KR20010014341A - 위장운동 조절성 3- 또는 4-치환된4-(아미노메틸)-피페리딘 유도체의 비사이클릭 벤즈아미드 - Google Patents

위장운동 조절성 3- 또는 4-치환된4-(아미노메틸)-피페리딘 유도체의 비사이클릭 벤즈아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 함께 화학식의 2가 라디칼을 형성하고,
여기에서, 상기 2가 라디칼에서, 하나 또는 2개의 수소 원자가 C1-6알킬로 치환될 수 있으며;
R3은 수소 또는 할로이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
L은 C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 또는 C2-6알케닐이거나,
L은 -Al-R6, -Al-X-R7,
-Al-Y-C(=O)-R9또는 -Al-Y-C(=O)-NR11R12이며,
여기에서,
각 Alk는 C1-12알칸디일이고;
R6는 수소, 시아노, C1-6알킬술포닐아미노, C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로 알카논, 또는 헤테로사이클릭 환시스템이며;
R7은 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릭 환시스템이고;
X는 O, S, SO2또는 NR8(여기에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬이다)이고;
R9는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시 또는 하이드록시이며;
Y는 NR10또는 직접 결합이고(여기에서, R10은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬이거나, R11및 R12는 질소원자와 함께 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 환을 형성할 수 있다.
상기 생성물을 제조하는 방법, 상기 생성물을 함유하는 제제, 특히 위공복화의 손상과 관련된 증상을 치료하기 위한 약제로서의 그의 용도가 개시되어 있다.

Description

위장운동 조절성 3- 또는 4-치환된 4-(아미노메틸)-피페리딘 유도체의 비사이클릭 벤즈아미드{Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives}
문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, pp 4121-4123]에는 잠재성있는 선택적 5HT4-수용체 길항제로서 4-아미노-N-[(1-부틸-4-피페리디닐)메틸]-5-클로로-2-메톡시-벤즈아미드가 개시되어 있다.
1993년 3월 18일 공개된 WO 93/05038(SmithKline Beecham PLC)에는 5HT4-수용체 길항 활성을 갖는 다수의 치환된 4-피페리디닐메틸 8-아미노-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 개시되어 있다.
1994년 5월 11일 공개된 WO 94/10174(SmithKline Beecham PLC)에는 5HT4-수용체 길항 활성을 갖는 다수의 치환된 4-피리디닐메틸 옥사지노[3,2-a]인돌-카복스아미드 유도체가 개시되어 있다.
상기 선행 기술 문헌 모두에는 5HT4-수용체 길항 활성을 갖는 치환된 4-피페리디닐메틸 카복스아미드 및 그의 유사체가 개시되어 있다. 5HT4-길항 작용을 나타내는 화합물은 예를들어 자극성 장 증후군, 특히 자극성 장 증후군의 설사를 치료하는데에 잠재적인 흥미를 갖는 것으로 교시되어 있다. 즉 이들 화합물은 장운동을 자극하는 5HT(이는 5-하이드록시-트립타민, 즉 세로토닌)의 능력을 차단한다(참조, WO-93/05038, page 8, lines 12 to 17). 본 위장운동 조절성 화합물은 구조에서 주로 중심 피페리딘 환상의 하이드록시- 또는 알킬옥시 그룹의 존재에 의해 상이하다.
1993년 8월 19일 공개된 WO 93/16072에는 5HT4-수용체 길항 활성을 갖는 5-아미노-N-[(1-부틸-4-피페리디닐)메틸]-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카복스아미드가 개시되어 있다.
문헌[Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, pp. 263-266] 및 1996년 10월 24일 공개된 WO-96/33186(Pharmacia S.P.A.)에는 5HT4-수용체 길항 활성을 갖는 4-아미노-N-(1-부틸-4-피페리디닐)메틸-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복스아미드가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 중심 피페리딘 환의 3 위치에 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시 그룹의 존재에 기인하여 앞서의 선행기술 문헌과는 상이하다.
1989년 1월 18일 공고된 EP-0,299,566에는 위장운동 자극 활성을 갖는 N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드가 개시되어 있다.
1989년 3월 29일 공고된 EP-0,309,043에는 위장운동 자극 활성을 갖는 치환된 N-(1-알킬-3-하이드록시-4-피페리디닐)벤즈아미드가 개시되어 있다.
1990년 9월 26일 공고된 EP-0,389,037에는 위장운동 자극 활성을 갖는 N-(3-하이드록시-4-피페리디닐)(디하이드로벤조푸란, 디하이드로-2H-벤조피란 또는 디하이드로벤조디옥신)-카복스아미드 유도체가 개시되어 있다.
상기 후자의 세개 선행기술 문헌 모두에는 아미드 작용기가 피페리딘 환과 직접적으로 결합되어 있는 카복스아미드 유도체가 개시되어 있으며, 한편, 본 발명의 화합물은 모두 메틸렌 그룹이 카바모일 질소와 피페리딘 환사이에 존재하는 아미드 작용기를 갖는다.
1997년 5월 21일에 공고된 EP-0,774,460 및 1997년 3월 27일 공개된 WO-97/11054에는 위장운동 질환을 치료하는데에 유용한 5-HT4작용제로서 다수의 벤조산 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 후자의 두 선행 기술 문헌과는 중심 피페리딘 환의 3- 또는 4-위치의 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시그룹의 존재에 기인하여 다르다. 또한, R2가 수소이외의 것인 본 발명의 화합물은 상기 선행 기술 문헌과는 구조적으로 다르다.
본 발명은 우수한 위장운동 조절(gastrokinetic) 특성을 갖는 화학식(I)의 신규의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 신규 화합물을 제조하는 방법, 상기 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 문제는 위장운동 자극 성질을 갖는, 특히 우수한 위 공복화(gastric empting) 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 경구적으로 활성이어야 한다.
이 문제는 특히 중심 피페리딘 환의 3- 또는 4-위치에 하이드록시 또는 C1-6-알킬옥시그룹의 존재에 의해서, 또는 카바모일 그룹과 피페리딘 환사이에 메틸렌 그룹의 존재에 의해서 선행기술과는 구조적으로 다른 화학식(I)의 신규 화합물에 의해 해결된다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 함께 화학식
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2- (a-2),
-O-CH2-CH2-O- (a-3),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),
-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)의 2가 라디칼을 형성하고,
여기에서, 상기 2가 라디칼에서, 하나 또는 두개의 수소 원자가 C1-6알킬로 치환될 수 있으며;
R3은 수소 또는 할로이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
L은 C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 또는 C2-6알케닐이거나,
L은 화학식 -Alk-R6(b-1),
-Alk-X-R7(b-2)
-Alk-Y-C(=O)-R9(b-3) 또는
-Alk-Y-C(=O)-NR11R12(b-4)의 라디칼이며,
여기에서,
각 Alk는 C1-12알칸디일이고;
R6는 수소, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬술포닐아미노, C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 또는 Het1이며;
R7은 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 또는 Het2이며;
X는 O, S, SO2또는 NR8(여기에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬이다)이고;
R9는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시 또는 하이드록시이며;
Y는 NR10또는 직접 결합이고(여기에서, R10은 수소 또는 C1-6알킬이다);
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들을 갖는 질소원자와 함께 C1-6알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성할 수 있거나, R11및 R12는 이들을 갖는 질소원자와 함께 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된, 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있으며,
Het1및 Het2는 각각 독립적으로 푸란; C1-6알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라하이드로푸란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C1-6알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6알킬로 치환된 디옥산; 테트라하이드로피란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로피란; 피롤리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 및 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피롤리디닐; 피리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노 및 모노 및 디(C1-6알킬)아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리미디닐; 피리다지닐; 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리다지닐; 피라지닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피라지닐로부터 선택되거나;
Het1은 또한 화학식
의 라디칼일 수 있고;
Het1및 Het2는 각각 독립적으로 화학식
의 라디칼로부터 선택될 수 있으며;
R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다.
상기 정의에서 사용된 바, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고; C1-4알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필등을 정의하며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 탄소원자 5 또는 6개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 2-메틸-부틸, 펜틸, 헥실등을 포함하고; C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하며; C2-6알케닐은 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 직쇄 및 측쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 정의하고; C1-12알칸디일은 탄소원자 1 내지 12개를 함유하는 2가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일 및 그의 측쇄 이성체를 정의한다. C1-6알칸디일은 C1-12알칸디일과 유사한 방법으로 정의된다.
