-4-il)-(1-metil-indol-3-il) glioksilamid
Primjer 3, D 24834 N-(piridin-3-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 4, D 24835 N-(piridin-3-il)-(1-benzilindol-3-il)-glioksilamid
Primjer 5, D 24836 N-(piridin-3-il)-[1-(2-klorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 6, D 24840 N-(4-fluorfenil)- [1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 7, D 24841 N-(4-nitrofenil)- [1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 8, D 24842 N-(2-klorpiridin-3-il)- [1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 9, D 24843 N-(piridin-4-il)-(1-benzilindol-3-il)-glioksilamid
Primjer 10, D 24848 N-(piridin-4-il)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 11, D 24849 N-(4-fluorfenil)-[1-(2-piridilmetil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 12, D 24850 N-(4-fluorfenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 13, D 24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-klorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 14, D 24852 N-(piridin-4-il)-[1-(2-klorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 15, D 24853 N-(piridin-2-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 16, D 24847 N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmetil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 17, D 24858 (4-fenil-piperazin-1-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 18, D 24854 N-(piridin-2-il)-(1-benzil-indol-3-il)-glioksilamid
Primjer 19, D 25421 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-6-etoksikarbonilamino-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 20, D 25422 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-etoksikarbonilamino-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 21, D 25423 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-6-ciklopentiloksikarbonilamino-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 22, D 25420 4-(piridin-4-il)-piperazin-1-il) [1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 23, D 24866 N-(3,4,5-trimetoksibenzil)-N-(alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 24 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-metoksi-indol-3-il]-glioksilamid
Primjer 25 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-etoksikarbonilamino-metil-indol-3-il]-glioksilamid
Polazni stupnjevi za spojeve opće formule 1, proizvedene prema Shemi sinteze1, koji proizlaze iz Tablice 1
Za krajnje stupnjeve sinteza
D 24241 D 24242 D 24834 D 24835
D 24836 D 24840 D 24841 D 24842
D 24843 D 24848 D 24849 D 24850
D 24851 D 24852 D 24853 D 24847
D 24858 D 24854 D 25420 D 25422
D 25421 D 25423 se svi prethodni stupnjevi mogu kupiti.
Nadalje, spojevi opće formule 1 sa Z = 0, R1 = aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il-skupine kao i R2 = alkil,aralkil i heteroaralkil-skupine mogu se također dobiti putem sinteze prema Shemi 2:
Shema 2
[image]
Prema ovoj Shemi 2 dobiveni su spojevi D 24241, D 24841, D 24840 i D 24834 (2.stupanj Sheme reakcije 2, vidi također Tablicu 1), kao i dotični prethodni stupnjevi ovih, D 24825, D 24831, D 24832 i D 24833 (1.stupanj Sheme reakcije 2, vidi također Tablicu 2 na stranici K).
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]glioksilamid (D 24241)
1.stupanj
N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioksilamid
Otopini od 9 ml oksalilklorida u 100 ml bezvodnog etera dodaje se kapanjem kod 00C otopina od 10 g (85,3 mmol) indola u 100 ml etera. Smjesu se drži 3 sata pod refluksom. Zatim se kod –50C dokapa suspenzija od 12 g (127,9 mmol)4-aminopiridina u 500 ml tetrahidrofurana, reakcionu smjesu zagrijava uz miješanje 3 sata na temperaturi refluksa i ostavi stajati preko noći kod sobne temperature. Filtriralo se, talog obradilo s vodom i očistilo osušeni spoj preko kolone na sililka-gelu (Silika-gel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) uz primjenu eluirajućeg sredstva metilenklorid/etanol (10:1, v/v).
Iskorištenje: 9,8 g (43,3% od teoretskog)
Plamište: od 2500C
2. stupanj:
N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]glioksilamid (D 24241)
Prema 1. stupnju dobiveni N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioksilamid stavi se u reakciju s 4-fluorbenzilkloridom prema “Propisu benziliranja” (stranica 5), a dobiveni spoj D 24241 izolira.
