JP2761919B2 - α，α‐ジフエニル‐１‐ピペリジンブチルアミド誘導体 - Google Patents
α，α‐ジフエニル‐１‐ピペリジンブチルアミド誘導体Info
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- JP2761919B2 JP2761919B2 JP10014189A JP10014189A JP2761919B2 JP 2761919 B2 JP2761919 B2 JP 2761919B2 JP 10014189 A JP10014189 A JP 10014189A JP 10014189 A JP10014189 A JP 10014189A JP 2761919 B2 JP2761919 B2 JP 2761919B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬として有用な新規なα，α−ジフエニ
ル−１−ピペリジンブチルアミド誘導体に関する。さら
に詳しく言えば、本発明の化合物は、消化管運動機能に
作用し、ストレスや感情の緊張等に由来する消化管機能
の異常状態とりわけ下痢および消化器系不定愁訴の治療
剤としての用途が期待される化合物である。
ル−１−ピペリジンブチルアミド誘導体に関する。さら
に詳しく言えば、本発明の化合物は、消化管運動機能に
作用し、ストレスや感情の緊張等に由来する消化管機能
の異常状態とりわけ下痢および消化器系不定愁訴の治療
剤としての用途が期待される化合物である。
［背景技術］ 従来、α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブチルア
ミド構造を有する抗下痢剤としては、ピペリジン環の４
位がヒドロキシ基および４−クロロフエニル基で置換さ
れた４−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−N,
N−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブ
チルアミド（一般名「ロペラミド」）が知られている
（特公昭57-54508号公報参照）。
ミド構造を有する抗下痢剤としては、ピペリジン環の４
位がヒドロキシ基および４−クロロフエニル基で置換さ
れた４−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−N,
N−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブ
チルアミド（一般名「ロペラミド」）が知られている
（特公昭57-54508号公報参照）。
一方、ピペリジン環の４位がベンゾイミダゾリル基で
置換された化合物についてもいくつか知られているが
（アメリカ特許第3,196,157号、特公昭47-7267号公報、
特公昭61-31109号公報参照）、これらいずれの文献にも
抗下痢剤としての用途は記載されていない。
置換された化合物についてもいくつか知られているが
（アメリカ特許第3,196,157号、特公昭47-7267号公報、
特公昭61-31109号公報参照）、これらいずれの文献にも
抗下痢剤としての用途は記載されていない。
現代の文明社会においては、健康とストレストとの間
には、密接な関係があると言われており、特にストレス
や感情の緊張が原因でおこるいくつかの病気が知られて
いる。この中で、過敏性腸症候群（IBS）と呼ばれてい
るものは、精神的ストレスなど心因的背景関与のもとに
腸管が機能異常をきたし、腹部の種々の愁訴を訴える代
表的な腸管の機能的疾患であり、その具体的症状の一つ
としては腹痛を伴う下痢が挙げられている。このような
ストレス等に由来する下痢は下部消化管の機能が亢進し
ておこることが多い。
には、密接な関係があると言われており、特にストレス
や感情の緊張が原因でおこるいくつかの病気が知られて
いる。この中で、過敏性腸症候群（IBS）と呼ばれてい
るものは、精神的ストレスなど心因的背景関与のもとに
腸管が機能異常をきたし、腹部の種々の愁訴を訴える代
表的な腸管の機能的疾患であり、その具体的症状の一つ
としては腹痛を伴う下痢が挙げられている。このような
ストレス等に由来する下痢は下部消化管の機能が亢進し
ておこることが多い。
［発明の開示］ 本発明者らは、下部消化管の運動機能亢進を抑制する
作用を有する化合物について鋭意研究を行つた結果、新
規なα，α−ジフエニル−１−ピペリジンブチルアミド
誘導体が下部消化管の運動機能亢進に対して優れた抑制
作用を有しており、ストレス等に由来する下痢および消
化器系不定愁訴の治療剤として有用であることを見出し
た。すなわち、本発明は、下記式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ低級アルキル基を表わ
し、R3は水素原子、ヒドロキシ基または低級アルコキシ
基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子を表わす
か、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
つて、ベンゼン環を形成する基であり、そのベンゼン環
は、置換基として、１個のハロゲン原子または低級アル
キル基を有することができ、R6は水素原子または低級ア
ルキル基を表わす） で表わされる化合物またはその塩を提供するものであ
る。
作用を有する化合物について鋭意研究を行つた結果、新
規なα，α−ジフエニル−１−ピペリジンブチルアミド
誘導体が下部消化管の運動機能亢進に対して優れた抑制
作用を有しており、ストレス等に由来する下痢および消
化器系不定愁訴の治療剤として有用であることを見出し
た。すなわち、本発明は、下記式（Ｉ） （式中、R1およびR2はそれぞれ低級アルキル基を表わ
し、R3は水素原子、ヒドロキシ基または低級アルコキシ
基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子を表わす
か、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
つて、ベンゼン環を形成する基であり、そのベンゼン環
は、置換基として、１個のハロゲン原子または低級アル
