PL190310B1 - Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego - Google Patents

Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego

Info

Publication number
PL190310B1
PL190310B1 PL98338005A PL33800598A PL190310B1 PL 190310 B1 PL190310 B1 PL 190310B1 PL 98338005 A PL98338005 A PL 98338005A PL 33800598 A PL33800598 A PL 33800598A PL 190310 B1 PL190310 B1 PL 190310B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
derivative
compound
compounds
och3
Prior art date
Application number
PL98338005A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338005A1 (en
Inventor
Jean-Paul René Marie André Bosmans
Cleyn Michel Anna Jozef De
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL338005A1 publication Critical patent/PL338005A1/xx
Publication of PL190310B1 publication Critical patent/PL190310B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

1 P o c h o d n a m o n o c y k l i c z n e g o b e n z a m i d u 4 - ( a r m n o m e t y l o ) p i p e r y d y n y o w z o r z e (I) w k t ó r y m R 1 o z n a c z a m e t o k s y l , R 2 o z n a c z a a t o m w o d o r u , m e t y l l u b m e t o k s y l , R 3 o z n a c z a a t o m w o d o r u lu b a t o m c h l o r u , R 4 o z n a c z a a t o m w o d o r u lu b m e t y l , R 5 o z n a c z a a t o m w o d o r u , L o z n a c z a C 3- C 6c y k l o a l k i l , C 2-4a l k i l , p r o p e n y l , C 1-C 2a l k o k s y C 2-3a l k i l , C 1-C 2a l k o k s y C 2-3a l k i l p o d s t a w i o n y g r u p a h y d r o k - s y l o w a , c y j a n o p r o p y l , m e t y l o k a r b o n y l o p r o p y l , e t o k s y k a r b o n y l o p r o p y l , d i p r o p y l o a m i n o k a r b o n y lo p r o p y l , p i r o l i d y n y l o k a r b o n y l o p r o p y l , t e t r a h y d r o f u r y l o C 1-C 3a l k i l , 6 - o k s y - 3 - c h l o r o - p i r y d a z y n y l o - C 2- C 3a l k i l , e t y l p o d s t a w i o n y r o d n i k i e m o w z o r z e ( c - 4 ) , p r o p y l p o d s t a w i o n y r o d n i k i e m o w z o r z e ( c - 1 ) , w k t ó r y m R 13 o z n a c z a e t y l , e t y l p o d s t a w i o n y r o d n i k i e m o w z o r z e ( c - 3 ) , w k t ó r y m R 13 o z n a c z a e t y l , m e t y l o s u l f o n y l o a m i n o e t y l , 2 - m e t y l o - 1 , 3 - d i o k s o l - 2 - i l o - p r o p y l , o k s a n o - C 1- C 2a l k i l , lu b d i o k s o l a n o m e t y l , j e g o s t e r e o c h e m i c z n a p o s t a c i z o m e r y c z n a , p o s t a c N - t l e n k o w a lu b f a r m a c e u t y c z n i e d o p u s z c z a l n a s ó l a d d y c y j n a z k w a s e m a l b o z a s a d a PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego. Nowe pochodne benzamidu wykazują ulepszone właściwości gastrokinetyczne, w związku z powyższym znajdują zastosowanie jako leki.
W publikacji Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, str. 4121-4123 ujawniono 4-amino-N-[(1-butylo-4-piperydynylo)metylo]-5-chloro-2-metoksy-benzamid jako silnego i selektywnego antagonistę receptora 5HT4.
W publikacji WO 93/05038, opublikowanej 18 marca 1993r. (SmithKline Beecham PLC) ujawniono szereg podstawionych 4-piperydynylometylem 8-amino-7-chloro-1,4-benzodioksano-5-karboksyamidów o antagonistycznym działaniu wobec receptorów 5HT4.
W publikacji WO 94/10174, opublikowanej 11 maja 1994r. (SmithKline Beecham PLC) ujawniono szereg podstawionych 4-pirydynylometylem pochodnych oksazyno[3,2-a]indolokarboksyamidów o antagonistycznym działaniu wobec receptora 5HT4.
Powyższe, wszystkie znane ze stanu techniki dokumenty ujawniają podstawione 4-piperydynylometylem karboksyamidy i ich analogi o działaniu antagonistycznym wobec receptora 5HT4. Naucza się, że związki wykazujące antagonizm wobec 5HT4 są potencjalnie interesujące w leczeniu, na przykład, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, a zwłaszcza aspektów biegunkowych związanych z zespołem nadwrażliwości jelita grubego, tj. związki te blokują zdolność 5HT (który oznacza 5-hydroksytryptaminę, tj. serotoninę) do pobudzania motoryki jelit (patrz WO 93/05038, str 8, wiersze 12 - 17). Obecne związki gastrokinetyczne różnią się w swej strukturze głównie przez obecność grupy hydroksylowej lub alkoksylowej w centralnym pierścieniu piperydyny.
W publikacji WO 93/16072, opublikowanej 19 sierpnia 1993r., ujawniono 5-amino-N-[(1 -butylo-4-pipei'ydynylo)-met^ydo]-ći-3,4-dihydiO-2H-1 -bcnzopiiamo-8-karboksyamid o antagonistycznym działaniu wobec 5HT4.
W publikacji Bioorganic and Medicinal Chem. Lett., 1996, str 263-266 i WO 96/33186 (Pharmacia S.P.A.) opublikowanej 24 października 1996r., ujawniono 4-amino-N-(1-butylo4-piperydyin^do)im^^i^t^yl^^^^(chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksyamid o antagonistycznym działaniu wobec 5HT4.
Związki według wynalazku różnią się od ujawnionych we wcześniejszym stanie techniki z powodu obecności grupy hydroksylowej lub Cba-alkoksylowej w położeniu 3 centralnego pierścienia piperydyny.
190 310
W opisie patentowym nr EP-0,299,566, opublikowanym 18 stycznia 1989r., ujawniono N-(3-hydroksy-4-piperydynylo)-benzamidy wykazujące działanie pobudzające ruchliwość zołądkowo-j elitową.
W opisie patentowym nr EP-0,389,037, opublikowanym 26 września 1990r., ujawniono pochodne N-(3-hydroksy-4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano, dihydro-2H-benzopirano lub dihydro-benzodioksyno)karboksyamidu wykazujące działanie pobudzające ruchliwość żołądkowo-jelitową.
Te ostatnie trzy dokumenty stanu techniki wszystkie ujawniają pochodne karboksyamidu, w którym funkcyjna grupa amidowa jest związana bezpośrednio z pierścieniem piperydyny, podczas gdy związki według wynalazku wszystkie mają funkcyjną grupę amidową, w której grupa metylenowa jest obecna między azotem karbamoilowym i pierścieniem piperydyny.
W opisie patentowym nr EP-0,774,460, opublikowanym 21 maja 1997r i publikacji WO 97/11054, opublikowanej 27 marca 1997r., ujawniono szereg związków kwasu benzoesowego jako agonistów 5-HT4 użytecznych w leczeniu chorób ruchliwości gastrycznej.
Związki według wynalazku różnią się od tych znanych z dwóch ostatnich dokumentów stanu techniki z powodu obecności grupy hydroksylowej lub CrC(,-alkoksylowej w położeniu 3 lub 4 centralnego pierścienia piperydyny. Ponadto, związki według wynalazku, w których R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru także różnią się strukturalnie od tych znanych ze wspomnianych dokumentów stanu techniki.
Niniejszy wynalazek rozwiązuje problem zapewnienia związków wykazujących właściwości pobudzania ruchliwości żołądkowo-jelitowej, a zwłaszcza wykazujących lepsze działanie wypróżniania żołądka. Korzystnie, związki te powinny być aktywne przy podawaniu doustnym.
Rozwiązanie tego problemu zapewniają nowe związki o wzorze (I), które różnią się strukturalnie od znanych ze stanu techniki, między innymi, obecnością grupy hydroksylowej lub C1 -C6-alkok.sylowej w położeniu 3 lub 4 centralnego pierścienia piperydyny, albo przez obecność grupy metylenowej między grupą karbamoilową i pierścieniem piperydyny.
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnej monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)-piperydyny o wzorze (I)
L—N
w którym
R1 oznacza metoksyl;
R2 oznacza atom wodoru, metyl lub metoksyl;
R3 oznacza atom wodoru lub atom chloru;
R4 oznacza atom wodoru lub metyl;
R5 oznacza atom wodoru;
L oznacza C3-C6cykloalkil; C2-4alkil; propenyl; C1-C2alkoksyC2-3alkil; C1-C2alkoksyC2-3alkil podstawiony grupą hydroksylową; cyjanopropyl; metylokarbonylopropyl; etoksykarbonylopropyl; dipropyloaminokarbonylopropyl; pirolidynylokarbonylopropyl; tetrahydrofuryloC1-C3alkil; 6-oksy-3-chloro-pirydazynylo-C2-C3alkil; etyl podstawiony rodnikiem o wzorze (c-4); propyl podstawiony rodnikiem o wzorze (c-1), w którym R13 oznacza etyl; etyl podstawiony rodnikiem o wzorze (c-3), w którym R13' oznacza etyl; metylosulfonyloaminoetyl; 2-metylo-1,3-dioksol-2-ilo-propyl; oksano-C1-C2alkil; lub dioksolanometyl;
190 310
jego stereochemiczna postać izomeryczna, postać N-tlenkowa lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo zasadą.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym rodnik -OR? jest usytuowany w położeniu 3 centralnego ugrupowania piperydynowego, mający konfigurację trans.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym rodnik OR4 jest usytuowany w położeniu 4 centralnego ugrupowania piperydynowego.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca znany nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego zawiązku o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest także pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny o wyżej określonym wzorze (I), do stosowania jako lek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny o wzorze (III)
w którym R1 r2, r3, r4 i r5 mają znaczenia określone w zastrz. 1 dla związków o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna postać izomeryczna tego związku.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest pochodna 4-(aminometylo) piperydyny o wzorze (V)
R?
(V) w którym L oznacza C2-4alkiio-O-C (O)-, R4 i r5 mają znaczenia określone w zastrz. 1, przy czym rodnik -OR4 jest usytuowany w położeniu 3 centralnego ugrupowania piperydynowego. Dalszym przedmiotem jest pochodna kwasu p-aminobenzoesowego o wzorze (VI)
2 3 w którym R oznacza metoksyl, R oznacza metyl i R oznacza atom chloru.
190 310
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dochodnnj modoeyklicznego bndpamiau 4-(aminometylo)dlperydydy o wyżej określonym wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że
a) związek pośredni o wzorze (Π) jN-alkiluje się za pomocą związku pośredniego o ^^0rze (III), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie acenitrylu lub 2-butadonie i, ewentualnie, w obecności oadowinadiej zasady wybranej z grupy obejmującej węglan sodu, węglan potasu lub trietyloaminę,
b) odpowiedni pośredni keton lub aldehyd o wzorze L'=O (IV), przy czym związek L-O jest związkiem o wzorze L-H, w którym gemina^ atomy wodoru w ugrupowaniu Cl-l2-alkiledowym zostały zastąpione przez =O, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III),
c) związek pośredni o wzorze (V), poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (VI) lub jego karbonyloimidazolowąpoehodoą funkcyjną;
d) związek pośredni o wzorze (VII), w którym X oznacza atom bromu lub jodu, poddaje się kαrbonylowanim w obecności związku pośredniego o wzorze (V), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji w obecności kompleksów pallad(trifndylkfoyfma) jako katalizatora i trpneiorpęaownj aminy, w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin,
przy czym w powyższych schematach reakcji rodniki L, Ri, r2, r3, r4 i r5 mają wyżej określone znaczenia dla związku o wzorze (I), a W oznacza oadkwinadlą grupę kaszezedialoą,
190 310 korzystnie atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, grupę metanosulfonyloksylową, grupę benzenosulfonyloksylową lub tnfluorometanosulfonyloksylową,
e) albo związki o wzorze (I) przekształca się w inne związki o wzorze (I) zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek o wzorze (I) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkaliów; i jeżeli jest to konieczne wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków.