Iskorištenje: 41% od teoretskog
Talište: 224-2250C
Elementarna analiza:
izračunano C 70,77 H 4,32 N 11,25
nađeno C 70,98 H 4,40 N 11,49
Opći propis za prikazivanje spojeva opće formule 1 prema Shemi 2
1. stupanj:
Otopini jednostruko molarne do 60% količine u suvišku oksalilklorida u aprotičnom ili nepolarnom otapalu, kao na pr. u dietileteru, metil-terc.-butileteru, tetrahidrofuranu, dioksanu ili također diklormetanu, a koja je otopina priređena pod atmosferom dušika, doda se kod temperature između –50C i +50C kapanjem indol-derivat otopljen u jednom otapalu, kao što je na pr. gore navedeno za oksalil-klorid, a koji indol-derivat može biti nesupstituiran ili supstituiran na C-2, odnosno u fenilnom prstenu. Reakcijsku otopinu se zatim zagrijava 1 do 5 sati na temperaturi između 100C i 1200C, prvenstveno između 200C i 800C, osobito između 300C i 600C i zatim otpari otapalo. Preostali ostatak klorida (indol-3-il)glioksilne kiseline se otopi odnosno suspendira u aprotičnom otapalu, kao na pr. tetrahidrofuranu, dioksanu, dietileteru, toluenu ili također u dipolarnom aprotičnom otapalu, kao na pr. dimetilformamidu, dimetilacetamidu ili dimetilsulfoksidu, ohladi na temperaturu između –100C i +100C, prvenstveno na –50C do 00C i u prisutnosti hvatača kiseline pomiješa s otopinom primarnog ili sekundarnog amina u razrjeđivaču. Kao razrjeđivači u obzir dolaze otapala primijenjena za rastvaranje “klorida indolil-3-glioksilne kiseline”. Kao hvatači kiseline primjenjuju se trietilamin, piridin, dimetilaminopiridin, baz. ionski izmjenjivači, natrijev karbonat, kalijev karbonat, pulverizirani kalijev hidroksid kao i za reakciju, u suvišku primijenjeni primarni ili sekundarni amin. Reakcija se zbiva kod temperature od 00C do 1200C, prvenstveno kod 20-800C, naročito između 400C i 600C. Nakon vremena reakcije od 1 do 4 sata i stajanja od 24 sata pri sobnoj temperaturi, se filtrira, talog digerira s vodom, otsiše i osuši u vakuumu. Željeni spoj se pročišćuje prekristalizacijom u organskom otapalu ili kromatografijom na koloni na silika-gelu ili aluminijevom oksidu. Kao sredstvo za eluiranje primjenjuje se na pr. smjesa diklormetana i etanola (10:1, vol/vol).
2. stupanj
“Indol-3-il-glioksilamid”, koji je dobiven prema gornjem propisu 1. stupnja, otopi se u protičnom, dipolarnom aprotičnom ili nepolarnom organskom otapalu, kao na pr. u izopropanolu, tetrahidrofuranu, dimetilsulfoksidu, dimetilformamidu, dimetilcetamidu, N-metilpirolidonu, dioksanu, toluenu ili metilenkloridu i kapanjem doda molarnoj suspenziji ili u suvišku stavljenoj suspenziji jedne baze pripremljenoj u trogrloj tikvici pod atmosferom dušika, kao na pr. natrijevog hidrida, pulveriziranog kalijevog hidroksida, kalij-terc.-butilata, dimetilaminopiridina ili natrijevog amida, u prikladnom otapalu. Potom se doda željeni alkil-, aralkil-odnosno heteroaralkilhalogenid ili nerazrijeđen ili u razrjeđivaču, koji je na pr. primijenjen i za otapanje “indol-3-il-glioksilamida”, po potrebi uz dodatak katalizatora, kao na pr. bakra, i pusti da neko vrijeme reagira, na pr. 30 minuta do 12 sati, a temperaturu se drži unutar područja između 00C i 1200C, prvenstveno između 300C i 800C, osobito između 500C i 700C. Nakon završetka reakcije stavi se reakcijska smjesa u vodu, otopina ekstrahira npr. s dietileterom, diklormetanom, kloroformom, metil-terc.-butileterom, tetrahidrofuranom odnosno n-butanolom i uvijek dobivena organska faza osuši bezvodnim natrijevim sulfatom.