-OR4라디칼은 바람직하게는 피페리딘 부위의 3- 또는 4-위치에 위치한다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물이 소유할 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 함유한다. 보다 특히, 스테레오지닉 중심(stereogenic centers)은 R- 또는 S-배위(configuration)를 가질 수 있다; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학성을 가질 수 있다. 화학식(I) 화합물의 입체 화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 적당한 산으로 처리하여 편리하게 얻을 수 있다. 적당한 산에는 예를들어, 할로겐화 수소산, 예를들어 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산등과 같은 무기산; 또는 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(예, 부탄디오 산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산등과 같은 유기산이 있다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 양자를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예로 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예로 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 예를들어 아르기닌, 라이신등과 같은 아미노산과의 염이 있다.
상기에서 사용된 용어, 부가염은 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 또한 포함한다. 이러한 용매화물은 예를들어 수화물, 알콜레이트등이다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 그들의 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를들어, 방향족 헤테로사이클릭 환이 하이드록시로 치환되었을 때, 케토-형은 주로 호변 이성체일 수 있다.
공지된 방법에 의해 제조될 수 있는, 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 특히. 피페리딘-질소가 N-산화된 N-옥사이드가 직시된다.
흥미있는 화합물 그룹은 하나 또는 그이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물로 구성된다:
a) R1및 R2가 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) 또는 (a-6)의 라디칼(여기에서, 임의로 하나 또는 두개의 수소 원자가 C1-4알킬로 치환된다)을 형성하거나;
b) R3이 플루오로, 클로로 또는 브로모; 특히 클로로이거나;
c) R4가 수소 또는 메틸이며; -OR4라디칼이 피페리딘 환의 3- 또는 4-위치에 위치하거나
d) R5가 수소임.
보다 흥미로운 화합물은 R1및 R2가 함께 화학식 (a-2), 또는 (a-4)의 라디칼(여기에서, 임의로 하나 또는 두개의 수소원자가 메틸로 치환된다)을 형성하는 화학식(I)의 화합물이다.
또한 보다 흥미로운 화합물은 R4가 수소 또는 메틸인 화학식(I)의 흥미로운 화합물이다.
특별한 화합물은 -OR4라디칼이 트랜스 배위를 갖는 중심 피페리딘 부위의 3-위치에 위치하는, 즉 -OR4라디칼이 중심 피레리딘 부위상의 메틸렌과 관련하여 트랜스 위치에 있는 보다 흥미로운 화합물이다.
다른 특별한 화합물은 -OR4라디칼이 중심 피페리딘 부위의 4위치에 위치하는 보다 흥미로운 화합물이다.
매우 특별한 화합물은
L이 C3-6사이클로알킬 또는 C2-6알케닐; 또는
화학식 (b-1)의 라디칼(여기에서, 각 Alk는 C1-6알칸디일이고, R6가 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬술포닐아미노, C3-6사이클로알킬 또는 Het1(여기에서, Het1는 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C1-6알킬로 치환된 디옥솔란; 테트라하이드로피란; 하이드록시, 할로 및 C1-6알킬로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 피리다지닐이다)이다); 또는 화학식(c-1), (c-3) 또는 (c-4)의 라디칼(여기에서, R13은 C1-4알킬이다); 또는 화학식(b-2)의 라디칼(여기에서, Alk는 C1-6알칸디일이고, X가 O 이며, R7이 C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬이다); 또는
화학식(b-2)의 라디칼(여기에서, Alk는 C1-6알칸디일이고, R7은 Het2(여기에서, Het2는 C1-6알킬로 치환된 피라지닐이다)이며, X는 NR8(여기에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬이다)이다); 또는
화학식(b-3)의 라디칼(여기에서, Y는 직접결합이고, R9는 C1-6알킬, 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이다); 또는
화학식(b-4)의 라디칼(여기에서, Y는 직접결합이고, R11및 R12는 C1-6알킬이거나, 이들을 갖는 질소원자와 함께 피롤리디닐을 형성한다)인 화합물이다.
바람직한 화합물은 L이 부틸; 메톡시, 메틸카보닐 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란으로 치환된 프로필; 또는 4-메틸-2-피리다지논 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된 에틸; 또는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된 메틸인 화합물이다.
가장 바람직한 것은
트랜스-4-아미노-N-[(1-부틸-3-하이드록시-4-피페리디닐)메틸]-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[(3-하이드록시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-하이드록시-1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]메틸]-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[3-하이드록시-1-[(테트라하이드로-2-피라닐)메틸]-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-메톡시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-메톡시-1-[(테트라하이드로-2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐]메틸]-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-메톡시-1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]메틸]-7-벤조푸란카복스아미드,
트랜스-5-아미노-N-[(1-부틸-3-하이드록시-4-피페리디닐)메틸]-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카복스아미드, 및 그의 입체이성체 형태, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 또는 N-옥사이드; 및 트랜스-(-)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 N-옥사이드 형태이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 화학식(III)의 중간체를 화학식(II)의 중간체(여기에서, W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로, 예로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도이거나, 일부 경우에 W는 또한 술포닐옥시 그룹, 예로 메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시등의 반응성 이탈 그룹이다)로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. 반응은 예를들어 아세토니트릴과 같은 반응-불활성 용매중에서, 임의로 적절한 염기, 예를들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에서 수행될 수 있다. 교반은 반응 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
다르게는, 화학식(I)의 화합물은 본 분야에 공지된 환원 N-알킬화 과정에 따라 화학식(III)의 중간체를 화학식 L'=O (IV)의 중간체(여기에서, L'=O는 화학식 L-H의 유도체(여기에서, 두개의 제미날 수소는 산소에 의해 치환된다)를 나타낸다)로 환원적으로 N-알킬화시켜 또한 제조할 수 있다.
상기 환원성 N-알킬화는 반응 불활성 용매, 예를들어 디클로로메탄, 에탄올, 톨루엔 또는 그의 혼합물중에서, 및 환원제, 예를들어 보로하이드라이드, 예로 소디움 보로하이드라이드, 소디움 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 적절한 촉매, 예를들어 목탄(charcoal)상의 팔라듐 또는 목탄상의 백금과 조합하여 환원제로서 수소를 사용하는 것이 또한 편리할 수 있다. 수소가 환원제로서 사용되는 경우, 반응 혼합물에 예를들어 알루미늄-t-부톡사이드와 같은 탈수제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 반응물과 반응 생성물중의 특정 작용기의 원하지 않는 추가의 수소화를 방지하기 위하여, 반응 혼합물에 적절한 촉매-독소, 예로 티오펜 또는 퀴놀린-황을 첨가하는 것이 또한 유리할 수 있다. 반응 속도를 증진시키기 위하여, 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위에서 상승될 수 있고, 임의로 수소 가스의 압력을 상승시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(V)의 중간체를 화학식(VI)의 카복실산 유도체 또는 그의 반응성 작용 유도체, 예를들어 카보닐 이미다졸 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 상기 아미드 결합 형성은 적절한 용매중에서, 임의로 소디움 이미다졸과 같은 염기의 존재하에서 반응물을 교반하여 수행될 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 화학식(VII)의 중간체(여기에서, X는 브로모 또는 요오도이다)를 중간체(V)의 존재하에서 카보닐화하여 제조할 수 있다.
상기 카보닐화 반응은 반응 불활성 용매, 예를들어 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란중에서, 적절한 촉매와 4급 아민, 예로 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 및 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 촉매는 예를들어 팔라듐(트리페닐포스핀) 복합체이다. 일산화 탄소는 대기압 또는 증가된 압력에서 투여된다. 유사한 카보닐화 반응이 Richard F. Heck의 문헌[Chapter 8 of "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990](본 명세서에 참고로 인용됨)에 기술되어 있다.
상기 아미드 형성 반응은 가용성인 팔라듐(트리페닐포스핀)복합체와 같은 금속 촉매와 함께 상기 언급된 문헌으로 부터 알려져 있다. 예기치않게, 본 출원인은 이들 반응이 불용성이거나 고체 담체상에 고정화된 금속 촉매상에서 또한 수행될 수 있다는 것을 밝혀낸 것으로 생각한다. 적절한 촉매는 예를들어 탄소상의 팔라듐, 라니 니켈 또는 Cu2O이다. 이들 불용성 촉매 또는 고체상의 촉매는 금속 복합체보다 훨씬 값이 싸고 종종 합성이 산업적 규모로 수행될 때 다루기에 훨씬 쉽다.
달리말하면, 본 출원인은 하기 방법으로 아미드를 제조하는 신규하고 발명성이 있는 방법을 밝혀냈다.