Sposób wytwarzania pochodnej monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)pipeiydyny o wyżej okreśk)nym wzorze (HT), polega według wynalazku na fyn, ze
a) związek pośredni o wzorze (VIII), w którym PG oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, korzystnie tert-butoksykarbonyl lub grupę benzylową, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (VI) albo jego karbonyloimidazolową pochodną funkcjonalną, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą PG otrzymując związek o wzorze (III);
przy czym na powyzszym schemacie, rodniki L, R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej określone znaczenia dla związku o wzorze (III)
b) albo związki o wzorze (III) przekształca się w inne związki o wzorze (III) zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek o wzorze (III) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycy’ną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyną z kwasem związku o wzorze (III) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkaliów; i jeżeli jest to konieczne wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
Stosowane poprzednio określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; oznacza nasycone grapy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 2-4 atomów węgla, takie jak, na przykład etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl, itp.; określenie C3-C6-cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl, określenie C2-4-alkilen oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 2-4 atomów węgla, taką jak, na przykład, 1,2-etylen, 13-propylen, 1,4-butylen i ich rozgałęzione izomery.
Rodnik -OR* korzystnie jest usytuowany z położeniu 3 lub 4 ugrupowania piperydyny.
Stosowane tu określenie stereochemiczne odmiany izomeryczne oznacza wszystkie możliwe izomeryczne postacie, które związki o wzorze (I) mogą posiadać. Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych odmian izomerycznych, które te związki mogą tworzyć. Mieszaniny te obejm u ą wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej tego związku. Bardziej szczegółowo, stereogemczne centra mogą mieć konfigurację R lub S; podstawniki na dwuwartościowych (częściowych) nasyconych rodnikach mogą mieć albo konfigurację cis lub trans. Związki zawierające podwójne wiązania mogą mieć konfigurację stereochemiczną. tego wiązania E lub Z. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są wszystkie stereochemiczne odmiany izomeryczne związków o wzorze (I).
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i zasadami oznaczają terapeutycznie czynną postać soli addycyjnej nietoksycznego kwasu i zasady, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można dogodnie otrzymywać przez poddanie postaci zasadowej działaniu odpowiedniego kwasu. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy,
190 310 kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas prodionown, kwas hydroksylowy, kwas mlekowy, kwas plrogronown, kwas szczawiowy (tj. kwas etayodiown)) kwas malonowy, kwas bursztynowy (t j. kwas butanoaiown)) kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy··, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metaynsulfoyown, kwas etanosulfonown) kwas beybenosulfoycwy, kwas p-toluenosulfonown) kwas cyklohrksnlosulfamown) kwas salicylowy, kwas d-amiyosalicylown, kwas embonowy i podobne kwasy.
Odwrotnie, wspomniane postacie soli można przeprowadzać w postać wolnej zasady przez działanie odpowiednią zasadą.
Związki o wzorze (I) zwierające kwasowy proton można także przekształcać w ich nietoksyczne sole addycyjne z metalami lub aminami, przez poddanie działaniu odpowiedniej zasady organicznej lub nieorganicznej. Odpowiednie sole z zasadami obejmują, na przykład, sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia, i tym podobne sole, sole z zasadami organicznymi, np. sole benza^y, N-metylo-glukamiyy, ^draba-iny, oraz sole z aminokwasami, takimi jak, na przykład, ι^ϊι^, lizyny i tym podobnych kwasów.
Stosowane tu określenie sole addycyjne obejmuje także sole addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich soli addycyjnych z rozpuszczalnikami są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Pewne związki o wzorze (I) mogą także występować w ich tautomrrnzbynch odmianach. Chociaż takie odmiany nie są dokładnie wskazane w niniejszym wzorze, to uważa się, że są objęte zakresem yiyiejsbrgo wynalazku. Przykładowo, gdy aromatyczny pierścień heterocykliczny jest podstawiony podstawiony hydroksylem to będzie występować głównie tautomeria eyolowo-krtoyowa.
Postacie N-tlenków związków o wzorze (I), które można wytwarzać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami, obejmuj związki o wzorze (I), w których jeden z kilku atomów azotu utleniono do N-tlenku. Szczególnie, pod uwagę bierze się te N-tlenki, w których N-utleniony jest atom azotu w piperydynie. ,
Najkorbnstniejsbnmi związkami są tray.s'-4-amiyo-5-chloro-N-[[3-hyaroksy-1-[(tetra-hyarΌ-2-furayylo)metylo]-4-pipenlnnlylo] metylo]-2,3-dimetoksy-beeuamid, trαes-4-amiyo-5-chloro-N-[[3-hydroks^-1-(4-oksopentylo)-4-piprrndnyylo]metylo]-2,3-aimetoksybeybamia i tra!es-4-amiyo-5-chloro-N-[[3-hyaroksy-1-[2-(tetrahndro-2-furaynlc)rtnlo]-4-diperyanynlo]metnlo]-2-metoksn-3-metnlobryzamid i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami, stereoizomrrycbyr postacie lub N-tlenki tych związków.
Związki według wynalazku można ogólnie wytwarzać przez N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (III) za pomocą związku o wzorze (II), w którym W oznacza odpowiednia grupę odsbzbrdialyą) taką jak, na przykład, atom chlorowca, np. atom fluoru, bromu, jodu albo, w pewnych przypadkach, W może także oznaczać grupę sulfonnloksnlową) np. grupę mrtanosulfonyloksylową) brnbryosulfoynloksylową, triiluorometanosulfonyloksylcwą i tym podobne reaktywne grupy odsbzzepialye. Reakcję można przeprowadzać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, acrtonitryl, i ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodu, węglan potasu lub trietyloamina. Mieszanie może przyspieszyć szybkość reakcji. Reakcję można dogodnie przeprowadzać w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenie mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Alternatywnie, związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze redukcyjnego N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) za pomocą związku pośredniego o wzorze L-O (IV), w którym L-O oznacza pochodną o wzorze L-H, w którym dwa geminalne atomy wodoru są zastąpione atomem tlenu, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami reaukcn'nego N- alkilowania.
Wspomnianą reakcję redukcyjnego N-alkilowania można przeprowadzać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takich jak, na przykład, dichlorometan, etanol, toluen, lub mieszanina takich rozpuszczalników, i w obecności czynnika redukcyjnego, takiego
190 310 jak, na przykład, borowodór, np. borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy lub borowodorek triacetoksylowy. Może być dogodne stosowanie wodoru jako czynnika redukcyjnego w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak, na przykład, pallad na węglu aktywnym lub platyna na węglu aktywnym. W przypadku gdy stosowany jest wodór jako czynnik redukujący, można korzystnie dodawać do mieszaniny reakcyjnej środek odwadniający, taki jak, na przykład, tert-butanolan glinu. W celu zapobieżenia niepożądanemu dalszemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji może być także korzystne dodawanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej trucizny katalizatora, np tiofenu lub chinolino-siarki. W celu przyspieszenia szybkości reakcji, temperatura może być podwyższona w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin i ewentualnie można podwyższyć ciśnienie wodoru.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (V) z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (VI) albo jego reaktywną pochodną funkcjonalną, taką jak, na przykład, pochodne karbonyloimidazolu. Wspomniane tworzenie wiązania amidowego można przeprowadzać przez mieszanie reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku, ewentualnie, w obecności zasady, takiej jak imidazolid sodu.
Dodatkowo, związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze karbonylowania związku pośredniego o wzorze (VII), w którym X oznacza atom bromu lub jodu, w obecności związku pośredniego o wzorze (V) .
Wspomnianą reakcję karbonylowania można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. acetonitryl lub tetrahydrofuran, w obecności katalizatora i odpowiedniej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, np. trietyloamina, i w temperaturze mieszczącej się w zakresie między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin Odpowiednimi katalizatorami są na przykład, kompleksy pallad(trifenylofosfina). Tlenek węgla podaje się pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod zwiększonym ciśnieniem. Analogiczne reakcje karbonylowania opisano w rozdziale 8, publikacji Richard F. Heck, „Palladium reagents in organie syntheses”, Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, i cytowanych tam odnośnikach literaturowych.
Wspomnianą reakcję tworzenia amidu znaną z wyżej wspomnianego odnośnika literaturowego prowadzi się z katalizatorami w postaci metali, które są rozpuszczalne, takie jak kompleksy pallad(trifenyloforsfina). Nieoczekiwanie uważa się, że reakcje te można także prowadzić na katalizatorach w postaci metali, które są nierozpuszczalne lub unieruchomione na stałym nośniku. Odpowiednimi katalizatorami są na przykład, pallad na węglu aktywnym, nikiel Raney'a lub CU2O. Te nierozpuszczalne katalizatory lub katalizatory w fazie stałej są znacznie tańsze niż kompleksy metalu i często łatwiejsze do posługiwania się nimi, gdy syntezę przeprowadza się na skalę przemysłową
Innymi słowy, stwierdzono nowy i wynalazczy sposób wytwarzania amidów, na następującej drodze:
katalizator o /=y[Rd]n metaliczny || /=vWn halogenek—6 Λ ->- R'RN— C-ά A
RRNH
W powyższych wzorach Rd oznacza dowolny podstawnik możliwy na grupie fenylowej, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, a R'RNH może oznaczać dowolną aminę pierwszorzędową lub drugorzędową. Określenie halogenek odnosi się do atomu chloru, bromu, jodu. Korzystnym halogenkiem jest atom bromu i jodu.
Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu.
Ciśnienie CO, tj. tlenku węgla, może zmieniać się zgodnie z substratami i reagentami, a specjalista w tej dziedzinie będzie w stanie stwierdzić odpowiedni zakres po niewielkim łatwym eksperymentowaniu. Korzystne ciśnienie CO, tj. tlenku węgla, wynosi 50 kg/cm2 (około 4,9xl06 Pa). Może ono odpowiednio wynosić między około 1 kg/cm2 (około 1x1 05 Pa) i około 100 kg/cm2 (około 10x10“ Pa).
190 310
Temperatura reakcji może wynosić od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin.
Reakcję tę można korzystnie prowadzić w rozpuszczalniku, którym może być sama amina R'RNH, albo acetonitryl lub tetrahydrofuran.
Korzystną aminą R'RNH jest amina pierwszorzędowa.
Obecna jest także odpowiednia zasada. Odpowiednią interesującą zasadą jest, na przykład, trietyloamina.
Substancje wyjściowe i pewne związki pośrednie są związkami znanymi i są one dostępne w handlu albo można je wytwarzać zgodnie z powszechnie znanymi w stanie techniki procedurami reakcji. Przykładowo, kilka związków pośrednich o wzorze (VI) można wytwarzać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodologiami przedstawionymi w opisie patentowym nr EP-0,389,037.