キル基を有することができ、R6は水素原子または低級ア
ルキル基を表わす） で表わされる化合物またはその塩を提供するものであ
る。
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明に係る新規
化合物を表わす上記式（Ｉ）において、「低級アルキル
基」としては炭素原子数６個まで、好ましくは４個まで
のアルキル基が包含され、その例としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−、iso−、se
c−またはtert−ブチル基を挙げることができ、「低級
アルコキシ基」としては、低級アルキル部分が上記の意
味をもつたアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、またiso−プロポキシ、ｎ−、iso−、
sec−またはtert−ブトキシ基を挙げることができる。
また、前記の「ハロゲン原子」の例としては塩素原子、
フツ素原子または臭素原子を挙げることができる。しか
して、R4およびR5が「それらが結合している炭素原子と
一緒になつて、ベンゼン環を形成する基であり、そのベ
ンゼン環は、置換基として１個のハロゲン原子または低
級アルキル基を有することができる」場合における基 としては、例えば1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル、５−メチル−1,3−ジヒ
ドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル、６−メチル−1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル、５−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル、５−フルオロ−1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−
ベンゾイミダゾール−１−イル、3,5−ジメチル−1,3−
ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−
イル、３−ブチル−1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−
ベンゾイミダゾール−１−イル基等を挙げることができ
る。
化合物を表わす上記式（Ｉ）において、「低級アルキル
基」としては炭素原子数６個まで、好ましくは４個まで
のアルキル基が包含され、その例としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−、iso−、se
c−またはtert−ブチル基を挙げることができ、「低級
アルコキシ基」としては、低級アルキル部分が上記の意
味をもつたアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、またiso−プロポキシ、ｎ−、iso−、
sec−またはtert−ブトキシ基を挙げることができる。
また、前記の「ハロゲン原子」の例としては塩素原子、
フツ素原子または臭素原子を挙げることができる。しか
して、R4およびR5が「それらが結合している炭素原子と
一緒になつて、ベンゼン環を形成する基であり、そのベ
ンゼン環は、置換基として１個のハロゲン原子または低
級アルキル基を有することができる」場合における基 としては、例えば1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル、５−メチル−1,3−ジヒ
ドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル、６−メチル−1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル、５−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル、５−フルオロ−1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−
ベンゾイミダゾール−１−イル、3,5−ジメチル−1,3−
ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−
イル、３−ブチル−1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−
ベンゾイミダゾール−１−イル基等を挙げることができ
る。
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物のうち
で好適な群の化合物は、式中のR1およびR2がそれぞれメ
チル基を表わす化合物である。また、好適な他の群の化
合物は、式中のR3が水素原子を表わす化合物である。更
に、好適な他の群の前記式（Ｉ）の化合物は、式中のR4
およびR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
つて１個のハロゲン原子特に塩素原子、または低級アル
キル基特にメチル基で置換されていてもよいベンゼン環
を表わす化合物である。
で好適な群の化合物は、式中のR1およびR2がそれぞれメ
チル基を表わす化合物である。また、好適な他の群の化
合物は、式中のR3が水素原子を表わす化合物である。更
に、好適な他の群の前記式（Ｉ）の化合物は、式中のR4
およびR5が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
つて１個のハロゲン原子特に塩素原子、または低級アル
キル基特にメチル基で置換されていてもよいベンゼン環
を表わす化合物である。
本発明に係る前記式（Ｉ）の化合物の塩の例として
は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩、
酢酸、プロピオン酸、乳酸、しゆう酸、マロン酸、クエ
ン酸アスコルビン酸等の有機酸との塩が挙げられ、特
に、薬理学的に許容しうる塩は、直接医薬として使用す
る際に重要な意義を持つ。
は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩、