상기 식들에서, Rd는 페닐상에서 가능한 치환체를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수이며, R'R"NH는 1급 또는 2급 아민일 수 있다. 용어, 할라이드는 적절하게는 클로로, 브로모, 요오도를 언급한다. 바람직한 할라이드는 브로모 및 요오도이다.
바람직한 촉매는 탄소상의 팔라듐이다.
CO, 즉 일산화탄소의 압력은 기질 및 반응물에 따라 변할 수 있고, 본 분야에 숙련된자는 약간의 간단한 실험후에 적절한 범위를 분명히 발견할 수 있을 것이다. CO, 즉 일산화 탄소의 바람직한 압력은 50 kg/cm2(약 4.9 x 106Pa)이다. 이는 적절하게는 약 1 kg/cm2(약 1 x 105Pa) 내지 약 100 kg/cm2(약 10 x 106Pa)일수 있따.
반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위일 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 아민 R'R"NH 그자체, 또는 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란일 수 있는 용매에서 수행된다.
바람직하게는, 상기 R'R"NH 아민은 1 급 아민이다.
적절하게는 또한 염기가 존재한다. 흥미로운 적절한 염기는 예를들어 트리에틸아민이다.
출발 물질 및 중간체의 일부는 공지된 화합물이고, 시판되거나 본 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 과정에 따라 제조될 수 있다. 예를들어, 화학식(VI)의 다수의 중간체가 EP-0,389,037에 기술된 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
그러나, 일부 화학식(VI)의 중간체는 신규하고, 그러므로, 본 발명은 또한 R1이 메톡시이고, R2가 메틸 또는 메톡시이며, R3가 클로로인 화학식(VI)의 신규한 중간체를 제공한다. 상기 화학식(VI)의 신규한 중간체는 실시예 A.3에 기술된대로 제조된다.
화학식(III)의 중간체는 화학식(VIII)의 중간체(여기에서, PG는 적절한 보호그룹, 예를들어 t-부톡시카보닐 또는 벤질 그룹 또는 광제거성(photoremovale) 그룹을 나타낸다)를 화학식(VI)의 산, 또는 그의 적절한 반응성 작용 유도체, 예를들어 카보닐 이미다졸 유도체와 반응시키고, 이어서 형성된 중간체의 탈보호, 즉 공지된 방법에 의해 PG를 제거하여 제조할 수 있다.
화학식(V)의 중간체는 화학식(X)의 중간체를 화학식(II)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 화학식(X)의 상기 중간체는 화학식(VIII)의 중간체를 탈보호시켜 제조할 수 있다.
일부 경우에, 상기 기술된 반응 순서에서 R5라디칼을 갖는 아민 작용기를 보호하는 것이 적절할 수 있다. 아민 작용기의 보호 그룹은 공지된 기술이다. 이어서 이들 보호 그룹은 추가의 합성동안 적절한 때에 제거될 수 있다.
화학식(VIII)의 중간체(여기에서, PG1은 수소화에 의해 제거될수 있는 보호 그룹, 예를들어 t-부톡시카보닐이다)인 화학식(VIII-a)의 중간체는 도식 1에 따라 제조될 수 있다.
도식 1
도식 1에서, 화학식(XI-a)의 중간체를 화학식(XII)의 중간체(여기에서, W1은 할로 또는 설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이다)로 전환시킨다. 이어서, 중간체(XII)를 화학식(XIII)의 중간체(여기에서, PG2는 수소화에 의해 제거될 수 있는 보호 그룹, 예로 벤질이다)로 처리한다. 중간체(XIV)로부터 보호 그룹 PG2를 제거하여 화학식(VIII-a)의 중간체를 얻는다.
화학식(VIII-a)의 중간체(여기에서, R4는 메틸이다)로 정의되는 화학식(VIII-a-1)의 중간체를 도식 2에 기술된 바와같이 제조할 수 있다.
도식 2
도식 2에서, 화학식(XI-a)의 중간체(여기에서, R4a는 수소이다)를 화학식(XII-1)의 중간체(여기에서, W2는 예를들어 토실레이트 그룹과 같은 적절한 이탈 그룹이다)로 전환시킨다. 이어서, 중간체(XII-1)의 두번째 하이드록시, 즉 -OR4a부위를 적절한 메틸화 조건을 사용하여, 예를들어 테트라하이드로푸란중의 수소화 나트륨으로 처리하고, 메틸요오다이드를 첨가하여 메톡시로 전환시킨다. 중간체(XX)의 중간체 (VIII-a-1)로의 전환은 공지된 반응 과정을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 한측면에서, 화학식(IX)의 신규 화합물(여기에서, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 보호 그룹 PG로부터 선택되고, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)이 제공된다. 적절한 보호 그룹 PG는 예를들어 C1-4알킬카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, 트리할로메틸카보닐, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 또는 아릴메틸(여기에서, 아릴은 C1-4알킬옥시 또는 할로로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다)이다. 상기 화학식(IX)의 신규한 화합물은 화학식(VIII), (X) 및 (XIV)의 중간체를 포함한다.
화학식(XI-a)의 중간체(여기에서, PG1은 수소화에 의해 제거될 수 없는 보호 그룹, 예를들어 t-부톡시카보닐이다)는 적절한 탈보호-보호 반응 순서를 사용하여 화학식(XI-b)의 중간체(여기에서, PG2는 수소화에 의해 제거될 수 있는 보호 그룹, 예를들어 벤질이다)로 전환시킬 수 있다. 역으로, 화학식(XI-b)의 중간체는 또한 화학식(XI-a)의 중간체로 전환될 수 있다.
트랜스 배위를 갖는 화학식(XI-b)의 중간체(여기에서, -OR4부위는 피페리딘 부위의 3-위치에 위치하고, R4는 수소이며, PG2는 벤질 그룹이다)는 문헌[J. Med. Chem., 16, pp. 156-159(1973)]으로부터 알려져 있다. 이 문헌은 또한 트랜스 배위를 갖는 화학식(XIX)의 중간체(여기에서, -OR4부위가 피페리딘 부위의 3-위치에 있고, R4가 수소이다)를 기술하고 있다.
화학식(XI-1-a)의 중간체는 화학식(XI-a)의 중간체(여기에서, -OR4부위는 피페리딘 부위의 3-위치에 위치한다)로서 정의된다.
시스 배위를 갖는 화학식(XI-1-a)의 중간체(여기에서, R4는 C1-6알킬이다)는 공지된 방법에 따라 화학식(XVI)의 중간체를 수소화시켜 제조할 수 있다. 중간체(XVI)(여기에서, PG1및 PG2는 상기 정의된 바와 같다)는 화학식(XV)의 보호된 피페리돈을 화학식 [(아릴)3P-CH2-O-PG2]+-할라이드-의 포스포늄 시약과 Wittig-형 반응을 수행하기에 적절한 조건에서 반응시켜 제조될 수 있다. 이어지는 PG2의 제거에 의해 시스 배위를 갖는 화학식(XI-1-a)의 중간체가 수득된다.
트랜스 배위를 갖는 화학식(XI-1-b)의 중간체를 제조하기 위한 신규한 방법이 밝혀졌다. 상기 신규한 제조는 시스-배위를 갖는 화학식(XI-1-b)의 중간체로부터 출발하거나 시스-배위를 갖는 화학식(XVII)의 중간체로부터 출발한다. 화학식(XI-1-b) 및 (XVII)의 상기 중간체에서, PG2는 상기 정의된 바와 같고, R4a는 수소, C1-6알킬 또는 예를들어 벤질, t-부톡시카보닐과 같은 보호 그룹이다.
상기 전화(inversion)-반응은 예를들어 에테르, 예로 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서, CuO.Cr2O3의 존재하에서, 수소 분위기하에서 및 적절한 염기, 예를들어 칼슘옥사이드의 존재하에서 수행된다.
바람직한 수소압 및 반응 온도는 출발물질에 좌우된다. 시스-(XI-1-b)로 부터 출발할 경우, 수소압은 바람직하게는 900 내지 2000 kPa(실온에서 측정됨)의 범위이고, 반응 온도는 실온 내지 200℃의 범위이고, 바람직하게는 반응 온도는 약 120℃이다.