Organska faza se upari u vakuumu, preostali ostatak kristalizira trljanjem, odnosno uljni ostatak pročisti destilacijom ili kromatografijom na koloni, odnosno Flash-kromatografijom na silika-gelu ili aluminijevom oksidu. Kao sredstvo za eluiranje služi primjerice smjesa metilenklorida i dietiletera u odnosu 8:2 (vol/vol) ili smjesa metilenklorida i etanola u odnosu 9:1 (V/V).
Prema ovom općem propisu za stupnjeve 1 i 2, koji za osnovu imaju Shemu sinteze 2, sintetizirani su spojevi D 24241, D 24841, D 24840 i D 24834, koji su također već prikazani prema tijeku sinteze Sheme reakcije 1 i koji proizlaze iz Tablice 1. Prethodni stupnjevi ovih spojeva koji se na ovo odnose, vide se iz Tablice 2 na stranici K i L.
Spojevi pokazuju, ovisno o dozi, dobro antitumorsko djelovanje u slijedećim farmakološkim modelima:
Indoli, osobito D-24851 i D-24241, trebaju se ispitati najprije u XTT-testu proliferacije-/testu citotoksičnosti (Tablica 3 i Tablica 3 a). U ovom sustavu testiranja istražuje se utjecaj supstanci na ponašanje proliferacije tumorskih staničnih linija. Pritom se obuhvaća citotoksični učinak ovih supstanci. Metodu testiranja opisali su Scudiero et al. 1988, Cancer Res. 48, 4827.
Kod istraživanja su primijenjene slijedeće stanične linije tumora:
KB-stanična linija; epidermalni karcinom usne šupljine,
L1210-stanična linija; limfatična leukemija miša,
LNCAP-stanična linija; karcinom prostate i
SK-OV-3 stanična linija; karcinom jajnika.
U sve četiri stanične linije bio je djelotvoran veliki broj različitih indola. Najjače djelovanje pokazali su D-24851 i D-24241, kod čega je D-24851 bio djelotvorniji nego D-24241 (Tablica 3 i 4).
U daljnjim uspoređujućim ispitivanjima s D-24851 i D-24241 u Hohlfaser-testu na golom mišu i na L1210 (miš) moglo se kod oba spoja promatrati jako antitumorsko djelovanje ovisno o dozi (Tablica 3 i 5). U Hohlfaser-testu bila su oba spoja gotovo jednako jako djelotvorna, dok je na L1210 D-24851 nakon peroralnog i intraperitonealnog davanja bio izrazito jače djelotvoran nego D-24241.U usporedbi s antitumorskim supstancama koje se nalaze na tržištu, D-24851 u modelu leukemije je u mnogim slučajevima izrazito djelotvorniji, nego poznate usporedbene supstance (Tablica 5).
Daljnja velika prednost od D-24851 u usporedbi s antitumorskim supstancama koje se nalaze na tržištu, je mala toksičnost spoja (Tablica 3 i 5). S vrijednostima LD 50 od 1000 mg/kg p.o. i > 1000 mg/kg i.p. ima spoj veliku terapijsku širinu.
Nadalje, nakon davanja D-24851 nije se mogla opažati fragmentacija DNK. Također u pokusu hematopoeze nije se promijenio nijedan od ispitivanih krvnih parametara uslijed intraperitonealnog davanja D-24851.
U daljnjem modelu kemoterapije Dunning–tumora na štakoru moglo se nakon višekratnog peroralnog davanja D-24851 promatrati zaustavljanje rasta tumora i kod nekih životinja, regresija tumora.
U KB-pokusu na golom mišu, nakon davanja oba indola D-24851 i D-24241, moglo se također promatrati antitumorsko djelovanje (Tablica 3, 3a i 4).