酢酸、プロピオン酸、乳酸、しゆう酸、マロン酸、クエ
ン酸アスコルビン酸等の有機酸との塩が挙げられ、特
に、薬理学的に許容しうる塩は、直接医薬として使用す
る際に重要な意義を持つ。
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩は、以下に述べる
如くして製造することができる。
如くして製造することができる。
すなわち、例えば、式 （式中、R1およびR2は前記の意味を有する） で表わされるジ低級アルキル（テトラヒドロ−3,3−ジ
フエニル−２−フリリデン）アンモニウム臭化物と、式 （式中、R3、R4、R5およびR6は前記の意味を有する） の化合物またはその塩とを反応させることにより製造す
ることができる。
フエニル−２−フリリデン）アンモニウム臭化物と、式 （式中、R3、R4、R5およびR6は前記の意味を有する） の化合物またはその塩とを反応させることにより製造す
ることができる。
式（II）の化合物と式（III）の化合物またはその塩
との反応は、一般に、不活性有機溶媒中例えばアセト
ン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン等の
ケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等
の中で行なうことができる。反応温度は通常50℃乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは100℃乃至反応混合物
の還流温度が適している。この反応は一般に脱酸剤の存
在下に行なうのが好ましく、この脱酸剤としては炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無
機の弱塩基が適当である。これら脱酸剤は、式（III）
の化合物が塩の形態でない場合、式（II）の化合物１モ
ル当り少なくとも１当量、式（III）の化合物が塩の場
合式（II）の化合物１モル当り少なくとも２当量、好ま
しくは式（III）の化合物の形態にかかわらず式（II）
の化合物１モル当り５〜20当量用いるのが有利である。
との反応は、一般に、不活性有機溶媒中例えばアセト
ン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン等の
ケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等
の中で行なうことができる。反応温度は通常50℃乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは100℃乃至反応混合物
の還流温度が適している。この反応は一般に脱酸剤の存
在下に行なうのが好ましく、この脱酸剤としては炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無
機の弱塩基が適当である。これら脱酸剤は、式（III）
の化合物が塩の形態でない場合、式（II）の化合物１モ
ル当り少なくとも１当量、式（III）の化合物が塩の場
合式（II）の化合物１モル当り少なくとも２当量、好ま
しくは式（III）の化合物の形態にかかわらず式（II）
の化合物１モル当り５〜20当量用いるのが有利である。
なお、式（II）の化合物と式（III）の化合物または
その塩は、ほぼ、等モルの割合で使用して反応を行なう
のが好ましい。
その塩は、ほぼ、等モルの割合で使用して反応を行なう
のが好ましい。
以上述べた方法により、製造される前記式（Ｉ）の化
合物は、前述した無機酸または有機酸で処理することに
より、対応する塩に変えることができる。
合物は、前述した無機酸または有機酸で処理することに
より、対応する塩に変えることができる。
生成した前記式（Ｉ）の化合物またはその塩は、それ
自体公知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフィー等の方法により反
応混合物から単離、精製することができる。
自体公知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマト
グラフイー、薄層クロマトグラフィー等の方法により反
応混合物から単離、精製することができる。
本発明に係る前記式（Ｉ）の化合物またはその塩は、
下部消化管の運動機能亢進を抑制する作用を有してお
り、したがつて、ストレスや感情の緊張等に由来する下
痢および消化器系不定愁訴の治療剤として有用である。
下部消化管の運動機能亢進を抑制する作用を有してお
り、したがつて、ストレスや感情の緊張等に由来する下
痢および消化器系不定愁訴の治療剤として有用である。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物が、下部消化管の運動
機能亢進に対して優れた抑制作用を有することは以下の
動物実験により確かめられている。
機能亢進に対して優れた抑制作用を有することは以下の
動物実験により確かめられている。
ハートレイ系雄性モルモツト（体重約650g）を実験用
動物として用い、撲打瀉血し屠殺した後、腹部を切開し
回盲部より約10cm口側の部分長さ約2cmの回腸を摘出し
た。摘出した回腸を混合ガス（95％ O2-5％ CO2）を
通気したクレブス液（pH7.2-7.4;温度約37度）内で１時
間以上放置後同液で満たされた20mlのマグヌス管に約1g
の負荷をかけて懸垂し、約20分の安定時間をおいた後電
気刺激（サイクル0.1Hz,刺激時間0.5ms,電圧10V）を行
つた。反応は等尺性に記録した。対照としての10分間の
電気刺激による回腸の収縮を記録した後、ただちに試験
化合物を投与し10分間反応を観察した。抑制率（％）
は、（対照における平均収縮高−検体投与後平均収縮
高）／（対照における平均収縮高）×100により求め
た。
動物として用い、撲打瀉血し屠殺した後、腹部を切開し
回盲部より約10cm口側の部分長さ約2cmの回腸を摘出し
た。摘出した回腸を混合ガス（95％ O2-5％ CO2）を
通気したクレブス液（pH7.2-7.4;温度約37度）内で１時
間以上放置後同液で満たされた20mlのマグヌス管に約1g
の負荷をかけて懸垂し、約20分の安定時間をおいた後電
気刺激（サイクル0.1Hz,刺激時間0.5ms,電圧10V）を行