시스-(XVII)로부터 출발할 때, 바람직한 수소 압력 범위는 1500 kPa 내지 2200 kPa, 바람직하게는 1800 kPa 내지 2000 kPa이다. 반응 온도는 100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 약 125℃이다. 명백히 평형에 도달했을 때, 전형적으로 디아스테레오머 비는 가스 크로마토그래피에 의해 측정된 바 약 65:35(트랜스:시스)이다. 그러나, 재결정화를 통해, 원하는 트랜스-이성체를 정제하는 것이 가능하다. 재결정화에 적합한 용매는 에테르, 예를들어 디이소프로필 에테르이다.
트랜스 배위를 갖는 화학식 트랜스-(XI-1-b)의 순수한 중간체는 또한 중간체(XI-1-b)의 시스/트랜스 혼합물로 부터 출발하여 크로마토그래피 기술, 예를들어 중력(gravitation) 크로마토그래피 또는 (H)PLC에 의해 수득될 수 있다.
화학식 트랜스-(XI-1-b)의 중간체를 제조하는 또다른 신규한 방법은 화학식(XVIII)의 중간체를 보란 또는 보란 유도체와 반응시키는 것이다. 보란 자체는 보란-테트라하이드로푸란 복합체로 시판된다. 보란 유도체, 특히 키랄 보란 유도체가 또한 시판된다. 보란과의 반응은 반응 불활성 용매, 바람직하게는 에테르, 예를들어 테트라하이드로푸란중에서 수행된다. 보란 또는 보란 유도체를 첨가하면서, 반응 혼합물을 0℃ 미만, 흥미롭게는 약 -30℃의 온도로 유지시킨다. 보란 또는 보란 유도체를 반응 혼합물에 첨가한후, 혼합물을 교반하면서 가열되게 한다. 혼합물을 수시간동안 교반시킨다. 이어서, 수산화물, 예를들어 수산화 나트륨 및 및 과산화물, 예를들어 과산화 수소를 첨가하고, 반응 혼합물을 승온에서 수시간동안 교반한다. 이 처리후, 반응 생성물을 공지된 방법으로 분리시킨다.
화학식(XVIII)의 중간체는 화학식(XXI)의 중간체(여기에서, PG2는 상기 정의된 바와 같고, W는 상기 정의된 바와 같은 이탈 그룹이다)를 화학식(XXII)의 중간체와 반응시키고, 이어서 수득된 중간체(XXIII)를 소디움 보로하이드라이드로 환원시켜, 화학식(XVIII)의 중간체를 수득하여 제조할 수 있다.
상기 반응 과정은 또한 화학식(V)의 중간체를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 결과적으로, 화학식(II)의 중간체를 화학식(XXII)의 중간체와 반응시키고, 이렇게 수득된 화학식(XXIV)의 중간체를 소디움 보로하이드라이드를 사용하여 화학식(XXV)의 중간체로 환원시킨다. 이어서, 화학식(XXV)의 중간체를 중간체(XVIII)를 화학식 트랜스-(XI-b)의 중간체로 전환시키기위한 상기-기술된 반응 과정을 사용하여 화학식(XXVI)의 중간체로 전환시킨다.
화학식(XXVI)의 중간체는 도식 1 또는 도식 2에서 상기 기술된 바와 같은 반응 과정을 사용하여 트랜스 배위를 갖는 화학식(V)의 중간체로 전환시킬 수 있다.
화학식(VIII-a)의 중간체는 화학식(VIII)의 중간체(여기에서, -OR4부위는 피페리딘 부위의 4-위치에 위치하고, R4는 수소이다)로서 정의된다.
화학식(VIII-a)의 상기 중간체는 화학식(XXVII)의 중간체를 예를들어 메탄올중의 소디움 메톡사이드와 같은 적절한 반응 조건하에서 니트로메탄과 반응시키고, 이어서 니트로 그룹을 아민 그룹으로 전환시킴으로써, 화학식(VIII-a)의 중간체를 수득하여 제조할 수 있다.
화학식(V)의 중간체(여기에서, R5는 수소이다)로서 정의되는 화학식(V-a)의 중간체는 다음과 같이 제조할 수 있다:
화학식(II)의 중간체를 화학식(XXIX)의 중간체(여기에서, PG3는 p-톨루엔술포닐과 같은 적절한 보호 그룹이다)와 반응시키고, 이렇게 수득된 화학식(XXX)의 중간체를 소디움 보로하이드라이드를 사용하여 화학식(XXXI)의 중간체로 환원시킨다. 결과적으로, 화학식(XXXI)의 중간체를 중간체 (XVIII)를 화학식 트랜스-(XI-b)의 중간체로 전환시키기 위한 상기-기술된 반응 과정을 사용하여 화학식(XXXII)의 중간체로 전환시킨다. 이어서 중간체 (XXXII)로부터 보호 그룹 PG3를 제거하여 화학식(V-a)의 중간체를 수득한다.
화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체 이성체 형태는 유리한 장 운동 자극 성질을 갖는다. 특히, 본 화합물은 약리학적 실시예 C-1, "의식있는 개에서 리다미딘의 투여에 의해 지연된 무칼로리(acaloric) 액체 식이(meal)의 위 공복화" 시험에서 입증된 바와같이 상당한 위 공복화 활성을 나타낸다.
화학식(I)의 화합물은 또한 LES, 즉 Lower Esophagal Sphincter의 기초 압력(basal pressure)의 증가와 같은 유익한 효과를 갖는 것으로 나타난다.
대부분의 화학식(III)의 중간체는 화학식(I)의 최종 화합물과 유사한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
위장 운동을 증진시키고, 특히 위공복화를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력에 비추어볼 때, 본 화합물은 방해를 받거나 손상을 입은 위공복과 관련된 증상을 치료하는데에 및 보다 일반적으로 방해를 받거나 손상을 입은 위장 통과와 관련된 증상을 치료하는데에 유용하다.
화학식(I) 화합물의 유용성에 비추어볼 때, 본 발명은 또한 방해를 받거나 손상된 위 공복화와 관련된 질환 또는 보다 일반적으로 장애를 받거나 손상된 위장 통과와 관련된 증상을 앓는 인간을 포함하는 온혈동물(본 명세서에서 일반적으로 환자라 불리움)을 치료하는 방법을 제공한다. 결과적으로 환자에게서 예를들어 위식도 역류(gastro-oesophageal reflux), 소화불량, 위마비, 변비, 수술후 일레우스(ileus), 및 장 가성 폐색과 같은 증상을 완화시키는 치료 방법이 제공된다. 위마비는 위에서의 비정상에 의해 또는 당뇨병, 점진적 전신 경화증, 신경성 식욕부진 및 근긴장성 이영양증(myotonic dystropy)과 같은 질병의 합병증으로서 일어날 수 있다. 변비는 장의 근긴장 또는 장 경직성(intestinal spasticity)의 결여와 같은 증상으로 부터 일어날 수 있다. 수술후 일레우스는 수술후 근긴장의 붕괴에 기인한 장에서의 장애 또는 운동 손상이다. 장 가성 폐색은 물리적 장애의 증거없이 변비, 산통 고통(colicky pain), 및 구토를 특징으로 하는 증상이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 증상의 실제적 원인을 제거하거나 환자의 증상을 완하시키는 데에 사용될 수 있다. 소화불량은 1차 위장 기능부전, 특히 증가된 근 긴장과 관련된 위장 기능부전의 증상으로서 또는 충수염, 담낭 장애(galbladder disturbances), 또는 영양실조에 기인한 합병증으로서 일어날 수 있는 소화기능의 장애이다.
소화불량의 증상은 또한 화학적 물질, 예를들어 플루오섹틴, 파로섹틴, 플루복사민, 및 세르트랄린과 같은 선택적 세레토닌 재흡수 억제제(SSRI's)의 섭취에 의해 일어날 수 있다.
또한, 본 화합물중 일부는 결장에 대한 운동 활성의 자극제이다.
그러므로, 약제로서 화학식(I)의 화합물의 용도가 제공되고, 특히 감소된 위장 운동, 특히 감소된 위 공복화를 포함하는 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식(I)의 용도가 제공된다. 예방 및 치료가 직시된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 유효량의 특별 화합물을 투여시 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구 주사 투여에 적절한 바람직하게는 단위 투여형이다. 예를들어 경구투여형의 조성물을 제조할 때에 보통의 약제학적 매질, 예를들어 현탁액, 시럽, 엘릭실 및 용액과 같은 경구 액체 제제경우 예를들어 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 예를들어 용해도를 보조하기위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만 보통 적어도 상당 부분 멸균수를 포함한다. 예를들어 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 소수 비율의 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 임의로 배합된 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 심각하게 해로운 효과를 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예로 경피용 패치, 점적제, 연고로서 투여될 수 있다. (I)의 산부가염이 상응하는 염기형태에 비해 증가된 물 용해도때문에 수성 조성물의 제조에서 명백히 보다 적절하다.