Jednakże, pewne związki o wzorze (VI) są związkami nowymi, w związku z tym, wynalazek zapewnia nowe związki pośrednie o wzorze (VI), w którym R1 oznacza metoksyl, R2 oznacza metyl lub metoksyl, a r3 oznacza atom chloru. Wspomniane nowe związki pośrednie o wzorze (VI) wytwarza się w sposób opisany w przykładzie A.3.
Związek pośredni o wzorze (III) można wytwarzać na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (VIII), w którym PG oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, takąjak, na przykład, grupa tert-butoksykarbonylowa lub benzylowa albo grupa dająca się usunąć pod wpływem światła, ze związkiem pośrednim o wzorze (VI) albo odpowiednią, reaktywną pochodną funkcjonalną tego związku, taką jak, na przykład, pochodne karbonyloimidazolu i następczym usunięciem grupy zabezpieczającej z tak otrzymanego związku pośredniego, tj. usunięciem grupy PG zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki.
Związek pośredni o wzorze (V) można wytwarzać na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (X) ze związkiem pośrednim o wzorze (II). Wspomniany związek pośredni o wzorze (X) można wytwarzać przez usunięcie grupy zabezpieczającej ze związku pośredniego o wzorze (VIII).
W pewnych przypadkach, w wyżej opisanej sekwencji reakcji, może być korzystne zabezpieczenie funkcyjnej grupy aminowej, do której przyłączony jest rodnik R5. Te grupy zabezpieczające można następnie usuwać w odpowiednim czasie podczas dalszej syntezy.
Związki pośrednie o wzorze (VIII-a), będące związkami pośrednimi o wzorze (VIII), w którym Pg1 oznacza grupę zabezpieczającą, której nie można usunąć za pomocą uwodorniania, taką jak tert-butoksykarbonyl, można wytwarzać zgodnie ze schematem 1.
190 310
Na schemacie 1, związek pośredni o wzorze (XI-a) przeprowadza się w związek pośredni o wzorze (XII), w którym W oznacza grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, lub grupa sulfonyloksylowa. Następnie, związek pośredni o wzorze (XII) poddaje się działaniu związku pośredniego o wzorze (XIII), w którym PG2 oznacza grupę zabezpieczającą, którą można usunąć przez uwodornianie, takąjak, np. benzyl. Usunięcie grupy zabezpieczającej PG2 ze związku pośredniego o wzorze (XIV) prowadzi do otrzymania związku pośredniego o wzorze (VHI-a).
Związki pośrednie o wzorze (VHI-a-1), zdefiniowane jako związki pośrednie o wzorze (VIH-a), w którym R4 oznacza metyl, można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 2.
CH?—NH?
Na schemacie 2, związek pośredni o wzorze (XI-a), w którym R^ oznacza atom wodoru, przeprowadza się w związek pośredni o wzorze (XII-1), w którym W2 oznacza odpowiednia grupę odszczepialną, takąjak grupa tosylowa (tolueno-4-sulfonylowa). Następnie, jednostronną grupę hydroksylową związku pośredniego (XII-1), tj. ugrupowanie OR!a przeprowadza się z grupę metoksylową stosując odpowiednie warunki metylowania, takie jak, np. działanie wodorkiem sodowym w tetrahydrofuranie i dodanie jodku metylu. Konwersja związku pośredniego o wzorze (XX) do związku o wzorze (VIII-a-1) można wykonać z zastosowaniem znanych ze stanu techniki procedur reakcji.
Związkami pośrednimi są związki o wzorze (IX), w którym każdy R^ i R*6 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG, a R4 i R5 mają wyżej zdefiniowane znaczenie. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi PG są, np. C1-C4-alkilokarbonyl, CrC4-alkoksykarbonyl, difenylometyl, trifenylometyl lub arylome14
190 310 tyl, w którym aryl oznacza ewentualnie podstawiony co najwyżej dwoma podstawnikami wybranymi spośród Ci-C4-alkoksylu i atomu chlorowca. Wspomniane związki o wzorze (IX) obejmują związki pośrednie o wzorze (VIII), (X) i (XIV).
Związki pośrednie o wzorze (XI-a), w którym PGi oznacza grupę zabezpieczającą, której nie można usunąć na drodze uwodorniania, takajak, np. rert-butokyykarbonylowα, można przeprowadzać w związki pośrednie o wzorze (XI-b), w którym PG2 oznacza grupę zabezpieczającą, którą można usunąć na drodze uwodorniania, takąjak, np. benzyl, z zastosowaniem sekwencji reakcji odbezpieczanie - zabezpieczam^ Odwrotnie, związki pośrednie o wzorze (XI-b) można także przeprowadzać w związki pośrednie o wzorze (XI-a).
Związek pośredni o wzorze (XI-b), w którym ugrupowanie -OR4 jest umieszczone w położeniu 3 ugrupowania dipnrydyoowngo, r4 oznacza atom wodoru, a PG2 oznacza grupę benzylową, mające konfigurację trans, są znane z publikacji J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973). We wspomnianym artykule opisano także związek pośredni o wzorze (XIX), w którym ugrupowanie -OR4 jest umieszczone w położeniu 3 ugrupowanie pideryaynowego, a r4 oznacza atom wodoru, mające konfigurację trans.
Związki pośrednie o wzorze (XI-1-a) są zdefiniowane jako związki pośrednie o wzorze (XI-a), w którym ugrupowanie -OR4 jest umieszczone w położeniu 3 ugrupowania piperydynowego.
Związki pośrednie o wzorze (XI-1-a), w którym r4 oznacza C1-C4-alkil i ma konfigurację cis, można wytwarzać na drodze uwodorniania związku pośredniego o wzorze (XVI), zgodnie ze sposobami pnanymi ze stanu techniki. Związek pośredni o wzorze (XVI), w którym PG1 i PG2 maja wyżej zdefiniowane znaczenie, można wytwarzać za pomocą reakcji zabezpieczonego didnryaonu o wzorze (XV) z reagentem foyfoniowym o wzorze [(arylo)3p-CH2-OPG2]+-halcgenek, w odpowiednich warunkach dla przeprowadzenia reakcji typu reakcji Wittig'a. Następcze usuniecie grupy PG2 prowadzi do wytworzenia związku pośredniego o wzorze (XI-1-a) o konfiguracji cis.
Znaleziono nowy sposób wytwarzania związku pośredniego o wzorze (XI-1-b) o konfiguracji trans. Nowy sposób wytwarzania rozpoczyna się od związku pośredniego o wzorze (XVII) o konfiguracji cis. W związkach pośrednich o wzorach (Xl-1-b) i (XVII), PG2 ma
190 310 wyżej zdefiniowane znaczenie, R4a oznacza atom wodoru, C1_6^^ilkil lub grupę zabezpieczającą, takąjak, na przykład, benzyl, tert-butoksykarbonyl, itp.
h2
CuO Cr2O3
COOC16alkil h2
CuO Cr2O3
trans-(XI-1-b)
Wspomnianą reakcję inwersji prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, eter, np. tetrahydrofuran w obecności CuO.Cr2O3 w atmosferze wodoru i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, tlenek wapnia.
Korzystne ciśnienie wodoru i temperatura reakcji zależy od substratów. Rozpoczynając od związku cis-(XI-1-b), ciśnienie wodoru, korzystnie, wynosi od 900 do 2000 kPa (zmierzone w temperaturze pokojowej), a temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do 200°C, korzystnie, temperatura reakcji wynosi około 120°C.
.Gdy reakcję rozpoczyna się od związku cis-(XVII), ciśnienie wodoru, korzystnie, wynosi od 1500 kPa do 2200 kPa, a zwłaszcza między 1800 kPa do 2000 kPa. Temperatura reakcji mieści się miedzy 100°C i 200°C, korzystnie, wynosi około 125°C. Najwyraźniej, równowagę osiąga się, typowo przy diastereoizomerycznym stosunku wynoszącym około 65:35 (trans-cis), co zostało określone metodą chromatografii gazowej. Jednakże, oczyszczenie pożądanego izomeru trans jest możliwe na drodze rekrystalizacji. Odpowiednim rozpuszczalnikiem dla rekrystalizacji jest eter, np. eter diizopropylowego.
Rozpoczynając od mieszaniny cis/trans związku pośredniego o wzorze (XI-1-b), czyste związki pośrednie o wzorze trans-(XI-1-b) o konfiguracji trans można także otrzymywać technikami chromatograficznymi, takimi jak, na przykład, chromatografia grawitacyjna lub (H)PLC.
Jeszcze innym nowym sposobem wytwarzania związków pośrednich o wzorze trans-(XI-1-b) jest reakcja związku pośredniego o wzorze (XVIII) z borowodorem lub pochodną borowodoru. Borowodór jest dostępny w handlu w postaci kompleksu borowodórtetrahydrofuran. Pochodne borowodoru są także dostępne w handlu są także dostępny w handlu, zwłaszcza chiralne pochodne borowodoru. Reakcję z borowodorem prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie w eterze, np. tetrahydrofuranie. Podczas dodawania borowodoru lub pochodnej borowodoru, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturach poniżej 0°C, interesująco w temperaturze około -30°C. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej borowodoru lub pochodnej borowodoru, dopuszcza się do ogrzania mieszaniny reakcyjnej, gdy w tym czasie kontynuuje się mieszanie. Mieszaninę miesza się przez kilka godzin. Następnie dodaje się wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, a także nadtlenek, np. nadtlenek wodoru i mieszaninę reakcyjną miesza się przez kilka godzin w podwyższonych temperaturach. Po tych operacjach, wyodrębnia się produkt reakcji w sposób znany ze stanu techniki.
190 310
PG2—NZ (XVIII)
CH2OH
ΒΗπ
NaOH, H2O2
trans-(XI-1-b)
OH
PQ2—N .....CH2OH
Związki pośrednie o wzorze (XVIII) można wytwarzać na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (XXI), w którym PG2 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, a W oznacza wyżej zdefiniowaną grupę odszczepialną, ze związkiem pośrednim o wzorze (XXII) i następnie, tak otrzymany związek pośredni o wzorze (XXIII) redukuje się za pomocą borowodorku sodowego, otrzymując związki pośrednie o wzorze (XVm).
PG2—w + NZ CH2OH (XXI) (XXII)
CH2OH * (XVIII)
Wspomnianą procedurę reakcji można także stosować do wytwarzania związków o wzorze (V). W konsekwencji, związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XXII) i tak otrzymany związek pośredni o wzorze (XXIV) redukuje się z zastosowaniem borowodorku sodowego do związku pośredniego o wzorze (XXV). Następnie, związek pośredni o wzorze (XXV) przeprowadza się w związek pośredni o wzorze (XXVI) z zastosowaniem wyżej opisanej procedury reakcyjnej dla konwersji związków pośrednich o wzorze (XVIII) do związków pośrednich o wzorze ira«2>-(XI-b).
Związki pośrednie o wzorze (XXVI) można przeprowadzać w związki pośrednie o wzorze (V) o konfiguracji trans, stosując procedurę reakcji opisaną powyżej na schemacie 1 lub schemacie 2.
Związki pośrednie o wzorze (VIII-a) zdefiniowane są jako 4 związki pośrednie o wzorze (VIII), w którym ugrupowanie -Or4 jest umieszczone w położeniu 4 ugrupowania piperydynowego, a R4oznacza atom wodoru.
Z
PG—N \
ch2nh2
OH
Wspomniane związki pośrednie o wzorze (V’.IIi-a) można wytwarzać na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (XXVII) z nitrometanem w odpowiednich warunkach reakcji, takich jak, np. metanolan sodu w metanolu, i następnie przekształca się grupę nitrową w grupę aminową, w ten sposób otrzymując związki pośrednie o wzorze (VUI-a).