Kod ispitivanja sa staničnom linijom tumora L1210 limfatske leukemije miša pokazalo se, nakon intraperitonealnog odnosno peroralnog davanja D24851 sa 100 i 147 mg/kg višestrukog davanja izrazito, o dozi zavisno produženje vremena preživljavanja (slika 1 a i slika 1 b).
Radi dobre terapijske širine, koja je eksperimentalno dokazana, može se djelotvorna supstanca više dozirati nego komercijalno uobičajeni lijekovi za liječenje tumora.
Bez htijenja da se prema slijedećim podacima ograniči opseg pronalaska, treba reći, da su oralno moguća doziranja od oko 20 mg do 500 mg dnevno. Kod intravenoznog davanja kao injekcija ili kao infuzija može se davati do 250 mg/dan ili više, već prema tjelesnoj težini pacijenta i individualnoj podnošljivosti.
Tablica 3
Sastav D-24851 prema Primjeru 13
D-24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-klorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
[image]
Tablica 3a
[image]
Daljnji rezultati eksperimenata na životinjama:
Na Dunning tumoru moglo se nakon davanja 7x100 mg/kg i 7x147 mg/kg p.o. D-24851 opaziti zaustavljanje rasta tumora, kod nekih životinja mogla se čak opaziti regresija tumora.
Ispitivanje kristaliničnog oblika nije donijelo nikakve razlike u usporedbi s prvobitnim oblikom.
D-24851 ne prouzrokuje fragmentiranje DNK.
U pokusu hematopoeze, intraperitonealnim davanjem D-24851 nije promijenjen nijedan od ispitivanih parametara krvi.
Tablica 4
D-24241 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
prema Primjeru 1
[image]
Tablica 5
Usporedba antitumorskog djelovanja D-24851, odnosno D-24241, sa standardnim spojevima
[image] [image]

Claims (10)

1. N-supstituirani indol-3-glioksilamidi opće formule 1 za primjenu kao antitumorska sredstva, [image] naznačeni time, da R, R1, R2, R3, R4 i Z imaju slijedeće značenje: R = vodik, (C1-C6)-alkil, pri čemu alkilna skupina može biti jednostruko ili višestruko supstituirana fenilnim prstenom, a ovaj fenilni prsten može sa svoje strane biti supstituiran jednostruko ili višestruko halogenom, (C1-C6)-alkilom, (C3-C7)-cikloalkilom, karboksilnim skupinama, karboksilnim skupinama esterificiranim s (C1-C6)-alkanolima, trifluormetilnim skupinama, hidroksilnim skupinama, metoksi-skupinama, etoksi-skupinama, benziloksi-skupinama, kao i benzilnom skupinom, koja je u fenilnom dijelu jednostruko ili višestruko supstituirana (C1-C6)-alkilnim skupinama, halogenatomima ili trifluormetilnim skupinama, R nadalje stoji za benziloksikarbonilnu skupinu (Z-skupina) i za tercijarni butoksikarbonilni ostatak (Boc-ostatak), nadalje za acetilnu skupinu. R1 može značiti fenilni prsten, koji je supstituiran jednostruko ili višestruko (C1-C6)-alkilom, s (C1-C6)-alkoksi, s cijano, halogenom, trifluormetilom, s hidroksi, s benziloksi, s nitro, s amino, s (C1-C6)-alkilamino, s (C1-C6)-alkoksikarbonilamino i karboksilnom skupinom, odnosno karboksilnom skupinom koja je esterificirana s (C1-C6)-alkanolima, ili piridinski kostur formule 2 i N-oksid ovih, [image] pri čemu je piridinski kostur po izboru vezan na ugljikovim atomima prstena 2, 3 i 4 i može biti supstituiran sa supstituentima R5 i R6. Ostaci R5 i R6 mogu biti jednaki ili različiti i mogu imati značenje (C1-C6)-alkila, kao i značenje (C3-C7)-cikloalkila, (C1-C6)-alkoksi, nitro, amino, hidroksi, halogena i trifluormetila i dalje predstavljati ostatak etoksikarbonilamino, kao i karboksialkiloksi-skupinu, kod koje alkilna skupina može raspolagati s 1-4 C-atoma. R1može nadalje biti 2-odnosno 4-pirimidinilni–heterocikl, kod čega 2-pirimidinilni prsten može biti jednostruko ili višestruko supstituiran metilnom skupinom, nadalje može značiti 2-,3- i 4- i 8-kinolilnu strukturu, koja je supstituirana (C1-C6)-alkilom, halogenom, nitro-skupinom, amino-skupinom i (C1-C6)-alkilamino-ostatkom, može predstavljati 2-,3- i 4-kinolilmetilnu skupinu, gdje ugljici prstena piridilmetilnog ostatka kinolilne skupine i kinolilmetilnog ostatka mogu biti supstituirani (C1-C6)-alkilom, s (C1-C6)-alkoksi, s nitro, s amino i s (C1-C6)-alkoksikarbonilamino. R1može nadalje značiti slijedeće ostatke za slučaj da je R = vodik, metilna ili benzilna skupina, kao i za slučaj da predstavlja benziloksikarbonilni ostatak (Z-ostatak ), terc.