NO314662B1 - Gastrokinetiske monocykliske benzamider av 3- eller 4- substituerte 4-(aminometyl)-piperidinderivater - Google Patents

Gastrokinetiske monocykliske benzamider av 3- eller 4- substituerte 4-(aminometyl)-piperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO314662B1
NO314662B1 NO20000115A NO20000115A NO314662B1 NO 314662 B1 NO314662 B1 NO 314662B1 NO 20000115 A NO20000115 A NO 20000115A NO 20000115 A NO20000115 A NO 20000115A NO 314662 B1 NO314662 B1 NO 314662B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
hydrogen
radical
Prior art date
Application number
NO20000115A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000115L (no
NO20000115D0 (no
Inventor
Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Michel Anna Josef De Cleyn
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20000115D0 publication Critical patent/NO20000115D0/no
Publication of NO20000115L publication Critical patent/NO20000115L/no
Publication of NO314662B1 publication Critical patent/NO314662B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel (I) som har overlegne gastrokinetiske egenskaper. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåter ved fremstilling av slike nye forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende de nye forbindelser samt anvendelsen som en medisin av forbindelsene.
Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, s. 4121-4123 beskriver 4-amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)metyl]-5-klor-2-metoksy-benzamid som en potent og selektiv 5HT4-reseptor-antagonist.
WO 93/05038, publisert 18. mars 1993 (SmithKline Beecham PLC), beskriver en rekke substituerte 4-piperidinylmetyl-8-amino-7-klor-l,4-benzodioksan-5-karboksamider som har 5HT4-reseptorantagonistaktivitet.
WO 94/10174, publisert 11. mai 1994 {SmithKline Beecham PLC), beskriver en rekke substituerte 4-pyridinylmetyl ok-sazino[3,2-a]indol-karboksamidderivater som har 5HT4- re-septorantagonistaktivitet.
De ovennevnte tidligere kjente dokumenter beskriver alle substituerte 4-piperidinylmetyl-karboksamider og analoger derav som har 5HT4-reseptorantagonistaktivitet. Forbindelser som viser 5HT4-antagonisme er antatt å ha potensiell interesse i behandlingen av for eksempel irritabelt tarmsyndrom, spesielt diareaspektene av irritabelt tarmsyndrom, dvs. disse forbindelsene blokkerer 5HTs (som står for 5-hydroksy-tryptamin, dvs. serotonin) evne til å stimulere tarmmobilitet (se WO-93/05038, side 8, linje 12-17). De foreliggende gastrokinetiske forbindelser er strukturelt sett forskjellige hovedsakelig ved nærværet av en hydroksy- eller en alkyloksygruppe på den sentrale piperidinring.
WO 93/16072, publisert 19. august 1993 beskriver 5-amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)metyl]-6-klor-3,4-dihydro-2H-l-ben-zopyran-8-karboksamid som har 5HT4-reseptorantagonistakti-vitet.
Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 1996, 6, s. 263-266 og WO-96/33186 (Pharmacia S.P.A.), publisert 24. oktober 1996, viser 4-amino-N-(butyl-4-piperidinyl)metyl-5-klor-2,3-di-hydro-7-benzofurankarboksamid som har 5HT4-reseptorago-nistisk aktivitet.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra tidligere kjent teknikk på grunn av nærværet av en hydroksy- eller en d-6alkyloksygruppe i 3-stillingen på den sentrale piperidinring.
EP-O,299,566, publisert 18. januar 1989, viser N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamider som har gastrointestinal mobilitetsstimulerende aktivitet.
EP-O, 309,043, publisert 29. mars 1989, viser substituerte N-(l-alkyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)benzamider som har gastrointestinal mobilitetsstimulerende aktivitet.
EP-O,389,037, publisert 26. september 1990, viser N-(3-hydroksy- 4 -piperidinyl) (dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzo-pyran eller dihydrobenzodioksin)-karboksamidderivater som har gastrointestinal mobilitetsstimulerende aktivitet.
De tre sistnevnte tidligere kjente dokumenter beskriver alle karboksamidderivater hvor amidfunksjonen er bundet direkte til piperidinringen, mens forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse alle har en amidfunksjon hvor en metylengruppe er til stede mellom karbamoylnitrogenet og piperidinringen.
EP-O,744,460, publisert 21. mai 1997, og WO-97/11054, publisert 27. mars 1997 beskriver en rekke benzosyreforbindel-ser som 5-HT4-agonister nyttige for å behandle gastriske mobilitetsforstyrrelser.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg fra de to sistnevnte kjente dokumenter på grunn av nærværet av en hydroksy- eller en Ci_6alkyloksygruppe i 3- eller 4-stillingen på den sentrale piperidinring. Videre er de forbindelser av den foreliggende oppfinnelse hvor R<2> er for-skjellig fra hydrogen også strukturelt forskjellige fra tidligere kjent teknikk.
Problemet denne oppfinnelsen setter seg fore å løse er å frembringe forbindelser som har gastrointestinale mobilitetsstimulerende egenskaper, spesielt som har overlegen gastrisk tømmingsaktivitet. Fortrinnsvis bør forbindelsene være oralt aktive.
Løsningen på dette problemet frembringes ved de nye forbindelser med formelen (I) som skiller seg strukturelt fra tidligere kjent teknikk, inter alia, ved nærværet av en hydroksy- eller en Ci-6alkyloksygruppe i 3- eller 4-stillingen på den sentrale piperidinring, eller ved nærværet av en metylengruppe mellom karbamoylgruppen og piperidinringen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formelen (I)
en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, hvor
R<1> er Ci-6alkyloksy;
R<2> er hydrogen, Ci-6alkyl eller Ci-6alkyloksy;
R<3> er hydrogen eller halo;
R<4> er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R<5> er hydrogen;
L er C3.6sykloalkyl eller C2-6alkenyl,
eller L er et radikal med formel
-Alk-R<s> (b-1),
-Alk-X-R<7> (b-2) , -Alk-Y-C(=0)-R<9> (b-3), eller
-Alk-Y-C (=0) -NR^R12 (b-4),
hvor hver Alk er Ci-6alkandiyl; og
R<6> er hydrogen, cyano, Ci-6alkylsulfonylamino,
C3-6sykloalkyl eller Het<1>;
R<7> er hydroksyCi-salkyl;
X er O;
R<9> er Cx-ealkyl;
Y er en direktebinding;
R11 og R1<2> er hver uavhengig Ci-6alkyl, eller R<11> og R<12> kombinert med nitrogenatomet som bærer R<11> og R12 kan danne en pyrolidinylring,- og
Het<1> er valgt fra tetrahydrofuran; et dioksolan; et dioksolan substituert med Ci.6alkyl; tetrahydropyran; pyridazinyl substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci-6alkyloksy, Ci-6alkyl eller halo;
Het<1> kan også være et radikal med formel
R1<3> er Ci-4alkyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; Ci_4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradiakler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl og lignende; Ci-ealkyl er ment å inkludere Ci-4alkyl og de høyere homolo-ger derav som har 5 eller 6 karbonatomer, slik som for eksempel 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; C3-6sykloalkyl er generisk for syklopropyl, syklobutyl, syk-lopentyl og sykloheksyl; Ca,6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede umettede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer, slik som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl eller heksenyl; Ci.6alkandiyl definerer bivalente rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer slik som for eksempel 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og forgrenede isomerer derav. -OR<4> radikalet er fortrinnsvis lokalisert i 3- eller 4-stillingen på piperidinenheten.
Begrepet "stereokjemisk isomere former", som anvendt her, definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan besitte. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kjemiske angivelse av forbindelsen blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, blandingene inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente sykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller trans-konfigurasjonen. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E- eller 2-stereokjemi ved dob-beltbindingen. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formelen (I) er åpenbart tenkt å være omfattende innen rammen av denne oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter, som nevnt over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke- toksiske syre- og baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formelen (I) er i stand til å danne. De farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter kan hensiktsmessig oppnåes ved å behandle baseformen med en slik passende syre. Passende syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer, slik som hydroalosyrer, for eksempel saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyro-druesyre, oksalsyre (dvs. etandisyre), malonsyre, ravsyre {dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vin-syre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, syklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformene konverteres ved behandling med en passende base til den frie baseform.
Forbindelsene med formelen (I) inneholdende et surt proton kan også konverteres til sine ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetall-saltene, for eksempel litium-, natrium-, kalium-, magnesi-um-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser for eksempel benzatin-, N-metyl-D-glukamin, hydrabaminsalt-ene og saltene med aminosyrer slik som for eksempel argi-nin, lysin og lignende.
Begrepet addisjonssalt, som anvendt over, omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkolater og lignende.
Noen av forbindelsene med formelen (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, er ment å være inklu-dert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Når en aromatisk hetrosyklisk ring er substituert med hydroksy, kan for eksempel ketoformen være den hovedsakelige befolke-de tautomer.