190 310
PG-N
Λ
V
ΟΗ,ΝΟ (XXVII)
31^2
OH ch2no2 (Vlll-a)
Związki pośrednie o wzorze (V-a), zdefiniowane jak związki pośrednie o wzorze (V), w którym R5 oznacza atom wodoru można wytwarzać w następujący sposób:
©
I u-DC3 -k.
(XXIX) |__w + NZ 7 CH,NH—PG3
CH2NH—PG3
L-N
CHjNH—PG3
L-N ννθ (XXX)
OH
OH •mhiCHjNH— PG3
L-N.
''uiiCH2NH2 (XXXI) (XXXII) (V-a)
Związek pośredni o wzorze (II) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (XXIX), w którym PG3 oznacza odpowiednia grupę zabezpieczającą, takąjakp-toluenosulfonyl, i tak otrzymany związek pośredni o wzorze (XXX) redukuje się do związku pośredniego o wzorze (XXXI) z zastosowaniem borowodorku sodowego. Następnie, związki pośrednie o wzorze (XXXI) przekształca się w związki pośrednie o wzorze (XXXII) z zastosowaniem wyżej opisanej procedury reakcji dla konwersji związku pośredniego o wzorze (XVIII) do związku pośredniego o wzorze trans-(XI-b). Następnie, usunięcie grupy zabezpieczającej PG3 ze związków pośrednich o wzorze (XXXII) prowadzi do otrzymania związków pośrednich o wzorze (V-a).
Związki o wzorze (I), postacie N-tlenków, farmaceutycznie dopuszczalne sole i stereoizoneryczne odmiany tych związków, posiadają korzystne właściwości pobudzania ruchliwości jelitowej. A zwłaszcza, niniejsze związki wykazują istotną aktywność wypróżniania żołądka, co wykazano w przykładzie farmakologicznym C-1, test pt. „Gastric emptying of an acaloric liquid meal delayed by administration of lidamidine in conscious dog”.
Związki o wzorze (I) wykazują także korzystne wyniki, takie jak wzrost ciśnienia krwi w spoczynku LES, tj. dolnego zwieracza przełyku (Lower Esophageal Sphincter).
Wiele ze związków pośrednich o wzorze (HI) wykazuje analogiczne działanie jak finalne związki o wzorze (I).
Ze względu na zdolność związków według wynalazku do wzmacniania ruchliwości żołądkowo-jelitowej, a zwłaszcza do aktywnego wypróżniania żołądka, przedmiotowe związki są użyteczne w leczeniu stanów związanych z zahamowanym lub osłabionym przejściem żołądkowo-j elitowym
Ze względu na użyteczność związków o wzorze (I), niniejszy wynalazek także zapewnia sposób leczenia zwierząt ciepło-krwistych, w tym ludzi, (ogólnie nazywanych pacjentami) cierpiących od stanów związanych z zahamowanym lub osłabionym wypróżnianiem żołądka lub, bardziej ogólnie, cierpiących na stany związane z zahamowanym lub osłabionym przejściem żołądkowo-jelitowym. W konsekwencji, wynalazek sposób leczenia, który zapewnia łagodzenie cierpień pacjentów z powodu stanów, takich jak, na przykład, odpływ żołądkowo-jelitowy, niestrawność, porażenie żołądka, zaparcie, pooperacyjna niedrożność jelita i niedrożność jelit rzekoma. Porażenie żołądka może być spowodowane nieprawidłowościami w żołądku lub jako komplikacja spowodowana chorobą, taka jak cukrzyca, twardzina uogólniona, jadłowstręt psychiczny i dystrofia miotoniczna Zaparcie może być wynikiem takich stanów jak, brak jelitowego napięcia mięśniowego lub jelitowej spastyczności. Pooperacyjna niedrożność jelit stanowi zaparcie lub upośledzeniem kinetycznym jelit spowodowanym zaburzeniem napięcia jelitowego spowodowanego operacją chirurgiczną. Niedrożność jelit rzeko18
190 310 ma jest stanem charakteryzującym się zaparciem, kolką jelitową i wymiotami ale bez objawu fizycznej niedrożności. Związki według wynalazku mogą więc być stosowane albo do usuwania istniejącego stanu albo do usunięcia pacjentom objawów tych stanów. Niestrawność jest osłabieniem trawienia, które może występować jako objaw pierwotny zaburzeń zołądkowo-jelitowych, zwłaszcza zaburzeń żołądkowo-jelitowych związanych z wzrostem napięcia mięśniowego lub komplikacji spowodowanych innymi zaburzeniami, takimi jak zapalenie wyrostka robaczkowego, zaburzeniami pęcherzyka żółciowego lub niedożywienie.
Objawy niestrawności mogą także wzrastać z powodu przyjmowania substancji chemicznych, np. selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRTs), takie jak fluoksetyna, paroksetyna, fluwoksamma i sertralina.
Dodatkowo, niektóre związki są także stymulatorami kinetycznej aktywności okrężnicy.
W związku z tym, zapewnia się zastosowanie związku o wzorze (I) jako leku, a zwłaszcza zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów wywołanych zmniejszeniem ruchliwości zołądkowo-jelitowej, a szczególnie zmniejszenia wypróżniania żołądka. Bierze się pod uwagę zarówno działanie profilaktyczne jak i lecznicze.
W celu wytworzenia kompozycji według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zalezności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w których stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące itp. W kompozycjach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Z powodu lepszej rozpuszczalności w wodzie, sołe addycyjne z kwasem związków o wzorze (I) bardziej niż odpowiednia postać zasady, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania wodnych kompozycji.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane kompozycje farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyzeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich posegregowane wielokrotności.
Do podawania doustnego, kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać stałych dawek, na przykład, tabletek (zarówno tylko do połykania, jak i w postaci do żucia), kapsułek, lub żelatynowych kapsułek, wytworzonych powszechnie znanymi sposobami, z farmaceu190 310 tycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie zelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); środki wypełniające (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapniowy); środki poślizgowe, np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka); dez-integratory (np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodu); albo środki zwilzające (np. laurylosiarczan sodowy). Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą także mieć postać, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą one mieć postać produktu stałego do roztworzenia w wodzie lub innym nośniku przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać powszechnie znanymi sposobami, ewentualnie z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitu, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska); bezwodne nośniki (np. olej migdałowy, estry oleiste lub alkohol etylowy); i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Farmaceutycznie dopuszczalne środki słodzące obejmują korzystnie co najmniej jeden intensywny słodzik, taki jak sacharyna, sacharyna sodowa lub wapmowa, aspartam, acetyloamidosulfonian potasowy, cykloheksyloausfamian sodowy, alitam, słodzik dihydrochalkonowy, monelin, stewiosyd lub sacharoza ^JhóUrichkoiO-©,! 60'ttrideokyygakikto-sacharoza), korzystnie sacharyna, sacharyna sodowa lub wapniowa i, ewentualnie, słodzik w wypełniający, taki jak sorbit, manit, fruktoza, sacharoza, maltoza, izomaltoza, glukoza, syrop uwodornionej glukozy, ksylitol, karmel lub miód.
Intensywne słodziki dogodnie stosuje się w małych stężeniach. Przykładowo, w przypadku sacharyny sodowej, stężenie może mieć zakres od 0,04% do 0,1% (wagowo/objętościowo) w przeliczeniu na całkowitą objętość końcowego preparatu, a korzystnie wynosi około 0,06% w preparatach o niskiej dawce i około 0,08% w preparatach o wysokiej dawce. Słodzik wypełniający może być skutecznie użyty w większych ilościach mieszczących się od około 10% do około 35%, korzystnie od koło 10% do 15% (wagowo/ objętościowo).
Dopuszczalnymi farmaceutycznie środkami smakowo-zapachowymi, które maskują gorzki smak składników w preparatach o niskich dawkach, są owocowe środki smakowo/zapachowe, takie jak wiśniowy, malinowy, z czarnej porzeczki lub truskawkowy środek smakowo-zapachowy. Połączenie dwóch środków smakowo-zapachowych może dać bardzo dobre wyniki. W preparatach o wysokich dawkach mogą być wymagane silniejsze środki smakowo-zapachowe, takie jak karmelowo-czekoladowy środek smakowo-zapachowy, miętowo-chłodzący środek smakowo-zapachowy, fantazyjny środek smakowo-zapachowy, i tym podobne farmaceutycznie dopuszczalne środki smakowo-zapachowe. Każdy środek smakowo-zapachowy może być obecny w końcowej kompozycji w stężeniu mieszczącym się od 0,05% do 1% (wagowo/objętościowo). Korzystnie, stosuje się kombinację wspomnianych silnych środków smakowo-zapachowych. Korzystnie, środek smakowo-zapachowy stosuje się w takich dawkach, w których smak i zapach tego środka nie zanika w kwasowych warunkach preparatu końcowego.
Preparaty według wynalazku mogą ewentualnie zawierać środki przeciwko wzdęciom, takie jak symetykon, a-D-galaktozydaza i tym podobne środki.
Związki według wynalazku można także przygotowywać w postaci depotu. Takie długo działające preparaty można podawać przez wszczepienie (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez domięśniowe wstrzyknięcie. A zatem, na przykład, związki można przygotowywać z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi materiałami (na przykład, w postaci emulsji w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi albo w postaci słabo rozpuszczających się pochodnych, na przykład w postaci słabo rozpuszczającej się soli.
Związki według wynalazku można przygotowywać w postaci do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, dogodnie wlew dożylny, domięśniowy lub podskórny, na przykład przez wstrzyknięcie w jednej dużej dawce albo przez ciągły dożylny wlew. Preparaty przeznaczone do wstrzykiwania mogą być sporządzane w postaci dawki jednostkowej, np. w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach, z dodatkiem środków konserwujących. Kompozycje mogą mieć także takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub w wodnych nośnikach i mogą zawierać środki ułatwiające formułowanie, takie jak środki izotonizujące,
190 310 s^p^d^ące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku do rozprowadzenia przed zastosowaniem z oadowinadim nośnikiem, np. z jałową, wolną od pirogenów wodą.
Związki według wynalazku można także sporządzać w postaci kompozycji doodbytniczych, takich jak czopki i wlewy zatrzymane, np. zawierające powszechnie znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub iode glicerydy.
Związki według wynalazku można stosować w postaci do podawania aonosowngc, na przykład, w postaci cieczy do rozpylania, proszku lub kropel do nosa.
Ogólnie, rozważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość będzie wynosiła od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 0,5 mg/kg masy ciała. Sposób leczenia może także obejmować podawanie substancji czynnej w reżimie miedzy dwoma lub czterema aplikacjami aziedoin.
W niżej opisanych procedurach stosowano następujące skróty. „ACN” oznacza acetonitryl; „THF” oznacza tetrahydrofuran; „DCM” stanowi dichlorometan; „DIPE” stanowi eter diizopropylowy; „ETOAc” stanowi octan etylu; „NH^OAc” stanowi octan amonu; „Holc” stanowi kwas octowy; „MIK” stanowi keton metylowoizobutylowy.