-butoksikarbonilni ostatak (BOC-ostatak) i acetilnu skupinu: -CH2COOH; -CH(CH3)-COOH; -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO-; H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH); HO-H2C-CH(COOH)-; fenil-CH2-CH(COOH)-; (4-imidazolil)-CH2-CH-(COOH)-; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH-(COOH)-; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-; R1 može nadalje za slučaj da R znači vodik, Z-skupinu, BOC-ostatak, acetilnu ili benzilnu skupinu, biti kiselinski ostatak jedne prirodne ili neprirodne aminokiseline, na pr. predstavljati ostatak α-glicil-, α-sarkosil-, α-alanil-, α-leucil-, α-izo-leucil-, α-seril-, α-fenilalanil-, α-histidil-, α-prolil-, α-arginil-, α-lizil-, α-asparagil- i α-glutamil-, kod čega su amino-skupine dotičnih aminokiselina nezaštićene ili mogu biti zaštićene. Kao zaštitna skupina amino-funkcije u obzir dolaze karbobenzoksi-ostatak (Z-ostatak) i terc.-butoksikarbonilni ostatak (BOC-ostatak), kao i acetilna skupina. U slučaju za R1 zahtijevanog asparagilnog i glutamilnog ostatka, nalazi se druga, nevezana karboksilna skupina kao slobodna karboksilna skupina ili u obliku estera s (C1-C6)-alkanolima, na pr.kao metilni, etilni, odnosno kao terc.-butilni ester. R1 nadalje može značiti alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il-skupinu. R i R1 mogu nadalje zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani, tvoriti piperazinski prsten formule 3 ili homopiperazinski prsten, ukoliko R1 predstavlja aminoalkilensku skupinu, kod kojega [image] R7 predstavlja alkilni ostatak, znači fenilni prsten koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s (C1-C6)-alkilom, (C1-C6)-alkoksi, halogenom, nitro- skupinom, amino-funkcijom i s (C1-C6)-alkilamino-skupinom. R7 znači nadalje benzhidrilnu skupinu i bis-p-fluorbenzhidrilnu skupinu. R2 može značiti vodik i (C1-C6)-alkilnu skupinu, kod čega je alkilna skupina jednostruko ili višestruko supstituirana halogenom i fenilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s halogenom, (C1-C6)-alkilom, (C3-C7)-cikloalkilom, karboksilnim skupinama, s karboksilnim skupinama esterificiranim s (C1-C6)-alkanolima, trifluormetilnim skupinama, hidroksilnim skupinama, metoksi-skupinama, etoksi-skupinama ili benziloksi-skupinama. (C1-C6)-alkilna skupina koja važi za R2, može nadalje biti supstituirana 2-kinolilnom skupinom i 2-,3- i 4-piridilnim kosturom, koji oboje uvijek mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s halogenom, (C1-C4)-alkilnim skupinama ili (C1-C4)-alkoksi-skupinama. R2 stoji nadalje za aroilni ostatak, pri čemu arilni dio kao osnova ostatka predstavlja fenilni prsten, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituiran halogenom, (C1-C6)-alkilom, (C3-C7)-cikloalkilom, karboksilnim skupinama, s karboksilnim skupinama esterificiranim s (C1-C6)-alkanolima, trifluormetilnim skupinama, hidroksilnim skupinama, metoksi-skupinama, etoksi-skupinama ili benziloksi-skupinama. R3 i R4 mogu biti jednaki ili različiti i značiti vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C1-C6)-alkanoil, (C1-C6)-alkoksi, halogen i benziloksi. Nadalje, R3 i R4 mogu značiti nitro-skupinu, amino-skupinu, (C1-C4)-mono- ili dialkilsupstituiranu amino-skupinu, i (C1-C6)-alkoksi-karbonilamino-funkciju ili (C1-C6)-alkoksikarbonilamino-(C1-C6)-alkil-funkciju. Z stoji za O i S.
