JP2597559B2 - ピペリジン誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体

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JP2597559B2 JP61309878A JP30987886A JP2597559B2 JP 2597559 B2 JP2597559 B2 JP 2597559B2 JP 61309878 A JP61309878 A JP 61309878A JP 30987886 A JP30987886 A JP 30987886A JP 2597559 B2 JP2597559 B2 JP 2597559B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬として優れた作用を有するピペリジン
誘導体及びその薬理的に許容できる塩、その製造方法並
びにそれを含有する医薬に関する。更に詳しく述べれ
ば、次の一般式（Ｉ） ｛式中、R1は置換若しくは無置換のフタールイミド、ピ
リジンジカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−オキサイ
ド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジカルボ
ン酸イミド、 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
る）で表される置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
ン、1,8−ナフタールイミドから選ばれるものから誘導
される一価の基を意味する。
Ｘは式−（CH2）ｍ−（式中、ｍは１〜７の整数を示
す）で示される基、式−Ｏ（CH2）ｎ−で示される基、
式−Ｓ（CH2）ｎ−で示される基、式−NH（CH2）ｎ−で
示される基、式−SO2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、式−CH2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれ
も１〜７の整数を意味し、R3は水素原子、低級アルキル
又はベンジル基を意味する）、 で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。
環Ａは で示される基を意味する。
R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級
アルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル
基、置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水
酸基を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２
−ハイドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
を意味する。｝ で表されるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容でき
る塩及びその製造方法並びにそれを含有する医薬に関す
る。
式（Ｉ）の定義にみられる低級アルキル基とは、いず
れもメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミ
ル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１〜６の直鎖若しくは分
岐状のアルキル基を意味するが、メチル、エチル基など
が好ましい例である。また低級アルコキシ基とはこれら
から誘導される基を意味する。
また、R1の定義中、置換若しくは無置換のフタールイ
ミドから誘導される一価の基において、置換基としては
好ましい例を挙げれは、例えばニトロ基、アミノ基、ハ
ロゲン基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハイド
ロキシ基、ベンゾイル基、フェニルカルボニル基、フェ
ニルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルアミ
ノ基、ハイドロキシカルボニル基、ベンジルアミノカル
ボニル基、又はジアルキルアミノカルボニル基を意味
し、必要によりこれらの２つ以上の同一又は相異なる置
換基で置換されていてもよい。
更に、R1の定義中、置換若しくは無置換のキナゾリン
ジオンから誘導される一価の基において、置換基として
は好ましい例を挙げれば、例えば低級アルキル基、ハロ
ゲン基などを挙げることができる、 次に本発明化合物の代表的な製造方法を挙げれば次の
通りである。
製造方法Ａ 〔式（Ｉ）においてＸが で示される基を意味する場合〕 （式中、Halはハロゲン原子を意味し、R1,R2,R3,n及び
環Ａは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（IV）で表わされる酸ハロゲン化物と、
一般式（Ｖ）で表わされるピペリジン誘導体を、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、トリエチルアミンなどの脱塩剤の存在下
に、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、
テトラハイドロフラン、ジメチルホルムマミド（DMF）
などの有機溶媒中、氷冷、室温若しくは加熱により反応
させ、容易に目的物質の一つである化合物（VI）を得る
ことができる。
製造方法Ｂ 〔式（Ｉ）においてＸが−SO2−NH（CH2）ｎ−で示され
る基を意味する場合〕 （式中、Halはハロゲン原子を意味し、R1,R2,n及び環Ａ
は前記の意味を有する。） 製造方法Ａと同様の処理を行い、上記の如くして目的
物質の一つである（IX）を得ることができる。
製造方法Ｃ 〔式（Ｉ）においてR1が置換フタールイミド、ピリジン
ジカルボン酸イミド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナ
フタレンジカルボン酸イミド、1,8−ナフタールイミド
から選択されたイミドから誘導される一価の基であり、
Ｘが低級アルキレン基を示す場合〕 （式中、ｎは１〜７の整数を示す。Ｂは上記R1の定義さ