N-oksidformene av forbindelsene med formelen (I), som kan fremstilles på kjente måter i faget, er ment å omfatte de forbindelser med formelen (I) hvor ett eller flere nitro-genatomer er oksydert til N-oksidet. Spesielt er N-oksidene forutsett hvor piperidinnitrogenet er N-oksidert.
En gruppe med interessante forbindelser består av de forbindelser med formelen (I) hvor en eller flere av de følg-ende restriksjoner gjelder: a) R<1> er Ci_4alkyloksy; og R2 er hydrogen, Ci.4alkyl eller Ci-4alkyloksy ; b) R3 er fluor, klor eller brom; spesielt klor; c) R4 er hydrogen eller metyl, og -OR<4>-radikale er
lokalisert i 3- eller 4-stillingen på piperidinringen.
Mer interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er metoksy, R<2> er hydrogen og R3 er klor.
Andre mer interessante forbindelser er de forbindelser med formelen (I) hvor R<1> er metoksy, R<2> er metyl eller metoksy og R3 er klor.
Ytterligere mer interessante forbindelser er de interessante forbindelser med formelen (I) hvor R4 er hydrogen eller metyl.
Spesielle forbindelser er de mer interessante forbindelser hvor -OR<4->radikalet er plassert i 3-stillingen på sentralpiperidinenheten som har transkonfigurasjonen, dvs. -0R<4->radikalet er i transstilling relativt til metylenet på sentralpiperidinenheten.
Svært spesielle forbindelser er de forbindelser hvor L er: C3-6sykloalkyl eller C2.6alkenyl; eller et radikal med formelen (b-1) hvor hver Alk er Ci-6alkandiyl, og R<6> er hydrogen, cyano, Ci.6alkylsulf onylamino, C3.6sykloalkyl eller Het<1>, hvor Het<1> er tetrahydropyran; dioksolan; dioksolan substituert med Ci-6alkyl; tetrahydropyran; pyridazinyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydroksy, halo og Ci-6alkyl; eller et radikal med formel (c-1) , (C-3), eller (c-4) hvor R<13> er Ci.4alkyl; eller et radikal med formelen (b-2), hvor Alk er d-ealkandiyl, X er O, og R7 er hydroksyCi-6alkyl,- eller et radikal med formel (b-3) hvor Y er en direktebinding, og R<9> er Ci.6alkyl, eller et radikal med formel (b-4) hvor Y er en direktebinding, og R<1>1 og R1<2> er Ci-6alkyl, eller R11 og R1<2> kombinert med nitro-genet som bærer R11 og R1<2> danner pyrrolidinyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser hvor L er butyl; propyl substituert med metylkarbonyl eller 2-metyl-l,3-dioksolan; etyl substituert med tetrahydropyranyl; eller metyl substituert med tetrahydrofuranyl eller tetrahydropyranyl .
Mest foretrukket er
trans-4-amino-5-klor-N-[[3-hydroksy-l({tetrahydro-2-fura-nyl)metyl]-4-piperidinyl]metyl]-2,3-dimetoksybenzamid, trans-4-amino-5-klor-N-[[3-hydroksy-l-(4-oksopentyl)-4-piperidinyl]metyl]-2,3-dimetoksybenzamid, og trans-4-amino-5-klor-N-[[3-hydroksy-l-[2-(tetrahydro-2-fu-ranyl)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-2-metoksy-3-metylbenzamid, og de farmasøytiske akseptable syre- eller baseaddisjonssalter, de stereoisomere former, eller N-oksidene derav.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å N-alkylere et intermediat med formelen (III) med et intermediat med formelen (II), hvor W er en passende utgående gruppe slik som for eksempel halo, for eksempel fluor, klor, brom, jod eller i noen tilfeller kan W også være en sulfonyloksygruppe, for eksempel metansulfo-nyloksy, benzensulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy og lignende reaktive utgående grupper. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel acetonitril, og valgfritt i nærvær av en egnet base slik som for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens reflukstemperatur.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) også fremstilles ved reduktiv N-alkylering av et intermediat med formel (III) med et intermediat med formel L'=0 (IV), hvor L'=0 representerer et derivat med formel L-H hvor to geminale hydrogenatomer er erstattet av oksygen, og ifølge kjente reduktive N-alkyleringsprosedyrer i faget.
Den reduktive N-alkylering kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel diklormetan, etanol, toluen, eller en blanding derav, og i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som for eksempel et borhydrid, for eksempel natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller triacetok-syborhydrid. Den kan også hensiktsmessig anvende hydrogen som et reduksjonsmiddel i kombinasjon med en egnet katalysator slik som for eksempel palladium-på-tjærekull eller platina-på-tjærekull. Dersom hydrogen anvendes som reduksjonsmiddel kan det være fordelaktig å tilsette et dehydre-ringsmiddel til reaksjonsblåndingen slik som for eksempel aluminium-tert-butoksid. For å forhindre den uønskede videre hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det også være fordelaktig å tilsette en passende katalysatorgift til reaksjonsblandingen, for eksempel tiofen eller kinolin-svovel. For å øke reaksjonshastigheten kan temperaturen være hevet i et område mellom romtemperatur og reakjsonsblandingens reflukstemperatur og valgfritt kan hydrogengasstrykket heves.
Forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles ved å reagere med et intermediat med formelen (V) med et karboksyl-syrederivat med formelen (VI) eller et reaktivt funksjonelt derivat derav, slik som for eksempel karbonylimidazolderivater. Amidbindingsdannelsen kan utføres ved å omrøre reaktantene i et passende løsemiddel, og valgfritt i nærvær av en base slik som natriumimidazolid.
Videre kan forbindelser med formelen (I) fremstilles ved karbonylering av et intermediat med formel (VII), hvor X er brom eller jod, i nærvær av et intermediat med formel (V).
Karbonyleringsreaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel acetonitril eller tetrahydrofuran, i nærvær av en egnet katalysator og en egnet base slik som et tertiært amin, for eksempel trietylamin, og ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens reflukstemperatur. Egnede katalysatorer er for eksempel palladium (trifenylfosfin)-komplek-ser. Karbonmonoksid administreres ved atmosfæretrykk eller ved et økt trykk. Analoge karbonyleringsreaksjoner er beskrevet i kapittel 8 i "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press ltd., Benchtop Edition 1990, av Richard F. Heck; og referansene sitert der.
Amiddanningsreaksjonen er kjent fra de over nevnte referanser med metallkatalysatorer hvilke er løslige slik som pal-ladiumttrifenylfosfin)-komplekser. Overraskende fant vi også at disse reaksjonene kan utføres på metallkatalysatorer hvilke er uløselige eller immobilisert på en fast bærer. Egnede katalysatorer er for eksempel palladium-på-karbon, Raney-nikkel eller Cu20. Disse uløselige katalysatorer eller katalysatorer på en fast fase er mye mindre kostbare enn metallkompleksene og er ofte mye enklere og håndtere når syntesen utføres i en industriell skala.
Med andre ord har vi funnet en ny og oppfinnerisk måte for å fremstille amider på den følgende måte:
I formlene over respresenterer Rd enhver substituent som er mulig på en fenyl, n er et heltall fra 1 til 5 og R'R"NH kan være et hvilket som helst primært eller sekundært amin. Begrepet halid refererer passende til klor, brom, jod. Foretrukne halider er brom og jod.
Den foretrukne katalysator er palladium-på-karbon.
CO-trykket, dvs. karbonmonoksid, kan variere i henhold til substansene og reaktantene og fagmannen vil med sikkerhet være i stand til å finne et egnet område etter noe "rett frem" eksprementering. Det foretrukne CO-trykk, dvs. karbonmonoksid, er 50 kg/cm<2> (ca. 4,9 x 10<6> Pa). Det kan hensiktsmessig strekke seg mellom ca. 1 kg/cm<2> (ca. 1 x IO<5 >Pa) og ca. 100 kg/cm2 (ca. 10 x IO<6>Pa). Reaksjonstemperaturen kan strekke seg fra romtemperatur til reaksjonsblandingens reflukstemperatur.
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsemiddel som kan være i aminet R'R"NH selv eller i acetonitril eller i tetrahydrofuran.
Fortrinnsvis er R'R"NH aminet et primært amin.
Passende er også en base til stede. En interessant egnet base er for eksempel trietylamin.
Startmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedyrer som er generelt kjent i faget. For eksempel kan en rekke intermediater med formel (VI) fremstilles ifølge kjente me-todologier i faget beskrevet i EP-O,389,037.
Intermediater med formel (VI) kan fremstilles som beskrevet i eksempel A.3.
Et intermediat med formelen (III) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formelen (VIII), hvor PG representerer en passende beskyttelsesgruppe, slik som for eksempel en tert-butoksykarbonyl- eller benzylgruppe eller en foto-fjernbar gruppe, med en syre med formelen (VI), eller et passende reaktivt funksjonelt derivat derav, slik som for eksempel karbonylimidazolderivater, og etterfølgende avbe-skyttelse av det således dannede intermediat, dvs. fjerning av PG ved kjente metoder i faget.