つた。反応は等尺性に記録した。対照としての10分間の
電気刺激による回腸の収縮を記録した後、ただちに試験
化合物を投与し10分間反応を観察した。抑制率（％）
は、（対照における平均収縮高−検体投与後平均収縮
高）／（対照における平均収縮高）×100により求め
た。
試験結果を下記の表に示す。なお、試験において、活
性対照化合物として選んだロペラミドについての試験結
果も表中に併記する。
性対照化合物として選んだロペラミドについての試験結
果も表中に併記する。
本発明に係る式（Ｉ）で表わされる化合物またはその
塩は、ストレスや感情の緊張等に由来する下痢および消
化器系不定愁訴の治療剤として、人間その他の哺乳動物
に対する治療、措置のため経口投与または非経口投与に
より（例えば筋注、静注、直腸投与などにより）使用す
ることができる。
塩は、ストレスや感情の緊張等に由来する下痢および消
化器系不定愁訴の治療剤として、人間その他の哺乳動物
に対する治療、措置のため経口投与または非経口投与に
より（例えば筋注、静注、直腸投与などにより）使用す
ることができる。
本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、常法
に従つて、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定
化剤、緩衝剤等を使用して製造することができる。本発
明に係る化合物の投与量は、投与対象となる人間その他
の哺乳動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断
等により広範に変えることができるが、一般に１日当り
0.002〜0.1mg/kg、好適には0.004〜0.05mg/kgとするこ
とができる。
に従つて、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定
化剤、緩衝剤等を使用して製造することができる。本発
明に係る化合物の投与量は、投与対象となる人間その他
の哺乳動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断
等により広範に変えることができるが、一般に１日当り
0.002〜0.1mg/kg、好適には0.004〜0.05mg/kgとするこ
とができる。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１ ４−（1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）ピペリジン臭化水素酸塩1gおよび
炭酸ナトリウム2.5gをイソブチルメチルケトンに懸濁
し、エステル化装置中で１時間加熱還流する。次に、反
応生成物を室温まで冷却し、ジメチル（テトラヒドロ−
3,3−ジフエニル−２−フリリデン）アンモニウム臭化
物1.16gを加え、更に、２時間加熱還流する。反応終了
後無機物を去し、溶媒を留去する。残留物をカラムク
ロマトグラフイーにて精製した後、エーテルにて結晶化
させて、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α
−ジフエニル−１−ピペリジンブチルアミド820mgを無
色結晶として得た。
ダゾール−１−イル）ピペリジン臭化水素酸塩1gおよび
炭酸ナトリウム2.5gをイソブチルメチルケトンに懸濁
し、エステル化装置中で１時間加熱還流する。次に、反
応生成物を室温まで冷却し、ジメチル（テトラヒドロ−
3,3−ジフエニル−２−フリリデン）アンモニウム臭化
物1.16gを加え、更に、２時間加熱還流する。反応終了
後無機物を去し、溶媒を留去する。残留物をカラムク
ロマトグラフイーにて精製した後、エーテルにて結晶化
させて、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α
−ジフエニル−１−ピペリジンブチルアミド820mgを無
色結晶として得た。
融点:203.2〜205.1℃ MASS,m/z:483（M+＋１）,438,244,230 実施例２ 実施例１において、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（５−クロロ−1,3−ジヒドロ
−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩1gを用い、実施例１に記載された
方法に準拠して操作を行つて、４−（５−クロロ−1,3
−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−
ピペリジンブチルアミド1.2gを無色結晶として得た。
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（５−クロロ−1,3−ジヒドロ
−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩1gを用い、実施例１に記載された
方法に準拠して操作を行つて、４−（５−クロロ−1,3
−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−
ピペリジンブチルアミド1.2gを無色結晶として得た。
融点:139.8〜141.0℃ MASS,m/z:517（M+＋１）,278,264 実施例３ 実施例１において、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（６−メチル−1,3−ジヒドロ
−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩1gを用い、実施例１に記載された
方法に準拠して操作を行つて、４−（６−メチル−1,3
−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−
ピペリジンブチルアミド820mgを無色結晶として得た。
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（６−メチル−1,3−ジヒドロ
−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩1gを用い、実施例１に記載された