れたものすべてにおいて、 で示される基を除いた残基を意味し、R2は前記の意味を
有する。） 即ち、一般式（Ｘ）で表わされる酸無水物と、一般式
（XI）で表わされるピペリジン誘導体を、常法により縮
合反応せしめ、目的物質の一つである化合物（XII）を
得ることができる。
この反応は、例えばエタノール、ブタノール、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド（DMF）、及び無水酢酸の
ような有機溶媒中、加熱反応する。
製造方法Ｄ 〔R1が置換又は無置換のキナゾリンジオンから誘導され
る一価の基を意味し、かつＸが低級アルキレンを意味す
る場合〕 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
を意味し、R6は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
m,R2及び環Ａは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（XIII）で表わされるジエステルと、一
般式（XIV）で表わされるピペリジン誘導体を、反応に
関与しない適当な溶媒、若しくは無溶媒中で加熱反応す
ることにより目的物質の一つであるキナゾロン化合物
（XV）を得ることができる。
初老期痴呆、老年痴呆などを薬物で治療する試みは種
々なされているが、これらの疾患には根本的に有効とさ
れる薬剤は今のところ存在しない。現時点において、有
効であるとされているものとしては、抗コリンエステラ
ーゼ剤（例：フィゾスチグミン）である。しかしなが
ら、このフィゾスチグミンは、作用持続が短く、副作用
が強いなどの欠点を有している。
そこで、本発明者等は、作用持続時間が長く、安全性
が高い薬剤を開発すべく、長年わたって鋭意研究を重ね
てきた。
その結果、次の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘
導体が、初期の目的を達することが可能であることを見
出した。
具体的には下記の構造式（Ｉ）で表わされる本発明化
合物は、強力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエス
テラーゼ活性を有し、脳内のアセチルコリンを増量する
こと、記憶障害モデルで有効であること、及び従来
この分野で汎用されているフィゾスチグミンと比較し、
作用持続時間が長く、安全性が高いという大きな特徴を
有しており、本発明の価値は極めて高い。
即ち本発明化合物は、次の一般式 ｛式中、R1は置換若しくは無置換のフタールイミド、ピ
リジンジカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−オキサイ
ド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジカルボ
ン酸イミド、 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
る）で表される置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
ン、1,8−ナフタールイミドから選ばれるものから誘導
される一価の基を意味する。
Ｘは式−（CH2）ｍ−（式中、ｍは１〜７の整数を示
す）で示される基、式−Ｏ（CH2）ｎ−で示される基、
式−Ｓ（CH2）ｎ−で示される基、式−NH（CH2）ｎ−で
示される基、式−SO2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、式−CH2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれ
も１〜７の整数を意味し、R3は水素原子、低級アルキル
又はベンジル基を意味する）、 で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。
環Ａは で示される基を意味する。
R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級
アルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル
基、置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水
酸基を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２
−ハイドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
を意味する。｝ で表されるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容でき
る塩である。
従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、脳血管障害
後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合物の製造方
法、及びその化合物を有効成分とする新規な医薬を提供
するにある。
本発明において、薬理的に許容できる塩は、例えば塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、
蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げること
ができる。また、本発明において水和物となることもあ
るが、勿論本発明に含まれる。
本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特にアルツハイ
マー型老年痴呆；脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬
化症、頭部外傷などの脳血管障害、脳炎後遺症、脳性麻
痺などに伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障
害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常などの治療、
予防、緩解、改善などに有効である。
更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高い抗コリン
エステラーゼ作用を有するので、これらの作用に基づく
医薬としても有用である。