투여의 용이 및 투여량의 균일화를 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 투여형은 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(눈금이 새겨지거나(scored) 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용액제 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블 스푼형등 및 그의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
경구 투여경우, 약제학적 조성물은, 예를들어 결합제(예, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀루로즈); 충전제(예 락토즈, 미세결정성 셀루로즈 또는 인산 칼슘); 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카), 붕해제(예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상적인 방법으로 제조된, 고체 투여형, 예를들어 정제(오직 삼킬수 있거나 씹을 수 있는 형태), 캡슐 또는 겔카프(gelcaps)의 형태를 취할 수 있다. 정제는 본 분야에 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 예를들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있고, 사용전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성되기 위한 건식 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는, 임의로 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를들어 현탁화제(예, 소르비톨 시럽, 메틸셀루로즈, 하이드록시-프로필 메틸셀루로즈 또는 수소화 식용성 지방); 유화제(예, 레시틴 또는 아라비아 검); 비-수성 비히클(예, 알몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 방부제(예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게는 적어도 하나의 강력한 감미료, 예를들어 사카린, 소디움 또는 칼슘 사카린, 아스팔탐, 아세설팜 포타시움, 소디움 사이클라메이트, 알리탐, 디하이드로찰콘 감미료, 모넬린, 스테비오시드 또는 슈크랄로즈(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토슈크로즈), 바람직하게는 사카린, 소디움 또는 칼슘 사카린, 및 임의의 벌크(bulk) 감미료, 예를들어 소르비톨, 만니톨, 프럭토즈, 슈크로즈, 말토즈, 이소몰트, 글루코즈, 수소화 글루코즈 시럽, 크실리톨, 카라멜 또는 꿀을 포함한다.
강력한 감미료는 낮은 농도에서 편리하게 이용된다. 예를들어, 소디움 사카린의 경우에, 농도는 최종 제제의 총 부피를 기준으로하여 0.04% 내지 0.1%(w/v)범위일 수 있고, 바람직하게는 저투여량 제제경우 약 0.06%이고, 고투여량 경우 약 0.08%이다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%(w/v) 범위의 큰 양으로 효과적으로 사용될 수 있다.
저-투여량 제제경우 쓴맛 성분을 차폐할 수 있는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게는 과일 향미제, 예를들어 체리, 나무 딸기, 검은 건포도(black currant) 또는 딸기 향미제이다. 두개 향미제의 배합은 매우 양호한 결과를 얻을 수 있다. 고-투여량 제제경우, 카라멜 초콜레이트 향미제, 민트 쿨(Mint Cool) 향미제, 환타시 향미제(Fantasy flavor) 및 유사한 약제학적으로 허용되는 강한 향미제와 같은 보다 강한 향미제가 요구될 수 있다. 각 향미제는 최종 조성물에 0.05% 내지 1%(w/v) 범위의 농도로 존재할 수 있다. 상기 강한 향미제의 배합물이 유리하게 사용된다. 바람직하게는 제제의 산성 조건하에서 맛 및 색상의 어떤 변화 또는 손실을 겪지않는 향미제가 사용된다.
본 발명의 제제는 임의로 시메티콘, 알파-D-갈락토시다제등과 같은 항팽만제를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 저장부 제제(depot preparations)로서 제형화될 수 있다. 이러한 오래 작용하는 제제는 이식(예를들어 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를들어, 화합물은 중합체성 또는 소수성 물질(예를들어 허용되는 오일중의 유제로서) 또는 이온 교환 수지와 함게 제형화되거나 또는 난용성(sparingly soluble) 유도체로서, 예를들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사(injection), 편리하게는 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사, 예를들어 대량 주사 또는 연속적 정맥내 주입에 의한 비경구 투여형으로 제형화될 수있다. 주사용 제제는 첨가된 방부제와 함께, 단위 투여 형태로, 예로 앰플 또는 다중투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 오일성 또는 수성 비히클중의 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제등과같은 제형화제(formulatory agents)를 함유할 수 있다. 다르게는 활성 성분은 적절한 비히클, 예로 사용전의 멸균된 피로겐이 없는 물과 함께 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스(bases)를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장제(retention enemas)와 같은 직장(rectal) 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 예를들어 액체 분무로서, 산제로서 또는 드롭의 형태로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 치료 유효량은 체중 1 kg당 약 0.001 mg 내지 약 2 mg, 바람직하게는 약 0.02 mg 내지 약 0.5 mg인 것이 고려된다. 치료 방법은 또한 하루에 2 내지 4회 섭취의 식이요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실험부
이하 기술된 과정에서 하기 약어가 사용되었다: "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하며; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "NH4OAc"는 암모늄 아세테이트를 의미하며; "HOAc"는 아세트산을 의미하고; "MIK"는 메틸 이소부틸 케톤을 의미한다.
일부 화학물질경우, 화학식이 사용되었다, 예로 수산화 나트륨 경우 NaOH, 탄산 칼륨 경우 K2CO3,수소 가스 경우 H2, 황산 마그네슘경우 MgSO4, 코퍼 크로마이트(copper chromite)경우 CuO.Cr2O3, 질소 가스경우 N2, 디클로로메탄경우 CH2Cl2, 메탄올 경우 CH3OH, 암모니아 경우 NH3, 염산경우 HCl, 수소화 나트륨 경우 NaH, 탄산 칼슘경우 CaCO3, 일산화 탄소경우 CO 및 수산화 칼륨 경우 KOH를 사용했다.
화학식(I)의 일부 화합물의 절대 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이들 경우, 실제 입체화학적 배위에 대한 추가의 언급없이 먼저 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A'라고 나타내고, 두번째를 "B"라고 나타낸다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) ACN(1000 ml)중의 4-피리딘메탄올(1.84 몰)의 용액을 ACN(1000 ml)중의 벤질클로라이드(2.2 몰)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켜, 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 현탁시키고, 여과하며, 건조시켜 1-(페닐메틸)-4-(하이드록시메틸)-피리디닐 클로라이드(411 g, 97%)를 수득하였다.
b) 1-(페닐메틸)-4-(하이드록시메틸)-피리디닐 클로라이드(0.87 몰)를 메탄올(2200 ml)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 소디움 보로하이드라이드(1.75 몰)을 질소 분위기하에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 물(200 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 물을 첨가하며, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리제:DCM)상에서 정제하여, 155 g의 1,2,3,6-테트라하이드로-1-(페닐메틸)-4-피리딘메탄올을 수득하였다.
실시예 A.2
a) THF(1000 ml)중의 1,2,3,6-테트라하이드로-1-(페닐메틸)-4-피리딘메탄올 (0.5 몰)의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 -20℃ 내지 -30℃의 온도로 유지하면서 THF(1M, 1000 ml)중의 보란 용액에 질소 분위기하에서 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 4 시간동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하며, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 물(25 ml)를 적가하였다. 이어서 동시에 NaOH(물중의 3M, 70 ml) 및 과산화수소(물중의 30% 용액, 63.3 ml)를 반응 혼합물을 -10℃의 온도로 유지하면서 적가하였다. 다시 NaOH(물중의 50%, 140 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 생성된 침전물을 물(500 ml)에 용해시키고, K2CO3로 포화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 생성된 용액을 MgSO4상에서 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 DIPE/CH3CN으로부터 결정화시켰다. 수회의 결정화후, (±)-트랜스-1-(페닐-메틸)-3-하이드록시-4-피페리딘메탄올을 수득하였다(수율:50.1%).
b) 메탄올(250 ml)중의 (±)-트랜스-1-(페닐메틸)-3-하이드록시-4-피페리딘메탄올(1.78 g, 0.085 몰)(J. Med. Chem. 16, pp 156-159(1973)에 이미 기술됨)의 혼합물을 촉매로서 활성 탄소상의 팔라듐(10%, 2 g)으로 50℃에서 수소화시켰다. H2(1당량)를 흡수시킨후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 12 g의 (±)-트랜스-3-하이드록시-4-피페리딘메탄올(중간체 1-a)(추가의 정제없이 다음 반응 단계에서 사용됨)을 수득하였다. 상응하는 시스-이성체는 문헌[J. Org. Chem., 34, pp.3674-3676(1969)]으로부터 알려져 있다.