方法に準拠して操作を行つて、４−（６−メチル−1,3
−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−
ピペリジンブチルアミド820mgを無色結晶として得た。
融点:250.7〜251.9℃ MASS,m/z:497（M+＋１）,452,258,244 実施例４ 実施例１において、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（２−イミダゾリジノン−11−
イル）ピペリジン塩酸塩1gを用い、実施例１に記載され
た方法に準拠して操作を行つて、４−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエ
ニル−１−ピペリジンブチルアミド1.4gを得た。
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（２−イミダゾリジノン−11−
イル）ピペリジン塩酸塩1gを用い、実施例１に記載され
た方法に準拠して操作を行つて、４−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエ
ニル−１−ピペリジンブチルアミド1.4gを得た。
融点:184.9〜187.2℃ MASS,m/z:435（M+＋１）,196,139 実施例５ 実施例１において、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（1,3−ジヒドロ−３−メチル
−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩1.04gを用い、実施例１に記載さ
れた方法に準拠して、操作を行つて、４−（1,3−ジヒ
ドロ−３−メチル−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル
−１−ピペリジンブチルアミド1.2gを得た。
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（1,3−ジヒドロ−３−メチル
−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩1.04gを用い、実施例１に記載さ
れた方法に準拠して、操作を行つて、４−（1,3−ジヒ
ドロ−３−メチル−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル
−１−ピペリジンブチルアミド1.2gを得た。
融点:117.1〜118.7℃ MASS,m/z:496,422,258（base）,244,201 実施例６ 実施例１において、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（1,3−ジヒドロ−３−ブチル
−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩1.18gを用い、実施例１に記載し
た方法に準拠して、操作を行つて、４−（1,3−ジヒド
ロ−３−ブチル−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル−
１−ピペリジンブチルアミド800mgを得た。
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（1,3−ジヒドロ−３−ブチル
−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジン臭化水素酸塩1.18gを用い、実施例１に記載し
た方法に準拠して、操作を行つて、４−（1,3−ジヒド
ロ−３−ブチル−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル−
１−ピペリジンブチルアミド800mgを得た。
融点:154.2〜156.6℃ MASS,m/z:539（M+＋１）,300（bese） 実施例７ 実施例１において、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（1,3−ジヒドロ−５−フルオ
ロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）
ピペリジン臭化水素酸塩2.5gを用い、実施例１に記載し
た方法に準拠して、操作を行つて、４−（1,3−ジヒド
ロ−５−フルオロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル
−１−ピペリジンブチルアミド2.6gを得た。
ソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン臭
化水素酸塩の代りに４−（1,3−ジヒドロ−５−フルオ
ロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）
ピペリジン臭化水素酸塩2.5gを用い、実施例１に記載し
た方法に準拠して、操作を行つて、４−（1,3−ジヒド
ロ−５−フルオロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−N,N−ジメチル−α，α−ジフエニル
−１−ピペリジンブチルアミド2.6gを得た。
融点:138.2〜140.5℃ MASS,m/z:500,262（base）,248,239,205 実施例８ ４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン
酸エチルおよびｏ−クロロニトロベンゼンより特開昭51
-13780号公報の実施例１に記載された方法に準拠して操
作を行つて得られる４−（1,3−ジヒドロ−２−オキソ
−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ
ピペリジン臭化水素塩酸 700mgをイソブチルメチルケトン40mlに懸濁し、エステ
ル化装置中で１時間還流する。次に反応混合物を室温ま
で冷却し、炭酸ナトリウム3gおよびジメチル（テトラヒ
ドロ−3,3−ジフエニル−２−フリリデン）アンモニウ
ム臭化物1.0gを加え、更に1.5時間還流する。熱時無機