2. N-supstituirani indol-3-glioksilamidi u skladu sa zahtjevom 1 formule 1a za primjenu kao antitumorska sredstva, [image] naznačeni time, da su ostaci R = vodik R1 = 4-piridil, 4-fluorfenil R2 = benzil, 4-klorbenzil, 4-fluorbenzil, 3-piridilmetil, 4-brombenzil R3 i R4 = vodik i Z znači kisik.
3. Farmaceutska smjesa s antitumorskim djelovanjem, naznačena time, da sadrži najmanje jedan od spojeva opće formule 1, odnosno 1 a, po potrebi također njihove kiselinske adicione soli, primjerice soli mineralnih kiselina, kao solne kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, soli organskih kiselina, kao primjerice octene kiseline, mliječne kiseline, malonske kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, glukonske kiseline, glukuronske kiseline, citronske kiseline, embonske kiseline, metansulfonske kiseline, trifluoroctene kiseline, jantarne kiseline i 2-hidroksietansulfonske kiseline i kao također moguće njihove N-okside.
4. Primjena N-supstituiranih indol-3-glioksilamida opće formule 1, odnosno 1 a, kao i njihovih fiziološki prihvatljivih kiselinskih adicionih soli, naznačena time, da se koristi u proizvodnji antitumorskih sredstava za liječenje tumorskih oboljenja uz primjenu ovih sredstava, i to naročito slijedećih spojeva, odnosno njihovih soli s fiziološki prihvatljivim kiselinama, odnosno, ukoliko je moguće njihovim N-oksidima: D 24241 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il)]-glioksilamid D 24843 N-(piridin-4-il)-(1-benzilindol-3-il)-glioksilamid D 24850 N-(4-fluorfenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il)]-glioksilamid D 24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-klorbenzil)-indol-3-il)]-glioksilamid D 25505 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il)]-glioksilamid HCl
5. Antitumorsko sredstvo naznačeno time, da sadrži kao aktivnu djelotvornu supstancu jedan ili više N-supstituiranih indol-3-glioksilamida prema općoj formuli 1, odnosno 1 a, kao i po potrebi njihove fiziološki prihvatljive kiselinske adicione soli, naročito međutim, jedan ili više spojeva prema zahtjevu 4.