c) DCM(250 ml)중의 중간체(1-a)(0.086 몰)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. DCM(50 ml)중의 디-t-부틸 디카보네이트(BOC-무수물)(0.086 몰) 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 오일이 침전되었다. 메탄올(60 ml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 60분간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 13.7 g(68.8%)의 1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-(하이드록시-메틸)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 1-b)를 수득하였다.
d) 중간체(1-b)(0.087 몰)를 클로로포름(400 ml) 및 피리딘(7.51 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드(0.091 몰)을 20분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반 환류시켰다. 추가의 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드(1.7 g) 및 피리딘(1.4 ml)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 6시간 동안 교반 환류시키고, 이어서 냉각시키며, 시트르 산(H2O중의 10% w/w)으로 세척하고, 염수로 세척하며, 건조시키고, 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:DCM)하여 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 무색 오일로서 9 g의 (중간체 1-c)를 수득하였다. 중간체 (I-c)(0.13 몰)를 키랄셀 AD(20 ㎛, 100 Å, 코드 061347)(실온, 칼럼 직경: 11 cm; 용리제: 헥산/에탄올 80/20; 용리제 5 리터중의 50 g 생성물)를 갖는 동력(dynamic) 축 압착 칼럼상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피로 그의 에난티오머들로 분리하였다. 두개의 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜, 26.2 g의 제 1 용출 분획(I) 및 26 g의 제 2 용출 분획(II)을 수득하였다. 분획 (I)을 DIPE로부터 결정화시키고, 여과하며, 건조시켜 12.5 g의 (+)-1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시메틸]-1-피페리딘카복실레이트[중간체 (1-c-I)를 수득하였다; [α]20 D= +13.99°(c = 27.87 mg/5 ml, CH3OH중에서)].
분획(II)를 DIPE로부터 결정화시키고, 여과하며, 건조시켜 15 g의 (-)-1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시메틸]-1-피페리딘카복실레이트[중간체 (1-c-II)를 수득하였다; [α]20 D= -38.46°(c = 25.35 mg/5 ml, CH3OH중에서)].
e) THF(100 ml)중의 중간체 (1-c)(0.023 몰) 및 벤질아민(0.084 몰)의 혼합물을 125℃에서(오토클레이브) 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 K2CO3용액사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시켜, 여과하고 용매를 증발시켜 15.4 g의 1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4-[[페닐메틸)아미노]메틸]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 1-d)를 수득하였다.
f) 메탄올(100 ml)중의 중간체 (1-d)(최대 0.023 몰 조 잔류물)의 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(10%, 1 g)으로 수소화시켰다. H2(1 당량)를 흡수시킨후, 촉매를 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE + ACN에서 고체화시키고, 여과하며, 건조시켜(진공, 40℃), 4 g(76%)의 1,1-디메틸에틸(트랜스)-4- (아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘-카복실레이트(중간체 1-e, mp 178℃)를 수득하였다.
유사한 방법으로, 그러나 시스-3-하이드록시-4-피페리딘메탄올(J. Org. Chem., 34, pp. 3674-3676(1969)에 기술됨)로부터 출발하여 1,1-디메틸에틸(시스)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 1-f)를 제조하였다.
실시예 A.3
a) CaCO3(3.9 g)을 DCM(40 ml) 및 CH3OH(20 ml)중의 1,3-벤조디옥솔-4-아민(4.11 g)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. N,N,N-트리메틸 벤젠메탄아미니움 디클로로요오데이트(11.5 g)을 실온에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 건조시키며, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/헥산 80/20)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 3.5 g(46.9%)의 7-요오도-1,3-벤조디옥솔-4-아민(중간체 2-a)를 수득하였다.
b) 아세트산 무수물(14.25 ml)를 아세트산(500 ml)중의 중간체 (2-a)(36.6 g)의 혼합물에 적가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ml)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하며, 이어서 건조시켜, 39.29 g(92.6%)의 N-(7-요오도-1,3-벤조디옥솔-4-일)아세트아미드(중간체 2-b)를 수득하였다.
c) CH3OH(500 ml)중의 중간체(2-b)(38.8 g), 포타시움 아세테이트(20 g) 및 Pd/C(10%; 2 g)의 혼합물을 150℃에서 CO의 4.9 x 106Pa(50 kg) 압력하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디칼리트(decalite)상에서 여과하며, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 이어서 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세트산(250 ml)중에 용해시키고, 아세트산 무수물(6 ml)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 물(250 ml)로 희석시키며, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하며, 건조시켜, 19.4 g(64.7%)의 메틸 7-(아세틸아미노)-1,3-벤조디옥솔-4-카복실레이트(중간체 2-c)를 수득하였다.
d) ACN(130 ml)중의 중간체(2-c)(18.5 g) 및 NCS(130 ml)의 혼합물을 1 시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, ACN으로, DIPE로 세척하고, 이어서 건조시켜 18.2 g(87%)의 메틸 7-(아세틸아미노)-6-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-카복실레이트(중간체 2-d)를 수득하였다.
e) 중간체 (2-d)(18.2 g)를 물(380 ml)중의 KOH(37.6 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시켜, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, ACN에 현탁시키고, 여과하며, 이어서 건조시켜, 14 g(＞95%)의 7-아미노-6-클로로-1,3- 벤조디옥솔-4-카복실산(중간체 2-e)을 수득하였다. 유사한 방법으로 3,4-디하이드로-9-요오도-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-아민(중간체 2-f)를 제조하였다.
실시예 A.4
ACN(80 ml)중의 중간체(2-e)( 1 g) 및 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.8 g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 DCM사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에 현탁시키고, 여과하며, 이어서 건조시켜(진공), 0.8 g(75%)의 1-[(7-아미노-6-클로로-1,3-벤조디옥솔-4-일)카보닐]-1H-이미다졸(중간체 3-a)을 수득하였다.
N-[4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸란카보일]-1H-이미다졸(중간체 3-b).
유사한 방법으로, 또한 제조하였다:
N-[4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라노일]-1H-이미다졸(중간체 3-c), N-[8-클로로-3,4-디하이드로-9-아세틸아미노-2H-1,5-벤즈디아제핀-6-오일]-1H-이미다졸(중간체 3-d), 및 1-[(5-아미노-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일)카보닐]-1H-이미다졸(중간체 3-e).
실시예 A.5
ACN(600 ml)중의 중간체 (1-f)(0.09 몰)와 중간체 (3-c) (0.087 몰)의 혼합물을 1 시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 28.7 g(78%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 시스-4-[[[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)카보닐]아미노]메틸]-3-하이드록시-1-피페리딘-카복실레이트(중간체 4, mp. 218℃)를 수득하였다.
실시예 A.6
HCl/2-프로판올(120 ml) 및 메탄올(1000 ml)중의 중간체 (4)(0.065 몰)의 혼합물을 30분 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 NH3포화 NaCl 수용액사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, HCl/2-프로판올로 염산염(1:2)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 14.6 g(64%)의 (시스)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[(3-하이드록시-4-피페리디닐)메틸]-7-벤조푸란카복스아미드 디하이드로클로라이드(중간체 10, mp. 280℃)를 수득하였다.
실시예 A.7
메탄올(240 ml)중의 에틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(85.5 g), 니트로메탄(33.6 g)의 교반되고 냉각된 혼합물에 소디움 메톡사이드(10 g)을 적가하였다. 완료시, 교반을 약 10℃에서 2시간 동안 계속하고, 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 증발시키고, 분쇄된 얼음을 오일성 잔류물에 첨가하고, 전체를 아세트산으로 산성화시켰다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 오일성 잔류물은 석유에테르(petroleumether)에서 연마시 고체화되었다. 생성물을 여과하고, 건조시켜, 73 g의 에틸 4-하이드록시-4-(니트로메틸)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 5)를 수득하였다.
b) 중간체(5)(73 g), 메탄올(400 ml) 및 아세트산(150 ml)의 혼합물을 탄소상의 팔라듐(10%, 5 g)으로 파르-장치(Parr-apparatus))에서 수소화시켰다. 계산된 양의 수소를 흡수시킨후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물에 분쇄된 얼음을 첨가하고, 전체를 수산화 칼륨으로 알칼리성화시켰다. 수성상을 탄산 칼륨으로 염석시키고(salt out), 생성물을 벤젠으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과하며, 증발시켜, 63.5 g의 에틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시-1-피레리딘카복실레이트(중간체 6, mp. 82℃)를 수득하였다.
실시예 A,8
a) 중간체(1-d)를 키랄셀 AD(칼럼 n°: AD2000; 유형:DAC; 20 ㎛, 1000Å; 칼럼 직경: 11 cm; 용리제:헥산/에탄올 80/20 주입: 1 g/200 ml)상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 그의 에난티오머로 분리시켰다. 두개의 순수 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켰다. 첫번째 용출 분획, (A)-잔류물로부터 1,1-디메틸에틸(트랜스)-3-하이드록시-4- [[페닐메틸)아미노]-메틸]-1-피페리딘카복실레이트(중간체 25)를 수득하였다.
b) 메탄올(700 ml)중의 중간체(25)(0.56 몰)의 혼합물을 촉매로서 탄소상의 팔라듐(5 g; 10%)으로 50℃에서 수소화시켰다. 수소(1 당량)을 흡수시킨후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE에서 고체화시키고, 여과하고, 건조시켜, 119 g(100%)의 (+)-1,1-디메틸에틸 (트랜스)-4-(아미노메틸)-3- 하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 2-g; [α]20 D= +2.43°(c = 24.70 mg/5 ml, CH3OH중에서)를 수득하였다.
c) ACN (4300 ml)중의 중간체(3-b)(0.62 몰) 및 중간체(2-g)(0.62 몰)의 혼합물을 90분 동안 교반 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물(1000 ml)과 에틸아세테이트(4000 ml)사이에 분배시켰다. 층들을 분리시켰다. 물 층을 에틸 아세테이트(1000 ml)로 한번더 추출하였다. 유기층을 합하여 물(2 x 500 ml)로 세척하고, 건조시켜, 실리카 겔상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 2-프로판올을 첨가하고, 이어서 다시 증발시켜, 310 g(양적 수율: 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용됨)의 1,1-디메틸에틸(트랜스)-4-[[[(4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸-7-벤조푸라닐)카보닐]아미노]메틸]-3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(중간체 26)을 수득하였다.
d) 2-프로판올(12 ml) 및 메탄올(100 ml)중의 HCl 혼합물중의 중간체(26)(0.011 몰)의 혼합물을 30분간 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/NH3과 DCM사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시킴으로써 2.84 g(73%)의 (-)-(트랜스)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[(3-하이드록시-4-피페리디닐)메틸]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드(중간체 14)를 수득하였다. 샘플(0.5 g)을 물 한방울을 사용하여 ACN으로부터 결정화시켜, 여과하고, 건조시켜, 0.2 g의 중간체(14)[mp. 116℃; [α]20 D= -15.91°(c = 25.14 mg/5 ml, CH3OH중에서)]를 수득하였다.
이 방법으로 및 유사한 방법으로 제조하였다:
표 I-1:
.C3H8O는 프로판올에이트 염을 나타낸다.
표 I-2:
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
MIK(300 ml, MgSO4상에서 건조시킴)중의 중간체(10)(0.019 몰), 2-(3-클로로프로필)-2-메틸-1,3-디옥솔란(0.029 몰), 탄산 나트륨(0.076 몰) 및 요오드화 칼륨(촉매량)의 혼합물을 48 시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE( 0℃)에서 고체화시키고, 여과하며, 건조시켜 5.5 g(64%)의 (시스)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-피페리디닐]메틸]-7-벤조푸란카복스아미드(화합물 7, mp. 118℃)를 수득하였다.
실시예 B.2
메탄올(150 ml)중의 중간체(17)(0.006 몰) 및 부티르알데하이드(0.014 몰)의 혼합물을 티오펜(4%, 1 ml)의 존재하에서 촉매로서 탄소상의 백금(5%, 1 g)으로 수소화시켰다. 수소 가스(1 당량)를 흡수시킨후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE + ACN중에서 고체화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.53 g의 (트랜스)-8-아미노-N-[(1-부틸-3-하이드록시-4-피페리디닐)메틸]-7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드(화합물 55, mp. 122℃)를 수득하였다.
실시예 B.3
HCl(8 ml) 및 THF(80 ml)중의 화합물(7)(0.008 몰)의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 NH3/CH3OH로 알칼리성화시켰다(pH = 14 까지). DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 1.7 g의 (시스)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(4-옥소펜틸)-4-피페리디닐]메틸]-7-벤조-푸란카복스아미드(화합물 4, mp. 118℃)를 수득하였다.
실시예 B.4
화합물(38) (10 g)을 키랄셀 AS(20 ㎛, 1000Å; 용리제: 헥산/2-프로판올 80/20; 주입: 1 g/200 ml)상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 그의에난티오머로 분리하였다. 두개의 순수 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켰다. (A)-잔류물을 소량의 ACN 및 약간의 물을 사용하여 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 세척하여, 건조시켜, 3.5 g의 트랜스-(-)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드를 수득하였다[화합물 39, mp. 96℃; [α]20 D= -12.29°(c = 0.5%, CH3OH중에서)]. 절대 배위는 (3S,4S)인 것으로 측정되었다.
(B)-잔류물을 소량의 ACN과 약간의 물을 사용하여 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 세척하며, 건조시켜 3.6 g의 트랜스-(+)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]-메틸]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드를 수득하였다[화합물 40, mp. 97℃; [α]= +12.72°(c= 0.5%, CH3OH중에서).
실시예 B.5
CH3OH/NH3(250 ml)중의 화합물(76)(0.015 몰)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(3 g)을 사용하여 10℃에서 수소화시켰다. 수소(2 당량)을 흡수시킨후, 촉매를 디칼리트상에서 여과하고, 여액을 증발시켜 5.7 g의 (±)-트랜스-5-아미노-N-[[1-(2-아미노에틸)-3-하이드록시-4-피페리디닐]메틸]-6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-카복스아미드(화합물 82)를 수득하였다.
표 F-1 내지 F-8은 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 열거한다.
표 F-1
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
.C3H8O는 2-프로판올레이트 염을 나타낸다.
표 F-2
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
표 F-3
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
.(Z)-C4HH4O4는 (Z)-2-에텐디오에이트 염을 나타낸다.
표 F-4
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
표 F-5
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
표 F-6
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
표 F-7
표 F-8
.C2H2O4는 에탄디오에이트 염을 나타낸다.
.(E)-C4H4O4는 (E)-부텐디오에이트 염을 나타낸다.
C. 약리학적 실시예
C.1. 의식있는 개에서 리다미딘의 투여에 의해 지연된 무칼로리(acaloric) 액체 시험 식이의 위 공복화
체중 7-14 kg의 암컷 비글 개들을 파블로프 프레임(Pavlov frames)에서 조용하게 있도록 훈련시켰다. 이들에 일반적인 마취 및 무균 상태가 되게 주의하면서 위 캐뉼라를 이식했다. 중앙 개복수술후, 라타르제트(Latarjet)의 신경 2 cm위의 크고 작은 만곡사이에서 종방향으로 위벽을 통해 절개했다. 캐뉼라를 이중 낭(purse) 실(string) 봉합(suture)으로 위벽에 고정시키고, 늑하부의 좌측 사분면에 있는 스탭(stab) 상처를 통해 꺼냈다. 개가 적어도 2주 동안 회복하도록 했다. 24시간 동안 물을 자유롭게 이용할 수 있게 하면서 굶긴후 실험을 시작했다. 실험 초기에 위즙 또는 음식물 찌꺼기를 제거하기 위하여 캐뉼라를 열었다.
위를 40 내지 50 ml의 미온수로 세정했다. 시험 화합물을 정맥내(요측 피정맥을 통해 ≤3 ml의 부피로), 피하(S.C.)(≤3 ml의 부피로) 또는 경구적으로(캐뉼라의 관강을 채우는 장치를 갖는 캐뉼라를 통해 위내로 적용됨, 체중 1kg당 1 ml의 부피로; 시험 화합물의 주입후, 5 ml NaCl 0.9%를 주입 시스템의 데드(dead) 공간을 보정하기 위하여 주입하였다)투여하였다. 시험 화합물 또는 그의 용매를 투입한후 즉각적으로, 리다미딘 0.63 mg/kg을 피하 투여하였다. 30분후, 캐뉼라를 열고 위에 존재하는 유체의 양을 측정하고, 재빠르게 유체를 재도입하였다. 이어서, 시험 식이를 캐뉼라를 통해 투여하였다. 이 시험 식이는 마커로서 글루코즈(5 g/ℓ)를 함유하는 250 ml의 증류수로 구성된다. 캐뉼라를 30분 동안 막힌 상태로 유지한후 위 내용물을 총 부피를 측정하기 위하여 위로부터 배출했다(t= 30분). 추후 분석을 위하여 1 ml의 위 내용물을 취하고, 재빠르게 나머지 부피를 위에 재도입시켰다. 이 순서를 30분 간격으로 4회 반복하였다(t= 60, 90, 120, 150 분).