Et intermediat med formel (V) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X), med et intermediat med formel (II). Intermediatet med formel (X) kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (XIII).
I noen tilfeller kan det være passende å beskytte aminfunk-sjonaliteten som bærer R<5>"radikalet i den over beskrevne reaksjonssekvens. Beskyttelsesgrupper for aminfunksjonali-teter er kjent i faget. Disse beskyttelsesgrupper kan deretter fjernes på et passende tidspunkt i løpet av den videre syntese.
Intermediater med formel (VIII-a), som er intermediater med formel (VIII) hvor PG<1> er en beskyttelsesgruppe som ikke kan fjernes ved hydrogenering slik som for eksempel et tert-butoksykarbonyl, kan fremstilles i henhold til skjema 1.
I skjema 1 konverteres et intermediat med formel (XI-a) til et intermediat med formel (XII) , hvor W<1> er en utgående gruppe slik som halo eller sulfonyloksyer. Deretter behand-les intermediat (XII) med et intermediat med formelen (XIII), hvor PG<2> er en beskyttelsesgruppe som kan fjernes ved hydrogenering slik som for eksempel benzyl. Fjerning av beskyttelsesgruppen PG<2> fra intermediat (XIV) gir intermediater med formel (VIII-a).
Intermediater med formel (VIII-a-1), definert som intermediater med formelen (VIII-a) hvor R<4> er metyl, kan fremstilles som beskrevet i skjema 2.
I skjema 2 konverteres et intermediat med formelen (Xl-a), hvor R<4a> er hydrogen, til et intermediat med formel (XII-1), hvor W<2> er en passende utgående gruppe slik som for eksempel en tosylatgruppe. Deretter konverteres den sekundære hydroksy i intermediat (XII-1), dvs. -0R<4a->enheten, til en metoksy ved å anvende egnede metylieringsbetingelser slik som for eksempel behandling med natriumhydrid i tetrahydrofuran og tilsetting av metyliodid. Konversjon av intermediat (XX) til intermediat (VIII-a-1) kan gjøres ved å anvende kjente reaksjonsprosedyrer i faget.
Forbindelser med formel (IX) , hvor R<1S> og R16 hver er uavhengig valgt fra hydrogen eller en beskyttelsesgruppe PG, og R<*> og R<5> er som definert over, kan fremstilles som beskrevet under. Egnede beskyttelsesgrupper PG er for eksempel C^alkylkarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, trihalome-tylkarbonyl, difenylmetyl, trifenylmetyl eller årylmetyl, hvor aryl er fenyl valgfritt substituert med opptil 2 substituenter valg fra C^alkyloksy eller halo. Forbindelsene med formel (IX) omfatter intermediatene med formel (VIII), (X) og (XIV).
Intermediatene med formel (XI-a), hvor PG<1> er en beskyttelsesgruppe som ikke kan fjernes ved hydrogenering, slik som for eksempel en tert-butoksykarbonyl, kan konverteres til intermediater med formel (XI-b), hvor PG2 er en beskyttelsesgruppe som ikke kan fjernes ved hydrogenering, slik som for eksempel benzyl, ved å anvende en passende avbeskyttel-ses-beskyttelsesreaksjonssekvens. Følgelig kan intermediater med formelen (XI-b) også konverteres til intermediater med formel (XI-a).
Et intermediat med formel (XI-b) , hvor-OR<4->enheten er lokalisert i 3-stillingen på piperidinenheten, R4 er et hydrogen og PG<2> er en benzylgruppe, som har trans-konfigurasjonen, er kjent fra J.Med.Chem., 16,pp.156-159 (1973). Ar-tikkelen beskriver også et intermediat med formel (XIX), hvor -OR<4->enheten er plassert i 3-stillingen på piperidinenheten og R4 er hydrogen, som har trans-konfigurasjonen.
Intermediater med formel (XI-1-a) er definert som intermediater med formel (XI-a) hvor -OR<4->enheten er plassert i 3-stillingen på piperidinenheten.
Intermediater med formel (XI-l-a) hvor R<4> er Ci-6alkyl og som har cis-konfigurasjonen kan fremstilles ved å hydroge-nere et intermediat med formelen (XVI) ved å følge kjente metoder i faget. Intermediatet (XVI), hvor PG<1> og PG<2> er som definert over, kan fremstilles ved å reagere et beskyt-tet piperidon med formel (XV) med et fosfoniumreagens med formel [ (aryl) 3P-CH2-0-PG2] +-halid~ under passende betingelser for å utføre en Wittig-type reaksjon. Etterfølgende fjerning av PG<2> gir intermediater med formel (XI-l-a) som har cis-konfigurasjonen.
En måte for fremstilling av et intermediat med formelen (XI-1-b) som har trans-konfigurasjonen er vist. Fremstillingen starter fra et intermediat med formel (XI-1-b) som har cis-konfigurasjonen eller fra et intermediat med formelen (XVII) som har cis-konfigurasjonen. I intermediatene med formelen (XI-1-b) og (XVII) er PG2 som definert over, R<4a> er hydrogen, Ci-6alkyl eller en beskyttelsesgruppe slik som for eksempel benzyl, tert-butoksykarbonyl og lignende. Inversjonsreaksjonen utføres i et passende løsemiddel, slik som for eksempel en eter, for eksempel tetrahydrofuran i nærvær av CuO.Cr203 under en hydrogenatmosfære og i nærvær av en passende base, slik som for eksempel kalsiumoksid.
Det foretrukne hydrogentrykk og reaksjonstemperatur er avhengig av startmaterialet. Startene fra cis-(XI-l-b) strekker hydrogentrykket fortrinnsvis fra 900 til 2000 kPa (målt ved romtemperatur) og reaksjonstemperaturen strekkes seg fra romtemperatur opp til 200°C, fortrinnsvis er reaksjonstemperaturen ca. 120°C.
Når det startes fra cis-(XVII) er det foretrukne hydrogen-trykkområdet fra 1500 kPa til 2200 kPa, fortrinnsvis mellom 1800 kPa til 2000 kPa. Reaksjonstemperaturen er mellom 100°C og 200°C, fortrinnsvis ca. 125°C. Tilsynelatende noe sen likevekt, typisk med et diastereomert forhold på ca. 65:35 (trans:cis) som bestemt med gasskromatografi. Det er imidlertid mulig å rense den ønskede trans-isomer ved omkrystallisering. Et egnet løsemiddel for omkrystallisering er en eter, for eksempel diisopropyleter.
Det rene intermediat med formel trans-(XI-1-b) som har trans-konfigurasjonen kan også oppnås ved kromatografiske teknikker, slik som for eksempel gravitasjonskromatografi eller (H)PLC, startende fra cis/trans-blandingen av intermediatet (XI-1-b).
Enda en annen måte for å fremstille intermediater med formel trans-(XI-1-b) er å reagere et intermediat med formel (XVIII) med boran eller et boranderivat. Boran selv er kommersielt tilgjengelig som et boran-tetrahydrofurankompleks. Boranderivater, spesielt kirale boranderivater, er også konversielt tilgjengelige. Reaksjonen med boran utføres i et reaksjonsinert løsemiddel, og fortrinnsvis med en eter, for eksempel tetrahydrofuran. Onder tilsetting av boranet eller boranderivatet holdes reaksjonsblandingen ved temperaturer under 0°C, interessant ved en temperatur på ca. - 30°C. Etter tilsetting av boranet eller boranderivatet til reaksjonsblandingen tillates blandingen å varme opp mens omrøringen fortsettes. Blandingen omrøres i flere timer. Deretter å tilsette et hydroksid, for eksempel natriumhydroksid, samt et peroksid, for eksempel hydrogenperoksid, og reaksjonsblandingen omrøres ved hevede temperaturer i flere timer. Etter denne behandling isoleres reaksjonsproduktet på kjente måter i faget.
Intermediater med formel (XVIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXI), hvor begge to er som definert over og W er en utgående gruppe som definert over, med et intermediat med formel (XXII), og etterfølgende re-duksjon av det således oppnådde intermediat (XXIII) med natriumborhydrid som gir intermediater med formel (XVIII).
Reaksjonsprosedyren kan også anvendes for å fremstille intermediater med formel (V). Følgelig reageres et intermediat med formel (II) med et intermediat med formel (XXII) og det således oppnådde intermediat med formel (XXIV) reduseres til et intermediat med formel (XXV) ved å anvende natriumborhydrid. Deretter konverteres intermediatene med formelen (XXV) til intermediater med formel (XXVI) ved å anvende den over beskrevne reaksjonsprosedyre for konversjonen av intermediater (XVIII) til intermediater med formel trans(XI-b).
intermediater med formel (XXVI) kan konverteres til intermediater med formel (V) som har trans-konfigurasjonen ved å anvende en reaksjonsprosedyre som beskrevet over i skjema 1 eller skjema 2.
Intermediater med formel (VIII-a) er definert som intermediater med formel (VIII) hvor -OR<4->enheten er plassert i 4-stillingen på piperidinenheten og R<4> er hydrogen.
