KR20030043970A - 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

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코모토테루오
사토스스무
오카테츠오
사카모토타카오
카나마루요시히코
모기키니치
모리모토신이치
우메하라노리미츠
카메이준조
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에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

일반식(1)
[식중, A는 기 -(CH2)n- (n은 1 또는 2를 나타낸다) 또는 메틴(CH)기를 나타내고, A가 -CH2-일 때, B는 메틴기 또는 질소원자를 나타내고, AB는 단결합이고, A가 -(CH2)2-일 때, B는 질소원자를 나타내며, AB는 단결합이고, A가 메틴기일 때, B는 제 4급 탄소이며, AB는 이중결합이다. R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R1및 R2가 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다. Ar은 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 2환성 방향환, 1환성 복소환, 2환성 복소환 또는 플루오렌기를 나타낸다.]로 표시되는 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염.
우수한 μ-오피오이드 아고니스트 작용 및 신경인성 동통에 대한 진통작용을 나타내 말초성 진통약, 신경인성 동통억제제 등의 의약으로서 유용하다.

Description

2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약{2,2-DIPEHENYLBUTANAMINDE DERIVATIVES AND MEDICINES CONTAINING THE SAME}
진통약으로서는 몰핀으로 대표되는 중추성 오피오이드계 진통약, 인드메타신으로 대표되는 비스테로이드계 항염증약 (NSAIDs), 리도카인으로 대표되는 국소 마취약 등이 알려져 있다(The Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 42, No. 9, p. 148 1, 1999, 및 여기에 인용된 문헌).
그러나, 몰핀에는 중추성의 불리한 부작용이 있으며, 그의 사용에는 한계가 있다. 또한, 비스테로이드성 항염증약이나 국소 마취약으로는 충분한 진통효과를 얻을 수 없는 동통도 존재하며, 이것들에 대체하는 보다 안전하고, 진통효과의 높은 약제가 요망되고 있다.
근년, 말초의μ-수용체의 존재가 밝혀지게 되고, 이를 통한 진통작용이 해명되고 있다(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.248, No. 3, p. 1269, 1989; The Journal of Investigative Dermatology, Vo.l 111, p. 297, 1988; Drug Therapy, Vol. 323, p. 1685, 1995).
또한, 일본국 특개소 47-173호에는 디아릴피페리디노부틸아미드 화합물이 기재되어 있고, 이 화합물 중에서, 지사약으로서 개발된 로페라미드가 말초성 진통약으로서 개발중이다(Anesthesiology, Vol, 90, p. 225, 1999; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 289, p. 494, 1999).
그러나, 로페라미드의 말초성 진통약은 반드시 만족스러운 것은 아니었다.
한편, 신경인성 동통은 신경계의 일차적인 손상이나 그 기능 이상이 원인으로 되던가, 또는 그것에 의해 야기되는 동통이다. 신경인성 동통에는, 대상포진 동통, 당뇨병성 동통, 수술후·외상후의 만성 동통, 치과 치료 후의 동통, 척수 손상·뇌졸중후의 동통 등이 있으며, 침해 자극의 정도 이상으로 격렬하게 아픔을 느끼는 것이 특징이다.
상기와 같은 진통약은 신경인성 동통에 대한 효과는 낮고, 급성 동통에 대한 NSAIDs와 같이, 발통 물질의 생성을 블로킹하는 것만으로는, 동통을 소실시킬 수 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 말초에서의 진통작용이나, 신경인성 동통에 대한 진통작용이 우수한 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 말초에서의 진통작용 및 신경인성 동통에 대한 진통작용이 우수한 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염, 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
도 1은 시험예 2에서 각 약제에 대해서, 동통반응의 발현시간을 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체(1)에 있어서, 식중, A의 n이 1인 경우, 이 환은 피페라진이고, n이 2인 경우, 이 환은 호모 피페라진이며, 바람직하기로는 n=l의 피페라진환이다.
또한, R1및 R2로 표시되는 저급 알킬기로서는, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기로서는, 탄소수 3∼8의 것이 바람직하고, 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기를 들 수 있다. 이들 중, R1및 R2로서는, 각각 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기가 특히 바람직하다.
R1및 R2가 인접하는 질소원자와 함께 되어, 형성하는 복소환의 원수는 3∼6 이 바람직하다. 이러한 환으로서는, 아지리딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 몰포린환 등을 들 수 있다. 피롤리딘환이 특히 바람직하다.
Ar로 표시되는 2환성 방향환으로서는 나프탈렌환; 일환성 복소환으로써는 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 티아졸환; 2환성 복소환으로서는 퀴놀린환, 이소퀴놀린환 등을 들 수 있다.
Ar로서는 치환기를 가져도 좋은 페닐기가 바람직하다. R3로 표시되는 할로겐원자로서는, 불소원자, 염소원자 등을 들 수 있다. 또한, 저급 알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 전술한 것과 같은 것을 들 수 있다.
치환기 -O-R4의 R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 기 -(CR5R6)m-Y 를 나타내고 있으나, R5및 R6의 저급 알킬기로서는, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. R5및 R6로서는 수소원자가 바람직하다. m은 1∼6의 수이지만, 1∼3이 바람직하다.
또한, Y로 표시되는 기 -COOR7, 기 -OR8, 기 -OCOR9, 기 -CONR10R11에 있어서, R7, R8, R9, R10및 R11의 저급 알킬기로서는, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 또한, 시클로알킬기로서는 탄소수 3∼8의 것이 바람직하고, 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기를 들 수 있다.
또한, R7로서는 수소원자 및 에틸기, R8로서는 수소원자 및 메틸기, R9로서는 메틸기가 바람직하다.
R10및 R11이 인접하는 질소원자와 함께 되어, 형성하는 복소환의 원수는 3∼6이 바람직하다. 이러한 환으로서는, 아지리딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 몰포린환 등을 들 수 있다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기로서는, 페닐기 및 오르토 위치에 치환기를 가지는 페닐기가 바람직하고, 치환기로서는, 메틸기, 염소원자, 불소원자, 히드록시기 및 메톡시기가 바람직하다.
본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체의 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이면 특히 제한되지 않지만, 예를 들면 염산, 황산, 브롬화수소산, 인산 등의 부가염, 포름산, 아세트산, 푸말산, 마레인산, 주석산 등의 유기산의 부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물에는 수화물 등의 용매화물도 포함된다. 더욱이 다염기산염도 포함된다.
본 발명의 화합물은 하기 식(1-1), (1-2) 또는 (1-3)으로 표시되는 태양의 것을 들 수 있다.
[식중, R1, R2, n은 전술한 바와 같고, Ar'는 기
(R3'는 수소원자, 할로겐원자, 페닐기, 저급 알킬기 또는 기 -O-R4를 나타낸다)로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 2환성 방향환, 1환성 복소환, 2환성 복소환 또는 플루오렌기를 나타낸다. 여기서 R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 기 -(CR5R6)m-Y (여기서, R5및 R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 기 -COOR7, 기 -OR8또는 기 -OCOR9(R7, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다)를 나타내고, m은 1∼6의 수를 나타낸다))
(식중, R1, R2는 전술한 바와 같고, R3"는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 기 -O-R4를 나타낸다. 여기서, R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 기 -(CR5R6)m-Y (여기서, R5및 R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 기 -COOR7, 기 -OR8, 기 -OCOR9또는 기 -CONR10R11(R7, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R10및 R11은 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R10및 R11이 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다)를 나타내고, m은 1∼6의 수를 나타낸다)
(식중, R1, R2및 R3"는 전술한 바와 같다)
본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 그 염은 예를 들면, 다음 (A법) ∼(L법)에 따라서 제조할 수 있다.
식(1-1)에서 표현되는 화합물의 제조 :
(A법)
(식중, X는 할로겐원자를 나타내고, R1, R2, n 및 Ar는 전술한 바와 같다)
즉, 푸릴리덴암모늄 화합물(2)과 화합물(3)을 반응시켜 본 발명 화합물(1a)을 얻는다. 본 반응은 통상 2∼5당량, 바람직하기로는 3당량의 염기 존재하 40∼140℃, 바람직하기로는 80∼120℃에서 1∼18시간 행해진다.
본 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 무수 용매중에서 행할 수 있다. 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
여기서, 화합물(2)은 공지의 방법[R. A. Stokbrokx et al., J. Med. Chem., 16, 782(1973)]에 의해 합성할 수 있다.
화합물(3)은 이하의 방법으로 합성, 입수할 수 있다.
1) 하기 일반식(3-1)으로 표시되는 화합물(3)은 시판되고 있어서 용이하게 입수할 수 있다.
(식중, n, R3'는 전술한 바와 같다)
예를 들면, n-(2-메톡시페닐)피페라진(n=1, R3= 2-OCH3)를 들 수 있다.
2) 하기 화합물(3-2)은 합성하여 입수했다. 즉,
브롬화수소산중에서 가열하여 합성하는 이외에, 삼브롬화붕소를 이용하는 합성방법, 에탄티올과 염화알루미늄을 이용하는 방법이 있다.
3) 하기 복소환의 활성 할로겐화물에 대해서는, 피페라진 또는 호모 피페라진과 활성 할로겐화물을 용매중에서 가열해 구핵치환 반응을 이용해 합성할 수 있다.
(식중, Z는 이탈기를 나타내고, n 및 Ar는 전술한 바와 같다)
본 반응에서는 반드시 용매를 필요로 하는 것은 아니나, 용매로서는, 구체적으로는 톨루엔, 크실렌, 슈도큐멘 등을 들 수 있으며, 반응 온도는 100∼170℃가 적당하다. 반응 시간은 4∼24시간이 바람직하다.
또한, 아래와 같이 시판품도 이용할 수 있다.
4) 하기 문헌에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
1) S. L. Buchward et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 1348(1995).
2) J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 31, 805-818(1998).
(식중, n 및 Ar는 전술한 바와 같다.)
즉, 촉매로서 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)파라듐(II) [PdCl2(P(o-tolyl)3)2]를 이용하고, 이탈기로서 할로겐 화합물의 브롬화물을 사용하고, 또한 염기로서 t-부톡시칼륨을 1∼2당량 이용하는 것이 바람직하고, 용매로서는 톨루엔, 크실렌, 슈도 큐멘 등이 바람직하고, 온도는 100∼170℃가 적당하고, 상기 촉매는 0.5∼10 mo1% 이용되지만, 바람직하기로는 5 mo1%이다. 반응시간은 4∼24시간이 바람직하다.
(B법)
(식중, m은 1∼6의 수를 나타내고, R1, R2, n, R5, R6, Y는 전술한 바와 같고, Z는 할로겐원자, 메실레이트, 토실레이트 및 트리플레이트를 나타낸다)
즉, 화합물(1b)과 화합물(4)을 반응시켜 본 발명 화합물(1c)를 얻는다. 반응은 통상 1∼3당량, 바람직하기로는 1∼1.5당량의 염기의 존재하, 20∼100℃, 바람직하기로는 20∼60℃에서 2∼36시간 행해진다. 본 반응은 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 무수 용매중에서 행할 수 있다. 염기로서는, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 또한, 염기와 함께 요드화칼륨을 가해도 좋다.
여기서, 화합물(4)은 시판 시약으로서 용이하게 입수 가능하던가 공지의 방법에 의해 합성할 수 있다.
(C법)
(식중, R1, R2, n 및 m은 전술한 바와 같다)
즉, B법에서 합성한 화합물(Id) (Ic에서 R5, R6= H, Y= OAc인 화합물)을 가수분해하여 본 발명 화합물(Ie)을 얻는다.
(식중, R1, R2, n 및 m은 전술한 바와 같다)
또한, B법에서 합성한 화합물(If) (Ic에서 R5, R6= H, Y= COOEt인 화합물)을 가수분해하여 본 발명 화합물(1 g)을 얻는다.
상기 양 반응은 통상 1∼3당량, 바람직하기로는 1∼1.5당량의 염기의 존재하, 20∼40℃, 바람직하기로는 20∼25℃에서 1∼5시간 행해진다. 상기 양반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등, 물과 혼화하는 용매중에서 행할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
식(1-2)로 표시되는 화합물의 제조 :
(D법)
(식중, X는 할로겐원자를 나타내고, R1및 R2는 전술한 바와 같고, R3-1은 수소원자, 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다)
즉, 푸릴리덴암모늄 화합물(2)과 화합물(5)을 반응시켜 본 발명 화합물(1-2a)을 얻는다. 본 반응은 통상 2∼5당량, 바람직하기로는 3당량의 염기의 존재하, 40∼100℃, 바람직하기로는 50∼60℃에서 1∼18시간 행해진다. 본 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 무수 용매중에서 행할 수 있다. 염기로서는, 탄산나도륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 상기의 화합물(2)은 공지의 방법 [R. A. Stokbrokx et al., J. Med. Chem., 16, 782 (1973)]에 의해 합성할 수 있다. 상기 화합물(5)에 대해서는 다음 참고예 중에서 그의 합성법을 기술한다.
(E법)
(식중, R1, R2, R5, R6, n 및 Y는 전술한 바와 같고, X는 할로겐원자, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타낸다)
즉, 화합물(1-2b)과 화합물(6)을 반응시켜 본 발명 화합물(1-2c)을 얻는다. 반응은 통상 1∼3당량, 바람직하기로는 1∼1.5당량의 염기의 존재하, 20∼100℃, 바람직하기로는 20∼60℃에서 1∼36시간 행해진다. 본 반응은 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 무수 용매중에서 실시할 수가 있다. 염기로서는, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 또한, 염기와 함께 요드화칼륨을 가해도 좋다. 상기 화합물(6)은 시판 시약으로서 용이하게 입수 가능하며, 또한 공지의 방법으로 합성할 수 있다.
(F법)
(식중, R1, R2, R5, R6, R9및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(1-2d)을 가수분해하여 본 발명 화합물(1-2e)을 얻을 수 있다. 상세하게는, 화합물(1-2d)을 1∼3당량, 바람직하기로는, 1∼1.5당량의 염기의 존재하, 20∼40℃, 바람직하기로는, 20∼25℃에서 1∼5시간 가수분해하여 본 발명 화합물(1-2e)을 얻는다. 본 반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 물과 혼화하는 용매중에서 실시할 수 있다. 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
(G법)
(식중, R1, R2, R5, R6, R7및 n은 전술한 바와 같다)
즉, 화합물(1-2f)을 가수분해하여 본 발명 화합물(1-2g)을 얻는다. 상기 반응은 통상 1∼3당량, 바람직하기로는 1∼1.5당량의 염기의 존재하, 20∼40℃, 바람직하기로는 20∼25℃에서 1∼5시간 행해진다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등, 물과 혼화하는 용매중에서 행할 수가 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
식(1-3)로 표시되는 화합물의 제조:
(H 법)
(식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
(A법)과 동일하게 푸릴리덴암모늄 화합물(2)과 화합물(7)로부터 화합물(8)을 제조하고, 화합물(8)을 탈수하여 본 발명 화합물(1-3a)을 얻는다. 탈수 반응은 화합물(8)에 과잉의 산을 가하고, 수시간 가열 환류함으로써 행해진다. 본 반응은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 용매를 이용하여 행할 수 있다. 산으로서는, 염산, 황산 등을 사용할 수 있다.
(I 법)
(식중, R1, R2, R5, R6, n 및 Y는 전술한 바와 같고, X는 할로겐원자, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타낸다)
상기 반응은 (E법)과 동일하게 실시된다.
(J법)
(식중, R1, R2, R5, R6, R9및, n은 전술한 바와 같다)
상기 반응은 (F법)과 동일하게 하고, 화합물(1-3c)을 가수분해하여 본 발명 화합물(I-3d)을 얻는다.
(K 법)
(식중, R1, R2, R5, R6, R7및 n은 전술한 바와 같다)
상기 반응은 (G법)과 동일하게 하고, 화합물(1-3e)을 가수분해해 본 발명 화합물(1-30f)을 얻는다.
(L 법)
(식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다)
화합물(1-3)을 환원하여 본 발명 화합물(1-2)을 얻는다. 반응은 수소분위기하, 촉매로서 팔라듐, 팔라듐 탄소, 로듐, 백금흑 등을 화합물(1-3)에 대해 1∼50중량 % 이용하여 실온 가온하, 상압 내지 가압하에서 1∼10시간 처리함으로써 행해진다. 용매로서 에탄올, 메탄올, 함수 알코올 등이 바람직하다. 필요에 따라, 산을 소량 첨가할 수도 있다.
본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체의 염은 예를 들면 화합물(1)을 무수용매중, 0∼3 0℃에서 1∼3당량, 바람직하기로는 1당량의 산과 0.1∼0.5시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 바람직한 용매로서는, 무수 에테르, 무수 테트라히드로푸란, 무수 클로로포름, 무수 디옥산, 무수 아세톤 등을 들 수 있다. 또한, 산으로서는, 전술한 것을 들 수 있다.
이렇게 해 얻어진 있던 본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그의 염은 컬럼크로마토그래피나 재결정 등의 통상의 방법을 조합해 정제 할 수가 있다.
본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그의 염은 후기 시험예에 나타난 바와 같이, 우수한 μ-오피오이드아고니스트 작용 및 fenvalerate에 유발되는 동통에 대한 진통작용을 나타내고, 사람을 포함한 동물에 있어서의 말초성 진통약 및 신경인성 동통억제제 등의 의약으로서 유용하다. 본 발명의 말초성 진통약은 예를 들면 암, 각종 염증성 질환 등의 각종 질환, 수술 후, 외상, 골절, 화상 등에 있어서의 통증의 억제 또는 예방에 이용할 수가 있다.
본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그러한 염은 상법으로 따라서 약학적으로 허용되는 담체와 함께 각종 제형의 의약 조성물로 할 수가 있다. 또한, 투여 형태는 특히 한정되지 않고 치료 목적에 따라 적당 선택할 수 있으며, 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩포제 등의 어느 하나이어도 좋고, 이들의 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
경구 주위형 제제를 조제하는 경우는, 본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그의 염에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 따라 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등을 제조할 수가 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우는, 본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그의 염에, 필요에 따라서 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고, 통상의 방법에 따라 내복액 등을 제조할 수가 있다. 주사제를 조제하는 경우는, 본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그의 염에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수가 있다.
좌제를 조제하는 경우는, 본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그의 염에 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지, 지방산 트리그리세라이드 등을, 더욱 필요에 따라서 계면활성제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 제조할 수가 있다.
연고제를 조제하는 경우는, 본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그의 염에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등을 필요에 따라 배합하고 통상의 방법에 따라 혼합, 제제화 한다.
첩부제를 제조하는 경우는, 통상의 지지체에 전기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상의 방법에 의해 도포하여 제조할 수 있다.
상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 하는 본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그의 염의 양은 이를 적용해야 할 환자의 증상에 따라 또는 그의 제형 등에 따라 일정하지 않으나, 일반적으로 투여 단위 형태당 경구제에서는 약 0.25∼100mg, 주사제에서는 약 0.05∼20mg, 좌제에서는 약 0.1∼50mg으로 하는것이 바람직하다. 또한, 상기 투여 형태를 가지는 약제의 1일당 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인 1일당 약 0.005∼2 mg/kg, 바람직하기로는 약 0.01∼0.1 mg/kg으로 하면 좋고, 이를 1일 1 회 또는 2∼4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
참고예 l
4-브로모-2,2-디페닐부티르산 23 g(72 mmol)을 클로로포름 150 ㎖에 현탁하고, 실온에서 티오닐클로라이드 20 ㎖(270 mmol)를 적하하였다. 다시, DMF 0.2 ㎖를 가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응 후, 용매를 감압 농축하여 4-브로모-2.2-디페닐부티르산 염화물 23 g(수율: 94.7%)를 얻었다.
50% 디메틸아민 수용액 8 g(90 mmol), 탄산나트륨 18 g(170 mmol)을 물 100 ㎖에 현탁하고, 0∼5℃로 냉각했다. 여기에, 상기 4-브로모-2,2-디페닐부티르산 염화물 23 g(68 mmol)를 톨루엔 100 ㎖에 녹여 적하하였다. 다시 2시간 교반한 후, 수층을 취해 톨루엔으로 세정했다. 그 다음에, 수층을 클로로포름으로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 메틸이소부틸케톤으로 결정화하여 디메틸(테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄브로마이드 11 g(수율:46.8%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.96(3H, s), 3.47(2H, t), 3.83(3H, s),
4.85(2H, t), 7.40-7.60(10H, m)
참고예 2
참고예 l의 50% 디메틸아민 수용액 대신에 피롤리딘을 이용하여 (테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)피롤리디늄브로마이드(수율: 53.6%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.80-2.30(4H, m), 2.88(2H, t), 3.50(2H, t),
4.37(2H, t), 4.88(2H, t), 7.25-7.70(10H, m)
참고예 3
피페라진 610 mg (7.08 mmol), 2-브로모나프탈렌 1.04 g (5.02 mmol), 나트륨 t-부톡시드 680 mg (7.08mmol) 및 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) [PdCl2[P(o-tolyl)3]2] 200 mg (0.247 mmol)를 슈도 큐멘(bp 169℃) 20 ㎖ 중에 가하고, 24시간 환류 교반했다. 그 다음에 반응 혼액중에 테트라히드로푸란을 가하여 희석한 후, 셀라이트를 이용해 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, 7% MeOH/CHCl3용출부를 감압 농축하여 목적물, 1-(2-나프틸)피페라진의 담황색 고형물, 546 mg (수율: 51.5%)를 얻었다.
MS(EI) m/z : 212 (M+)
1H-NMR(CRCl3) δ(ppm): 1.99(1H, s), 3.05-3.15(4H, m), 3.21-3.32(4H, m),
7.13(1H, d, J=1.9Hz), 7.20-7.35(2H, m), 7.35-7.50(1H, m), 7.60-7.80(3H, m)
참고예 4
피페라진 610 mg (7.08 mmol), 4-클로로퀴놀린 820 mg (5.01 mmol)을 슈도 큐멘 20 ㎖ 중에 가하고, 8시간 환류했다. 그 다음에 반응 혼액중의 용매를 감압 증류하고, 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조했다. 다시, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 걸고, AcOEt: MeOH: Et3N= 85: 15: 1 용출부를 감압 농축함으로서 목적물, 1-(4-퀴놀릴)피페라진의 담황색 고형물 738 mg(수율: 69.0%)를 얻었다.
MS (EI) m/z : 213 (M+)
1H-NMR(CHCl3) δ(ppm): 1.73-1.96(1H, br), 3.05-3.36(8H, m),
6.77-6.88(1H, m), 7.40-7.54(1H, m), 7.58-7.70(1H, m), 7.96-8.10(2H, m),
8.67-8.76(1H, m)
참고예 5
1-(3-메톡시페닐)피페라진 3.0 g(15.6 mmol)을 48% 브롬화수소산 25㎖ 중에가하고, 140℃에서 5시간 가열했다. 냉각 후, 3N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 9로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘에서 건조했다. 다시, 감압 농축한 후, 잔사에 에테르 50 ㎖를 가하여 석출한 담적색 고형물을 취하여 목적물, l-(3-히드록시페닐)피페라진 2.2 g (수율: 79.1%)를 얻었다.
MS (FAB) m/z : 179 (MtH+)
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 2.70-2.85(4H, m), 2.90-3.00(4H, m),
6.18(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 6.27(1H, s), 6.33(1H, d, J=7.8Hz),
6.96(1H, t, J=7.8Hz), 9.00(1H, br)
실시예 1
디메틸(테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄브로마이드 350 mg(1.01 mmol) 및 1-페닐피페라진 150 mg(0. 899 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해하고, 탄산나트륨 200 mg(1.89 mmol)을 가하고, 110℃에서 4시간 교반했다. 그런 다음, 반응액으로부터 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 수세 후, 무수 황산마그네슘에서 건조했다. 다시, 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 5%MeOH/AcOEt 용출부를 감압 농축함으로써 담황색 유상물의 목적물, 4-(4-페닐피페라진-1-일)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 1) 373 mg(수율: 97.1%)를 얻었다.
또, 상기 얻어진 목적물은 약리 시험용으로 수용성을 높이기 위하여 아래와같이 조작하여 염산염의 무정형 분말로 했다. 또, 이하에 얻어진 화합물 번호 2∼51에 대해서도 같은 조작으로 염산염의 무정형 분말을 얻어, 약리 시험에 제공했다.
(염산염의 제조)
상기 목적물 (화합물 번호 1) 360 mg(0.834 mmol)를 무수 에테르 30 ㎖에 용해하고, 빙냉하, 1N 염산·에테르 용액 0.9 ㎖를 가했다. 석출한 백색 침전을 취하고, 에테르로 세정한 후, 건조하여 상기 목적물 (화합물 번호 1)의 염산염 330 mg (수율: 84.5%)를 얻었다.
실시예 2∼41, 46, 47
실시예 1과 동일하게 반응시켜 하기 표와 같은 화합물 번호 2∼41, 46, 47을 얻었다.
실시예 42
4-[4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 (화합물 번호 36) 1.1 g(2.5 mmo1)을 무수 디메틸포름아미드 20 ㎖에 녹이고, 2-브로모 에틸 아세테이트 0.5 g(3.0 mmol) 및 탄산칼륨 0.4 g(3.0 mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세 후, 무수 황산마그네슘에서 건조했다. 용매를 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-[4-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페라진-1-일] 페녹시]에틸 아세테이트 (화합물 번호 42) 0.7 g(수율: 51.0%)를 얻었다.
실시예 44, 48, 5 0
실시예 42와 동일하게 반응시켜 하기 표와 같은 화합물 번호 44, 48, 50을 얻었다.
실시예 43
2-[2-[4-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페라진-1-일]페녹시]에틸 아세테이트 (화합물 번호 42) 560 mg(1.0 mmol)를 메탄올 5 ㎖에 녹이고, 1N 수산화나트륨 수용액 5 ㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 수세 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 (화합물 번호 43) 440 mg (수율: 85.9%)를 얻었다.
실시예 45, 49, 51
실시예 43과 동일하게 반응시켜 하기 표의 화합물 번호 45, 49, 51을 얻었다.
실시예 52
4-[4-(2-히드록시페닐)피페라진-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드1.24g (화합물 번호 36) (2.80 mmo1), 에틸 α-브로모이소부티레이트 6.00 g(30.8 mmol), 무수 탄산칼륨 2.00 g (14.5 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 20 ㎖ 중에 가하고, 외온 50℃에서 16시간 교반했다. 반응 종료후, 디메틸포름아미드를 감압 증류하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 수세 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 그 다음에, 에틸아세테이트를 감압 증류한 후, 잔사 유상물을 실리카겔 60 g을 이용하여 컬럼크로마토그래피를 행하고, 2% MeOH/CHCl3용출부를 감압 증류함으로써 목적물 에틸 2-[2-[4-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페라진-1-일]페녹시]-2-메틸프로피오네이트 (화합물 번호 52)의 담황색 유상물 820 mg(수율: 52.6 %)를 얻었다.
실시예 53
에틸2-[2-[4-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페라진-1-일]페녹시]-2-메틸프로피오네이트 (화합물 번호 52) 660 mg(1.18 mmol)을 1N 수산화나트륨 수용액 10 ㎖, 메탄올 10 ㎖ 및 1,4-디옥산 10㎖의 혼합 용매에 용해하고, 3시간 실온에서 교반했다. 반응 종료후, 반응혼액을 물에 붓고, 묽은 염산으로 중화(pH 7)하고, 클로로포름으로 추출했다. 그 다음에 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 클로로포름을 감압 증류하고, 잔사 유상물을 에테르에서 결정화하여 목적물 에틸 2-[2-[4-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페라진-1-일]페녹시]-2-메틸프로피오네이트 (화합물 번호 53)의 무색 결정 356mg (수율: 57.1%)를 얻었다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
참고예 6
4-브로모-2,2-디페닐부티르산 23 g(72 mmol)를 클로로포름 150 ㎖에 현탁하고, 실온에서 티오닐클로라이드 20 ㎖(270 mmol)를 적하하였다. 다시, 디메틸포름아미드(DMF) 0.2 ㎖를 가하고, 4시간 가열 환류했다. 반응 후, 용매를 감압 농축하여 4-브로모-2,2-디페닐부티르산 클로라이드 23 g(수율: 94.7%)를 얻었다.
50% 디메틸아민 수용액 8 g(90 mmol), 탄산나트륨 18 g(170 mmol)를 물 100 ㎖에 현탁하고, 0∼5℃로 냉각했다. 여기에, 상기 4-브로모-2,2-디페닐부티르산 클로라이드 23 g(68 mmol)을 톨루엔 100 ㎖에 녹여 적하하였다. 다시 2시간 교반한 후, 수층을 취하여 톨루엔으로 세정했다. 그 다음에, 수층을 클로로포름으로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 메틸이소부틸케톤으로 결정화하여 디메틸(테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄브로마이드 11 g(수율: 4 6.8%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.96(3H, s), 3.47(2H, t, J=6.4Hz), 3.83(3H, s),
4.85(2H, t, J=6.4Hz), 7.40-7.60(10H, m)
참고예 6에 있어서, 50% 디메틸아민 수용액 대신에 피롤리딘을 이용하여 (테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)피롤리디늄브로마이드를 얻었다(수율: 53.6%).
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.96(2H, Quintet, J=6.4Hz),
2.13(2H, Quintet, J=7.4Hz), 2.89(2H, t, J=6.8Hz), 3.50(2H, t, J=6.4Hz),
4.37(2H, t, J=7.3Hz), 4.87(2H, t, J=6.4Hz), 7.40-7.55(10H, m)
참고예 7
무수 테트라히드로푸란 2 ㎖에 마그네슘 분말 240 mg(10 mmol)을 가하고, 이어서 2-메톡시브로모벤젠 1.9 g(10.7 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖에 녹이고, 그의 5분의 1량을 가했다. 다시, 1,2-디브로모에탄 0.1 ㎖ 및 요드 소량을 가하고, 40℃로 가열했다. 반응이 개시하면, 나머지의 2-메톡시브로모벤젠의 무수 테트라히드로푸란 용액을 적하하고, 다시 30분간 가열 환류했다.
얻어진 그리니야르 시약의 무수 테트라히드로푸란 용액에, 실온에서 1-벤질-4-피페리돈 1.89 g(10 mmo1)를 무수 테트라히드로푸란 30㎖에 녹여 적하하였다. 이어서, 30분간 가열 환류한 후, 포화 염화암모늄 수용액 10 ㎖를 적하하고, 용매를 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 물을 가하고, 에테르로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(2-메톡시페닐)-4-피페리디놀 1.84g (수율: 61.8%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.90(2H, m),
2.52(2H, dt, J=12.8Hz, 4. 8Hz), 2.80-3.25(3H, m), 3.25-3.50(2H, m),
3.87(3H, s), 6.91(1H, dd, J=1.1Hz), 7.03(1H, s), 7.10-7.40(1H, m),
7.40-7.60(1H, m)
참고예 8
1-벤질-4-(2-메톡시페닐)-4-피페리디놀 2.08 g(7.0 mmo1)을 디옥산 10 ㎖에 녹이고, 6N 염산 20 ㎖를 가하고, 3시간 가열 환류했다. 반응 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 9로 한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(2-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 1.50 g(수율: 77.0%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.50-2.58(2H, m), 2.67(2H, t, J=5.9Hz),
3.15-3.19(2H, m), 3.65(2H, s), 3.80(3H, s), 5.75-5.78(1H, m),
6.85(1H, d, J=8.3Hz), 6.89(1H, dt, J=8.3Hz, 1.0Hz), 7.15-7.42(7H, m)
참고예 9
1-벤질-4-(2-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 1.5 g(5.4 mmol)을 에탄올 30 ㎖ 녹이고, 10% 팔라듐/탄소 0.6 g을 가하고, 실온하 1 기압에서 6시간 접촉 환원했다. 반응 후, 촉매를 여과하여 분리하고, 여액을 감압 농축하여 4-(2-메톡시페닐)피페리딘 0.88 g(수율: 85.7%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.95-2.05(2H, m), 2.10-2.23(2H, m),
3.04(2H, t, J=10.2Hz), 3.15-3.25(1H, m), 3.60-3.68(2H, m), 3.84(3H, s),
6.87(1H, d, J=8.3Hz), 6.94(1H, t, J=6.4Hz), 7.17-7.25(2H, m)
참고예 10
4-(2-메톡시페닐)피페리딘 530 mg(2.3 mmol)을 48% 브롬화수소산 10 ㎖에 가하고, 140℃에서 17시간 가열 교반했다. 냉각 후, 3N의 수산화나트륨 수용액을 반응 혼액중에 가하여 pH 9로 한 후, 클로로포름으로 추출해, 무수 황산마그네슘에서 건조했다. 감압 농축하여 잔사로서 4-(2-히드록시페닐)피페리딘 분말 280 mg (68.0%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.70-1.93(4H, m), 2.70-2.90(2H, m),
2.95-3.10(1H, m), 3.10-3.32(2H, m), 4.00-5.20(2H, br),
6.70(1H, dd, J=7.7Hz, 1.4Hz), 6.84 (1H, d t, J=7.7Hz, 1.4Hz),
7.04(1H, dt, J=7.7Hz, 1.4Hz), 7.14(1H, dd, J=7.7Hz, 1.4Hz)
참고예 11
디메틸 (테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄브로마이드 3.5 g(10 mmol) 및 4-(2-히드록시페닐)-4-피페리디놀 1.93 g(10 mmol)을 탄산나트륨 3.2 g(30 mmol)의 존재하, 무수 디메틸포름아미드 20㎖에 용해하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에서 정제하여 4-[4-(2-히드록시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]-2,2-디페닐-N,N-디메틸부탄아미드 3.6 g(수율: 78.6%)를 얻었다.
참고예 12
(테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)피롤리디늄브로마이드 10.75 g(29 mmol) 및 4-(2-히드록시페닐)-4 피페리디놀 6.20 g(32 mmol)을 탄산나트륨 8.5 g(80 mmol)의 존재하, 무수 디메틸포름아미드 200 ㎖에 용해하고, 100℃에서 3시간교반했다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축해 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(2-히드록시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]-2,2-디페닐-1-(1-피롤리디닐)-1-부탄온 13.9 g(수율: 99.0%)를 얻었다.
실시예 54
디메틸 (테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄브로마이드 500 mg(1.4 mmol) 및 4-(2-메톡시페닐)피페리딘 300 mg(1.6 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 20㎖에 녹이고, 탄산나트륨 500 mg(5 mmol)를 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 (화합물 번호 54) 440 mg(수율: 66.9 %)를 얻었다.
실시예 55∼64
실시예 1과 동일하게 반응시켜 화합물 번호 55∼64를 얻었다.
실시예 65
4-[4-(2-히드록시페닐)피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 (화합물 번호 57) 580 mg(1.3 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 12 ㎖에 녹이고, 수산화칼륨(분말) 100 mg를 가하고, 0℃에서 클로로에틸아세테이트 180 mg(1.5 mmol)을 적하하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]에틸아세테이트 (화합물 번호 65) 395 mg(수율: 57.0%)를 얻었다.
실시예 66
4-[4-(2-히드록시페닐)피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 (화합물 번호 57) 1500 mg(3.4 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 20 ㎖에 녹이고, 2-브로모에틸 아세테이트 600 mg(3.6 mmol), 탄산칼륨 600 mg(4.5 mmol), 요드화칼륨 소량을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 시리카겔 크로마토그라피로 정제하여 2-[2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]에틸 아세테이트 (화합물 번호 66) 390 mg(수율: 21.6%)를 얻었다.
실시예 67, 68
실시예 66과 동일하게 반응시켜 화합물 번호 67 및 68을 얻었다.
실시예 69
2-[2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]에틸 아세테이트 (화합물 번호 66) 360 mg(0.68 mmol)을 메탄올 5 ㎖에 녹이고, 1N 수산화나트륨 수용액 1 ㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 (화합물 번호 69) 203 mg(수율: 61.3%)를 얻었다.
실시예 70, 71
실시예 69와 동일하게 반응시켜 화합물 번호 70 및 71을 얻었다.
실시예 72
[2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]에틸아세테이트 (화합물 번호 65) 360 mg(0.7 mmol)을 메탄올 5 ㎖에 녹이고, 1N 수산화나트륨 수용액 5 ㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 후, 반응액을 물에 붓고, 1N의 HCl로 pH 4∼5로 한 후, 클로로포름으로 추출하고, 수세, 건조했다.용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]아세트산 (화합물 번호 72) 320 mg(수율: 94.0%)을 얻었다.
실시예 73
4-[4-(2-히드록시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]-2,2-디페닐-N,N-디메틸 부탄 아미드 1.40 g(3.1 mmol)를 디옥산 7 ㎖와 6N 염산 14 ㎖의 혼합 용매에 녹이고, 3시간 가열 환류했다. 반응 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에서 정제하여 4-[4-(2-히드록시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 (화합물 번호 73) 1.24 g(수율: 92.3%)를 얻었다.
실시예 74
4-(4-(2-히드록시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 73)를 이용하여 실시예 65와 동일하게 반응시켜 [2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일] 페녹시] 에틸아세테이트(화합물 번호 74)를 얻었다.