위 내용물의 1 ml 샘플중의 글루코즈 농도를 헥소키나제 방법(Schmidt, 1961)에 의해 Hitachi 717 자동 분석기상에서 측정하였다. 이들 데이터를 산 분비와 독립적인 식이 자체의 나머지 부피에 대한 척도로서 각 30분 기간후 위에 남아있는 글루코즈의 절대량을 측정하기 위해서 사용하였다.
중량(weighed) 비선형 회귀 분석을 사용하여 곡선을 측정 점(글루코즈 대 시간)에 맞추었다. 위 공복화를 식이의 70%를 비우는데 필요한 시간(t 70%)으로서 정량화하였다. 대조군 공복화 시간을 동일한 개의 마지막 5개 용매 실험의 평균 t 70%로서 계산하였다. 지연된 위 공복화의 가속(△t)을 t 70% 화합물 및 t 70% 용매사이의 시간 차이로서 계산하였다. 개들사이의 공복속도의 편차를 보정하기 위하여, △t를 t 70% 용매의 %로서 표현했다(Schuurkes et al, 1992).
표 C-1
의식있는 개에서의 리다미딘에 의해 지연된 액체 식이의 위공복화의 가속을 0.01 mg/kg(칼럼 △T/Ta) 및 0.0025 mg/kg(칼럼 △T/Tb)의 투여량에서 하기 화합물에 대해 측정하였다.
표 C-2
의식있는 개에서의 리다미딘에 의해 지연된 액체 식이의 위공복화 가속을 0.01 mg/kg(칼럼 △T/Ta) 및 0.0025 mg/kg(칼럼 △T/Tb)의 투여량에서 하기 중간체에 대해 측정하였다.

Claims (12)

  1. 화학식(I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 함께 화학식
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2- (a-2),
    -O-CH2-CH2-O- (a-3),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),
    -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)의 2가 라디칼을 형성하고,
    여기에서, 상기 2가 라디칼에서, 하나 또는 두개의 수소 원자가 C1-6알킬로 치환될 수 있으며;
    R3은 수소 또는 할로이고;
    R4는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    L은 C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 또는 C2-6알케닐이거나,
    L은 -Alk-R6(b-1),
    -Alk-X-R7(b-2)
    -Alk-Y-C(=O)-R9(b-3) 또는
    -Alk-Y-C(=O)-NR11R12(b-4)이며,
    여기에서,
    각 Alk는 C1-12알칸디일이고;
    R6는 수소, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬술포닐아미노, C3-6사이클로알킬, C5-6사이클로알카논, 또는 Het1이며;
    R7은 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 또는 Het2이며;
    X는 O, S, SO2또는 NR8(여기에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬이다)이고;
    R9는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬옥시 또는 하이드록시이며;
    Y는 NR10또는 직접 결합이고(여기에서, R10은 수소 또는 C1-6알킬이다);
    R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬이거나, R11및 R12는 이들을 갖는 질소원자와 함께 C1-6알킬, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성할 수 있거나, R11및 R12는 이들을 갖는 질소원자와 함께 C1-6알킬에 의해 임의로 치환된, 피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 라디칼을 형성할 수 있으며,
    Het1및 Het2는 각각 독립적으로 푸란; C1-6알킬 또는 할로로 치환된 푸란; 테트라하이드로푸란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C1-6알킬로 치환된 디옥솔란; 디옥산; C1-6알킬로 치환된 디옥산; 테트라하이드로피란; C1-6알킬로 치환된 테트라하이드로피란; 피롤리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피롤리디닐; 피리디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, 또는 C1-6알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노 및 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리미디닐; 피리다지닐; 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피리다지닐; 피라지닐; 할로, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환된 피라지닐로부터 선택되거나;
    Het1은 또한 화학식
    의 라디칼일 수 있고;
    Het1및 Het2는 각각 독립적으로 화학식
    의 라디칼로부터 선택될 수 있으며;
    R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, -OR4라디칼이 트랜스 배위를 갖는 중심 피페리딘 부위의 3-위치에 위치하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, -OR4라디칼이 중심 피페리딘 부위의 4-위치에 위치하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서,
    L이 C3-6사이클로알킬 또는 C2-6알케닐; 또는 화학식 (b-1)의 라디칼(여기에서, 각 Alk는 C1-6알칸디일이고, R6가 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노, C1-6알킬술포닐아미노, C3-6사이클로알킬 또는 Het1(여기에서, Het1는 테트라하이드로푸란; 디옥솔란; C1-6알킬로 치환된 디옥솔란; 테트라하이드로피란; 하이드록시, 할로 및 C1-6알킬로부터 선택된 하나이상의 치환체에 의해 치환된 피리다지닐이다)이다); 또는 화학식(c-1), (c-3) 또는 (c-4)의 라디칼(여기에서, R13은 C1-4알킬이다); 또는 화학식(b-2)의 라디칼(여기에서, Alk는 C1-6알칸디일이고, X가 O 이며, R7이 C1-6알킬 또는 하이드록시C1-6알킬이다); 또는 화학식(b-2)의 라디칼(여기에서, Alk는 C1-6알칸디일이고, R7은 Het2(여기에서, Het2는 C1-6알킬로 치환된 피라지닐이다)이며, X는 NR8(여기에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬이다)이다); 또는 화학식(b-3)의 라디칼(여기에서, Y는 직접결합이고, R9는 C1-6알킬, 하이드록시 또는 C1-6알킬옥시이다); 또는 화학식(b-4)의 라디칼(여기에서, Y는 직접결합이고, R11및 R12는 C1-6알킬이거나 이들을 갖는 질소원자와 함께 피롤리디닐을 형성한다)인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, L이 부틸; 메톡시, 메틸카보닐 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란으로 치환된 프로필, 4-메틸-2-피리다지논 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된 에틸; 또는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐로 치환된 메틸인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, (트랜스)-(-)-4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[[3-하이드록시-1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]메틸]-2,2-디메틸-7-벤조푸란카복스아미드; 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 N-옥사이드 형태인 화합물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 활성량의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 치료 활성량의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합시키는 제 7 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 화학식(III)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 또는 그의 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 화학식(I)의 화합물에 대해서 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. a) 화학식(II)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서, 임의로 적절한 염기의 존재하에서 화학식(III)의 중간체로 N-알킬화시키거나,
    b) 화학식 L'=O (IV)의 적절한 케톤 또는 알데히드 중간체(여기에서, L'=O는 화학식 L-H(여기에서, C1-12알칸디일 부위의 두개의 제미날 수소는 =O에 의해 치환된다)이다)를 화학식(III)의 중간체와 반응시키거나,
    c) 화학식(V)의 중간체를 화학식(VI)의 카복실산 유도체 또는 그의 반응성 작용 유도체와 반응시키거나,
    d) 화학식(VII)의 중간체(여기에서, X는 브로모 또는 요오도이다)를 적절한 촉매 및 3급 아민 존재하의 반응-불활성 용매중에서, 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 화학식(V)의 중간체 존재하에 카보닐화시키거나,
    e) 화학식(I)의 화합물을 공지된 기술의 변환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 원한다면, 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 역으로 화학식(I) 화합물의 산 부가염을 알칼리로 유리ㅡ염기 형태로 전환시키거나; 원한다면, 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 반응 식에서,
    라디칼 L, R1, R2, R3, R4및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    W는 적절한 이탈 그룹이다.
  12. a) 화학식(VIII)의 중간체를 화학식(VI)의 산 또는 그의 적절한 반응성 작용 유도체와 반응 불활성 용매중에서 반응시키고, 이어서 보호 그룹 PG를 탈보호시켜 화학식(III)의 화합물을 수득하거나;
    b) 화학식(III)의 화합물을 공지기술의 변환 반응에 따라 서로 전환시키거나; 원한다면, 화학식(III)의 화합물을 산부가염으로 전환시키거나, 역으로 화학식(III)의 화합물의 산부가염을 알칼리로 유리 염기 형태로 전환시키거나; 원한다면, 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조하여 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 반응 식에서,
    PG는 적절한 보호 그룹이고,
    라디칼 L, R1, R2, R3, R4및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,
    W는 적절한 이탈 그룹이다.
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