Dla pewnych związków chemicznych zastosowano wzory chemiczne, np. NaOH dla wodorotlenku sodowego, K2CO3 dla węglanu potasowego, H2 dla gazowego wodoru, MgbO4 dla siarczanu magnezowego, CuO.Cr2O3 dla chromianu miedzi, N2 dla gazowego azotu, CH2Cl2 dla aiehloromntanu CH3OH dla metanolu, NH3 dla gazowego amoniaku, HCl dla kwasu chlorowodorowego, NaH dla wodorku sodowego, CaCO3 dla węglanu wapniowego, CO dla tlenku węgla i KOH dla wodorotlenku potasowego.
Dla niektórych związków o wzorze (I) nie oznaczono absolutnej konfiguracji izomerii stereochemicznej. W tych przypadkach, postać izomerii stnrnkehnmiezdej, którą wyodrębniono pierwszą oznaczono jako „A”, a jako drugą oznaczono „B”, bez dalszego odwoływania się do rzeczywistej konfiguracji stnrkchemiepnej.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład A.1.
Do roztworu chlorku benzylu (2,2 mola) w ACN (1000 ml) dodano roztwór 4-diryayoometadolu (1,84 mola) w ACN (1000 ml) i minyzadidę reakcy'ną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, ochłoapcoo do temperatury pokojowej i odparowano. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze dietylowym, przesączono i wy suszono, otrzymując chlorek 1-(feoylometylo)-4-(hydroksylntylo)pirydydylu (411 g, 97%).
Chlorek 1-(fenylometylo)-4-(hydroksymetylo)piryaydylm (0,87 mola) rozpuszczono w metanolu (2200 ml) i ochłodzono do -20°C. W atmosferze azotu, porcjami dodano borowodorek sodowy (1,75 mola). Mieszaninę reakcyną mieypado przez 30 minut i kroplami dodano wodę (200 ml). Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowano, dodano wodę i mieypadidę reakcyjną wyekstrahowano DCM. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesącpono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krpnmiookowym (eluent: DCM), otrzymując 155 g 1,2,3,6-tntrahydro-1-(fenylometylo) -4-plrydyokmetanolu.
Przykład A.2.
a) W atmosferme anotn , do uo zano]r.l borowokoru w THF (IM, 1000 ml) 0 ο)!)^)^:)plami ochłodzony do -30°C roztwór 1,2,3,6-tntrahydro-1-(ίeoylkmntylo)-4-dlrydy'onmetanolu (0,5 mola) w THF (1000 ml) podczas gdy i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze między -20°C i -30°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszacie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzio. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -10°C i kroplami dodano wodę (25 ml). Następnie, jednocześnie, kroplami dodano NaOH (3M w wodzie, 70 ml) i nadtlenek wodoru (3% roztwór w wodzie, 63,3 ml), podczas gdy mieszaninę reakcyjną utrzymywaoo w temperaturze -10°C. Ponownie dodano NaOH (50% w wodzie, 140 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono. Przesącz odparowano. Otrzymany osad rozpuszczono w wodzie (500 ml) i nasycono K2CO3. Produkt wyekstrahowano DCM. Otrzymany roztwór wysuszono nad MgbO4 i oapαrowaoo.
190 310
Pozostałość wykrystalizowano z DIPE/CH 3CN. Po kilku krystalizacjach otrzymano (±)-trans-1 -(fcnylOmetylo)-3-hydroksy-4-piperydy-nom.etanol (Wydajność: 50,1%)
b) Mieszaninę (±) -trans-1-(fenylometylo)-3-hydroksy-4-piperydynometanolu (17,8 g, 0,085 mola) (opisanego w J. Med. Chem., 16, pp. 156-159 (1973)) w metanolu (250 ml) uwodorniano w 50°C, jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%, 2 g). Po wychwycie H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano, otrzymując 12 g (+) -trans-3-hydroksy-4-piperydynometanolu (związek pośredni 1-a) (zastosowano w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania). Odpowiedni izomer cis jest znany z publikacji J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969).
c) Mieszaninę związku pośredniego (1-a) (0,086 mola) w DCM (250 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Kroplami do dano roztwór diwęglanu di-tert-butylu (BOC-bezwodnik) (0,086 mola) w DCM (50 ml) i otrzymaną mieszaninę reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej. Wytracił się olej. Dodano metanol (60 ml) i otrzymany roztwór reakcyjny mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z DIPE. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 13,7 g (68,8%) (trans)-3-hydroksy-4-(hychOksy:netylo)-1 -pipeiydyniokarboksylanu 1,1 -dimetyooetylu (związek pośredni 1 -b).
d) Związek pośredni (1-b) (0,087 mola) rozpuszczono w chloroformie (400 ml) i pirydynie (7,51 ml). Roztwór ochłodzono do 0°C. Porcjami dodano chlorek 4-metylobenzenosulfonylu (0,091 mol) w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjna mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Dodano więcej chlorku 4-metylobenzenosulfonylu (1,7 g) i pirydyny (1,4 ml) i otrzymana mieszaninę reakcyjną mieszano, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, a następnie ochłodzono, przemyto kwasem cytrynowym (10% wagowych w H2O), przemyto solanką wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: DCM). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 9 g (związek pośredni 1 -c) w postaci bezbarwnego oleju.
e) Mieszaninę związku pośredniego (1-c) (0,023 mola) i benzyloaminy (0,084 mola) w THF (100 ml) mieszano przez 16 godzin w 125°C (autoklaw). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono miedzy DCM i wodny roztwór K2CO3. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 15,4 g (trans)-3-hydroksy-4-[[(fenylometylo)-amino]metylo]-1-piperydynokarboksylanu 1,1 -dimetyloetylu (związek pośredni 1 -d).
f) Mieszaninę związku pośredniego (1-d) (maks. 0,023 mola surowej pozostałości) w metanolu (100 ml) uwodorniano jako katalizator stosując pallad na węglu (10%, 1 g). Po wychwycie H 2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość zestaliła się w DIPE + ACN, odsączono i wysuszono (próżnia, 40°C), otrzymując 4 g (76%) (trans)-4-(ammometylo)-3-hy(Łroksy-1 -p^^p^e^iyd^\n^c^k^cn^tiok^s^y'kinu 111 -metyloetytu (związek pośredni 1-e, t.t. 178°C).
W analogiczny sposób, ale wychodząc z cis-3-hydroksy-4-piperydynometanolu (opisanego w J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969)), otrzymano (cis)-4-(aminometylo)-3-hydroksy-1-piperydynokarbcksylan 1,1 -dimetyloetylu (związek pośredni 1 -f).
Przykład A.3
a) Mieszaninz Λn(2,3-diπ^etoksyfcnylo)nyeCaπ^idu (0,9 1 mo la), opisanego eg Eur , J. Med. Chem. 23 (6), str. 501-510, 1988) i 1-chlnro-2,5-piroli0ynodionu (0,91 mola) w acetoni-trylu (2000 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, wylano do H 2O (2 l) i wyekstrahowano dwa razy DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto H2O, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z DIPE. Osad odsączono i wysuszono, otrzymując 93,8 g (44,9%) produktu. Przesącz odparowano. Pozostałość tę użyto w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania, otrzymując N-(6-chloro-2,3-0imetoksyfenylo)acetami0 (związek pośredni 2-a).
190 310
Roztwór związku pośredniego (2-a) (0,59 mola) w kwasie chlorowodorowym (20%) (1500 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, alkalizowano NAOH 50% i wyekstrahowano dwa razy DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto woda, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano Produkt użyto w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania, otrzymując 110 g (100%) 6-chloro-2,3-dimetoksybenzenoaminy (związek pośredni 2-b).
Mieszaninę związku pośredniego (2-b)(0,59 mola) i węglanu wapniowego (75 g) w DCM (600 ml) i metanolu (300 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Porcjami dodano jodek N,N,N-trimetylobenzenometanoamoniowy (0,6 mol) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono H2O (1,5 l) Wyodrębniono warstwę organiczną i warstwę wodną wyekstrahowano ponownie DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto H2O, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent' CH3OH/H2O 80/20). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 114,16 g (61,7%) 6-chloro-4-jodo-2,3-dimetoksybenzaminy (związek pośredni 2-c).
d) Mieszaninę związku pośredniego (2-c) (0,36 mola), octanu potasowego (45 g) i palladu na węglu drzewnym (2 g) jako katalizatora w metanolu (450 ml) mieszano w 125°C w atmosferze tlenku węgla (ciśnienie CO 4,9 x 106 Pa (50 kg/cm2 )] pzzez 18 godzin . Miezzaninę ochłodzono i przesączono przez celit. Przesącz odparowano. Pozostałość rozcieńczono H2O i wyekstrahowano trzy razy DCM. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu M krzemionkowym (eluent: CH2O2). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 67,1 g (75,9%) 4-amino-5-chloro-2,3-dimetoksybenzoesanu metylu (związek pośredni 2-d).
e) Mieszaninę związku pośredniego (2-d)(0,27 mola) i wodorotlenku potasowego (2,7 mola) w wodzie (1000 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i za kwaszono kwasem chlorowodorowym (36%) i otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 53 g (84,8%) kwasu 4-'amino-5-chloro-2,3-dime-toksybenzoeso\vego (związek po średni 2-e).
W analogiczny sposób wytworzono kwas 4-amino-5-chloro-2-metoksy-3-metylobenzoesowy (związek pośredni 2-f).
Przykład A.4
Mieszaninę związku pośredniego (2-e) (0,238 mola) i 1,1' -karboryylobi. [^Hf-midazzolu] (0,25 mola) w acetonitrylu (750 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcieńczono H2O i wyekstrahowano dwa razy DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto H2O, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w DIPE, odsączono, a następnie wysuszono, otrzymując 58,1 g (86,7%) N-[4amino-5-chloro-2,3-dirnetoksybenzoilo]-1.//-imidazolu (związek pośredni 3-a).
W analogiczny sposób otrzymano 1-(4-ammo-5-chlzro-2-metoksy-3-metylobenzoilo)-1H-imidazol (związek pośredni 3-b).
Przykład A.5 Mieszaninę związku pośredniego (1-e) (0,087 mola) i związku pośredniego (3-a) (0,087 mola) w acetonitrylu (600 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między DCM i wodę. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w DIPE z kroplą ACN, odsączono i wysuszono (próżnia, 40°C), otrzymując 30,3 g (80%) (±)-tralzs-4-[[(4-amino-5-chloro-2,3-dim.etoksybenzoilo)-am-no]metylo]-3-hydroksy-1-piperydyno-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związek pośredni 4).
Przykład A.6
Mieszaninę związku pośredniego (4)(0,015 mola) w układzie HCl/2-propanol (20 ml) 1 metanolu (200 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zalkalizowano za pomocą NH3/CH3OH i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między DCM i wodny
190 310 roztwór amoniaku. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 5,5 g trαes-4-amiyn-5-zhloro-N-[(3-hyaroksy-4-diperyayenlc)y^etylo]-2,3-diiyetoksn-beebay^iau (związek pośredni 11).
Przykład A.7
a) Do poddawanej mieszaniu i chłodzonej mieszaniny 4-okso-1-dideryaynokarboksnlay etylu (85,5 g), yitrometayu (33,6 g) w metanolu (240 ml) dodano kroplami metanolan sodu (10 g). Po zakończeniu dodawania, mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w około 10°C i następnie przez całą noc w temperaturze pokojowej Mieszaninę reakcyjną odparowano w temperaturze pokojowej, do oleistej pozostałości dodano dokrusboyn lód i całość zakwaszono kwasem octowym. Produkt wyekstrahowano ^chlorometanem, ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Oleista pozostałość zestaliła się podczas rozcierania w eterze naftowym (frakcja ropy naftowej wrząca w temperaturze 20-135°C). Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 73 g 4-hyaroksy-4-(yitronyrtnlo')-1-dideryayyokarboksnlayo etylu (związek pośredni 5).
b) Mieszaninę związku pośredniego (5) (73 g), metanolu (400 ml) i kwasu octowego (150 ml) uwodorniano w aparacie Parr'a z palladem na węglu aktywnym (10%, 5g). Po wychwyceniu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano pokruszony lód i całość zanalizowano wodorotlenkiem potasowym. Fazę wodną posolono węglanem potasowym i produkt wyekstrahowano benzenem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując 63,5 g 4-(aminometylo)-4-hydroksn-1-pidrryannckarboksnlanu etylu (związek pośredni 6, t.t. 82°C).
Przykład A.8
a) Do roztworu związku pośredniego (1-c) (0,1 mola) w THF (500 ml) dodano wodorek sodowy (0,12 mola). W atmosferze azotu, mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano jodek me tylu (0,2 mola) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut (egzotermiczna temperatura wzrosła do 40°C). Dodano małą ilość wody. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono miedzy wodę i DCM. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 36 g (±)-trαes-4-[[[(4-metnlofeeylo)sulfonylot-oksy]Iyetylo]-3-metoksn-1-dipernayyokarboksnlayu 1,1-aimrtyloetylu (związek pośredni 19).
b) Mieszaninę związku pośredniego (19) (0,22 mola) i beybyloamidu (0,84 mola) w THF (350 ml) mieszano przez 16 godzin w 125°C (autoklaw). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Rozpusz czalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w DCM. Roztwór organiczny przemyto wodnym roztworem K2CO3 (±50 g w 1 litrze), wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Dodano toluen (150 ml) i abrotropowo odparowano w wyparce ob rotowej, otrzymując ±120 g (±)-traes-3-mrtoksy-4-[[(frnylomrtylo)amino]metylo]-1-pidrrnanyokarboksnlanu 1,1 -dimetylortnlu (związek pośredni 20)
c) Mieszaninę związku pośredniego (20) (0,22 mola) w me tanolu (500 ml) uwodorniano w 50°C jako katalizator stosując pallad na węglu (10 g, 10%). Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość (52 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krbeminykownm (eluent: CRCfiĄCROH/NR) 95/5). Ze brano czyste frakcje i rozpuszczalnik oadarowann, otrzymując 30 g (57%) (±)-trans-4-(amieoryrtnlc)-3-metoksy-1 -didrryannokarboksnlanu 1,1 -aimetnloetnlu (związek pośredni 21).
Przykład A.9
a) NaH, 60% ,6,236 mokr, moesz eeo w DMF (500 ml), w -emperaterzr pokoeowej'· ]Ρογcjami acdann 3-smino-4-zhloro-2-metnlopenol (0,236 mols)(egbotermizzns temperatura wzrosła do 32°C). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minot, dopuszczając aby temperatura spadła do temperatury pokojowej. Kroplami dodano joaometan (0,236 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (na początku powoli). Mieszaninę wyekstrahowano toluenem. Wyodrębniono warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 40,5 g 6-chloro-3-metoksy-2-mrtnlobrybenoaminę (związek pośredni 22) (wnaąjność ilościowa; zastosowano w następnym etapie reakcji bez dalszego oczyszczania).
190 310
b) Mieszaninę związku pośredniego (22) (0,23 mola), DCM (200 ml), metanolu (70 ml) i CaCCh (0,3 mola) mieszano w temperaturze pokojowej. Porcjami dodano dicldorojodek A,;V.A-tnmetytooenzenornetanoamoniowY (0,23 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono, a następnie roztworzono w wodzie. Mieszaninę wyekstrahowano DCM Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono, prze- sączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej nad zelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 33,9 g 6-chloro-4-jodo-3-metoksy-2-metylobenennoammy (49,3%) (związek pośredni 23).
c) Mieszaninę związku pośredniego (23) (0,113 mola), Pd/C, 10% (2 g), KOAc (17,5 g) i tiofenu, 4% (8 ml) w metanolu (250 ml) mieszano przez 16 godzin w 125°C w autoklawie pod ciśnieniem 50 atm CO. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w DCM, utworzony osad (KOAc), odsączono i przesącz zatężono. Koncentrat oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (nlunnt' CH2O2). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w DIPE, odsączono, przemyto i wysuszono, otrzymując 15 g 4-ammo-5-chloro-2-metoksy-3-mntylobnnzoesaou metylu (57,7%) (związek pośredm 24).
d) Związek pośredni (24)(0,067 mola) dodano do KOH (0,67 mola) w H2O (400 ml) i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 1 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaną reakcyjną ochłodzono, a następnie zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Osad odsączono, przemyto i wysuszono, otrzymując 13,5 g kwasu 4-amioo-5-chloro-2-mntoksy-3-metylobnnzonsowego (93,8%; t.t.: 151°C) (związek pośredni 25).
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
190 310
Tabela I-1
Nr zw. Nr prz . RP O Dane fizyczne
y -ΙΗ
R1 F?
7 A.6 Γ y_ -NHj OCH3 cis; t.t. 156°C
och,
8 A.6 Γ a y. -NHj OCH3 cis; t.t.158,7°C
OCHj
9 A.6 a y -NHj OH cis; t. t •2HC1*2H2O; 210°C
«η
10 A.6 a y -NH> OH trans; t.t.1 888°C
OCH,
12 A.6 a y -Nt-L- OH trans;»2HCl; t.t. 225°C
CHp CCH,
15 A.6 Γ a y -NHj OCH3 trans; »C2H2O4 ; t.t1148°C
CHO och
•C2H2O4 oznacza sól szczawianu
B. Wytwarzanie związków finalnych
Przykład B. 1
Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,0072 mola), 1-chloro-3-metoksypropanu (0,008 mola), Na2CO3 (0,029 mola) i KJ (katalityczna ilość) w 2-butanonie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godzin Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w DCM, przemyto wodtą wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelu krzemionkowym (eluent: ClfCbTCkfOi 1/NH 3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z DIPE z kroplą ACN Osad odsączono, przemyto i wysuszono, otrzymując 0,4 g (13,3%) (±)-trans-4-amino-5-chloro-N-[[3-hydroksy-1-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylo]metylo]-2,3dimetoksybenzamidu (związek 11, t.t.: 110 °C).
Przykład B.2
Mieszaninę związku pośredniego (12) (0,007 mola) i 1-butanal (0,014 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniano jako katalizator stosując Pt/C (1 g) w obecności KOAc (1 g) i tiofenu, 4% (1 ml). Po wychwycie H2 (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozdzielono między CH2O2 i wodny roztwór K 2CO3. Wyodrębniono warstwę organiczną, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano pożądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zestaliła się w DIPE z kroplą CH3CN i kroplą wody, odsączono i wysuszono, otrzymując 1,48 g (53%) jednowodzianu (±)-trans-4-amino-N-[(1-butylo-3-hydroksy-4-piperydynylo)metylo]-5-chloro-2,3-dimetoksybenzamidu (związek 9, t.t. ±92°C).
Przykład B.3
Mieszaninę związku (19) (0,0034 mola) w HCl (3,5 ml) i THF (35 ml) mieszano i ogi^/z^wano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, ochłodzono, zalkalizowano CH3OH/NH3 + H2O, i wyekstrahowano DCM. Wyodrębniono warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zestaliła się w DIPE z kroplą CH3CN i kroplą wody. Mieszaninę ochłodzono do 0°C. Osad odsączono i wysuszono (próżnia, 40°C). Otrzymując: 0,92 g (58%) jednowodzianu (±)-trans-4-amino-5-chloro-N-[[3-hydroksy-1-(4-okspentylo)-4-piperydynylo]metylo]-2,3-dimetoksybenzamidu (związek 14, t.t. 86 °C).
Przykład B.4
Mieszaninę związku (3)(38 g), tlenku wapnia (10 g) i 2-metoksyetanolu (500 g) uwodorniano pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej jako katalizator stosując pallad na węglu drzewnym (2 g). Po tym gdy została wychwycona obliczona ilość wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w wodzie i DCM. Rozdzielono warstwy. Fazę wodną wyekstrahowano DCM. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w acetonie i kilku kroplach wody. Produkt odsączono i wysuszono, otrzymując 25,1 g (73%) cis-4-[[(4-ammo-2-metoksybenzoilo)amino]metylo]-3-metoksy-N,N-dipropylo-1-piperydynobutanamidu (związek 4,1.1. 133,1°C).
W tabelach F-1 do F-2 wyszczególniono związki, które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów
Tabela F-1
Nr zw. Nr prz. -L R1 R2 R3 Or4 Dane fizyczne
4 B.4 ΗΛ o \ 11 łC—(CH,)3- h3c OCH3 H H OCH3 c^:^;tt.t.13;^,1°C
c B.1 0 Γ-\ II [^N— C—(CH2)j- OCH3 OCH3 Cl OH trans;t.t.l520C; •C2H2O4
6 B.1 0 r-\ II l^N— C—(CH2)3- OCH3 CH3 Cl OH trans;!.!. 153°C; •C2H2O4
7 B.1 0 II c—(CH2)3- OCH3 H Cl OH trans ,·^^; t.t.132°C
8 B.2 CH3 (CH2) 3- OCH3 H Cl OH cis; •C2H2O4; t.1-1l84°C;
9 B.2 CH3 (CH2)3- OCH3 OCH3 Cl OH trans; •H2O; t. t. 92°C
10 B.2 CH3 (CH2)3- OCH3 OCH3 Cl OH trans;t.t.146°C
11 B.1 CH3O(CH2)3- OCH3 OCH3 Cl OH trans;t.t.11C°C
12 B.1 CH3O(CH2)3- OCH3 H Cl OH trans 71.1:.14020
13 B.3 CH3CO(CH2)3- OCH3 H Cl OH cis/t.t. 75°C
14 B.3 CH3CO(CH2) 3- OCH3 OCH3 Cl OH trans;»H2O; t. t. 86°C
15 B.3 CH3CO(CH2)3- OCH3 H Cl OH tr^ans; »H2O; t.t.110°C
16 B.1 OCH3 H Cl OH trans;ttt.162OC
17 B.1 o— OCH3 OCH3 Cl OH trans; •C2H2O4;
18 B.1 i~\ 0 ° H3C^(CH2)3- OCH3 H Cl OH ds;1t.t.115<>C
190 310 cd tabeli F-1
Nr zw. Nr prz. -L R 2 R3 Or4 Dane fizyczne
21 B.1 ΓΛ och3 H Cl OH trens; «C2H2O4; t.t.198°C
22 B.1 o iyn'- CHa och3 H Cl OH trans; t.t.181°C
23 B.1 0 φ-«- CH, OCH3 OCH3 Cl OH trans;«2C2H2O4;
24 B.1 0 φτ™- a OCH3 H Cl OH tr^is/t.t.lSOC
25 B.1 0 f| N-TO — V a OCH3 CH3 Cl OH t]:^s;ttt. 16O°C •C2H2O4;
26 B.1 0 a OCH3 H Cl OH trans/ttŁ-nOC; •C2H2O<4»H2O
27 B.1 0 ^N-(C©) — CH, OCH 3 H Cl OH trans;t.t.1860° • (E) -C4H4O4
190 310 cd tabeli F-1
Nr zw. Nr prz. -L - R2 Or4 Dane fizyczne
28 B.1 0 jj^N-(CH,),-α OCH3 ^3 Cl OH trains;t.t.l90CC; •(E)-C 4H4O4
29 B.1 0 OCH3 H Cl OH trans
30 B.1 O OCH3 CH3 Cl OH trans;ttt.l6lCC; •C2H2O4
31 B.1 o X oącą—n N-toy,- O OCH3 H Cl OH trans;ttt.168C
32 B.1 o X CHjCHj—N N—(CHj),- d OCH3 CH3 Cl OH trans; ^H^Oą; ttt.l08C
34 B.1 OCH3 CH3 Cl OH trans;t.t.118°C
35 B.1 OCH3 H Cl OH trans;t.t.172°C
36 B.1 (Y<^- OCH3 CH3 Cl OH trans;t.11ll°CC
37 B.1 OCH3 OCH3 Cl OH trans; t. 1/L16C
38 B.1 O-™— OCH3 CH3 Cl OH trans;t.2.203oC; •(E)-C4H4O4 (2:1)
39 B.1 w°\ χχ-™— OCH3 H Cl OH trans ;ttt. 660°; •C2H2O4;
190 310 cd. tabeli F-1
Nr zw. Nr prz. -L r1 R2 RJ Or4 Dane fizyczne
40 B.1 OCH3 CH3 Cl OH trćrns;t.t.l72°C; •C2H2O4;
41 B.1 OCH3 H Cl OH trans ;t.tl662<°:
42 B.1 OCH3 H Cl OH trans;t.t.140°C
43 B.1 OCH3 CH3 Cl OH trans;· (E) - C4H4O4 (2:3); υ..252°Ο
44 B.1 0 X OCH3 H Cl OH trans,••H2O; t.t. 115°C
45 B 1 O X cącą— n n-jch^- OCH3 CH3 Cl OH trans;t.t.195°C; • (E) -C4H4O4 (2:1)
47 B.1 r~\ H,cX° 7¾— OCH3 CH3 Cl OH trans;t.t.140°C; •C2H2O4 (2:3)
48 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OCH3 CH3 Cl OH trans;t.t.150°C; •C2H2O4;
49 B.1 '(CH3)2-CH-O-(CH2)3 OCH3 CH3 Cl OH trans;ttt.5°0^
50 B.1 (CH3)2-CH-O-(CH2)3 OCH3 H Cl OH trans; t.t^C
51 B.1 CH3-O-(CH2 )3- OCH3 CH3 Cl OH trans;ttt. 152OC
52 B.2 CH3(CH2)3- OCH3 CH3 Cl OH transst.t.025°C
53 B.1 NC-(CH2)3- OCH3 OCH3 Cl OH trans
54 B.1 NC-(CH2) 3- OCH3 CH3 Cl OH trans;t.t.002oC
55 B.1 NC-(CH2)3- OCH3 H Cl OH trans;t.t.028°C
56 B.1 CH2=CH-CH2- OCH3 OCH3 Cl OH trans;t·t. 102oC
57 B.1 HO(CH2)2O(CH2)2- OCH3 CH3 Cl OH transst,t.149°C
190 310 cd tabeli F-1
Nr zo. Nr prz. -L R1 Η3 OR4 Dane fhbnczye
58 B.1 HO(CH2)2O(CH2)2- OCH3 OCH3 Cl OH trans /•C2H2O<; t.t.130°C
59 B.1 HO (CH2 )2O(CH2)2- OCH3 H Cl OH transit. 98C
60 B.1 CH3bO2-NH-(CH2)2- OCH3 H Cl OH trans
61 B.1 CH3SO2-NH- (CH2)2- OCH3 OCH3 Cl OH transit-t.128°C
62 B.1 CH3bO2-NH-(CH2)2- OCH3 CH3 Cl OH trans;ttt.358^
63 B.2 CH3(CH2)3- OCH3 OCH3 Cl OCH3 trans;t.t.1008C
64 B.1 CH3O(CH2)3- OCH3 OCH3 Cl OCH3 trans /•C2H2O4i t.t.110°C
65 B.3 CH-CO- (CH2) 3- OCH3 OCH3 Cl OCH3 trans; C 2H2O4
66 B.1 OCH3 OCH3 Cl OCH3 trans; C 2H2O4
67 B.1 ΓΛ ox° - OCH3 OCH3 Cl OCH3 trans ;*C2H2O4
81 B.2 CH3(CH2 )3- OCH3 H Cl OCH3 trans;t.t.140°C; •C2H2O4 (2:3)
82 B.1 CH3O (CH2) 3- OCH3 H Cl OCH3 trans;t.t.138°C; •C2H2O4 (2:3)
83 B.1 OCH3 H Cl OCH3 transit. 12°C
• C2H2O4 wbDazba sól szczawianu • (E) - C4H4O4 oznacza sól (E)-2-h>utenwd.ioanu
190 310
Tabela F-2
R3
Nr zw. Nr prz. -L r1 R2 R3 Or4 Dane fizyczne
68 B.2 CH3CH2- OCH3 H Cl OH t.t.147,1°C
69 B.2 CH3(CH2)3- OCH3 H Cl OH t.t.l24°C
70 B.1 CH3-O- (CH2)3- OCH3 H Cl OH t.t.92°C;»2H2O
71 B.1 CH3-CO- (CH2) 3- OCH3 H Cl OH t.t. 133, 6°C
72 B.1 CH3CH2O(CO)(CH2)3 OCH3 H Cl OH t.t.137,8°C
73 B.1 H’\ 0 S 11 ł_fi—C— (CHj)3- h3c OCH3 H Cl OH t.t.75, 5°C; •H2O 2:1)
74 B.2 C.C6H11- OCH3 H Cl OH t.t.175,4°C
75 B.1 C.C3H5-CH2- OCH3 H Cl OH t.t. 157, 5°C
76 B.1 CH2=CH-CH2- OCH3 H Cl OH t. t. 160, OC
77 B.1 CH3CH2-O-CH2)2- OCH3 H Cl OH t.t.101, °°C
78 B.1 OCH3 H Cl OH t.t.163°C
79 B.1 r\ HcX° x(CH2)3— OCH3 H Cl OH t.t. 7 0°C;·lHlC
80 B.1 HO-(CH2) 2O(CH2) 2- OCH3 H Cl OH t.^14°°C; •C2H2O4
190 310
C. Przykłady farmakologiczne
Przykład C.1. Test opróżniania żołądka z bezkalorycznego płynu przez podanie lidamidyny w warunkach odłożonego posiłku, przeprowadzany na przytomnych psach.
Samice psów rasy beagle, ważące 7-14 kg, tresowano w klatce Pawiowa przez spokojne pozostawanie na miejscu. W warunkach całkowitego znieczulenia, przy zachowaniu całkowitej aseptyczności, implantowano im kaniulę żołądkową. Po laparotomii w linii środkowej zostało wykonane podłużne nacięcie przez ścianę żołądkową, pomiędzy większą i mniejszą krzywizną, 2 cm powyżej nerwu Latarjeta. Kaniulę umocowano do ściany żołądkowej podwójnym ściegiem nici i wyprowadzono na zewnątrz przez nakłucie na lewej ćwiartce podżebrza. Następnie pozwolono psom na wygojenie ran przez co najmniej 2 tygodnie. Eksperymenty zaczęto po okresie 24 godzin głodówki, w czasie której woda była dostępna bez ograniczeń. Na początku eksperymentu kaniula została otwarta w celu usunięcia soków żołądkowych oraz resztek pokarmu.
Żołądek oczyszczono z użyciem letniej wody. Badany związek podano dożylnie (w dawce < 3 ml przez żyłę odpromieniową), podskórnie (w dawce < 3 ml) lub do układu pokarmowego (w dawce 1 ml/kg masy ciała, wprowadzone do żołądka przez kaniulę, która wypełniała światło przewodu; po podaniu testowanego związku wstrzyknięto 5 ml roztworu NaCl o stężeniu 0,9% w celu uniknięcia martwej przestrzeni w układzie iniekcyjnym). Niezwłocznie po podaniu testowanego związku lub jego roztworu podano podskórnie lidamidynę w dawce 0,63 mg/kg. W 30 minut później kaniula została otwarta, w celu oceny ilości płynu w żołądku, a zaraz potem płyn szybko ponownie wprowadzono do żołądka. Następnie, testowany posiłek podano przez kaniule. Testowany posiłek składał się z 250 ml wody destylowanej zawierającej glukozę (5 ml/l) jako wskaźnika. Kaniula pozostawała zamknięta przez 30 minut, po czym treść żołądkową odprowadzono w celu sprawdzenia całkowitej objętości (t = 30 minut). Pobrano 1 ml treści żołądkowej do późniejszej analizy, a resztę niezwłocznie wprowadzono z powrotem do żołądka. Procedurę tę powtórzono 4 razy co 30 minut (t = 60, 90, 120, 150 minut).
W próbkach treści żołądkowej o objętości 1 ml wykonano pomiary koncentracji glukozy automatycznym analizatorem Hitachi 717, za pomocą metody heksokinazy (Schmidt, 1961). Dane te zostały użyte do określenia całkowitej ilości glukozy, która pozostała w żołądku po każdym okresie 30 minut, jako wskaźnik pozostałej objętości pokarmu niezależnej od wydzielania kwasów.
Dla punktów pomiarowych wykreślono krzywe (zależność zawartości glukozy od czasu) przy pomocy metody ważonej, analizy regresji nieliniowej. Opróżnianie żołądka określano ilościowo jako czas potrzebny do usunięcia 70% pokarmu (t 70%). Kontrolny czas opróżniania został wyliczony jako średni ‘70% z ostatnich 5 eksperymentów rozpuszczalnikowych na tym samym psie. Przyśpieszenie opóźnionego opróżniania żołądka (At) obliczono jako różnicę czasu pomiędzy ‘70% związku i ‘70% rozpuszczalnika. Dla wyrównania różnic w tempie opróżniania pomiędzy psami, At wyrażono jako % ‘70% rozpuszczalnika (Schuurkes i wsp., 1992))
Tabela C-1
Przyspieszenie opróżniania żołądka z płynnego posiłku opóźnione przez limamidynę u przytomnego psa zmierzono dla następujących związków w dawce 0,01 mg/kg (kolumna AT/T) 10,0025 mg/kg (kolumna AT/Tb)
Ni zw AT/T* AT/Tb Nr zw AT/T* AT/Tb
1 2 3 4 5 6
5 -0,18 0,30 39 -0,41 -0,23
6 -0,12 - 40 -0,55 -0,09
7 -0,14 - 41 -0,37 0,12
8 -0,13 -0,26 42 -0,53 -
9 -0,55 -0,29 43 -0,49 -
10 -0,56 -0,28 47 -0,29 -0,17
cd tabeli C-1
1 2 3 4 5 6
11 -0,59 -0, 62 48 -0,16 0,59
12 -0,42 -0,28 51 -0,24 -0,07
13 - -0,35 52 -0,06 0,22
14 -0,67 -0,52 53 -0, 63 0,02
15 -0,41 0,00 55 -0,30 -0,25
16 -0,60 -0,26 56 -0,49 -0,38
17 -0,63 -0,56 58 -0,18 0,03
18 -0,32 -0,30 59 -0,32 -0,18
21 -0,38 -0,24 60 -0,11 -0,30
22 -0,20 0,52 61 -0,48 0,37
23 -0,26 -0,09 63 -0,25 -
24 -0,32 0,26 64 -0,29 -
25 - -0,01 65 -0,28 -
29 -0,25 -0,04 66 -0,40 -
30 -0,11 0,22 67 -0,35 -
34 -0,10 -0,18 69 0,02 -
35 -0,58 -0,42 78 -0,28 -
36 0,03 -0,41 79 -0,19 -
37 -0,15 -0,51 80 -0,21 -
Tabela C-2
Przyspieszenie opróżniania żołądka z płynnego posiłku opóźnione przez lidamidynę u przytomnego psa zmierzono dla następujących związków pośrednich w dawce wynoszącej 0,01 mg/kg (kolumna AT/Tj i dawce 0,0025 mg/kg (kolumna AT/Tb).