本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、
経口投与若しくは非経口投与により投与されるが、通常
は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若しくは舌下
錠など非経口投与により投与される。投与量は、症状の
程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；投与方法；
投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効
成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、
通常成人１日あたり約0.1〜300mg、好ましくは約１〜10
0mgであり、これを通常１日１〜４回にわけて投与す
る。
投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、舌下錠などが挙げられ
る。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により
製造する。
即ち、経口用固形製剤を調整する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形該としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等
が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されて
いるものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ
脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必
要により適宜コーティングすることは勿論差し支えな
い。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。
懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロー
ス、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンビタンモノラウレ
ートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることが
できる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜流酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどを挙げることができる。
次に本発明の代表的化合物を実施例として掲げるが、
その目的とするところは、本発明の理解を助けるためで
あって、本発明の範囲がこれらのみに限定されることが
ないことはいうまでもない。
なお、以下の実施例において、NMRの値はフリー体で
の値を示す。
実施例 １ Ｎ−〔２−（Ｎ′−ベンジルピペリジノ−４）エチル〕
−４−ニトロフタールイミド・塩酸塩 ４−ニトロ無水フタール酸1.0g、４−（２−アミノエ
チル）−ベンジルピペリジン1.1gをジオキサン30ml中に
加え、１時間加熱，還流する。
反応液に水50mlを加え、クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮乾
固する。残渣を５％エタノール−クロロホルム系溶媒で
シリカゲルカラムに付し精製し、1.3gの目的物を得る。
これを10％塩酸−酢酸エチル溶液で塩酸塩とし、アセト
ン−イソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物
0.98g（45.1％）を得た。
・融点（℃）:224〜227 ・元素分析値:C22H23N3O4・HCIとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 61.47 5.63 9.77 実測値（％） 61.35 5.69 10.01 実施例 ２ Ｎ−〔２−（Ｎ′−ベンジルピペリジノ−４）エチル〕
−2,3−ピラジンカルボン酸イミド 2,3−ピリジンジカルボン酸無水物7.5gと４−（２−
アミノエチル）−ベンジルピリジン12.0gを120℃で10分
間撹拌すると、褐色タール状となる。放冷し、80℃で無
水酢酸7mlを滴下し、100℃で約30分撹拌する。このター
ル状物質にクロロホルム20mlを加え溶解し、実施例１と
同様にシリカゲルカラムで精製する。目的物の分離がよ
くない為、更にアルミナカラムを用い、ベンゼン、10％
エタノール−ベンゼン系溶媒で留去させ精製すると、黄
褐色油状物として目的物質5.9g（33.6％）を得た。
・NMR（δ値,DMSO）： 1.27〜2.02（9H,m）2.8〜2.9（2H,bd）,3.46（2H,s）,
3.82（2H,t,）,7.26（5H,s）,8.87（2H,s） 実施例 ３ Ｎ−〔２−（Ｎ′−ベンジルピペリジノ−４）エチル〕
−1,8−ナフタールイミド 1,8−無水ナフタール酸2g、４−（２−アミノエチ
ル）ベンジルピペリジン2.2gをｎ−ブタノール溶液中６
時間加熱，還流する。
放冷後、反応液に水50mlを加えクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を炭酸カリウムで乾燥後、減圧で濃
縮乾固する。
得られた油状残渣をシリカゲルカラムでクロロホルム
を留出溶媒に用いて精製する。10％塩酸−エタノール溶
液で塩酸塩とし、エタノール−メタノールから再結晶し
て、目的物質2.0g（収率46％）を得た。
・NMR（δ値,DMSO）： 2.84（2H,d）,3.45（2H,s）,4.4（2H,q）,7.24（5H,
s）,7.4（2H,q）,8.1（2H,dd）,8.5（2H,dd） 実施例 ４ ３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジノ）エチル−
2,4−（1H,3H）−キナゾリジオン・塩酸塩 ２−〔（エトキシカルボニル）アミノ〕安息香酸メチ
ル50g、４−（２−アミノエチル）−ベンジルピペリジ
ン49gの混合物を撹拌下、190〜200℃に加熱し、生成す
るメタノール、エタノールを留去する。
約６時間加熱，撹拌後、混合物を実施例１と同様にシ
リカゲルカラムで精製し、塩酸塩とする。
エタノール水から再結晶して、標題化合物13.3g（14.