Intermediatene med formel (VIII-a) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXVII) med nitrometan under passende reaksjonsbetingelser, slik som for eksempel natriummetoksid i metanol, og deretter konvertering av ni-trogruppen til en amingruppe, for derved å gi intermediatene med formel (VIII-a).
Intermediater med formel (V-a), definert som intermediater med formel (V) hvor R<5> er hydrogen, kan fremstilles som følger:
Et intermediat med formel (II) reageres med et intermediat med formel (XXIX), hvor PG3 er en egnet beskyttelsesgruppe slik som p-toluensylfonyl, og det således oppnådde intermediat med formel (XXX) reduseres til et intermediat med formel (XXXI) ved å anvende natriumborid. Deretter konverteres intermediatene med formel (XXXI) til intermediatet med formelen (XXXII) ved å anvende den over beskrevne reaksjonsprosedyre for konversjonen av intermediater (XVIII) til intermediater med formel trans-{XI-b). Etterfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen PG3 fra intermediater (XXXII) gir intermediatene med formel (V-a).
Forbindelsene med formel (I), N-oksidformene, de farmasøy-tiske akseptable salter og de stereoisomere former derav besitter gunstige intestinale mobilitetsstimulerende egenskaper. Spesielt viser de foreliggende forbindelser betydelig gastrisk tømmingsaktivitet hvilket er vist i farmakologiske eksempel C-l, "gastrisk tømming" av et kalorifattig flytende måltid forsinket ved administrasjon av lidamidin i bevisste hunder"-test.
Forbindelsene med formelen (I)er også vist å ha en fordelaktig effekt slik som økning av basaltrykk på LES, dvs. la-vere øsofageal sfinkter.
De fleste av intermediatene med formelen (III) er vist å ha analog aktivitet som sluttforbindelsene med formel (I).
I lys av evnen til forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse til å øke den gastrointestinale mobilitet, og spesielt for å aktivere gastrisk tømming, er forbindelsene nyttige for å behandle tilstander forbundet med hindret eller svekket gastrisk tømming eller mer generelt for å behandle tilstander forbundet med en hindret eller svekket gastrointestinal passasje.
I lys av anvendeligheten til forbindelsene med formel (I), følger det at forbindelsene også kan anvendes i en behandling av varmblodige dyr, inklusive mennesker, (generelt kalt pasienter her) som lider av tilstander forbundet med en hemmet eller svekket gastrisk tømming eller mer generelt som lider av tilstander forbundet med en hemmet eller svekket gastrointestinal passasje. Behandlingen anvendes for å lindre pasienter som lider av tilstander, slik som for eksempel gastroøsofageal refluks, dyspepsi, gastroparese, forstoppelse, postoperativ ileus og intestinal pseudo-obstruksjon. Gastroparese kan forårsakes av en abnormalitet i magen eller som en komplikasjon av sykdommer slik som dia-betes, progressiv systemisk sklerose, anoreksia nevrose og myotonisk distrofi. Forstoppelse kan skyldes tilstander slik som mangel på intestinal muskeltonus eller intestinal spasititet. Post-operativ ileus er en obstruksjon eller en kinetisk svekkelse i tarmen som skyldes et sammenbrudd i muskeltonus etter kirurgi. Intestinal pseudo-obstruksjon er en tilstand karakterisert ved forstoppelse, kolikksmerte og oppkast, men uten bevis på fysisk obstruksjon. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan således anvendes enten for å fjerne tilstandens faktiske årsak eller for å lindre pasientenes symptomer på tilstandene. Dyspepsi er en svekkelse av fordøyelsesfunksjonen, som kan oppstå som et symptom på en primær gastrointestinal dysfunksjon, spesielt en gastrointenstinal dysfunksjon relatert til en økt muskeltonus eller som en komplikasjon som skyldes andre forstyrrelser slik som blindtarmbetennelse, galleblærefor-styrrelser eller feilernæring.
Dyspepsisymptomene kan altså oppstå på grunn av inntaket av kjemiske subsanser, for eksempel selektive seretonin-re-opptaks-inhibitorer (SSRIer), slik som fluoksetin, parok-setin fluvoksamin, og sertralin.
I tillegg er også noen av forbindelsene stimulatorer av kinetisk aktivitet på kolon.
Således frembringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) som en medisin, og spesielt anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstillingen av en medisin for å behandle tilstander som involverer en avtatt gastrointestinal mobilitet, spesielt avtatt gastrisk tømming. Både profylaktisk og terapeutisk behandling er forutsett.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller syreaddisjonsaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken må ha en bred variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoser-ingsform egnet fortrinnsvis for administrasjon oralt, rek-talt eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan for eksempel hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For pa-renterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å påhjelpe løselighet kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukoseløs-ning, eller en blanding av salt og glukoseløsning. Injiserbare løsninger kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker en betydelig skadelig effekt på huden. Additivene kan fremme administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som et transdermalt plas-ter, som en "spot-on", som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av deres økte vannløselighet over den tilsvarende baseform åpenbart mer egnet i fremstillingen av vandige sammensetninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjonen og uniformiteten av doseringen. Doseringsenhetsform, som anvendt i beskrivelsen og kravene her, refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhet sdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den krevde farmasøy-tiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (som inkluderer skårene eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og segregerte multipler derav.
For oraladministrasjon kan de farmasøytiske sammensetninger ha form av faste doseformer, for eksempel tabletter (både bare svelgbare og tyggbare former), kapsler eller gel-kapsler, fremstilt på konvensjonelle måter med farmasøytisk akseptable eksipienter slik som bindemidler (for eksempel pregelatinert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (for eksempel lak-tose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler for eksempel magnesiumstearat, talk eller si-lika; desintegrerende midler (for eksempel potetstivelse eller natriumstivelse-glykolat); eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tablettene kan være belagte med metoder velkjente i faget.
Flytende preparater for oral administrasjon kan ha form av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller andre egnede vehikler for anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonelle måter, valgfritt med farmasøytiske akseptable additiver slik som suspensjonsmidler (for eksempel sorbitolssirup, metyl-cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, eller hydrogenerte spiselige fett); emulgatorer (for eksempel lecitin eller akasi); ikke-vandige vehikler (for eksempel mandeloljer, oljeaktige estere eller etylalkolhol); og konserveringsmid-ler (for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre).
Farmasøytiske akseptable søtnere omfatter fortrinnsvis minst en intens søtner slik som sakarin, natrium- eller kalsiumsakarin, aspartam, acesulfamkalium, natriumsyklamat, alitam, en dihydroksychalkonsøtner, monelin, stevrosid eller sukralose (4,l',-6'-triklor-4,1',6'-trideoksygalak-tosukrose), fortrinnsvis sakarin, natrium- eller kalsiumsakarin, og valgfritt en bulksøtner slik som sorbitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenert glykosesirup, xylitol, karamell eller honning.
Intense søtnere anvendes hensiktsmessig i lave konstruksjo-ner. I tilfelle med natriumsakarin kan for eksempel konsen-trasjonen strekke seg fra 0,04% til 0,1% (vekt/volum) ba-sert på totalvolumet av sluttformuleringen, og er fortrinnsvis ca. 0,06% i lavdoseringsformuleringene og ca. 0,08% i høydoseringsformuleringene. Bulksøtneren kan effektivt anvendes i større kvantiteter som strekker seg fra ca. 10% til ca. 35%, fortrinnsvis fra ca. 10% til 15% (vekt/volum).
De farmasøytiske akseptable smaksstoffer som kan maskere de bittert smakende ingredienser i lavdoseringsformuleringene er fortrinnsvis fruktsmaker slik som kirsebær-, bringebær-, solbær- og jordbærsmak. En kombinasjon av to smaker kan gi svært gode resultater. I høydoseringsformuleringene kan sterke smaker være krevd slik som karamellsjokoladesmak, mintavkjølende smak, fantasismak og lignende farmasøytisk akseptable sterke smaker. Hvert smaksstoff kan være tilstede i sluttsammensetningen i en konsentrasjon som strekker seg fra 0,05% til 1% (vekt/volum). Kombinasjoner av de sterke smaksstoffer anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes et smaksstoff som ikke undergår noen endringer eller tap av smak eller farge under de sure betingelser i formuleringen.
Formuleringene av den foreliggende oppfinnelse kan valgfritt inkludere antiflatulensmidler, slik som simetikon, alfa-D-galaktosidase og lignende.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres som de-popreparter. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutan eller intramuskulær) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel forbindelsene formuleres med passende polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i
en akseptabel olje) eller ionebytteresiner, eller som
tungtløselige derivater, for eksempel som et tungtløsende salt.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan formuleres for parental administrasjon ved injeksjon, hensiktsmessig intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel ved bolus injeksjon eller kontinuerlig intravenøs injeksjon. Formuleringen for injeksjon kan presenteres i enhetsdose-ringsform, for eksempel i ampuller eller i multidosebehold-ere, med et tilsatt konsveringsmiddel, sammensetningene kan ha form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som isotoniseringsmidler, suspensjonsmidler, stabili-serende og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstituering med et egnet vehikkel, for eksempel sterilt pyrogenfritt vann for anvendelse.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan også formuleres i rektale sammensetninger slik som stikkpiller eller retensjonsklyst-er, for eksempel inneholdende konvensjonelle stikkpilleba-siser slik som kakaosmør eller andre glyserider.