6. Antitumorsko sredstvo naznačeno time, da sadrži kao aktivnu djelotvornu supstancu D 24241 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il)]-glioksilamid, odnosno njegov hidroklorid
7. Antitumorsko sredstvo naznačeno time, da sadrži kao aktivnu djelotvornu supstancu D 24843 N-(piridin-4-il)-(1-benzilindol-3-il)-glioksilamid
8. Antitumorsko sredstvo naznačeno time, da sadrži kao aktivnu djelotvornu supstancu D 24850 N-(4-fluorfenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il)]-glioksilamid
9. Antitumorsko sredstvo naznačeno time, da sadrži kao aktivnu djelotvornu supstancu D 24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-klorbenzil)-indol-3-il)]-glioksilamid
10. Antitumorsko sredstvo naznačeno time, da sadrži kao aktivnu djelotvornu supstancu jedan ili više N-supstituiranih indol-3-glioksilamida prema općoj formuli 1, odnosno 1 a, kao i po potrebi njihove fiziološki prihvatljive kiselinske adicione soli i ukoliko je moguće, N-okside, naročito međutim, jedan ili više spojeva prema zahtjevu 4, kao i 6 do 8 i jedan farmaceutski primjenjiv nosilac i i/ili tvar za razrjeđivanje, odnosno pomoćnu tvar u obliku tableta, dražeja, kapsula, otopina za infuziju ili ampula, supozitorija, flastera, praškastih pripravaka koji se mogu primijeniti za inhaliranje, suspenzija, krema i masti.
HR20000643A 1998-04-02 2000-10-02 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity HRP20000643A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814838A DE19814838C2 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
PCT/EP1999/001918 WO1999051224A1 (de) 1998-04-02 1999-03-22 Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000643A2 true HRP20000643A2 (en) 2001-04-30

Family

ID=7863398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000643A HRP20000643A2 (en) 1998-04-02 2000-10-02 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6232327B1 (hr)
EP (1) EP1071420B1 (hr)
JP (2) JP5253696B2 (hr)
KR (1) KR100583545B1 (hr)
CN (1) CN1148183C (hr)
AR (1) AR018175A1 (hr)
AT (1) ATE304352T1 (hr)
AU (1) AU768510B2 (hr)
BG (1) BG64838B1 (hr)
BR (1) BR9909902A (hr)
CA (1) CA2326833C (hr)
DE (2) DE19814838C2 (hr)
DK (1) DK1071420T3 (hr)
EE (1) EE04354B1 (hr)
ES (1) ES2249884T3 (hr)
GE (1) GEP20032967B (hr)
HK (1) HK1036408A1 (hr)
HR (1) HRP20000643A2 (hr)
HU (1) HUP0101530A3 (hr)
ID (1) ID26504A (hr)
IL (2) IL138737A0 (hr)
IS (1) IS2307B (hr)
NO (1) NO327721B1 (hr)
NZ (1) NZ507084A (hr)
PL (1) PL192779B1 (hr)
RS (1) RS49866B (hr)
RU (1) RU2262339C2 (hr)
SK (1) SK286393B6 (hr)
TR (1) TR200002853T2 (hr)
TW (1) TWI230608B (hr)
UA (1) UA70942C2 (hr)
WO (1) WO1999051224A1 (hr)
ZA (1) ZA200006150B (hr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
JP4187441B2 (ja) * 1999-09-17 2008-11-26 ベイラー・ユニバーシテイ インドール含有およびコンブレタスタチン関連の抗有糸分裂および抗チューブリン重合薬剤
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US6903104B2 (en) 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
TWI324596B (en) 2002-08-26 2010-05-11 Nat Health Research Institutes Imidazolamino compounds
US7056943B2 (en) * 2002-12-10 2006-06-06 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
RS20050901A (en) * 2003-06-05 2007-12-31 Zentaris Gmbh., Indole derivatives with apoptosis- inducing effect
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
MX2007005434A (es) * 2004-11-08 2007-07-10 Baxter Int Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina.