8％）を得た。
・融点（℃）:208〜210 ・元素分析値:C22H25N3O2・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.07 6.55 10.51 実測値（％） 66.02 6.64 10.75 実施例 ５〜34 実施例１〜４と同様にして合成した化合物を表1,表２
に示す。
尚、表1,2に示す化合物は、 で表わされるものである。
次に本発明の化合物を効果を詳細に示すために、動物
による薬理実験例の一部を以下に示す。
なお、本薬理実験例のほかに、本発明者等はddY系雄
製マウスを用い、スコポラミンの受動回避学習障害に対
する作用に関する実験を行い、本発明化合物が優れた活
性を有することを見出している。
実験例１ マウス脳ホモジネートを用いたアセチルコリンエステレ
ース阻害作用 アセチルコリンエステレース源として、マウス脳ホモ
ジネートを用いて、チオコリン法にてエステレース活性
を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質としてアセ
チルチオコリン、被検体として本発明化合物及びDTNB
｛5,5′−ジオオービス（２−ニトロ安息香酸）｝を添
加し、インキュベーションした後、産生したチオコリン
がDTNBと反応し、黄色生成物を生じる。この反応物の41
2nmにおける吸光度変化を測定することにより、アセチ
ルコリンエステレース活性を求めた。
被検化合物のアセチルコリンエステレース阻害活性は
50％阻害濃度（IC50）で表わした。
結果を表３に示す。
実験例２ ddY系雄性マウスの急性毒性試験 ddY系雄性マウスを用い、急性毒性試験を行った。
結果を表４に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ ２１１ ２１１ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｈ 487/04 １４０ 487/04 １４０ (72)発明者 苅部 則夫 茨城県筑波郡谷田部町春日４−19−13 エーザイ紫山寮 (72)発明者 山西 嘉晴 竜ヶ崎市若柴町2079 (72)発明者 小倉 博雄 土浦市大字永国1125−５ (72)発明者 荒木 伸 茨城県新治郡桜村竹園２−11−６ 柏マ ンション401号 (72)発明者 窪田 篤彦 茨城県新治郡桜村並木４−15−１ ニュ ーライフ並木406号 (72)発明者 大竹 美智子 水海道市諏訪町3369 (72)発明者 山津 清實 鎌倉市今泉台７−23−７

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） ｛式中、R1は置換若しくは無置換のフタールイミド、ピ
    リジンジカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−オキサイ
    ド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジカルボ
    ン酸イミド、 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
    を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る）で表される置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
    ン、1,8−ナフタールイミドから選ばれるものから誘導
    される一価の基を意味する。 Ｘは式−（CH2）ｍ−（式中、ｍは１〜７の整数を示
    す）で示される基、式−Ｏ（CH2）ｎ−で示される基、
    式−Ｓ（CH2）ｎ−で示される基、式−NH（CH2）ｎ−で
    示される基、式−SO2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、式−CH2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれ
    も１〜７の整数を意味し、R3は水素原子、低級アルキル
    又はベンジル基を意味する）、 で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。 環Ａは で示される基を意味する。 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
    を意味する。｝ で表わされるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容で
    きる塩。
  2. 【請求項２】R1が置換若しくは無置換のフタールイミド
    から誘導される一価の基である特許請求の範囲第１項記
    載のピペリジン誘導体又はその薬理的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】R1が置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
    ンから誘導される一価の基である特許請求の範囲第１項
    記載のピペリジン誘導体又はその薬理的に許容できる
    塩。
  4. 【請求項４】Ｘが式−（CH2）ｍ−（式中、ｍは１〜７
    の整数を意味する）で示される基である特許請求の範囲
    第１項記載のピペリジン誘導体又はその薬理的に許容で
    きる塩。
  5. 【請求項５】Ｘが （式中、ｎは１〜７の整数を意味し、R3は水素原子、低
    級アルキル又はベンジル基を意味する）で示される基で
    ある特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体又は
    その薬理的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】R1が置換若しくは無置換のフタールイミド
    から誘導される一価の基であり、Ｘが−（CH2）ｍ−
    （式中、ｍは１〜７の整数を意味する）で表わされる基
    であり、環Ａが で示される基であり、R2が置換基としてハロゲン基、低
    級アルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル
    基である特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体
    又はその薬理的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】ｍ＝２である特許請求の範囲第６項記載の
    ピペリジン誘導体又はその薬理的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】R1が置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