For intranasal administrasjon kan forbindelsen av oppfinnelsen anvendes for eksempel som en flytende spray, som et pulver eller i form av dråper.
Generelt er det påtenkt at en terapeutisk effektiv mengde vil være fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 2 mg/kg, fortrinnsvis fra ca. 0,02 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg. En behandlingsfrem-gangsmåte kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom to og fire inntak per dag.
Eksperimentell del
I prosedyrene beskrevet heretter ble de følgende forkort-elser anvendt: "ACN" står for acetonitril; "THF" står for tetrahydrofuran; "DCM" står for diklormetan; "DIPE" står for diisopropyleter; "EtOAc" står for etylacetat; "NH4OAc<n >står for ammoniumacetat; "HOAc" står for eddiksyre; "MIK" står for metylisobutylketon.
For noen kjemikalier ble de kjemiske formler anvendt, for eksempel NaOH for natriumhydroksid, K2C03 for kaliumkarbonat, H2 for hydrogengass, MgS04 for magnesiumsulfat, CuO.Cr203 for kopperkromitt, N2 for nitrogengass, CH2C12 for diklormetan, CH3OH for metanol, NH3 for ammoniakk, HC1 for saltsyre, NaH for natriumhydrid, CaC03 for kalsiumkarbamat, CO for karbonmonoksid og KOH for kalsiumhydroksid.
For noen forbindelser med formel (I) ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt bestemt. I disse tilfellene betegnes en stereokjemisk isomer form som først ble isolert som "A" og den andre som "B" uten ytterligere referanser til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A. l.
a) En løsning av 4-pyridinmetanol (1,84 mol) i ACN (1000 ml) ble tilsatt til en løsning av benzylklorid (2,2 mol) i
ACN (1000 ml) og reaksjonsblandingen ble refluksert i 3 timer, avkjølt i romtemperatur og dampet inn. Residuet ble suspendert i dietyleter, filtrert og tørket, og ga 1-(fenylmetyl)4-(hydroksymetyl)-pyridiylklorid (411 g, 97%). b) 1-(fenylmetyl)-4-(hydroksymetyl)-pyridinylklorid (0,87 mol) ble løst i metanol (2200 ml) og avkjølt til -20°C. Natriumborhydrid (1,75 mol) ble tilsatt porsjonsvis under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og vann (200 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble delvis inndampet, vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket, filtret og dampet inn. Residuet ble renset over silikagel (eluentrDCM) og ga 155 g 1,2,3,6-te-trahydro-1-(fenylmetyl)-4-pyridinmetanol.
Eksempel A. 2
a) En løsning av 1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmetyl)-4-pyridinmetanol (0,5 mol) i THF (1000 ml) ble avkjølt til -3 0°C og ble tilsatt dråpevis under en nitrogenatmosfære til en løsning av boran i THF (1 M, 1000 ml) mens reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur mellom -20°C og -30°C. Etter tilsettingen ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer, tillatt å varme opp til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen
ble avkjølt til -10°C og vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis. Så, samtidig, ble NaOH (3M i vann, 70 ml) og hydrogenperoksid (30% løsning i vann, 63,3 ml) tilsatt dråpevis mens reaksjonsblandingen ble holdt ved en temperatur på -10°C. Igjen ble NaOH (50% i vann, 140 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble dampet inn. Det resulterende presipitat ble løst i vann (500 ml)og met-tet med K2C03. Produktet ble ekstrahert med DCM. Den resulterende løsning ble tørket over MgS04 og dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE/CH3CN. Etter flere krystal-lisasjoner ble (±)-trans-1-(fenylmetyl)-3-hydroksy-4-pipe-ridinmetanol oppnådd (utbytte: 50,1%)
b) En blanding av (±)-trans-l-(fenylmetyl)-3-hydroksy-4-piperidinmetanol (17,8 g, 0,085 mol)(allerede beskrevet i
J. Med.Chem, 16, s. 156-159 (1973)) i metanol (250 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium og aktivert karbon (10%, 2 g) som katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og hydratet dampet inn, og ga 12 g (±)-trans-3-hydroksy-4-piperidinmetanol (intermediat 1-a)(anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing) . Den tilsvarende cis-isomer er kjent fra J. Org.
Chem., 34, S. 3674-3676 (1969).
c) En blanding av intermediat (l-a)(0,086 mol) i DCM (250 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av di-tert-bu-
tyldikarbonat (BOC-anhydrid) (0,086 mol) i DCM (50 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur. En olje presipiterte. Metanol (60 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsløsning ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur. Løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket og ga 13,7 g/68,8%) 1,1-dimetyletyl(trans)-3-hydroksy-4-(hydroksymetyl)-1-piperi-dinkarbokylat (intermediat 1-b). d) intermediat (1-b)(0,087 mol) ble løst i kloroform (400 ml) og pyridin (7,51 ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C. 4-metyl-benzensulfonylklorid (0,091 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 16 timer. Mer 4-metyl-benzensulfonylklorid (1,7 g) og pyridin (1,4 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert i 6 timer, deretter avkjølt, vasket med sitronsyre (10% vekt/vekt i H20) , vasket med saltløsning, tørket, filtret og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi på silikagel (eluent:DCM). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet dampet inn som ga 9 g av (intermediat l-c) som en fargeløs olje. e) En blanding av intermediat (l-c) (0,023 mol) og benzyl-amin (0,084 mol) i THF (100 ml) ble omrørt i 16 timer ved 120oC (autoklav). Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Løsemid-delet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom DCM og en vandig K2C03 - løsning. Den organiske fase ble separert, tør-ket, filtrert og løsemiddelet ble dampet inn hvilket ga 15,4 g 1,1-dimetyletyl(trans)-3-hydroksy-4-[(fenylme-tyl) amino] metyl]-1-piperidinkarboksylat(intermediat 1-d). f) En blanding av intermediat (1-d) (maks. 0,023 mol ube-handlet residu) i metanol (100 ml) ble hydrogenert med palladium-på-karbon (10%, 1 g) som en katalysator. Etter opptak av h2 (1 ekvivalent), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE + ACN, filtrert fra og tørket (vakuum, 40°C) hvilket ga 4 g (76%) 1,1-dimetyletyl(trans)-4-(aminometyl)-3-hydroksy-l-piperi-dinkarboksylat (intermediat l-e, smp. 178°C) .
På en analog måte, men startende fra cis-3-hydroksy-4-pipe-ridinmetanol (beskrevet i J.Org.Chem, 34, s.3674-3676(1969), ble 1,l-dimetyletyl (cis)-4-(aminometyl)-3-hydroksy-l -piperidinkarboksylat (intermediat 1-f) fremstilt.
Eksempel A. 3
a) En blanding av N-(2,3-dimetoksyfenyl)acetamid (0.91 mol), bekskrevet i Eur. J. Med. Chem.23(6), s. 501-510, 1988) og l-klor-2,5-pyrrolidindion (0,91 mol) i acetonitril (2000 ml) ble omrørt og refluksert i 1 time. Blandingen ble avkjølt, helt ut i H20 (2 1) og ekstrahert to ganger med DCM. De kombinerte organiske faser ble vasket med HaO, tør-ket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 93,8 g (44,9%) produkt. Filtratet ble dampet inn. Dette residu ble anvendt i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing, hvilket ga N-(6-klor-2,3-dimetoksyfenyl)-actamid (intermediat 2-a) . b) En løsning av intermediat (2-a) (0,59 mol) i saltsyre (20%) (1500 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, alkalisert med NaOH 50% og ekstrahert to ganger med DCM. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Produktet ble anvendt i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing, hvilket ga 110 g (100%) 6-klor-2,3-dimeetok-sybenzenamin (intermediat 2-b). c) En blanding av intermediat ( 2- b)( 0, 59 mol) og kalsium-karbonat (75 g) i DCM (600 ml) og metanol (300 ml) ble om-rørt ved romtemperatur. N,N,N-trimetylbenzenmetanaminiumjo-din (0,6 mol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble om-rørt og refluksert i 1 time. Blandingen ble avkjølt og løst i H20 (1,5 1). Den organiske fase ble separert og den vandige fase ekstrahert igjen med DCM. De kombinerte organiske faser ble vasket med H20, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH 30H/H20 80/20). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn hvilket ga 114,16 g (61,7%) 6-klor-4-jod-2,3-dimetoksybenzamin (intermediat 2-c) . d) En blanding av intermediat (2-c) (0,36 mol), kaliumace-tat (45 g) og palladium på tjærekull katalysator (2 g) i metanol (450 ml) ble omrørt ved 125<0>C under karbonmonoksid (4,9 x 10<6> Pa (50 kg/cm<2>) CO-trykk) i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert over celit. Filtratet ble dampet inn. Residuet ble fortynnet med H20 og ekstrahert tre ganger med DCM. De kombinerte organiske faser ble tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12) . De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn hvilket ga 67,1 g (75,9%) metyl 4-amino-5-klor-2,3-di-metoksybenzonat (intermediat 2-d) . e) En blanding av intermediat (2-d)(0,27 mol) og kaliumhydroksid (2,7 mol) i vann (1000 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og surgjort med saltsyre (36%), og det resulterende presipetat ble filtrert fra, vasket med vann og tørket hvilket ga 53 g(84,8%) 4-amino-5-klor-2,3-dimetoksybenzosyre (intermediat 2-e) .