物を去し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出溶媒、クロロホルム：メタ
ノール＝20:1）にて精製し、エーテルにて結晶化させ
て、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−N,N−ジメチ
ル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブチルアミド
450mgを得た。
酸エチルおよびｏ−クロロニトロベンゼンより特開昭51
-13780号公報の実施例１に記載された方法に準拠して操
作を行つて得られる４−（1,3−ジヒドロ−２−オキソ
−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ
ピペリジン臭化水素塩酸 700mgをイソブチルメチルケトン40mlに懸濁し、エステ
ル化装置中で１時間還流する。次に反応混合物を室温ま
で冷却し、炭酸ナトリウム3gおよびジメチル（テトラヒ
ドロ−3,3−ジフエニル−２−フリリデン）アンモニウ
ム臭化物1.0gを加え、更に1.5時間還流する。熱時無機
物を去し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出溶媒、クロロホルム：メタ
ノール＝20:1）にて精製し、エーテルにて結晶化させ
て、４−（1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−N,N−ジメチ
ル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブチルアミド
450mgを得た。
融点:141.5〜144.0℃ MASS,m/z:511（M+−１）,480,274,266,260（base）,246
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 設楽 一博 東京都稲城市矢野口2232 帝国臓器矢野 口寮 (72)発明者 山本 則夫 神奈川県川崎市多摩区中野島201 (72)発明者 佐久間 秀樹 神奈川県厚木市毛利台１―７―18 (72)発明者 白土 賢治 神奈川県川崎市中原区上小田中1198 帝 国臓器社宅 (72)発明者 布施 宏昭 東京都東村山市栄町３―32―14 東村山 スカイハイツ608
Claims (7)
- 【請求項１】式 （式中、R1およびR2は、それぞれ、低級アルキル基を表
わし、R3は水素原子、ヒドロキシ基または低級アルコキ
シ基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子を表わす
か、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒に
なつて、ベンゼン環を形成する基であり、そのベンゼン
環は、置換基として、１個のハロゲン原子または低級ア
ルキル基を有することができ、R6は水素原子または低級
アルキル基を表わす） で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項２】前記の式（Ｉ）において、R1およびR2が、
それぞれ、メチル基を表わす請求項１に記載の化合物ま
たはその塩。 - 【請求項３】前記の式（Ｉ）において、R3が、水素原子
を表わす請求項１または２に記載の化合物またはその
塩。 - 【請求項４】前記の式（Ｉ）において、R4およびR5が、
それらが結合している炭素原子と一緒になつてベンゼン
環を形成する基であり、そのベンゼン環は置換基として
１個のハロゲン原子または低級アルキル基を有すること
ができる請求項３に記載の化合物またはその塩。 - 【請求項５】前記の式（Ｉ）における定義中のベンゼン
環における置換基のハロゲン原子が塩素原子である請求
項４に記載の化合物またはその塩。 - 【請求項６】前記の式（Ｉ）における定義中のベンゼン
環における置換基の低級アルキル基がメチル基である請
求項４に記載の化合物またはその塩。 - 【請求項７】４−（1,3−ジヒドロ−２−オキソ−2H−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−N,N−ジメチル−
α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブチルアミドであ
る請求項１に記載の化合物またはその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10279388 | 1988-04-27 | ||
| JP63-102793 | 1988-04-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0228174A JPH0228174A (ja) | 1990-01-30 |
| JP2761919B2 true JP2761919B2 (ja) | 1998-06-04 |
Family
ID=14336985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10014189A Expired - Fee Related JP2761919B2 (ja) | 1988-04-27 | 1989-04-21 | α，α‐ジフエニル‐１‐ピペリジンブチルアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2761919B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040034104A1 (en) * | 2000-10-12 | 2004-02-19 | Susumu Sato | 2,2-Diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same |
-
1989
- 1989-04-21 JP JP10014189A patent/JP2761919B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0228174A (ja) | 1990-01-30 |
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