    ンから誘導される一価の基であり、Ｘが式−（CH2）ｍ
    −（式中、ｍは１〜７の整数を意味する）で示される基
    であり、環Ａが で示される基であり、R2が置換基としてハロゲン基、低
    級アルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル
    基である特許請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体
    又はその薬理的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】ｍ＝２である特許請求の範囲第８項記載の
    ピペリジン誘導体又はその薬理的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】一般式 ｛式中、R1は置換若しくは無置換のフタールイミド、ピ
    リジンジカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−オキサイ
    ド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジカルボ
    ン酸イミド、 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
    を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る）で表される置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
    ン、1,8−ナフタールイミドから選ばれるものから誘導
    される一価の基を意味する。Halはハロゲン原子を意味
    する。｝ で表わされる酸ハロゲン化物を、 一般式 ｛式中、R3は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基
    を意味する。 環Ａは で示される基を意味する。 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有してしてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
    を意味する。 ｎは１〜７の整数を意味する｝ で表わされるピペリジン誘導体を反応せしめ、 一般式 （式中、R1,R2,R3,n及び環Ａは前記の意味を有する） で表わされるピペリジン誘導体を得、必要により当該化
    合物を常法によりその薬理的に許容できる塩とすること
    を特徴とする上記一般式で表されるピペリジン誘導体又
    はその薬理的に許容できる塩の製造法。
  11. 【請求項１１】一般式 R1−SO2−Hal （式中、R1は置換若しくは無置換のフタールイミド、ピ
    リジンジカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−オキサイ
    ド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジカルボ
    ン酸イミド、 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
    を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る）で表される置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
    ン、1,8−ナフタールイミドから選ばれるものから誘導
    される一価の基を意味する。 Halはハロゲン原子を意味する。） で表されるハロゲン化物を、 一般式 ｛式中、環Ａは で示される基を意味する。 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有してしてもよいベジンル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
    を意味する。 ｎは１〜７の整数を意味する。｝ で表される化合物と反応せしめ、 一般式 （式中、R1,n,R2及び環Ａは前記の意味を有する） で表されるピペリジン誘導体を得、必要により当該化合
    物を常法によりその薬理的に許容できる塩とすることを
    特徴とする上記一般式で表されるピペリジン誘導体又は
    その薬理的に許容できる塩の製造方法。
  12. 【請求項１２】一般式 （式中、Ｂは置換フタールイミド、ピリジンジカルボン
    酸イミド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジ
    カルボン酸イミド、1,8−ナフタールイミドから選ばれ
    る一価の基から、 で示される基を除いた残基を意味する） で表される酸無水物を、 一般式 ｛式中、環Ａは で示される基を意味する。 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
    を意味する。 ｎは１〜７の整数を意味する。｝ で表される化合物と反応せしめ、 一般式 （式中、B,n,R2及び環Ａは前記の意味を有する。） で表されるピペリジン誘導体を得、必要により当該化合
    物を常法によりその薬理的に許容できる塩とすることを
    特徴とする上記一般式で表されるピペリジン誘導体又は
    その薬理的に許容できる塩の製造方法。
  13. 【請求項１３】一般式 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
    を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る。） で表される化合物を、 一般式 ｛式中、環Ａは で示される基を意味する。 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有してしてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
    を意味する。 ｍは１〜７の整数を意味する。｝ で表される化合物と反応せしめ、 一般式 （式中、R2,R5,R6,m及び環Ａは前記の意味を有する。） で表されるピペリジン誘導体を得、必要により当該化合
    物を常法によりその薬理的に許容できる塩とすることを
    特徴とする上記一般式で表されるピペリジン誘導体又は
    その薬理的に許容できる塩の製造方法。
  14. 【請求項１４】次の一般式（Ｉ） ｛式中、R1は置換若しくは無置換のフタールイミド、ピ
    リジンジカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−オキサイ