På en analog måte ble 4-amino-5-klor-2-metoksy-3-metylben-zosyre (intermediat 2-f) fremstilt.
Eksempel A. 4
En blanding av intermediat (2-e) (0,238 mol) og l,l'-karbo-nylbis[lH-imidazol](0,25 mol) i acetonitril (750 ml) ble omrørt og refluksert i 3 timer. Løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble fortynnet med H20 og ekstrahert to ganger med DCM. Den kombinerte organiske fase ble vasket med H20, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra, deretter tørket hvilket ga 58,1 g (86,7% N-[4-amino-5-klor-2,3-dimetoksybenzoyl]-1H-imidazol(intermediat 3-a). På en analog måte ble l-(4-amino-5-klor-2-metoksy-3-metylbenzoyl)-lH-imidazol(intermediat 3-b) fremstilt.
Eksempel A. 5
En blanding av intermediat (l-e) (0,087 mol) og intermediat (3-a)(0,087 mol) i acetonitril (600 ml) ble omrørt og refluksert i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble fordelt mellom DCM og vann. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE med en dråpe ACN, filtrert fra og tørket (vakuum, 40°C) , hvilket ga 30,3 g (80%) (±)-1,1-dimetyletyl trans-4-[[(4-amino-5-klor-2,3-dimetoksybenzoyl)amino]metyl]-3-hydroksy-1-pipe-ridinkarboksylat(intermediat 4).
Eksempel A. 6
En blanding av intermediat (4)(0,015 mol) i HCl/2-propanol (2 0 ml) og metanol (200 ml) ble omrørt og refluksert i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, alkalisert med NH3/CH3OH, og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble fordelt mellom DCM og vandig ammoniakk. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn, hvilket ga 5,5 g trans-4-amino-5-klor-N-[(3-hydroksy-4-piperi-dinyl]-2,3-dimetoksybenzamid(intermediat 11).
Eksempel A. 7
a) Til en omrørt og avkjølt blanding av etyl 4-okso-l-piperidinkarboksylat (85,5 g), nitrometan (33,6 g) i metanol (240 ml) tilsettes natriummetoksid (10 g) dråpevis. Etter fullførelsen fortsetter omrøringen i 2 timer ved ca. 10°C og videre over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved romtemperatur, knust is tilsettes til det oljeaktige residu og det hele surgjøres med eddiksyre. Produktet ekstraheres med triklormetan, ekstraktet tørkes, filtreres og dampes inn. Det oljeaktige residu gjøres fast ved triturering i petroleumseter. Produktet filtreres fra og tørkes, hvilket gir 73 g etyl 4-hydroksy-4-(nitrometyl)-1-piperidinkarboksylat (intermediat 5). 5) .
b) En blanding av intermediat (5)(73 g), metanol (400 ml) og eddiksyre (150 ml) hydrogeneres i et Parr-apparat med
palladium-på-karbon (10%, 5 g). Etter at den beregnede hydrogenmengde er tatt opp filtreres katalysatoren fra og filtratet dampes inn. Residuet tilsettes knust is og det hele alkaliseres med kaliumhydroksid. Den vandige fase saltes ut med kaliumkarbonat og produktet ekstraheres med benzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og dampes inn hvilket gir 63,5 g etyl 4-(aminometyl)-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat (intermediat 6, smp. 82°C) .
Eksempel A. 8
a) Natriumhydrid (0,12 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat (l-c)(0,1 mol) i THF (500 ml). Blandingen ble
omrørt i 30 minutter under en nitrogenatmosfære. Metyljodid (0,2 mol) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 90 minutter (eksoterm temperaturstigning til 40°C) . En liten vannmengde ble tilsatt. Løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble fordelt mellom vann og DCM. Den organiske fase ble separert og tørket, filtrert og løse-middelet ble dampet inn hvilket ga 36 g (±)-1,1-dimetyletyl trans-4-[[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy]metyl]-3-metoksy-1-piperidinkarboksylat (intermediat 19).
b) En blanding av intermediat (19)(0,22 mol) og benzyla-mind (0,84 mol) i THF (350 ml) ble omrørt i 16 timer ved
125°C (autoklav). Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Løsemid-delet ble dampet inn. Residuet ble løst i DCM. Den organiske løsningen ble vasket med en vandig K2C03-løsning (±50 gil liter), tørket, filtrert og løsemiddelet ble dampet inn. Toluen (150 ml) ble tilsatt og azetropefisert på ro-tas jons inndamperen hvilket ga ± 120 g (±)-1,1-dimetyletyl trans-3-metoksy-4-[fenylmetyl)amino]metyl]-1-piperidinkar-boksylat (intermediat 20)
c) En blanding av intermediat (20) (0,22 mol) i metanol (500 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium-på-karbon
(10g), 10%) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1
ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet (52 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene funksjonene ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn hvilket ga 30 g (57%) (±)-1,1-dimetyletyl trans-4-(amino-metyl)-3-metoksy-1-piperidinkarboksylat (intermediat 21).
Eksempel A. 9
a) NaH, 60% (0,236 mol) ble omrørt i DMF (500 ml), ved romtemperatur. 3-amino-4-klor-2-metylfenol (0,236 mol) ble
tilsatt porsjonsvis (eksoterm temperaturstigning til 32°C) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, som tillater temperaturen å falle til romtemperatur. Jodmetan (0,236 mol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Vann ble tilsatt (først lang-somt) . Blandingen ble ekstrahert med toluen. Den separerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn hvilket ga 40,5 g 6-klor-3-metoksy-2-metylbenzmin (intermediat 22)(kvantitativt utbytte; anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing). b) En blanding av intermediat (22)(0,23 mol), DCM(200 ml), metanol (70ml) og CaCO3(0,3 mol) ble omrørt ved romtemperatur . N,N,N-trimetylbenzenmetanaminiumdikloridjodid (0,23 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, deretter tatt opp i vann. Denne blandingen ble ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet dampet inn hvilket ga 33.9 g 6-klor-4-jod-3-metoksy-2-me-tylbenzenamin (49,3%)(intermediat 23). c) En blanding av intermediat (23)(0,113 mol), Pd/C, 10%
(2 g), KOAc (17,5 g) og tiofen, 4% (8 ml) i metanol (250
ml) ble omrørt i 16 timer ved 125°C i en autoklav under 50 atmosfærer CO-trykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM, et
konsentrert. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i DIPE, filtrert fra, vasket og tørket hvilket ga 15 g metyl 4-amino-5-klor-2-metoksy-3-metylbenzoat (57,7%) (intermediat 24) .
d) Intermediat (24)(0,067 mol) ble tilsatt til KOH (0,67 mol) i H2O(400 ml) og den resulterende reaksjonsblanding
ble omrørt og refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter surgjort med konsentrert saltsyre. Presipitatet ble filtrert fra, vasket og tørket hvilket ga 13,5 g 4-amino-5-klor-2-metoksy-3-metylbenzosyre (93,8%; smp: 151°C (intermediat 25).
På denne måten og på en tilsvarende måte ble følgende forbindelse fremstilt:
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel B. 1
En blanding av intermediat (12)(0,0072 mol), l-klor-3-metoksypropan (0,008 mol), Na2C03 (0,029 mol) og Kl (ka-talytisk mengde) i 2-butanol (100 ml) ble omrørt og refluksert i 24 timer. Løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i DCM, vasket med vann, tørket, filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjonene ble samlet og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra DIPE med en dråpe ACN. Presipitatet ble filtrert fra, vasket og tørket hvilket ga 0,4 g (13,3%) (±)-trans-4-amino-5-klor-N-[[3-hydroksy-l-(3-met-oksypropyl)-4-piperidinyl]metyl]-2,3-dimetoksybenzamid (forbindelse 11, smp: 110°C) .