Nr zw.pośr AT/T* AT/Tb
9 -0,31 -0,40
10 -0,22 0,03
15 -0,31 -
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 6,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny o wzorze (I)
    R3 w którym
    R1 oznacza metoksyl;
    R2 oznacza atom wodoru, metyl lub metoksyl;
    R3 oznacza atom wodoru lub atom chloru;
    R4 oznacza atom wodoru lub metyl;
    R5 oznacza atom wodoru;
    L oznacza Ch-Cócykloalkil; C2-4alkil; propenyl; CrC2alkoksyC2-3alkil; C1-C2alkoksyC2-3alkil podstawiony grupą hydroksylową; cyjanopropyl; metylokarbonylopropyl; etoksykarbonylopropyl; dipropyloaminokarbonylopropyl, pirolidynylokarbonylopropyl; tetrahydrofuryloCrC3alkil; 6-oksy-3-chloro-pnydazynylo-C2-C3alkil; etyl podstawiony rodnikiem o wzorze (c-4); propyl podstawiony rodnikiem o wzorze (c-1), w którym R° oznacza etyl; etyl podstawiony rodnikiem o wzorze (c-3), w którym R^ oznacza etyl; metylosulfonyloaminoetyl; 2-metylo-1,3-dioksol-2-ilo-propyl; oksano-C1-C2alkil; lub dioksolanometyl;
    jego stereochemiczna postać izomeryczna, postać N-tlenkowa lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem albo zasadą.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym rodnik -CR*1 jest usytuowany w położeniu 3 centralnego ugrupowania piperydynowego, mający konfigurację trans.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym rodnik -CR 4 jest usytuowany w położeniu 4 centralnego ugrupowania piperydynowego.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znany nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, ze zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość zawiązku określonego w zastrz. 1.
  5. 5. Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny o wzorze (I), określona w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
    190 310
  6. 6 Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(ammometylo)-piperydyny o wzorze (III) w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1 dla związków o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna postać izomeryczna tego związku.
  7. 7. Pochodna 4-(aminometylo)piperydyny o wzorze (V)
    L—N
    CK—N-H
    I
    R?
    (V) w którym L oznacza C2-4alkilo-O-C(O)-, R4 i r5 mają znaczenia określone w zastrz. 1, przy czym rodnik -OlG jest usytuowany w położeniu 3 centralnego ugrupowania piperydynowego.
  8. 8. Pochodna kwasu p-aminobenzoesowego o wzorze (VI) i 2 3 w którym R oznacza metoksyl, R oznacza metyl i R oznacza atom chloru.
  9. 9. Sposóbwytwarzaniapochodncj mono cykhcznegobergonhnu 4-(annnomeiyob)pipeaydvuy o wzorze (I), określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) związek pośredni o wzorze (II) N-alkiluje się za pomocą związku pośredniego o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, korzystnie acrmtrylu lub 2-butayoylr i, ewentualnie, w obecności odpowiedniej zasady wybranej z grupy obejmującej węglan sodu, węglan potasu lub trietyloaminę,
    b) odpowiedni pośredni keton lub aldehyd o wzozze L'=O IV)) , pzzy cz— związek L'=O jest związkiem o wzorze L-H, w którym gemn-ialne' atomy wodoru w ugrupowaniu Cl..2-alelleyownm zostały zastąpione przez =O, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III),
    190 310
    NH, (I)
    c) związek pośredni o wzorze (V), poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (VI) lub jego karbonyloimidazolową pochodną funkcyjną;
    d) związek pośredni o wzorze (VII), w którym X oznacza atom bromu lub jodu, poddaje się karbonylowaniu w obecności związku pośredniego o wzorze (V), w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji w obecności kompleksów pallad(trifenylofosfina) jako katalizatora i trzeciorzędowej aminy, w temperaturze mieszczącej się między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin, przy czym w powyższych schematach reakcji rodniki L, R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, korzystnie atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, grupę metanosulfonyloksylową, grupę benzenosulfonyloksylową lub tnfluorometanosulfonyloksylową,
    e) albo związki o wzorze (I) przekształca się w inne związki o wzorze (I) zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek o wzorze (I) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkaliów; i jeżeli jest to konieczne wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków.
  10. 10. Sposóbwvtwiw<ania pochodnejmonocykncznego bergoanedu4-iammomeiylo)piperyd}riy o wzorze (ΠΓ), określonej w zastrz. 6, znamienny tym, że
    a) związek pośredni o wzorze (VIIIy, w którym PG oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, korzystnie tert-butoksykarbonyl lub grupę benzylową, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze (VI) albo jego karbonyloimidazolową pochodną fmdeejonaldą, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą PG otrzymując związek o wzorze (IR);
    190 310 przy czym na powyższym schemacie, rodniki L, R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1,
    b) albo związki o wzorze (III) przekształca się w inne związki o wzorze (III) zgodnie ze znanymi reakcjami transformacji; albo jeżeli jest to konieczne, związek o wzorze (III) przeprowadza się w jego dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, sól addycyjną z kwasem związku o wzorze (III) przeprowadza się w postać wolnej zasady za pomocą alkaliów; i jeżeli jest to konieczne wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
PL98338005A 1997-07-11 1998-07-07 Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego PL190310B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004189 WO1999002494A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338005A1 PL338005A1 (en) 2000-09-25
PL190310B1 true PL190310B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98338005A PL190310B1 (pl) 1997-07-11 1998-07-07 Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego
PL98338008A PL190611B1 (pl) 1997-07-11 1998-07-07 Bicykliczny benzamid 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperydyny, sposób jego wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98338008A PL190611B1 (pl) 1997-07-11 1998-07-07 Bicykliczny benzamid 3-lub 4-podstawionej 4-(aminometylo)-piperydyny, sposób jego wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (pl)
EP (3) EP0991410B1 (pl)
JP (2) JP4530530B2 (pl)
KR (2) KR100885658B1 (pl)
CN (2) CN1117568C (pl)
AR (2) AR013361A1 (pl)
AT (2) ATE226820T1 (pl)
AU (2) AU747199B2 (pl)
BG (2) BG64230B1 (pl)
BR (2) BR9811687A (pl)
CA (2) CA2295087C (pl)
CZ (2) CZ297298B6 (pl)
DE (2) DE69820065T2 (pl)
DK (2) DK0991410T3 (pl)
EA (1) EA002619B1 (pl)
EE (1) EE04178B1 (pl)
ES (2) ES2187051T3 (pl)
HK (2) HK1025093A1 (pl)
HR (2) HRP20000005B1 (pl)
HU (2) HU227424B1 (pl)
ID (2) ID24161A (pl)
IL (2) IL133917A (pl)
MY (2) MY123199A (pl)
NO (2) NO314662B1 (pl)
NZ (2) NZ502208A (pl)
PL (2) PL190310B1 (pl)
PT (2) PT991410E (pl)
RU (1) RU2213089C2 (pl)
SI (2) SI1000028T1 (pl)
SK (2) SK284632B6 (pl)
TR (2) TR200000023T2 (pl)
TW (2) TW548103B (pl)
UA (1) UA67745C2 (pl)
WO (2) WO1999002494A1 (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
WO2005003122A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides
ES2336448T3 (es) * 2003-06-19 2010-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4.
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
AU2004251823B2 (en) * 2003-06-19 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
DE602005016446D1 (de) * 2004-11-05 2009-10-15 Theravance Inc 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen
ATE431824T1 (de) * 2004-11-05 2009-06-15 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
PT2522365T (pt) 2004-11-24 2017-02-08 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
ES2347265T3 (es) * 2004-12-22 2010-10-27 Theravance, Inc. Compuestos de indazol-carboxamida.
KR20070107807A (ko) * 2005-03-02 2007-11-07 세라밴스 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9654833B2 (en) 2007-06-26 2017-05-16 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
MX350745B (es) 2009-11-06 2017-09-14 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd * El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia.
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
KR101595183B1 (ko) * 2013-07-25 2016-02-17 동아에스티 주식회사 벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) * 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW213460B (pl) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
JPH06510283A (ja) 1991-08-20 1994-11-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬
SG49153A1 (en) 1991-09-12 1998-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-HT4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
AU667874B2 (en) 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
WO1995026953A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
KR100469029B1 (ko) * 1996-02-15 2005-05-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌재흡수억제제의위장효과를극복하기위한5ht4수용체길항제의용도
TW548103B (en) 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
EP0950243A1 (en) 1997-10-31 1999-10-20 Deawoo Electronics Co., Ltd. Cd changer with a driving mechanism operated by a single driving source
EP1112270B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
AR016324A1 (es) 2001-07-04
BR9811687A (pt) 2000-09-26
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
EE200000015A (et) 2000-10-16
AU734475B2 (en) 2001-06-14
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
NO317467B1 (no) 2004-11-01
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
NZ502208A (en) 2001-04-27
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
NO20000115L (no) 2000-03-13
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
MY117803A (en) 2004-08-30
CN1262621A (zh) 2000-08-09
US6635643B2 (en) 2003-10-21
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
AU747199B2 (en) 2002-05-09
AR013361A1 (es) 2000-12-27
ID24481A (id) 2000-07-20
IL133918A (en) 2004-06-20
ID24161A (id) 2000-07-13
EE04178B1 (et) 2003-12-15
SK173499A3 (en) 2000-06-12
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
CN1117568C (zh) 2003-08-13
CA2295088C (en) 2007-10-23
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
US8063070B2 (en) 2011-11-22
CA2295087C (en) 2007-05-15
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
BG103984A (en) 2000-09-29
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
PL338008A1 (en) 2000-09-25
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
PL338005A1 (en) 2000-09-25
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
IL133918A0 (en) 2001-04-30
TW548103B (en) 2003-08-21
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
US8318742B2 (en) 2012-11-27
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
NO20000116L (no) 2000-03-07
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
AU8806398A (en) 1999-02-08
US7790750B2 (en) 2010-09-07
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
CN1195736C (zh) 2005-04-06
NO314662B1 (no) 2003-04-28
US6452013B1 (en) 2002-09-17
US6750349B2 (en) 2004-06-15
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
BG103983A (en) 2000-09-29
AU8857498A (en) 1999-02-08
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
SK184099A3 (en) 2000-09-12
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
MY123199A (en) 2006-05-31
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
PT1000028E (pt) 2004-04-30
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
TW402591B (en) 2000-08-21
IL133917A0 (en) 2001-04-30
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
CN1262674A (zh) 2000-08-09
PT991410E (pt) 2003-03-31
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190310B1 (pl) Pochodna monocyklicznego benzamidu 4-(aminometylo)piperydyny i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, pochodna 4-(aminometylo)piperydyny i pochodna kwasu p-aminobenzoesowego
PL197409B1 (pl) Pochodna 4-(aminometylo)piperydynobenzamidu i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i pochodna piperydyny
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100707