실시예 75
화합물 번호 73을 이용하여 실시예 66과 동일하게 반응시키고, 분리하지 않고, 계속하여 실시예 69와 동일하게 반응시켜 4-[4-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 75)를 얻었다.
실시예 76
[2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소프틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페녹시]에틸아세테이트(화합물 번호 74)을 이용하여 실시예 72와 동일하게 반응시켜 [2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]-l,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페녹시]아세트산 (화합물 번호 76)을 얻었다.
실시예 77
4-[4-(2-히드록시페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일]-2,2-디페닐-1-(1-피롤리딜 )-1-부탄온 4.20 g(8.7 mmol)을 디옥산 20 ㎖와 6N 염산 40 ㎖와의 혼합 용매에 녹이고, 3시간 가열 환류했다. 반응 후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조했다. 용매를 감압 농축해 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(2-히드록시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-2,2-디페닐-l-(1-피롤리디닐)-1-부탄온(화합물 번호 77) 3.45 g(수율: 85.3%)을 얻었다.
실시예 78
4-[4-(2-히드록시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]-2,2-디페닐-1-(1-피롤리디닐)-1-부탄온(화합물 번호 77) 2.50 g(5.36 mmol)을 에탄올 80 ㎖에 녹이고, 10% 팔라듐/탄소 0.80 g을 가하고, 실온하 1 기압에서 12시간 수소 분위기하 접촉 환원했다. 반응 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축하여 4-[4-(2-히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2,2-디페닐-l-(1-피롤리디닐)-1-부탄온(화합물 번호 78) 1.45 g(수율: 60.3 %)를 얻었다.
실시예 79
4-[4-(2-히드록시페닐)피페리딘-l-일]-2,2-디페닐-1-(1-피롤리딜)-1-부탄온(화합물 번호 78)을 이용하여 실시예 65와 동일하게 반응시켜 [2-[1-[4-(1-피롤리디닐)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]에틸아세테이트(화합물 번호 79)를 얻었다.
실시예 80
4-[4-(2-히드록시페닐)피페리딘-1-일]-2,2-디페닐-1-(1-피롤리딜)-1-부탄온 (화합물 번호 78)을 이용하여 실시예 66과 동일하게 반응시켜 2-[2-[1-[3,3-디페닐-4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸] 피페리딘-4-일]페녹시]에틸 아세테이트(화합물 번호 80)를 얻었다.
실시예 81
2-[2-[1-[3,3-디페닐-4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부틸]피페리딘-4-일]페녹시]에틸 아세테이트(화합물 번호 80)를 이용하여 실시예 69와 동일하게 반응시켜 4-[4-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]피페리딘-1-일]-2,2-디페닐-l-(1-피롤리디닐)-1-부탄온(화합물 번호 81)을 얻었다.
실시예 82
[2-[1-[4-(1-피롤리디닐)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]에틸아세테이트(화합물 번호 79)를 이용하여 실시예 72와 동일하게 반응시켜 [2-[1-[4-(1-피롤리디닐)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]아세트산(화합물 번호 82)을 얻었다.
실시예 83
4-[4-(2-히드록시페닐)피페리딘-1-일]-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 57) 400 mg(0.905 mmol), 에틸 α-브로모이소부티레이트 2.00 g(10.3 mmol), 무수 탄산칼륨 700 mg(5.06 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 가하고, 외온 50℃에서 15시간 교반했다. 반응 종료후, 디메틸포름아미드를 감압 증류 하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 수세 후 무수 황산나트륨에서 건조했다. 이어서, 에틸아세테이트를 감압하 증류한 후, 잔사 유상물을 실리카겔 60 g을이용하여 컬럼크로마토그래피를 행하고, 3% MeOH/CHCl3용출부를 감압 증류함으로써 목적물인 에틸 2-[2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]-2-메틸프로피오네이트(화합물 번호 83)의 담황색 유상물 181 mg(수율: 36.0%)을 얻었다.
실시예 84
에틸 2-[2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]-2-메틸프로피오네이트(화합물 번호 83) 240 mg (0.432 mmol)를 1N 수산화나트륨 수용액 5 ㎖, 메탄올 5 ㎖ 및 1,4-디옥산 5 ㎖의 혼합 용매에 용해하고, 5시간 실온에서 교반했다. 반응 종료후, 반응혼액을 물에 붓고, 묽은 염산으로 중화(pH 7)하고, 클로로포름으로 추출했다. 이어서, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 클로로포름을 감압 증류하고, 석출한 결정을 에테르로 분쇄하여 목적물인 2-[2-[1-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]페녹시]-2-메틸프로피온산(화합물 번호 84)의 무색 결정 169 mg(수율: 74.1%)를 얻었다.
화합물 번호 54∼84의 수율, 성상 및 융점을 표 11∼14에, 그리고 NMR 데이터를 표 15∼17에 나타낸다.
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
시험예 1 (적출 몰모트 회장 표본에서의 작용)
체중 500 g 전후의 Hartley계 수컷 몰모트를 이용했다. 회맹부로부터 15∼3 0 cm의 회장을 적출하고, 아웨르밧하(Auerbach) 신경총 부착 종주관계 표본을 작성하고, 오카 등의 방법(Eur. J. Pharmacol., 77;137-141, 1982)으로 피험약인 오피오이드 수용체 활성을 측정했다. 아고니스트 활성의 크기는 선택적 μ-오피오이드 아고니스트인 DAMGO ([D-Ala2, N-MePhe4, Gly5-ol]-enkephalin)와의 상대적 효력으로 나타냈다. 또, 피험약이 오피오이드 아고니스트인 것은 나록손에 의한 길항을 통해 확인됐다.
결과를 아래 표에 나타낸다.