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
KR101238525B1 (ko) 2004-12-31 2013-02-28 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체
EP1865949B1 (en) * 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
CA2624683A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
EA018724B1 (ru) * 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
JP2010511041A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用
EP1964835A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Centre National de la Recherche Scientifique Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer
CN101085779A (zh) * 2007-07-11 2007-12-12 中国人民武装警察部队医学院 取代吲哚－3－基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途
GB0715103D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
GB0909441D0 (en) * 2009-06-02 2009-07-15 Univ Sheffield Novel indole derivatives
US9585810B2 (en) 2010-10-14 2017-03-07 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2012154967A1 (en) * 2011-05-12 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
CN102942516B (zh) * 2012-11-05 2015-02-25 宁波大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
IL225540A (en) * 2013-04-02 2015-09-24 Igal Nir A method, system, and software for automatically generating a speech database for speech recognition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN105198788A (zh) * 2015-09-30 2015-12-30 蒋军荣 一种吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制备方法和应用
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
FR2182915A1 (en) * 1972-03-30 1973-12-14 Nelson Res & Dev Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics
JP3163631B2 (ja) * 1992-10-20 2001-05-08 東レ株式会社 好酸球浸潤抑制剤
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
MY112897A (en) * 1994-04-01 2001-10-31 Lilly Co Eli Ih-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors
ES2124064T3 (es) * 1995-06-07 1999-01-16 Lilly Co Eli Compuestos y composiciones con cadenas laterales nitrogenadas no basicas.
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
UA59443C2 (uk) 1998-04-28 2003-09-15 Арцнайміттельверк Дрезден Гмбх Гідроксііндол, спосіб його одержання, лікарська форма на його основі та спосіб її одержання
JP2000239252A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Mitsubishi Chemicals Corp インドール誘導体
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE102004031538A1 (de) 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010042368A (ko) 2001-05-25
US7579365B2 (en) 2009-08-25
JP5253696B2 (ja) 2013-07-31
US20030023093A1 (en) 2003-01-30
ES2249884T3 (es) 2006-04-01
YU59300A (sh) 2002-11-15
DE19814838C2 (de) 2001-01-18
TWI230608B (en) 2005-04-11
EE200000581A (et) 2002-02-15
DK1071420T3 (da) 2006-01-16
AU768510B2 (en) 2003-12-18
RS49866B (sr) 2008-08-07
UA70942C2 (uk) 2004-11-15
AR018175A1 (es) 2001-10-31
ZA200006150B (en) 2001-01-11
SK14302000A3 (sk) 2001-11-06
KR100583545B1 (ko) 2006-05-26
ID26504A (id) 2001-01-11
IL138737A0 (en) 2001-10-31
CN1299280A (zh) 2001-06-13
IL138737A (en) 2007-02-11
JP2011148809A (ja) 2011-08-04
US6232327B1 (en) 2001-05-15
BR9909902A (pt) 2000-12-26
SK286393B6 (sk) 2008-09-05
GEP20032967B (en) 2003-05-27
PL192779B1 (pl) 2006-12-29
CA2326833C (en) 2009-06-23
NO20004916D0 (no) 2000-09-29
TR200002853T2 (tr) 2001-02-21
HUP0101530A2 (hu) 2001-11-28
BG104849A (en) 2001-05-31
AU2934999A (en) 1999-10-25
WO1999051224A1 (de) 1999-10-14
EP1071420B1 (de) 2005-09-14
US20080027110A1 (en) 2008-01-31
IS5635A (is) 2000-09-22
ATE304352T1 (de) 2005-09-15
NO20004916L (no) 2000-12-01
HK1036408A1 (en) 2002-01-04
DE59912562D1 (en) 2005-10-20
EP1071420A1 (de) 2001-01-31
NO327721B1 (no) 2009-09-14
HUP0101530A3 (en) 2002-12-28
CN1148183C (zh) 2004-05-05
EE04354B1 (et) 2004-10-15
BG64838B1 (bg) 2006-06-30
IS2307B (is) 2007-10-15
JP2002510622A (ja) 2002-04-09
NZ507084A (en) 2003-10-31
CA2326833A1 (en) 1999-10-14
RU2262339C2 (ru) 2005-10-20
US20030195360A1 (en) 2003-10-16
PL343525A1 (en) 2001-08-27
DE19814838A1 (de) 1999-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000643A2 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity
US6344467B1 (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
KR100747425B1 (ko) 항종양 효과를 갖는 치환된 ｎ-벤질-인돌-3-일 글리옥실산유도체
JPH0450314B2 (hr)
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070404

Year of fee payment: 9

ODBI Application refused