    ド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジカルボ
    ン酸イミド、 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
    を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る）で表される置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
    ン、1,8−ナフタールイミドから選ばれるものから誘導
    される一価の基を意味する。 Ｘは式−（CH2）ｍ−（式中、ｍは１〜７の整数を示
    す）で示される基、式−Ｏ（CH2）ｎ−で示される基、
    式−Ｓ（CH2）ｎ−で示される基、式−NH（CH2）ｎ−で
    示される基、式−SO2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、式−CH2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれ
    も１〜７の整数を意味し、R3は水素原子、低級アルキル
    又はベンジル基を意味する）、 で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。 環Ａは で示される基を意味する。 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
    を意味する。｝ で表わされるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容で
    きる塩を有効成分とする各種老人性痴呆症治療・予防
    剤。
  15. 【請求項１５】各種老人性痴呆症がアルツハイマー型老
    年痴呆である特許請求の範囲第14項記載の治療・予防
    剤。
  16. 【請求項１６】次の一般式（Ｉ） ｛式中、R1は置換若しくは無置換のフタールイミド、ピ
    リジンジカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−オキサイ
    ド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジカルボ
    ン酸イミド、 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
    を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る）で表される置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
    ン、1,8−ナフタールイミドから選ばれるものから誘導
    される一価の基を意味する。 Ｘは式−（CH2）ｍ−（式中、ｍは１〜７の整数を示
    す）で示される基、式−Ｏ（CH2）ｎ−で示される基、
    式−Ｓ（CH2）ｎ−で示される基、式−NH（CH2）ｎ−で
    示される基、式−SO2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、式−CH2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれ
    も１〜７の整数を意味し、R3は水素原子、低級アルキル
    又はベンジル基を意味する）、 で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。 環Ａは で示される基を意味する。 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
    を意味する。｝ で表わされるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容で
    きる塩を有効成分とする抗コリンエステラーゼ剤。
  17. 【請求項１７】次の一般式（Ｉ） ｛式中、R1は置換若しくは無置換のフタールイミド、ピ
    リジンジカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−オキサイ
    ド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレンジカルボ
    ン酸イミド、 （式中、R5は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン基
    を意味する。R6は水素原子又は低級アルキル基を意味す
    る）で表される置換若しくは無置換のキナゾリンジオ
    ン、1,8−ナフタールイミドから選ばれるものから誘導
    される一価の基を意味する。 Ｘは式−（CH2）ｍ−（式中、ｍは１〜７の整数を示
    す）で示される基、式−Ｏ（CH2）ｎ−で示される基、
    式−Ｓ（CH2）ｎ−で示される基、式−NH（CH2）ｎ−で
    示される基、式−SO2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基、 で示される基、 で示される基、式−CH2NH（CH2）ｎ−で示される基、 で示される基（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれ
    も１〜７の整数を意味し、R3は水素原子、低級アルキル
    又はベンジル基を意味する）、 で示される基、 で示される基、又は で示される基を意味する。 環Ａは で示される基を意味する。 R2は低級アルキル基、置換基としてハロゲン基、低級ア
    ルコキシ基又は水酸基を有していてもよいベンジル基、
    置換基としてハロゲン基、低級アルコキシ基又は水酸基
    を有していてもよいベンゾイル基、ピリジル基、２−ハ
    イドロキシエチル基、ピリジルメチル基、又は （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する）で表わされる基
    を意味する。｝ で表わされるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容で
    きる塩を有効成分とする脳血管障害、脳炎後遺症又は脳
    性麻痺に伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障
    害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常の治療・予防
    ・緩解・改善剤。
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