[표 18]
화합물 번호 상대역가
36 10
39 20
43 20
45 20
69 10
DAMGO 1.0
몰핀 0.14
로페라미드 4.3
시험예 2
5 주령의 ICR계 수컷 마우스를 이용하여 fenvalerate에 의해 동통을 유발하고, 각 약제의 진통작용을 평가했다. 즉, fenvalerate(Na＋channel activator) 1 ㎍/site를 마우스·족적 피하에 국소 투여하고, 이것에 의해 유발되는 동통반응(발바닥을 핥거나 씹는)을 나타낸 시간을 측정하고, 투여 후 30분간 나타낸 동통반응의 총발현시간을 지표로서 진통작용을 평가했다. 각 피검약제는 Fenvalerate 투여 15분전에 같은 부위에 국소 투여해 놓았다. 또, 약제로서는, 본 발명품으로서 [2-[4-[4-(디메틸아미노)-3,3-디페닐-4-옥소부틸]피페라진-l-일]페녹시아세테트산(실시예 45)의 1 염산염을 이용했다. 또한, 비교 약제로서μ-오피오이드 아고니스트작용을 나타내는 것으로 알려진 로페라미드 및 몰핀, 대조로서 용매 (10% DMSO)를 이용했다. 결과를 각 군 10마리에 대해서 행하였을 때의 평균치로서 도 1에 나타낸다.
도 1의 결과로부터 본 발명의 신경인성 동통억제제는 fenvalerate에 의해 유발되는 동통반응에 대해서, 유의한 진통효과를 나타내는 것이 확인되었다.
이러한 실정에 감안하여 본 발명자는 상기와 같은 화합물을 얻기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 2,2-디페닐부탄아미드 유도체가, 전기 로페라미드에 비해 현저하게 뛰어난 말초진통작용 및 신경인성 동통억제 작용을 가져, 의약으로서 유용함을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, A는 기 -(CH2)n- (n은 1 또는 2를 나타낸다) 또는 메틴(CH)기를 나타내고, A가 -CH2-일 때, B는 메틴기 또는 질소원자를 나타내고, AB는 단결합이고, A가 -(CH2)2-일 때, B는 질소원자를 나타내며, AB는 단결합이고, A가 메틴기일 때, B는 제 4급 탄소이며, AB는 이중결합이다.
R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R1및 R2가 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다. Ar은 기
(R3는 수소원자, 할로겐원자, 페닐기, 저급 알킬기 또는 기 -O-R4를 나타낸다)로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 2환성 방향환, 1환성 복소환, 2환성복소환 또는 플루오렌기를 나타낸다. 여기서 R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 기 -(CR5R6)m-Y (여기서, R5및 R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 기 -COOR7, 기 -OR8, 기 -OCOR9또는 기 -CONR10R11(R7, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R10및 R11은 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R10및 R11이 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다)를 나타내고, m은 1∼6의 수를 나타낸다)]로 표시되는 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 2,2-디페닐부탄아미드 유도체(1) 또는 그 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 2,2-디페닐부탄아미드 유도체(1) 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 해당 2,2-디페닐부탄아미드 유도체(1) 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 말초성 동통 또는 신경인성 동통의 처치 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 해당 2,2-디페닐부탄아미드 유도체(1) 또는 그 염의 말초성 진통약 또는 신경인성 동통 억제제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
본 발명의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염은 우수한 μ-오피오이드아고니스트 작용 및 신경인성 동통에 대한 진통작용을 나타내 말초성 진통약, 신경인성 동통억제제 등의 의약으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 일반식(1)
    [식중, A는 기 -(CH2)n- (n은 1 또는 2를 나타낸다) 또는 메틴(CH)기를 나타내고, A가 -CH2-일 때, B는 메틴기 또는 질소원자를 나타내고, AB는 단결합이고, A가 -(CH2)2-일 때, B는 질소원자를 나타내며, AB는 단결합이고, A가 메틴기일 때, B는 제 4급 탄소이며, AB는 이중결합이다.
    R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R1및 R2가 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다. Ar은 기
    (R3는 수소원자, 할로겐원자, 페닐기, 저급 알킬기 또는 기 -O-R4를 나타낸다)로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 2환성 방향환, 1환성 복소환, 2환성복소환 또는 플루오렌기를 나타낸다. 여기서 R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 기 -(CR5R6)m-Y (여기서, R5및 R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 기 -COOR7, 기 -OR8, 기 -OCOR9또는 기 -CONR10R11(R7, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R10및 R11은 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R10및 R11이 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다)를 나타내고, m은 1∼6의 수를 나타낸다)]로 표시되는 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염.
  2. 일반식(1-1)
    [식중, R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R1및 R2가 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋고, Ar'는 기
    (R3'는 수소원자, 할로겐원자, 페닐기, 저급 알킬기 또는 기 -O-R4를 나타낸다)로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 2환성 방향환, 1환성 복소환, 2환성 복소환 또는 플루오렌기를 나타낸다. 여기서 R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 기 -(CR5R6)m-Y (여기서, R5및 R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 기 -COOR7, 기 -OR8또는 기 -OCOR9(R7, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타낸다)를 나타내고, m은 1∼6의 수를 나타낸다)]로 표시되는 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염.
  3. 일반식(1-2)
    [식중, R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 저급 알킬기 또는시클로알킬기를 나타내던가 또는 R1및 R2가 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋고, R3"는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 기 -O-R4를 나타낸다. 여기서, R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 기 -(CR5R6)m-Y (여기서, R5및 R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 기 -COOR7, 기 -OR8, 기 -OCOR9또는 기 -CONR10R11(R7, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R10및 R11은 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R10및 R11이 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다)를 나타내고, m은 1∼6의 수를 나타낸다)]로 표시되는 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염.
  4. 일반식(1-3)
    [식중, R1및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R1및 R2가 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다. R3"는 수소원자, 할로겐원자, 페닐기, 저급 알킬기 또는 기 -O-R4를 나타낸다.) 여기서, R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 기 -(CR5R6)m-Y (여기서, R5및 R6는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 기 -COOR7, 기 -OR8, 기 -OCOR9또는 기 -CONR10R11(R7, R8및 R9는 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R10및 R11은 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내던가 또는 R10및 R11이 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다)를 나타내고, m은 1∼6의 수를 나타낸다)]로 표시되는 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염.
  5. 청구항 1∼4의 어느 1항 기재의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  6. 제 5항에 있어서, 말초성 진통약인 의약.
  7. 제 5항에 있어서, 신경인성 동통억제제인 의약.
  8. 청구항 1∼4의 어느 l항 기재의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는의약 조성물.
  9. 청구항 1∼4의 어느 l 항 기재의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 말초성 동통 또는 신경인성 동통의 처치 방법.
  10. 청구항 1∼4의 어느 l 항 기재의 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 또는 그 염의, 말초성 동통약 또는 신경인성 동통 억제제 제조를 위한 사용.
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