Eksempel B. 2
En blanding av intermediat (12)(0,007 mol) og 1-butanal (0,014 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert med Pt/C(l
g) som en katalysator i nærvær av KOAc (lg) og tiofen, 4%
(1 ml). Etter opptak av H2 (1 ekvivalent) ble katalysatoren
filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble fordelt mellom CH2C12 og en vandig K2C03 - løsning. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på
silikagel (eluent :CH2C12/{CH3OH/NH3) 95/5) . De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemiddelet dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE med en dråpe CH3CN og en dråpe vann, filtrert fra og tørket hvilket ga 1,48 g (53%) (±)-trans-4-amino-N1 [ (l-butyl-3-hydroksy-4-piperidinyl)metyl] -5-klor-2,3-dimetoksybenzamid-monohydrat. (forbindelse 9, smp. 92°C).
Eksempel B. 3
En blanding av forbindelse (19)(0,0034 mol) i HC1 (3,5 ml) og THF (35 ml) ble omrørt og refluksert i 1 time, avkjølt, alkalisert med CH3OH/NH3 + H20 og ekstrahert med DCM. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) , filtrert og løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolon-nekormatografi på silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsemiddelet ble dampet inn. Residuet ble gjort fast i DIPE med en dråpe CH3CN og en dråpe vann. Blandingen ble avkjølt til 0°C. Presipitatet ble filtrert fra og tørket (vakuum, 40°C), hvilket ga 0,92 g (58%) (+)-trans-4-amino-5-klor-N-[ [3-hydroksy-1-(4-oksopentyl)-4-piperidinyl]metyl]-2,3-dimetoksybenzamid-monohydrat (forbindelse 14,smp. 86°C) .
Eksempel B. 4
En blanding av forbindelse (3)(38 g), kalsiumoksid (10 g) og 2-metoksyetanol (500 g) ble hydrogenert ved normalt trykk og ved romtempetur med palladium-på-tjærekull katalysator (2 g). Etter at den kalkulerte hydrogenmengde var tatt opp ble katalysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble tatt opp i vann og DCM. Fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket, filtrert og dampet inn. Residuet ble suspendert i 2,2'-oksybispropan og noen få dråper vann. Produktet ble filtrert fra og tørket hvilket ga 25,7 g (73%) cis-4-[[(4-amino-2-metoksybenzoyl) amino] metyl] -3-metoksy-N,N-dipropyl-1-piperidin-butanamid (forbindelse 4, smp. 133,1°C) .
Tabell F-l til F-2 lister forbindelsene som blir fremstilt i henhold til et av eksemplene over.
C. Farmakologiske eksempler
Cl. Gastrisk tømming av et kalorifattig flytende test-måltid forsinket ved administrasjon av lidamidin i beviste hunder.
Hunn beaglehunder, som veier 7-14 kg, ble trenet til å stå stille i Pavlov-rammer. De ble implantert med en gastrisk kanyle under generell anestesi og aseptisk forsiktighet. Etter en median laparatomi ble et innsnitt gjort igjennom den gastriske vegg i den longitudinale retning mellom den større og den mindre kurve, 2 cm over Latarjetnervene. Kanylen ble festet til den gastriske vegg ved hjelp av en dobbel snurpestingsøm og brakt ut via et stikksår i den venstre kvadrant av hypokondrium. Hundene ble gitt en re-konvalesensperiode på minst 2 uker. Eksperimentene ble startet etter en fasteperiode på 24 timer, under hvilket vann var tilgjengelig ad libitum. I begynnelsen av ekspe-rimentet ble kanylen åpnet for å fjerne all magesaft eller matrester.
Magen ble renset med 40 til 50 ml lunkent vann. Testforbindelsen ble administrert I.V. (i et volum < 3 ml via vena
cephalica), S.C (i et volum < 3 ml) eller P.O. (i et volum på 1 ml/kg kroppsvekt, applisert intragastrielt via kanylen med en anordning som fylte kanylehulrommet; etter injeksjon av testforbindelsen med 5 ml NaCl 0,9% injisert for å korrigere for døvolumet i injeksjonssystemet). øyeblikkelig etter administrasjon av testforbindelsen eller dens løse-middel ble lidamedin 0,63 mg/kg administrert subkutant. 3 0 minutter senere ble kanylen åpnet for å bestemme væskemeng-den tilstede i magen, umiddelbart fulgt av reintroduksjon av væsken. Deretter ble testmåltidet administrert via kanylen. Dette testmåltidet besto av 250 ml destillert vann inneholdende glukose (5 g/l) som er markør. Kanylen forble lukket i 3 0 minutter, hvoretter det gastriske innhold ble
drenert fra magen for å måle totalvolum (t= 30 minutter). For senere analyse ble 1 ml av mageinnholdet tatt, raskt etterfulgt av reintroduksjon av restvolumet inn i magen. Denne sekvensen ble gjentatt 4 ganger med 30 minutters in-tervaller (t=60, 90, 120, 150 minutter).
I 1 ml av prøvene av mageinnholdet ble glukosekonsentra-sjonen målt på en Hitachi 717 automatisk analysator ved heksokinasemetoden {Schmidt, 1961). Disse dataene ble anvendt for å bestemme den absolutte glukosemengde som var igjen i magen etter hver 30 minutters periode, som et mål for testvolumet av måltidet selv, uavhengig av syresekre-sjon.
Kurvene ble tilpasset til målepunktene (glukose versus tid) ved å anvende veid ikke-lineær regresjonsanalyse. Gastrisk tømming ble kvantifisert som tiden nødvendig for å tømme
70% av måltidet (t70%). Kontrolltømmingstiden ble beregnet som den gjennomsnittlige t70% av de siste 5 løsemiddeleks-erimenter i den samme hund. Akselerasjon av forsinket gastrisk tømming (At) ble beregnet som tidsforskjellen mellom t70% forbindelse og t70% løsemiddel. For å korrigere for variasjoner i tømmingshastighet mellom hunder ble At ut-trykket som % av t70% løsemiddel (Schuurkes et al, 1992)) .
Tabell C- l
Akselerasjonen av gastrisk tømming av et flytende måltid forsinket med lidamidin i bevisste hunder ble målt for de følgende forbindelser ved en dose på 0,01 mg/kg (kolonne At/Ta) og 0,0025 mg/kg (kolonne AT/T11) .
Tabell C-2
Akselerasjonen av gastrisk tømming av et flytende måltid forsinket med lidamidin i bevisste hunder ble målt for de følgende intermediater ved en dose på 0,01 mg/kg (kolonne AT/T<a>) og 0,0025 mg/kg (kolonne AT/Tb) .

Claims (12)

1. Forbindelser karakterisert ved formel (I) en stereokjemisk isomer form derav, en N-oksidform derav eller et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt derav, hvor R<1> er Ci-6alkyloksy; R<2> er hydrogen, Ci-6alkyl eller Ci.6alkyloksy; R<3> er hydrogen eller halo; R<4> er hydrogen eller Ci-galkyl; R<5> er hydrogen; L er C3.6sykloalkyl eller C2-6alkenyl, eller L er et radikal med formel -Alk-R<6> (b-1), -Alk-X-R<7> (b-2), -Alk-Y-C(=0)-R<9> (b-3), eller -Alk-Y-C (=0) -NR^R<12> (b-4) , hvor hver Alk er Cx-6alkandiyl; og R<6> er hydrogen, cyano, Ci.6alkylsulfonylamino, C3.6sykloalkyl eller Het<1>; R<7> er hydroksyCi-6alkyl ; X er O; R<9> er Ci-6alkyl; Y er en direktebinding; R<1>1 og R1<2> er hver uavhengig d-salkyl, eller R<11> og R<12 >kombinert med nitrogenatomet som bærer R<11> og R12 kan danne en pyrolidinylring; og Het<1> er valgt fra tetrahydrofuran; et dioksolan; et dioksolan substituert med d_6alkyl; tetrahydropyran; pyridazinyl substituert med en eller to substituenter hver uavhengig valgt fra hydroksy, Ci-6alkyloksy, C!.6alkyl eller halo ; Het<1> kan også være et radikal med formel R<13> er Ci-4alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er Cj.-4alkyloksy og R2 er hydrogen, C^alkyl eller Ci.4alkyloksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er Ci-4alkyloksy og R2 er Ci-4alkyl eller C^alkyloksy.
4. Forbindelse ifølge ethvert av krave 1-3, karakterisert ved at -OR<4->radikalet er plassert i 3-stillingen og sentralpiperidinenheten som har trans-konfigurasjonen.
5. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3, karakterisert ved at -OR<4->radiakel er plassert i 4-stillingen på sentral piperidinenheten.
6. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-4, karakterisert ved at L er C3 _6 sykl oal kyl eller C2-6-alkenyl; eller L er et radikal med formel (b-1), hvor hver Alk er Ci-6alkandiyl, og R6 er hydrogen, cyano, Ci^alkylsulfonylamino, C3.6sykloalkyl eller Het<1>, hvor Het<1> er tetrahydrofuran; dioksolan; diokolan substituert med Ci-6alkyl; tetrahydropyran; pyradasinyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydroksy, halo og Ci-6alkyl; eller et radikal med formel (c-1) , (c-3) eller (c-4) hvor R<12> er Ci.4alkyl; eller L er et radikal med formel (b-2) , hvor Alk er Ci-6alkandiyl, X er O, og R<7> er hydroksyCi-ealkyl ; eller L er et radikal med formelen (b-3) hvor Y er en direktebinding, og R<9> er Ci-6alkyl; eller L er et radikal med formel (b-4) hvor Y er en direkte binding, og R<11> og R<12 >er Ci_6alkyl, eller R<11> og R12 kombinert med nitrogenatomene som bærer R11 og R12 danner pyrrolidinyl.
7. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, karakterisert ved at den terapeutisk aktive mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6 blandes tett med en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-6 for anvendelse som en medisin.
10. Forbindelse karakterisert ved formel (III) et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert i krav 1 for forbindelser med formel (I) .
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) karakterisert ved at a) et intermediat med formel (II) N-alkyleres med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsemiddel og, valgfritt i nærvær av egnet base, b) et passende keton- eller aldehydintermediat med formel L'=0 (IV), hvor L'==0 er en forbindelse med formel L-H, hvor to geminale hydrogenatomer i Ci-6 alkandiylenheten er erstattet med =0, reageres med et intermediat med formel (III); c) et intermediat med formel (V) reageres med et karbok-sylsyrederivat med formel (VI) eller et reaktivt funk- sjonelt derivat derav; d) et intermediat med formel (VII), hvor X er brom eller jod, karbonyleres i nærvær av et intermediat med formel (V) i et reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av en egnet katalysator og et tertiært amin, og ved en temperatur som strekker seg mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens re f1ukstemperatur; hvor radikalene L, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> i reaksjonsskjemaene over er som definert i krav 1 og W er en passe utgående gruppe; e) eller forbindelser med formel (I) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller hvis ønsket; en forbindelse med formel (I) konverteres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) konverteres til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilles stereokjemisk isomere former derav.
12. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (III) karakterisert ved at a) et intermediat med formel (VIII), hvor PG er en passende beskyttelsesgruppe, reageres med en syre med formel (VI), eller et passende reaktivt funksjonelt derivat derav, i et reaksjnonsinert løsemiddel og etterfølgende av beskyt-telse av beskyttelsesgruppen PG gir forbindelser med formel (III) ; hvor radikalene L, R1, R2, R3, R4 og Rs i reaksjonsskjemaene over er som definert i krav 1 og W er en passende utgående gruppe; b) eller, forbindelser med formel (III) konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjonsreaksjoner i faget; eller hvis ønsket; en forbindelse med formel (III) konverteres til et syreaddisjonssalt, eller omvendt, et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (III) konvereteres til en fri baseform med alkali; og, hvis ønsket, fremstilles stereokjemisk isomere former derav.
NO20000115A 1997-07-11 2000-01-10 Gastrokinetiske monocykliske benzamider av 3- eller 4- substituerte 4-(aminometyl)-piperidinderivater NO314662B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004189 WO1999002494A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000115D0 NO20000115D0 (no) 2000-01-10
NO20000115L NO20000115L (no) 2000-03-13
NO314662B1 true NO314662B1 (no) 2003-04-28

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000115A NO314662B1 (no) 1997-07-11 2000-01-10 Gastrokinetiske monocykliske benzamider av 3- eller 4- substituerte 4-(aminometyl)-piperidinderivater
NO20000116A NO317467B1 (no) 1997-07-11 2000-01-10 Gastrokinetiske bicykliske benzamider av 3- eller 4-substituerte 4-(aminometyl)-piperidinderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000116A NO317467B1 (no) 1997-07-11 2000-01-10 Gastrokinetiske bicykliske benzamider av 3- eller 4-substituerte 4-(aminometyl)-piperidinderivater

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (no)
EP (3) EP0991410B1 (no)
JP (2) JP4530530B2 (no)
KR (2) KR100885658B1 (no)
CN (2) CN1117568C (no)
AR (2) AR013361A1 (no)
AT (2) ATE226820T1 (no)
AU (2) AU747199B2 (no)
BG (2) BG64230B1 (no)
BR (2) BR9811687A (no)
CA (2) CA2295087C (no)
CZ (2) CZ297298B6 (no)
DE (2) DE69820065T2 (no)
DK (2) DK0991410T3 (no)
EA (1) EA002619B1 (no)
EE (1) EE04178B1 (no)
ES (2) ES2187051T3 (no)
HK (2) HK1025093A1 (no)
HR (2) HRP20000005B1 (no)
HU (2) HU227424B1 (no)
ID (2) ID24161A (no)
IL (2) IL133917A (no)
MY (2) MY123199A (no)
NO (2) NO314662B1 (no)
NZ (2) NZ502208A (no)
PL (2) PL190310B1 (no)
PT (2) PT991410E (no)
RU (1) RU2213089C2 (no)
SI (2) SI1000028T1 (no)
SK (2) SK284632B6 (no)
TR (2) TR200000023T2 (no)
TW (2) TW548103B (no)
UA (1) UA67745C2 (no)
WO (2) WO1999002494A1 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
WO2005003122A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides
ES2336448T3 (es) * 2003-06-19 2010-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4.
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
AU2004251823B2 (en) * 2003-06-19 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
ATE388146T1 (de) 2004-01-29 2008-03-15 Pfizer 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
DE602005016446D1 (de) * 2004-11-05 2009-10-15 Theravance Inc 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen
ATE431824T1 (de) * 2004-11-05 2009-06-15 Theravance Inc Chinolinon-carboxamid-verbindungen
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
PT2522365T (pt) 2004-11-24 2017-02-08 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
ES2347265T3 (es) * 2004-12-22 2010-10-27 Theravance, Inc. Compuestos de indazol-carboxamida.
KR20070107807A (ko) * 2005-03-02 2007-11-07 세라밴스 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9654833B2 (en) 2007-06-26 2017-05-16 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
MX350745B (es) 2009-11-06 2017-09-14 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd * El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia.
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
KR101595183B1 (ko) * 2013-07-25 2016-02-17 동아에스티 주식회사 벤즈아미드 유도체의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 새로운 중간체 및 상기 중간체의 제조방법

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) * 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW213460B (no) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
JPH06510283A (ja) 1991-08-20 1994-11-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬
SG49153A1 (en) 1991-09-12 1998-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-HT4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
AU667874B2 (en) 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
WO1995026953A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
EP0873990A1 (en) * 1995-09-22 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
KR100469029B1 (ko) * 1996-02-15 2005-05-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 세로토닌재흡수억제제의위장효과를극복하기위한5ht4수용체길항제의용도
TW548103B (en) 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
EP0950243A1 (en) 1997-10-31 1999-10-20 Deawoo Electronics Co., Ltd. Cd changer with a driving mechanism operated by a single driving source
EP1112270B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
AR016324A1 (es) 2001-07-04
BR9811687A (pt) 2000-09-26
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
EE200000015A (et) 2000-10-16
AU734475B2 (en) 2001-06-14
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
NO317467B1 (no) 2004-11-01
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
NZ502208A (en) 2001-04-27
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
NO20000115L (no) 2000-03-13
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
MY117803A (en) 2004-08-30
CN1262621A (zh) 2000-08-09
US6635643B2 (en) 2003-10-21
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
AU747199B2 (en) 2002-05-09
AR013361A1 (es) 2000-12-27
ID24481A (id) 2000-07-20
IL133918A (en) 2004-06-20
ID24161A (id) 2000-07-13
EE04178B1 (et) 2003-12-15
SK173499A3 (en) 2000-06-12
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
CN1117568C (zh) 2003-08-13
CA2295088C (en) 2007-10-23
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
US8063070B2 (en) 2011-11-22
CA2295087C (en) 2007-05-15
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
BG103984A (en) 2000-09-29
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
PL338008A1 (en) 2000-09-25
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
PL338005A1 (en) 2000-09-25
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
IL133918A0 (en) 2001-04-30
TW548103B (en) 2003-08-21
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
US8318742B2 (en) 2012-11-27
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
NO20000116L (no) 2000-03-07
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
AU8806398A (en) 1999-02-08
US7790750B2 (en) 2010-09-07
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
CN1195736C (zh) 2005-04-06
US6452013B1 (en) 2002-09-17
US6750349B2 (en) 2004-06-15
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
BG103983A (en) 2000-09-29
AU8857498A (en) 1999-02-08
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
SK184099A3 (en) 2000-09-12
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
MY123199A (en) 2006-05-31
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
PT1000028E (pt) 2004-04-30
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
TW402591B (en) 2000-08-21
IL133917A0 (en) 2001-04-30
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
CN1262674A (zh) 2000-08-09
PT991410E (pt) 2003-03-31
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314662B1 (no) Gastrokinetiske monocykliske benzamider av 3- eller 4- substituerte 4-(aminometyl)-piperidinderivater
NO321324B1 (no) 4-(aminometyl)-piperidin benzamider, fremgangsmater ved fremstilling av forbindelsene, farmasoytiske sammensetninger innholdende disse og deres anvendelse
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees