CZ463899A3 - Gastrokinetické bicyklické benzamidy 3- nebo 4-substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátů - Google Patents
Gastrokinetické bicyklické benzamidy 3- nebo 4-substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ463899A3 CZ463899A3 CZ19994638A CZ463899A CZ463899A3 CZ 463899 A3 CZ463899 A3 CZ 463899A3 CZ 19994638 A CZ19994638 A CZ 19994638A CZ 463899 A CZ463899 A CZ 463899A CZ 463899 A3 CZ463899 A3 CZ 463899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- substituted
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I, majících vynikající gastrokinetické vlastnosti. Vynález se dále týká způsobu přípravy takových nových sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené nové sloučeniny, jakož i použití uvedených sloučenin jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, str. 4121-4123 popisuje 4-amino-N-[(1-butyl-4-piperidinyl)methyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid, jako silný a selektivní antagonist receptoru 5HT4.
WO 93/05038, publikovaná 18.3.1993 (SmithKline Beecham PLC) popisuje řadu substituovaných 4-piperidinylmethyl 8-amino-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-karboxamidů, majících antagonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4.
WO 94/10174, publikovaná 11.5.1994 (SmithKline Beecham PLC) popisuje řadu substituovaných 4-pyridinylmethyl oxazino[3,2-a]indolkarboxamidových derivátů majících antagonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4
Všechny shora uvedené dokumenty ze stavu techniky popisují substituované 4-piperidinylmethylkarboxamidy a jejich analogy, mající antagonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4. Sloučeniny mající antagonismus vůči 5HT4 jsou předmětem zájmu při léčbě například iritabilního syndromu tlustého střeva, zejména v průjmových aspektech iritabilního syndromu tlustého střeva, tj. tyto sloučeniny blokují schopnost 5HT (který znamená 5-hydroxytryptamin, tj. serotonin) stimulovat
• · · · • · střevní motilitu (viz WO-93/05038, str. 8, řádek 12 až 17). Předkládané gastroprokinetické sloučeniny se liší ve struktuře, zejména v přítomnosti hydroxy- nebo alkyloxylové skupiny na centrálním piperidinovém kruhu.
WO 93/16072, publikovaná 19.8.1993 popisuje 5-amino-N- [ (l-butyl-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamid, mající antagonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4.
Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, str. 263-266, a WO-96/33186 (Pharmacia S.P.A) publikovaná 24.10.1996 popisuje 4-amino-N-(1-butyl-4-piperidinyl)methyl-5 -chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxamid, mající angonistickou účinnost vůči receptoru 5HT4.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od sloučenin z dokumentů stavu techniky v přítomnosti hydroxy nebo C1_galkyloxylové skupiny ve 3 poloze centrálního piperidinového kruhu.
EP-0 299 566, publikovaný 18.1.1989, popisuje N-(3-hydroxy-4-piperidin-yl)benzamidy, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
EP-0 309 043, publikovaný 29.3.1989, popisuje substituované N-(l-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidy, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
EP-0 389 037, publikovaný 26.9.1990, popisuje N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran nebo dihydrobenzodioxin)karboxamidové deriváty, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
Později jmenované 3 dokumenty ze stavu techniky popisují karboxamidové deriváty, ve kterých je amidová funkce vázána přímo k piperidinovému kruhu, zatímco sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají amidovou funkci, kde methylenová skupina se nachází mezi karbamoylovým dusíkem a piperidinovým kruhem.
EP-0 774 460, publikovaný 21.5.1997 a WO-97/11054, publikovaná 27.3.1997 popisuje řadu sloučenin benzoové kyseliny jako agonisty 5-HT4 užitečných pro léčbu chorob gastrické motility.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od posledních dvou uváděných dokumentů ze stavu techniky v přítomnosti hydroxy nebo C^galkyloxylové skupiny ve 3- nebo 4-poloze centrálního piperidinového kruhu. Dále ty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde R2 je jiný než vodík jsou také strukturně odlišné od dokumentů stavu techniky.
Problém, který uvedený vynález řeší spočívá v poskytnutí sloučenin majících stimulační vlastnosti na gastrointestinální motilitu, zejména mající vynikající gastrickou vyprazdňovací účinnost. Výhodně uvedené sloučeniny budou aktivní při orálním podání.
Řešením předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin obecného vzorce I, které se liší strukturně od sloučenin stavu techniky mezi jiným přítomností hydroxy nebo C-L_g alkyloxylové skupiny ve 3- nebo 4-poloze centrálního piperidinového kruhu nebo přítomností methylenové skupiny mezi karbamoylovou skupinou a piperidinovým kruhem.
Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I
(I).
• ·
její stereochemicky izomerní formy, jejího N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bázické adiční soli, kde
R1 a R2 společně tvoří dvojmocnou skupinu vzorce
-o-ch2-o- | a-1 | |
-o-ch2-ch2- | a-2 | |
-o-ch2-ch2-o- | a-3 | |
» | -o-ch2-ch2-ch2- | a-4 |
-o-ch2-ch2-ch2-o- | a-5 | |
β | -o-ch2-ch2-ch2-ch2- | a-6 |
kde v uvedených dvojmocných skupinách může být jeden nebo dva atomy vodíku substituován C-j__galkylem,
R3 je vodík nebo halogen;
R4 je vodík nebo Cj.galkyl;
R5 je vodík nebo C1_galkyl;
L je C3_gcykloalkyl, C5_gCykloalkanon nebo C2_galkenyl, nebo L je skupina vzorce
-Alk-R6 b-1
-Alk-X-R7 b-2
-Alk-Y-C(=0)-R9 b-3, nebo
-Alk-Y-C(=0)-NR11R42 b-4, kde každý Alk je C1_12alkandiyl; a
R6 je vodík, hydroxy, kyano, C1_6alkylsulfonylamino,
C2_gcykloalkyl, C5_gcykloalkanon nebo Het1;
R7 je vodík, C-|__galkyl, hydroxyC-]__galkyl, C3_gcykloalkyl nebo Het2 ;
X je 0, S, SO2 nebo NR8; uvedený R8 je vodík nebo C^g alkyl; R9 je vodík, C1_galkyl, C2_gcykloalkyl, C-^galkyloxy nebo hydroxy;
Y je NR18 nebo přímá vazba; uvedený R10 je vodík nebo C-L-galkyl;
R11 a R12 každý nezávisle znamená vodík, C-^galkyl,
C3_gcykloalkyl nebo R11 a R12 společně s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, přičemž oba mohou být případně substituovány Ci_galkylem, amino nebo mono nebo di(Ci_galkyl)amino, nebo uvedené R11 a R12 společně s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit piperazinylovou nebo 4-morfolinylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány Ci_galkylem; a
Het1 a Het2 každý nezávisle je vybrán ze souboru, který zahrnuje furan; furan substituovaný Ci_galkylem nebo halogenem; tetrahydrofuran; tetrahydrofuran substituovaný Ci_galkylem; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci_galkylem; dioxan; dioxan substituovaný Ci_galkylem; tetrahydropyran,· tetrahydropyran substituovaný Ci_galkylem; pyrrolidinyl; pyrrolidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano nebo Ci_galkyl; pyridinyl; pyridinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano,
Ci_galkyl; pyrimidinyl; pyrimidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano, Ci_galkyl, Ci_galkyloxy, amino a mono a di(Ci_galkyl)amino; pyridazinyl; pyridazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje hydroxy, Ci_galkoxy, Ci_galkyl nebo halogen; pyrazinyl; pyrazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano, C!_galkyl, Ci_6alkyloxy, amino, mono- a di(Ci_galkyl)amino a Ci_galkyloxykarbonyl;
Het^ také může být skupina vzorce
O
VJ (c-2)
13.
-N \=/ (c-3)
N— .N (c-4) • ·
Het1 a Het2 každý nezávisle může být také vybrán ze skupin vzorce
R13 a R14 každý nezávisle znamená vodík nebo C1_4alkyl.
V předcházejících definicích následující výrazy znamenají: halogen je generický výraz pro fluor, chlor, brom a jod; C1_4alkyl znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl,
1-methylethyl, 2-methylpropyl apod.; C-j__galkyl znamená C1_4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl apod.; c3-6cykloalkyl je generický výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; C2_6alkenyl znamená nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl; C1_12alkandiyl znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl,
1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl,
1,12-dodekandiyl a jejich rozvětvené izomery. C1_galkandiyl je definován analogickým způsobem jako C1_12alkandiyl.
Skupina -OR4 se výhodně nachází ve 3- nebo 4- poloze piperidinové části.
Pod označením stereochemicky izomerické formy se v tomto popisu rozumějí všechny možné izomerní formy, kterých mohou • · sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Zejména mohou mít stereogenní centra konfiguraci R- nebo S-; substituenty na dvojmocných cyklických (částečně) nasycených skupinách mohou mít buď cis- nebo trans-konfiguraci. Sloučeniny obsahující dvojné vazby mohou mít E nebo Z-stereochemii na uvedené dvojné vazbě. Stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pod označením farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou a bází se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou a bází, které mohou sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou obecně získat tak, že se působí na bázickou formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyseliny hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyseliny pyrohroznová, kyselina šúavelová (tj ethandiová), kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Opačně, uvedené soli mohou být převedeny působením vhodné báze na volnou bázickou formu.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý proton mohou být také převedeny na své netoxické kovové nebo aminové • · adiční soli působením vhodné anorganické nebo organické báze. Vhodné bázické soli například zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli apod., soli s organickými bázemi, jako jsou například benzathinové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a pod.
Výraz adiční sůl, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat v tautomerní formě. Takové formy, ačkoliv to není explicitně určeno ve shora uvedeném vzorci jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Například, jestliže je aromatický heterocyklický kruh substituován s hydroxyskupinou, potom může být ketoforma převládajícím tautomerem.
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I, které se mohou připravit způsoby známými ve stavu techniky, zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na N-oxid. Zvlášť, ty N-oxidy jsou žádané, kde je N-oxidován piperidinový dusík.
Skupina zajímavých sloučenin se skládá z těch sloučenin obecného vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R^ a R2 spolu tvoří skupinu vzorce a-1, a-2, a-3, a-4, a-5 nebo a-6, kde jsou případně jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny C1_4alkylem;
b) R3 je fluor, chlor nebo brom; zejména chlor;
c) R4 je vodík nebo methyl a skupina -OR4 je umístěna v 3nebo 4- poloze piperidinového kruhu; nebo
d) R5 je vodík.
• · · ·
Zajímavější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu a-2 nebo a-4, případně jeden nebo dva atomy vodíku jsou substituovány methylem.
Dále ještě zajímavější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je vodík nebo methyl.
Zvláštní sloučeniny jsou ty zajímavější sloučeniny, kde skupina -OR4 je ve 3-poloze a centrální piperidinová část má konfiguraci trans, tj. skupina -OR4 je v trans poloze vzhledem k methylenu na centrální piperidinové části.
Další zvláštní sloučeniny jsou ty zajímavější sloučeniny, kde skupina -OR4 je ve 4- poloze centrální piperidinové části.
Velmi zvláštní jsou ty sloučeniny, kde L je:
C3_6cykloalkyl nebo C2_galkenyl; nebo skupina vzorce b-1, kde každý Alk je C1_galkandiyl a R6 je vodík, hydroxy, kyano, amino, C1_galkylsulfonylamino,
C3_6cykloalkyl nebo Het1, kde Het1 je tetrahydrofuran; dioxolan; dioxolan substituovaný C1_galkylem; tetrahydropyran; pyridazinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo a C1_galkyl; nebo skupina vzorce c-1, c-3 nebo c-4, kde R18 je C1_4alkyl; nebo skupina vzorce b-2, kde Alk je C-L-galkandiyl, X je O a R7 je C1_galkyl nebo hydroxyC-L _galkyl; nebo skupina vzorce b-2, kde Alk je C1_galkandiyl, R je Het, kde Het2 je pyrazinyl substituovaný C-|__galkylem a X je NR8, kde R8 je vodík nebo C-]__galkyl; nebo skupina vzorce b-3, kde Y je přímá vazba a R® je C1_galkyl, hydroxy nebo C1_galkyloxy; nebo skupina vzorce b-4, kde Y je přímá vazba, R11 a R12 jsou C1_galkyl nebo R11 a R12 spolu atomem dusíku nesoucím R11 a R12 tvoří pyrrolidinyl.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde L je butyl; propyl substituovaný s methoxy, methylkarbonyl nebo 2-methyl-l,3-dioxolan; ethyl substituovaný 4-methyl-2-pyridazinonem nebo tetrahydropyranylem; nebo methyl substituovaný tetrahydrofuranylem nebo tetrahydropyranylem.
Nejvýhodnější jsou:
trans-4-amino-N- [ (l-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxamid, trans-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-1-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-7-benzofurankarboxamid, trans-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-hydroxy-l-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboxamid, trans-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(4-oxopentyl)4-piperidinyl]methyl]-7-benzofurankarboxamid, trans-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-hydroxy-l-[(tetrahydro-2-pyranyl)methyl]-4-piperidinyl]-7-benzofurankarboxamid, trans-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-methoxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-7-benzofurankarboxamid, trans-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-methoxy-l-[(tetrahydro-2 -furanyl)methyl]-4-piperidinyl]methyl] -7-benzofurankarboxamid, trans-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl) -4-piperidinyl]methyl] -2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamid, trans-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-methoxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]-7-benzofurankarboxamid, trans-5-amino-N-[(1-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamid, a jejich stereoizomerní formy, jejich farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bazické adiční soli nebo jejich N-oxidy; a trans-(-)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamid, jejich farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl nebo jejich N-oxid.
Sloučeniny podle vynálezu se obecně připraví N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce II, kde W je vhodná odcházející skupina, jako je například halo, například fluor, chlor, brom, jod, nebo v některých případech W může být sulfonyloxylová skupina, například methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobné reaktivní odcházející skupiny. Reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril a případně v přítomnosti báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin. Míchání může zvýšit rychlost reakce. Reakce se obvykle provádí mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi.
Alternativně, sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit reduktivní N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce L'=0 (IV), kde L'=0 znamená derivát obecného vzorce L-H, kde jsou dva geminální atomy vodíku nahrazeny kyslíkem a následuje reduktivní N-alkylace.
Uvedená reduktivní N-alkylace se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Obecně se může použít jako redukční činidlo vodík v kombinaci s vhodným katalyzátorem, například s palladiem na aktivním uhlí nebo platinou na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terc.butoxid hlinitý. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytický jed, například thiofen nebo sirný analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně se může zvýšit tlak vodíkového plynu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI nebo jeho reaktivním funkčním derivátem, jako jsou například karbonylimidazolové deriváty. Uvedená tvorba amidové vazby se může provést mícháním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, případně v přítomnosti báze, jako je imidazolid sodný.
Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit karbonylací meziproduktu obecného vzorce VII, kde X je brom nebo jod, v přítomnosti meziproduktu obecného vzorce V.
CO
->katalyzátor (I) • * ·
Uvedená kabonylační reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například acetonitril nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti vhodného katalyzátoru a vhodné báze, jako je terciární amin, například triethylamin a při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi. Vhodné katalyzátory jsou například palladium(trifenylfosfinové) komplexy. Oxid uhličitý se dodává při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku. Analogické karbonylační reakce jsou popsány v kapitole 8 Palladium reagents in organic syntheses, Academie Press Ltd., Benchtop Edition 1990, Richard F. Heck; a v referencích zde citovaných.
Uvedená reakce, při které vzniká amid je známá ze shora uvedených odkazů, s kovovými katalyzátory, které jsou rozpustné, jako jsou palladium(trimethylfosfinové) komplexy. Neočekávaně jsme nalezli, že se tyto reakce mohou provést na kovových katalyzátorech, které jsou nerozpustné nebo jsou imobilizované na pevném nosiči. Vhodné katalyzátory jsou například palladium na uhlíku, Raney nikl nebo Cu20. Tyto nerozpustné katalyzátory nebo katalyzátory na pevné fázi jsou mnohem levnější, než kovové komplexy a jsou často mnohem snadněji manipulovatelné, když se syntéza provádí v průmyslovém měřítku.
Jinými slovy, nalezli jsme nový způsob, který je vynálezem, k přípravě amidů následující cestou:
rp, kovový halogenid -TA '-' co
R'RNH
Ve shora uvedených vzorcích znamená Rd jakýkoliv substituent, který je možný na fenylu, n je celé číslo 1 až 5 a R'R''NH může být primární nebo sekundární amin. Vhodný halogenid zahrnuje chlor, brom jod. Výhodné halogenidy jsou brom a jod.
• ·
- 14 Výhodný katalyzátor je palladium na uhlíku.
Tlak CO, tj. oxidu uhelnatého se může lišit v závislosti na substrátech a reakčních složkách a odborník bude schopen nalézt vhodný rozsah tlaku na základě provádění pokusů. Výhodný tlak CO, tj. oxidu uhelnatého je okolo 4,9 x 10^ Pa. Vhodný rozsah může být mezi 1 x 105Pa do 10 x 10^ Pa).
Reakční teplota se může pohybovat v rozsahu mezi teplotou místnosti do refluxní teploty reakční směsi.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, které může být samotný amin R'R''NH nebo acetonitril nebo tetrahydrofuran.
Výhodný amin R'R''NH je primární amin.
Vhodně je také přítomná báze. Zajímavá vhodná báze je například triethylamin.
Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle konvenčních reakčních postupů, známých ve stavu techniky. Například řada meziproduktů obecného vzorce VI se může připravit podle metodologií známých ve stavu techniky a popsaných v EP 0 389 037.
Nicméně, některé meziprodukty obecného vzorce VI jsou nové a proto vynález poskytuje také nové meziprodukty obecného vzorce VI, kde R1 je methoxy, R2 je methyl nebo methoxy a R3 je chlor. Uvedené nové meziprodukty obecného vzorce VI se připraví jak je popsáno v příkladu A.3.
Meziprodukt obecného vzorce III se může připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VIII, kde PG znamená vhodnou ochrannou skupinu, jako například terč.butoxykarbonylová nebo benzylová skupina nebo fotoodstranitelná skupina, s kyselinou obecného vzorce VI nebo s jejím vhodným reaktivním funkčním derivátem, jako jsou například karbonylimidazolové deriváty, a následným odstraněním ochranné skupiny takto vzniklého meziproduktu, tj . odstraněním PG způsoby známými ve stavu techniky.
(III)
Meziprodukt obecného vzorce V se může připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce X s meziproduktem obecného vzorce II. Uvedený meziprodukt obecného vzorce X se může připravit odstraněním chránící skupiny meziproduktu obecného vzorce VIII.
L-W
-0ÍU (V)
V některých případech může být výhodné chránit aminovou funkční skupinu nesoucí skupinu R5 ve shora uvedené reakční sekvenci. Chránící skupiny pro aminové funkční skupiny jsou známé ve stavu techniky. Tyto chránící skupiny mohou potom být odstraněny ve vhodnou dobu během dalších syntéz.
Meziprodukty obecného vzorce VIII-a, které jsou meziprodukty obecného vzorce VIII, kde PG1 je ochranná skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je například terč.butoxykarbonyl, se může připravit podle schématu 1.
Schéma 1
Ve schématu 1 se meziprodukt obecného vzorce XI-a převede na meziprodukt obecného vzorce XII, kde W1 je odcházející skupina, jako je halogen nebo sulfonyloxy. Následně, se na meziprodukt XII působí meziproduktem obecného vzorce XIII, kde PG je ochranná skupina, která se může odstranit hydrogenací, taková, jako je například benzyl. Odstraněním ochranné skupiny PG2 z meziproduktu XIV se získají meziprodukty obecného vzorce Vlll-a.
Meziprodukty obecného vzorce VIII-a-1, definované jako meziprodukty obecného vzorce VlII-a, kde R4 je methyl, se mohou připravit, jak je popsáno ve schématu 2.
Schéma 2
OCH,
ch2-w2
A
(XX)
PG*—N rw.-w2 -h- oni.
OCH, r
(VHI-a-I)
CH2-Wz -PG1—N CH2-NH a *
Ve schématu 2 se meziprodukt obecného vzorce XI-a, kde R je 2 vodík, převede na meziprodukt obecného vzorce XII-1, kde W je vhodná odštěpující se skupina, jako je například tosylátová skupina. Následně se sekundární hydroxyskupina meziproduktu XII-1, tj. část -0R4a převede na methoxy za použití vhodných methylačních podmínek, jako je například zpracování s hydridem sodným v tetrahydrofuranu a přidání methyljodidu. Konverze meziproduktu XX na meziprodukt VIII-a-1 se může provést za použití postupů známých ve stavu techniky.
Aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin obecného vzorce IX, kde R15 a R16 jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo ochranné skupiny PG a R4 a R^ maj i význam uvedený shora. Vhodné ochranné skupiny PG j sou například C1_4alkylkarbonyl, C1_4alkyloxykarbonyl, trihalogenmethylkarbonyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo arylmethyl, kde aryl je fenyl, případně substituován až dvěma substituenty vybrané z C1_4alkyloxy a halogenu. Vhodné nové sloučeniny obecného vzorce IX zahrnují meziprodukty obecných vzorců VIII, X a XIV.
Meziprodukty obecného vzorce XI-a, kde PG1 je ochranná skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je například terč.butoxykarbonyl, se mohou převést na o
meziprodukty obecného vzorce XI-b, kde PG je ochranná skupina, která může být odstraněna hydrogenací, jako je například benzyl, za použití vhodné reakční sekvence deprotekce-protekce. Opačně, meziprodukty obecného vzorce XI-b se také mohou převést na meziprodukty obecného vzorce
Xl-a.
- 18 A
OR*
PG —N -CH2-OH (Xl-a)
Η—N /~\
OR*
(XIX)
CH,-OH
Meziprodukt obecného vzorce ΧΙ-b, kde část -OR4 je umístěna v 3-poloze piperidinové části, R4 je vodík a PG2 je benzylová skupina, mající trans konfiguraci, je znám z J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973). Uvedený článek také popisuje meziprodukt obecného vzorce XIX, kde cast -OR je umístěna v 3-poloze piperidinové části a R4 je vodík, mající trans konfiguraci.
Meziprodukty obecného vzorce XI-1-a jsou definovány jako meziprodukty obecného vzorce XI-a, kde část -OR4 v 3-poloze piperidinové části.
,4 je umístěna
OR
PG1——CH2-OH (XI-1-a)
Ty meziprodukty obecného vzorce XI-1-a, kde R4 je C-^.galkyl a mající cis konfiguraci se mohou připravit hydrogenací meziproduktu obecného vzorce XVI podle způsobů známých ve stavu techniky. Meziprodukt obecného vzorce XVI, kde PG1 a PG2 mají význam definovaný shora se mohou připravit reakcí chráněného piperidonu obecného vzorce XV s fosfoniovým činidlem vzorce [(aryl)3P-CH2-O-PG2]+-halid”, za vhodných podmínek k provedení reakce Wittigova typu. Následným odstraněním PG2 se získají meziprodukty obecného vzorce XI-1-a mající konfiguraci cis.
PG1—N
*- PG1—N >= řOCj.6alkyl
O-PG2
OCj^alkyl
PG1—N V-CH,-OH
(XV) (XVI) cis-(XI-I-a) • *
- 19 Byl nalezen novy způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce
XI-1-b, mající konfiguraci trans. Uvedený nový způsob vychází z meziproduktu obecného vzorce XI-1-b mající konfiguraci cis nebo z meziprodktu obecného vzorce XVII mající konfiguraci cis. V uvedených meziproduktech obecného vzorce XI-1-b a XVII má PG^ význam uvedený shora, R^a je vodík, C1_galkyl nebo ochranná skupina, například benzyl, terč.butoxykarbony! apod.
PG
OR' •-Λ
4a
H, ch2oh
CuO.Cr2O3 cis-(XI-l-b)
0R4a
PG2—N \»«CH2OH trans-(XI-l-b)
OR4a
PG2—N \—COOC,.6alkyl cis-(XVH)
CuO.Cr2O3
OR' '-2—N
4a
PG — N >««CH2OH trans-(XI-l-b)
Uvedená inverzní reakce se provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran v přítomnosti CuO.Cr2O pod atmosférou vodíku a v přítomnosti vhodné báze, jako je například oxid vápenatý.
Výhodný tlak vodíku a výhodná reakční teplota závisí na výchozím materiálu. Vychází-li se z cis-XI-l-b, je výhodný tlak vodíku v rozsahu 900 až 2000 kPa (měřeno při teplotě místnosti) a reakční teplota v rozsahu od teploty místnosti do 200 °C, výhodně je reakční teplota okolo 120 °C.
Vychází-li se z cis-XVII, je výhodný tlak vodíku v rozsahu 1500 kPa až 2200 kPa, výhodně 1800 kPa až 2000 kPa. Reakční teplota je mezi 100 °C a 200 °C, výhodně okolo 125 °C. Zřejmé rovnováhy se dosáhne s diastereomerním poměrem okolo 65:35 (transzcis), jak se stanoví plynovou chromatografií. Nicméně, rekrystalizací je možné dosáhnout čistého žádaného trans-izomeru. Vhodné rozpouštědlo pro rekrystalizací je
• · * · ·
- 20 ether, například diisopropylether.
Čistý meziprodukt obecného vzorce trans-XI-l-b, mající trans konfiguraci se také může získat chromatografickými technikami, jako je například gravitační chromatografie nebo HPLC, vycházeje ze směsi cis/trans meziproduktu XI-1-b.
Další nový způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce trans-XI-l-b spočívá v reakci meziproduktu obecného vzorce XVIII s boranem nebo boranovým derivátem. Boran samotný je komerčně dostupný jako boran-tetrahydrofuranový komplex. Boranové deriváty, zejména chirální boranové deriváty jsou rovněž komerčně dostupné. Reakce s boranem se provede v rozpouštědle inertním pro reakci, výhodně v etheru, například tetrahydrofuranu. Při přidávání boranu nebo boranového derivátu se reakční směs udržuje pod 0 °C, výhodně při teplotě okolo -30 °C. Po přidání boranu nebo boranového derivátu k reakční směsi se reakční směs nechá zahřát a míchání pokračuje. Směs se míchá několik hodin. Potom se přidá hydroxid, například hydroxid sodný a rovněž peroxid, například peroxid vodíku a reakční směs se míchá za zvýšené teploty po dobu několika hodin. Po tomto zpracování se reakční produkt izoluje způsobem známým ve stavu techniky.
(XVIII)
PG2—N \ -CH2OH
BH3
NaOH, H2O2
trans-(XI-l-b)
Meziprodukty obecného vzorce XVIII se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XXI, kde PG2 má význam definovaný shora a W je odštěpující se skupina, jak je definováno shora, s meziproduktem obecného vzorce XXII a následnou redukcí takto získaného meziproduktu XXIII s borohydridem sodným se získají meziprodukty obecného vzorce XVIII.
i2—W + i/ ^-CH2-OH
PG (XXI) (XXII)
PG-@Nn-CH2-OH *- (XVHI) (XXIII)
Uvedený reakční produkt se také může použít k přípravě meziproduktů obecného vzorce V. Potom reaguje meziprodukt obecného vzorce II s meziproduktem obecného vzorce XXII a takto získaný meziprodukt obecného vzorce XXIV se redukuje na meziprodukt obecného vzorce XXV za použití borohydridu sodného. Potom se meziprodukty obecného vzorce XXV převedou na meziprodukty obecného vzorce XXVI za použití shora uvedených reakčních postupů pro konverzi meziproduktů XVIII na meziprodukty vzorce trans-XI-b.
(XXV) (XXVI)
Meziprodukty obecného vzorce XXVI se mohou převést na meziprodukty obecného vzorce V mající konfiguraci trans, za použití reakčního postupu jak je popsáno ve schématu 1 nebo schématu 2.
Meziprodukty obecného vzorce VIII-a jsou definovány jako meziprodukty obecného vzorce VIII, kde -OR4 část je umístěna ve 4-poloze piperidinové části a R4 je vodík.
PG-N (VlII-a) ,CH2-NH2 'OH
- 22 Uvedené meziprodukty obecného vzorce VIII-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XXVII s nitromethanem při vhodných reakčních podmínkách, jako je například methoxid sodný v methanolu a následně konverzí nitroskupiny na aminovou skupinu, za vzniku meziproduktů obecného vzorce VlII-a.
PG- NCX ch3no,
O ---PG- N
ch2-no2
OH (VIH-a) (ΧΧΥΠ) (xxvm)
Meziprodukty obecného vzorce V-a, definované jako meziprodukty obecného vzorce V, kde R^ je vodík, se mohou připravit následovně:
L-W + N\ (Π) (XXIX) ch2-nh-pg3
L-N V-CH-rNH-PG3,Θ (XXX)
OH
L—N >C„rNH-rc^ L-NQ”CHrNH2 (XXXI) (XXXII) (V-a)
Meziprodukt obecného vzorce II reaguje s meziproduktem obecného vzorce XXIX, kde PG3 je vhodná chránící skupina, jako je p-toluensulfonyl, a takto získaný meziprodukt obecného vzorce XXX se redukuje na meziprodukt obecného vzorce XXXI za použití borohydridu sodného. Potom se meziprodukty obecného vzorce XXXI převedou na meziprodukty obecného vzorce XXXII za použití shora popsaného reakčního postupu pro pro konverzi meziproduktů obecného vzorce XVIII na meziprodukty obecného vzorce trans-XI-b. Následuje odstranění chránící skupiny PG3 z meziproduktů obecného vzorce XXXII za získání meziproduktů obecného vzorce V-a.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoisomerní formy
vykazují cenné vlastnosti na stimulaci intestinální motility. Zejména předkládané sloučeniny vykazují podstatné účinky na gastrické vyprazdňování, jak vyplývá z farmakologického příkladu C-1 Gastrické vyprázdňování bezkalorické kapalné potravy zpožděné podáním lidamidinu u psů při vědomí (zkouška).
Sloučeniny podle obecného vzorce I také vykazují užitečný účinek, jako je bazální tlak LES, tj. Lower Esophageal Sphincter.
Většina meziproduktů obecného vzorce III vykazuje analogický účinek jako finální sloučeniny obecného vzorce I.
Vzhledem ke schopnosti sloučenin podle vynálezu zvyšovat gastrointestinální motilitu, a zejména aktivovat gastrické vyprázdňování, jsou předmětné sloučeniny užitečné při léčbě stavů spojených se zhoršením gastrointestinálního průchodu.
Vzhledem k užitečnosti sloučenin obecného vzorce I, předkládaný vynález poskytuje způsob léčby teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně zde nazývaných pacienty), kteří trpí stavy spojené se zhoršením gastrického vyprazdňování nebo obecněji, kteří trpí stavy spojené se zhoršením gastrointestinálního průchodu. V důsledku toho způsob léčby poskytuje pacientům ulehčení od stavů, jako je například gastrooesofageální reflux, dysepsie, gastroparéza, konstipace, post-operativní ileus a intestinální pseudo-obstrukce. Gastroparéze může být způsobena abnormalitou v žaludku, nebo v důsledku komplikací nemocí, jako je diabet, progresivní systemická skleróza, aneroxní nervóza a myotonická dystropie. Konstipace je výsledkem stavů, jako je snížení tonu intestinálního svalu nebo intestinální spasticity. Post operativní ileus je obstrukce nebo zhoršení kinetiky ve střevě v důsledku přerušení svalu po chirurgickém zákroku. Intestinální pseudo-obstrukce je
stav charakterizovaný konstipací, kolikovou bolestí a zvracením, ale bez důkazu fyzikální obstrukce. Sloučeniny podle vynálezu mohou tak být použity bud' k odstranění aktuální příčiny stavů nebo k ulehčení pacientům od symptomů těchto stavů. Disepsie je poškození funkce zažívání, která může vznikat jako symptom primární gastrointestinální disfunkce, zejména gastrointestinální disfunkce vztažené ke zvýšenému tonu svalu nebo jako komplikace v důsledku dalších chorob, jako je apendicitida, porucha žlučníku nebo špatná výživa.
Symptomy dysepsie se mohou také zvýšit v důsledku příjmu chemických látek, například selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin a sertralin.
Dále, některé sloučeniny podle vynálezu jsou stimulátory kinetické aktivity střeva.
Proto se sloučenina obecného vzorce I používá jako léčivo a zejména se sloučenina obecného vzorce I používá pro přípravu léku pro léčbu stavů, zahrnující snížení gastrointestinální motility, zejména při snížení gastrického vyprazdňování. Předpokládá se jak profylaktická, tak terapeutická léčba.
Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve formě báze nebo kyselé adiční sole, jako aktivní složka, kombinováno v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podání. Například, při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických medií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravku jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky,· nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet.
Vzhledem ke snadnému podávání, představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální prostředky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspenze, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně.
V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako spot-on, jako masti. Kyselé adiční soli obecného vzorce I jsou v důsledku své zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než odpovídající bázická forma a jsou mnohem výhodnější k přípravě vodných prostředků.
Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jak je použito v přihlášce a patentových nárocích označují fyzikálně definované jednotky vhodné jako definované dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových « 0 jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.
Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelné, tak žvýkací), kapslí, připravených konvenčními způsoby s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); mazadla, například stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý); dezintegrační činidla, například bramborový škrob nebo glykolát sodný odvozený od škrobu nebo smáčedla (například laurylsulfonát sodný). Tablety mohou být povlečeny způsoby známými ve stavu techniky.
Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být ve formě suchých produktů, pro sestavu s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravit konvenčními způsoby, případně s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenovaný jedlý olej); emulgační činidla (například lecitin nebo akácie); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviosid nebo sucralóza (4,11,6'-trichlor-4,11,6'trideoxygalaktosacharóza), výhodně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a případně objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
Intenzivní sladidla se obvykle používají v nízké koncentraci. Například v případě sacharinu sodného je koncentrace v rozsahu 0,04 % až 0,1 % (hmotnost/objem), vztaženo na celkový objem finální formulace a výhodně okolo 0,06 % v nízkých dávkách formulace a okolo 0,08 % ve vysokých dávkách formulace. Objemové sladidlo se účinně použije ve větších množstvích, v rozsahu od okolo 10 % do okolo 35 %, výhodně od okolo 10 % do 15 % (hmotnost/objem).
Farmaceuticky přijatelná ochucovadla, které mohou maskovat hořkou chuť. v nízkodávkových formulacích jsou výhodně ovocná ochucovadla, jako jsou třešně, maliny, černý rybíz a jahody. Kombinace dvou ochucovadel může vést k velmi dobrým výsledkům. Při vysokodávkových formulacích mohou být vyžadována silná ochucovadla, jako jsou karamelová čokoláda, máta peprná a podobné, farmaceuticky přijatelné silné chutě. Každé ochucovadlo může být přítomné ve finálním prostředku v koncentraci v rozsahu 0,05 % až 1 % (hmotnost/objem). Výhodně se používají kombinace uvedených silných ochucovadel. Výhodné ochucovadlo nepodléhá žádné změně nebo ztrátě chuti a barvy při kyselých podmínkách formulace.
Formulace podle vynálezu mohou také případně obsahovat antiflatulenta, jako je simethicon, alfa-D-galaktosidáza apod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Takové dlouhopůsobící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo • ·
- 28 intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak například mohou být sloučeniny formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničové pryskyřice nebo omezeně rozpustné deriváty, například jako omezeně rozpustné soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, konvenčně intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovou injekcí nebo kontinuální intravenózní infuzí. Formulace pro injekce mohou být přítomné v jednotkové dávkové formě, například v ampulích, nebo v multidávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodě, a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou izotonizační, suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro soustavu s vhodným vehikulem, jako je například sterilní pyrogenu prostá voda před použitím.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, například obsahující konvenční základ pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranazálni podání se sloučeniny podle vynálezu mohou použít například jako kapalné spreje, jako prášky nebo ve formě kapek.
Obecně se předpokládá, že therapeuticky účinné množství bude od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,02 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčby zahrnuje podání aktivní složky ve dvou nebo čtyřech dávkách denně.
• · · ·
Příklady provedení vynálezu
Ve zde popsaných postupech se používají následující zkratky:
ACN pro acetonitril; THF pro tetrahydrofuran; DCM pro dichlormethan; DIPE pro diisopropylether; EtOAc pro ethylacetát; NH4OAc pro octan amonný; HOAc pro kyselinu octovou; MIK pro methylisobutylketon.
Pro některé chemikálie se používají chemické značky, například NaOH pro hydroxid sodný, K2CO3 pro uhličitan draselný, H2 pro plynný vodík, MgSO4 pro síran hořečnatý, CuO.Cr2O3 pro chromitan měďnatý, N2 pro plynný dusík, CH2C12 pro dichlormethan, CH^OH pro methanol, NH3 pro amoniak, HCI pro kyselinu chlorovodíkovou, NaH pro hydrid sodný, CaCO3 pro uhličitan draselný, CO pro oxid uhelnatý a KOH pro hydroxid draselný.
U některých sloučenin obecného vzorce I není absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech se stereochemická forma, která se prvně izoluje označí jako A a druhá jako B bez dalšího odkazu k aktuální stereochemickou konfiguraci.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.1
a) Roztok 4-pyridinmethanolu (1,84 mol) v ACN (1000 ml) se přidá k roztoku benzylchloridu (2,2 mol) v ACN (1000 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se suspenduje v diethyletheru, filtruje se a suší a získá se 1-(fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinyl chlorid (411 g,
%) .
b) 1-(Fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)-pyridinyl chlorid (0,87 mol) se rozpustí v methanolu (2200 ml) a směs se ochladí na
- 30 -20 °C. Po částech se přidá pod atmosférou dusíku borohydrid sodný (1,75 mol) . Reakční směs se míchá 30 minut a po kapkách se přidá voda (200 ml). Reakční směs se částečně odpaří, přidá se voda a reakční směs se extrahuje s DCM. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu (eluent: DCM) a získá se 155 g
1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4-pyridinmethanolu.
Příklad A.2
a) Roztok 1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4-pyridinmethanolu (0,5 mol) v THF (1000 ml) se ochladí na -30 °C a po kapkách se přidá pod atmosférou dusíku k roztoku boranu v THF (1 M,
1000 ml), přičemž se reakční směs udržuje při teplotě -20 °C až -30 °C. Po přidání se reakční směs míchá 4 hodiny, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se ochladí na -10 °C a po kapkách se přidá voda (25 ml). Potom se současně přidá po kapkách NaOH (3M ve vodě, 70 ml) a peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 63,3 ml), přičemž se reakční směs udržuje při teplotě -10 °C. Opět se přidá NaOH (50% ve vodě, 140 ml) . Reakční směs se míchá při zpětném toku 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří. Vzniklá sraženina se rozpustí ve vodě (500 ml) a nasytí se s K2CO3. Produkt se extrahuje s DCM.
Vzniklý roztok se suší nad MgSO4 a odpaří se. Zbytek se krystaluje z DIPE/CH^CN. Po několika krystalizacích se získá (±) -trans-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (výtěžek: 50,1 %).
b) Směs (+)-trans-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanolu (17,8 g, 0,085 mol) (popsán v J. Med. Chem., 16, str.156-159 (1973)) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C s palladiem na aktivním uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátoru. Po sorpci H2 (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 12 g (±)-trans-3-hydroxy-4-piperidinmethanolu (meziprodukt 1-a) (použitý v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění). Odpovídající cis-izomer je znám z J.
Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969).
c) Směs meziproduktu 1-a (0,086 mol) v DCM (250 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá roztok di-terc.butyl dikarbonátu (BOC-anhydrid) (0,086 mol) v DCM (50 ml) a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Všechen olej se vysráží. Přidá se methanol (60 ml) a vzniklý reakční roztok se míchá 60 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 13,7 g (68,8 %) 1,1-dimethyl (trans)-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-1-piperidin karboxylátu (meziprodukt 1-b).
d) Meziprodukt 1-b (0,087 mol) se rozpustí v chloroformu (400 ml) a pyridinu (7,51 ml). Roztok se ochladí na 0 °C. Po částech se v průběhu 20 minut přidá 4-methylbenzensulfonyl chlorid (0,091 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku 16 hodin. Přidá se další 4-methylbenzensulfonyl chlorid (1,7 g) a pyridin (1,4 ml) a vzniklá reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 6 hodin, potom se ochladí, promyje se kyselinou citrónovou (10% hmotn./hmotn. v H2O) , promyje se solankou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: DCM). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 9 g (meziprodukt 1-c) jako bezbarvý olej. Meziprodukt 1-c (0,13 mol) se rozdělí mezi enantiomery chirální sloupcovou chromatografií přes dynamickou axiální kompresní kolonu s Chiralcel AD (20 μνα, 100 A, kód 061347) (teplota místnosti, průměr kolony: 11 cm; eluent: hexan/ethanol 80/20; 50 g produktu v 5 1 eluentu). Dvě frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří a získá se 26,2 g první eluční frakce I a 26 g druhé eluční frakce II. Frakce I se krystaluje z DIPE, filtruje a suší a získá se 12,5 g (+)-1,1-dimethylethyl(trans)-3-hydroxy-4-[[(4-methylfenyl)sulfony]oxymethyl]-1-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1-c-I; [a]20D = +13,99° (c = 27,87 mg/5 ml v CH3OH)].
Frakce II se krystaluje z DIPE, filtruje se a suší a získá se
g (-)-1,1-dimethyl(trans)-3-hydroxy-4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxymethyl]-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1-C-II; [a]20D = -38,46° (c = 25,35 mg/5ml v CH3OH)].
e) Směs meziproduktu 1-c (0,023 mol) a benzylaminu (0,084 mol) v THF (100 ml) se míchá 16 hodin při 125 °C (autokláv). Reakční směs se ochladí. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodný roztok K2CO3. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 15,4 g 1,1-dimethyl (trans)-3-hydroxy-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-d).
f) Směs meziproduktu 1-d (max. 0,023 mol surového zbytku) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje s palladiem na uhlíku (10%, 1 g) jako katalyzátoru. Po sorpci H2 (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE+ACN, odfiltruje se a suší se (vakuum, 40 °C) a získají se 4 g (76 %) 1,1-dimethyl (trans)-4-(aminomethyl)-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-e, teplota tání 178 °C).
Analogickým způsobem, ale vycházeje z cis-3-hydroxy-4piperidinmethanolu (popsán v J. Org. Chem., 34, str.
3674-3676 (1969)) se připraví 1,1-dimethylethyl (cis)-4-(aminomethyl)-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-f) .
Příklad A.3
a) CaCO3 (3,9 g) se přidá ke směsi 1,3-benzodioxol-4-aminu (4,11 g) v DCM (40 ml) a CH3OH (20 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti. Potom se po částech a při teplotě místnosti přidá Ν,N,N-trimethyl benzenmethanaminium dichlorjodičnan (11,5 g) . Vzniklá reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou. Vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje s DCM. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl2/hexan 80/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 3,5 g (46,9 %)
7-jod-1,3-benzodioxol-4-aminu (meziprodukt 2-a).
b) Anhydrid kyseliny octové (14,25 ml) se přidá po kapkách ke směsi meziproduktu 2-a (36,6 g) v kyselině octové (500 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody (500 ml). Sraženina se filtruje, promyje se vodou, suší se a získá se 39,29 g (92,6 %) N-(7-jod-1,3-benzodioxol-4-yl)acetamidu (meziprodukt 2-b).
c) Směs meziproduktu 2-b (38,8 g), octanu draselného (20 g) a Pd/C (10%; 2 g) v CH3OH (500 ml) se míchá 16 hodin při 150 °C pod 4,9x10^ Pa (50 kg) tlaku CO. Reakční směs se ochladí, filtruje se přes dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se zředí vodou a potom se extrahuje třikrát s DCM. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (250 ml) a po kapkách se přidá anhydrid kyseliny octové (6 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se zředí vodou (250 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, suší se a získá se 19,4 g (64,7 %) methyl 7-(acetylamino)-1,3-benzodioxol-4-karboxylátu (meziprodukt 2-c).
d) Směs meziproduktu 2-c (18,5 g) a NCS (11,4 g) v ACN (130 ml) se míchá pří zpětném toku jednu hodinu. Reakční směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje, promyje se ACN, DIPE, potom se suší a získá se 18,2 g (87 %) methyl 7-(acetylamino)-6-chlor-1,3-benzodioxol-4-karboxylátu (meziprodukt 2-d).
e) Meziprodukt 2-d (18,2 g) se přidá k roztoku KOH (37,6 g) ve vodě (380 ml). Vzniklá reakční směs se míchá při zpětném toku 3 hodiny. Směs se ochladí, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, suspenduje se v ACN, filtruje se a potom se suší a získá se 14 g (>95 %) 7-amino-6-chlor-l,3-benzodioxol-4-karboxylové kyseliny (meziprodukt 2-e). Analogickým způsobem se připraví 3,4-dihydro-9-jod-2H-l,5-benzodioxepin-6-aminu (meziprodukt 2-f).
• *
- 34 Příklad A.4
Směs meziproduktu 2-e (1 g) a 1,1'-karbonylbis-lH-imidazolu (0,8 g) v ACN (80 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, odfiltruje se, potom se suší (vakuum) a získá se 0,8 g (75 %)
1-[(7-amino-6-chlor-l,3-benzodioxol-4-yl)karbonyl]-1H-imidazolu (meziprodukt 3-a).
N-[4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarbonyl]-ΙΗ-imidazolu (meziprodukt 3-b) .
Podobným způsobem se také připraví:
N-[4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl]-lH-imidazol (meziprodukt 3-c),
N-[8-chlor-3,4-dihydro-9-acetylamino-2H-l,5-benzodiazepin-6-oyl]-ÍH-imidazol (meziprodukt 3-d), a
1-[(5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)karbonyl]-ΙΗ-imidazol (meziprodukt 3-e).
Příklad A.5
Směs meziproduktu 1-f (0,09 mol) a meziproduktu 3-c (0,087 mol) v ACN (600 ml) se míchá při zpětném toku 1 hodinu.
Reakční směs se ochladí na 0 °C a rozpouštědlo se odpaří.
Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodu. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:
CH2C12/(CH-^OH/NH-j) 97/3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ACN. Sraženina se odfiltruje a sušením se získá 28,7 g (78 %) (+)-1,1-dimethyl cis-4- [ [ [ (4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurany1)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 4, teplota tání 218 °C) .
Příklad A.6
Směs meziproduktu 4 (0,065 mol) v HCl/2-propanolu (120 ml) a methanolu (1000 ml) se míchá při zpětném toku 30 minut.
Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodný roztok NaCl nasycený NH^. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na hydrochloridovou sůl (1:2) s HCl/2-propanol. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 14,6 g (64 %) dihydrochloridu (cis) -4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[(3-hydroxy-4-piperidinyl) methyl]-7-benzofurankarboxamidu (meziprodukt 10, teplota tání 280 °C).
Příklad A.7
a) K míchané a chlazené směsi ethyl 4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (85,5 g) , nitromethanu (33,6 g) v methanolu (240 ml) se přidá po kapkách methoxid sodný (10 g). Po skončení přidávání pokračuje míchání po dobu 2 hodin při teplotě okolo 10 °C a dále přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří při teplotě místnosti, k olejovému zbytku se přidá drcený led a směs se okyselí kyselinou octovou. Produkt se extrahuje s trichlormethanem, extrakt se suší, filtruje a odpaří. Olejový zbytek se ztuží triturací v petroletheru. Produkt se filtruje a suší a získá se 73 g 4-hydroxy-4-(nitromethyl)-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).
b) Směs meziproduktu 5 (73 g), methanolu (400 ml) a kyseliny octové se hydrogenuje v Parrově aparatuře palladiem na uhlíku (10%, 5 g) . Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá drcený led a celek se alkalizuje s hydroxidem draselným. Vodná fáze se vysolí uhličitanem draselným a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří a získá se 63,5 g ethyl (4-aminomethyl)-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 6, teplota tání °C).
Příklad A.8
a) Meziprodukt 1-d se čistí a rozdělí na jeho enantiomery chirální sloupcovou chromatografií přes Chiralcel AD (kolona n°; AD2000; typ: DAC; 20 μΜ, 1000 A; průměr kolon: 11 cm; eluent: injekce hexan/ethanol 80/20: lg/200 ml). Dvě čisté frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří.
První eluční frakce, zbytek A, výtěžek 1,1-dimethyl (trans)-3-hydroxy-4-[[(fenylmethyl)amino] -methyl] -1-piperidinkarboxylát (meziprodukt 25).
b) Směs meziproduktu 25 (0,56 mol) v methanolu (700 ml) se hydrogenuje při 50 °C s palladiem na uhlíku (5 g; 10%) jako katalyzátorem. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se ztuží v DIPE, odfiltruje se a suší a získá se 119 g (±)-1,1-dimethylethyl (trans)-4-(aminoethyl)-3-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 2-g; [a]20D = +2,43° (c = 24,70 mg/5 ml v CH3OH)).
c) Směs meziproduktu 3-b (0,62 mol) a meziproduktu 2-g (0,62 mol) v ACN (4300 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 90 minut. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu (1000 ml) a ethylacetát (4000 ml). Vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje ještě jednou s ethylacetátem (1000 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 500 ml), suší se, filtrují se přes silikagel a rozpouštědlo se odpaří.
Přidá se 2-propanol, směs se opět odpaří a získá se 310 g (kvantitativní výtěžek; použito v příštím reakčním stupni bez dalšího čištění) 1,1-dimethylethyl (trans)-4-[[[(4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 26) .
d) Směs meziproduktu 26 (0,011 mol) ve směsi HCI v
2-propanolu (12 ml) a methanolu se míchá a zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se ochladí a rozpouštědlo se
- 37 odpaří. Zbytek se rozdělí mezi systém voda/NH^ a DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,84 g (73 %) (-)-(trans)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[(3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl] -2,2-dimethyl-7-benzenfurankarboxamidu (meziprodukt 14) . Vzorek (0,5 g) se krystaluje z ACN s kapkou vody, odfiltruje se a sušením se získá 0,2 g meziprodktu 14 [teplota tání 116 °C; [a]20D = -15,91° (c = 25,14 mg/5 ml v CH3OH)].
Tímto způsobem a podobným způsobem se připraví:
• · ft
- 38 Tabulka 1-1:
• ·
•» *
Mez. č. | Př. č. | R3 —C3~nh2 R1 R2 | OR4 | Fyzikální data t.t. ve °C |
16 | A.6 | cf p | OH | cis; .2HC1; t.t. 242°C |
17 | A.6 | °C> | OH | trans; t.t. 190°C |
18 | A.6 | -O-NH2 O 0 o | OH | trans; .2HC1; t.t. 180°C |
19 | A.6 | -^Qhnh2 Ό | OH | trans; .H2O; t.t. 130°C |
20 | A.6 | P | och3 | cis |
,C3H8O znamená 2-propanolátovou sůl
Tabulka 1-2:
RJ
/ \ .CH,
H-l
NH,
OR
Mez. č. | Př. č. | R3 —NH2 r‘ R2 | OŘ4 | Fyzikální data t.t. ve °C |
21 | A.6 | OH | t.t. 205°C |
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad Β.1
Směs meziproduktu 10 (0,019 mol), 2-(3-chlorpropyl)-2-methyl-1,3-dioxolanu (0,029 mol), uhličitanu sodného (0,076 mol) a jodidu draselného (katalytické množství) v MIK (300 ml, sušený nad MgSO4) se míchá při zpětném toku 48 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:
CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se ztuží v DIPE (0 °C) , filtruje a suší a získá se 5,5 g (64 %) (cis)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-1-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-4-piperidinyl]methyl]-7-benzenfurankarboxamidu (sloučenina 7, teplota tání 118 °C) .
Příklad B.2
Směs meziproduktu 17 (0,006 mol) a butyraldehydu (0,014 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje palladiem na uhlíku (5%, 1 g) jako katalyzátoru v přítomnosti thiofenu (4%, 1 ml). Po sorpci plynného vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se ztuží v DIPE + ACN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,53 g (trans)-8-amino-N-[(l-butyl-3-hydroxy-4piperidinyl)methyl]-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxamidu (sloučenina 55, teplota tání 122 °C).
Příklad B.3
Směs sloučeniny 7 (0,008 mol) v HC1 (8 ml) a THF (80 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku jednu hodinu. Reakční směs se ochladí, potom se alkalizuje s NH3/CH3OH (na pH = 14). Přidá se DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,7 g (cis)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[ [3-hydroxy-1-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl] methyl]-7-benzofurankarboxamidu (sloučenina 4, teplota tání 118 °C).
Příklad B.4
Sloučenina 38 (10 g) se čistí a separuje na své enantiomery chirální sloupcovou chromatografií přes Chiralcel AS (20 μπι 1000 A; eluent: hexan/2-propanol 80/20; injekce: 1 g/200 ml). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek A se krystaluje z DIPE s malým množstvím ACN a trochou vody. Sraženina se odfiltruje, promyje a suší a získá se 3,5 g trans-(-)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7• to • ·· · 9 · · · • · · · · to · · · ·· to to to toto toto ··» * ·
-benzofurankarboxamidu [sloučenina 39, teplota tání 96 °C; [a]20D = -12,29° (c = 0,5 % v CH^OH)]. Absolutní konfigurace byla stanovena jako (3S,4S).
Zbytek B se krystaluje z DIPE s malým množstvím ACN a trochou vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se a suší a získá se 3,6 g trans-(+)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu [sloučenina 40, teplota tání 97 °C;
[a] = +12,72° (c = 0,5 % v CH3OH)].
Příklad B.5
Směs sloučeniny 76 (0,015 mol) v CH3OH/NH3 (250 ml) se hydrogenuje při teplotě 10 °C s Raney niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po sorpci vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje přes dikalit a filtrát se odpaří a získá se 5,7 g ( + )-trans-5-amino-N-[[1-(2-aminoethyl)-3-hydroxy-4-piperidinyl] methyl]-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamidu (sloučenina 82) .
• · • · • ·
- 43 Tabulky F-l až F-8 uvádějí sloučeniny, které se připravily podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka F1
Sl. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
1 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | cis; t.t. 126°C |
2 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | trans; t.t.. 149°C |
3 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans; t.t. 136°C |
4 | B.3 | • CH3CO(CH2)3- | OH | cis; t.t. 118°C |
5 | B.3 | CH3CO(CH2)3- | OH | trans; t.t. 166°C |
6 | B.l | /0. Q-CH2- | OH | trans; t.t. 162°C |
7 | B.l | /—\ 0 0 CH3^(CH2)3- | OH | cis; t.t. 118°C |
8 | B.l | ΓΛ ° 0 CH/>CH2)3- | OH | trans |
9 | B.l | r~\ ° 0 CH3^(CH2)3- | OH | trans; t.t. 166°C; •C2H2O4 .C3HgO |
10 | B.l | o ^-(CH2)2- ch3 | OH | trans; t.t. 210°C |
11 | B.l | o jj^N-(CH2)3- CI | OH | trans; t.t. 180°C |
12 | B.l | o jj^N-(CH2)2- Cl | OH | trans; t.t. 210°C |
Sl. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
13 | B.l | 0 |^g-(CH2)3- ch3 | OH | trans; t.t 178°C |
14 | B.l | 0 CČí-v | OH | trans; t.t. 220°C |
15 | B.l | 0 χ CH-,CH2-N N-(CH2),- ó | OH | trans; t.t. 185.4°C |
16 | B.l | 0 Λ CHjCHj-t.1 N-<CH2)2- | OH | trans; t.t. 120°C; .H2O |
17 | B.l | HO-(CH2)2-O-(CH2)2- | OH | trans; mp. 118°C |
18 | B.l | NC-(CH2)3- | OH | trans;: t.t. 168°C |
19 | B.l | (CH3)2CHO(CH2)3- | OH | trans; t.t. 119°C |
20 | B.l | CH3-SO2-NH-(CH2)2- | OH | trans; t.t.. 168°C . |
21 | B.l | Q^N-C-(CH2)3— | OH | trans; t.t.. 164°C |
22 | B.l | .0. (JCHr | och3 | trans; t.t. 110°C |
23 | B.l | \^-(CH2)2- | OH | trans; t.t. 144°C |
24 | B.l | <2^-(ch2)3- | OH | trans; t.t. 136°C |
25 | B.l | OH | trans, t.t. 160°C | |
26 | B.l | C/^(CH2)r | OH | trans; t.t. 166°C |
27 | B.l | ΓΛ ° ° | OCH3 | trans; t.t. 130°C |
28 | B.3 | CH3-CO-(CH2)3- | OCH3 | trans; t.t. 130°C |
29 | B.2 | CH3-(CH2)3- | OCH3 | trans; t.t. 130°C |
• · « ·
- 45 ♦»·'··
Sl. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
30 | B.l | CH3-O-(CH2)3- · | OCH3 | trans; t.t. 120°C |
C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl C3HeO znamená 2-propanolátovou sůl
Tabulka F-2
Sl. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
31 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | trans; tj. 120°C |
32 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans; .H2O |
33 | B.3 | CH3CO(CH2)3- | OH | trans; t.t. 138°C |
34 | B.l | ΓΆ 00 | OH | trans; t.t.· 166°C |
35 | B.l | °X° CHf^(CH2)3- | OH | trans; .C2H2O4; t.t.· 166°C |
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
Tabulka F-3
Sl. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
36 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | trans; t.t 138°C |
37 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans; .C2H2O4; t.t. 197°C |
38 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans; t.t 1OO°C |
β ·
SI. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
39 | B.4 | CH3O(CH2)3- | OH | (3S-trans); t.t.. 96°C; [cc]d = -12.29° (c = 0.5 % v CH3OH) |
40 | B.4 | CH3O(CH2)3- | OH | (3R-trans); t.t. 97°C; [a]p = +12.72° (c = 0.5 % v CH3OH) |
56 | B.4 | CH3O(CH2)3- | OH | (3S-trans); t.t 251.5°C; .HC1; [α]β = -11.72° (c = 0.5 % v CH3OH) |
95 | B.4 | CH3O(CH2)3- | OH | (3S-trans); .HCI.H2O |
96 | B.4 | CH3O(CH2)3- | OH | (3S-trans); .HBr.H2O; t.t. 210°C; 20 [a]D = -10.82° (c = 1 % v CH3OH) |
41 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | cis; t.t. 150°C |
42 | B.l | (CH3)2CHO(CH2)3- | OH | trans; .(Z)-C4H4O4 |
43 | B.l | CH3CH2O(CO)(CH2)2- | OH | trans |
44 45 46 | B.l B.3 B.l | CH3CH2O(CQ)(CH2)2- HO-CO-(CH2)2- ' QOV | OH OH OH | trans; .(Z)-C4H4O4 trans; .HC1 .H2O trans; t.t.. 190°C |
47 | B.l | ΓΛ ° ° CH3^(CH2)3- | OH | trans |
48 | B.l | ΓΛ 0 O CHj^YcHzb- | OH | trans; .C2H2O4; t.t. 120°C |
49 | B.3 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | trans; t.t. 148°C |
50 | B.l | o ^-(CH2)2- ch3 | OH | trans; t.t. 202°C |
51 | B.2 | CH3(CH2)3- | OCH3 | trans; .C2H2O4; t.t. 132°C |
52 | B.l | CH3-O-(CH2)3- | och3 | trans; .C2H2O4; tt. 160°C |
53 | B.l | ΓΛ 0 0 CHf\CH2)3- | och3 | trans; t.t. 100°C |
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl ,(Z)-C4H4O4 znamená (Z)-2-butendioátovou sůl • ·
- 47 9 · · · · ·
·. · · · ·
Tabulka F-4
SI. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
54 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | cis; .HCl .H2O; t.t 104°C |
55 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | trans; t.t.. 122°C |
57 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans; t.t. 138°C |
58 | B.3 | CH3CO(CH2)3- | OH | cis; t.t. 138°C |
59 | B.3 | CH3CO(CH2)3- | OH | trans; .H2O |
60 | B.l | OH | trans; t.t. 140°C | |
61 | B.l | r~\ 00 CHf\cH2)3- | OH | cis |
62 | B.l | ΓΛ ° 0 CH3^(CH2)3- | OH | trans |
63 | B.l | 0 0 CHf\cH2)3- | OH | trans; .C2H2O4; t.t. . 180°C |
64 | B.l | O j^-(CH2)2- ch3 | OH | trans; .C2H2O4; t.t. 208°C |
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
Tabulka F-5
SI. . č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
65 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | trans; .HCl; t.t 216°C |
• · • · *' · β »
Sl. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
66 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | trans; .C2H2O4; t.t. 176°C |
67 | B.3 | CH3CO(CH2)3- | OH | trans; t.t 130°C |
68 | B.l | QCh2- | OH | trans; t.t. 154°C |
69 | B.l | θχθ CHf>CH2)3- | OH | trans; t.t. 128°C |
70 | B.l | 0 ^-(CH2)2- ch3 | OH | trans; .C2H2O4; t.t. 188°C |
•C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
Tabulka F-6
Sl. č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
71 72 | B.l B.l | CH3-O-(CH2)3- QCH2- | OH OH | trans; .H2O; t.t. 120°C trans; .H2O; t.t. 120°C |
73 | B.l | r~\ 0 0 CH3^(CH2)3- | OH | trans; t.t. <80°C |
74 | B.l | HO-(CH2)3- | OH | trans; .2H2O; t.t. <100°C |
75 | B.l | HO-(CH2)2-O-(CH2)2- | OH | trans; .C2H2O4; t.t. 168°C |
76 77 | B.l | nc-ch2- | OH | trans |
B.l | NC-(CH2)3- | OH | trans; t.t. I156°C | |
78' | B.2 | CH3-(CH2)3- | OH | trans; .H2O; t.t. 125°C |
79 | B.l | [>-ch2- | OH | trans; .H2O; t.t. 115°C |
80 | B.3 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | trans; t.t 100°C |
81 | B.l | (CH3)2CH-O-(CH2)3- | OH | trans; t.t. 100°C |
·
si.· č. | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
82 | B.5 | H2N-(CH2)2- | OH | trans |
83 | B.l | ó || | ||
OH | trans; t.t. 190°C | |||
ch3 | ||||
84 | B.l | N CH3 (X N N-(CH2)2- | OH | trans; t.t. 175°C |
•C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
Tabulka F-7
,SI. č | Př. č. | -L | OR4 | Fyzikální data |
85 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | t.t.. 135°C |
86 | B.l | CH3O(CH2)3- | OH | t.t. 130°C |
γΎ | ||||
87 | B.l | O O CH3-^(CH2)3- | OH | t.t. 134°C |
88 | B.3 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | tt. 165°C |
Tabulka F-8
Sl.. č. | : Př. č. | -L . | OR4 | Fyzikální data |
89 90 | B.2 | CH3(CH2)3- | OH | tt. 174°C; .C2H2O4 |
B.l | CH3O(CH2)3- | OH | tt. .143°C; .C2H2O4 |
SI. č. 91 | Př. č. B.l | -L | OR4 | Fyzikální data |
OCHí’ | OH | t.t. 174°C; .C2H2O4 | ||
/—\ | ||||
92 | B.l | 00 CH3 /X(CH2)3- | OH | t.t. 128°C |
93 | B.3 | CH3-CO-(CH2)3- | OH | t.t. 130°C |
94 | B.l | HO-(CH2)2-O-(CH2)2- | OH | t.t. 115°C; .(E)-C4H4O4 |
C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl ,(E)-C4H4O4 znamená (E)-2-butendioátovou sůl
C. Farmakologické příklady
C.l. Gastrické vyprázdnění bezkalorické kapalné zkušební potravy zpožděné podáním lidamidinu u psů při vědomí.
Samci psů bígle, o hmotnosti 7 až 14 kg se vycvičí, aby zůstaly klidní v Pavlovových klecích. Potom se jim implantuje při anestézii a aseptické kontrole gastrická kanyla. Po střední laparotomii se provede incise gastrickou stěnou v podélném směru mezi větší a menší křivkou, 2 cm nad nervy Latarjet. Kanyla se zabezpečí ke gastrické stěně dvojitým švem a vyvede se ven přes ránu v levém kvadrantu hypochondria Psi se potom nechají v uzdravovací periodě alespoň po dobu dvou týdnů. Experimenty začnou po 24 hodinovém půstu, během kterého je dostupná voda podle potřeby. Na počátku experimentu se kanyla otevře, aby se odstranily jakékoliv gastrické šúávy nebo zbytky potravy.
Žaludek se vypláchne 40 až 50 ml vlažné vody. Potom se podá i.v. testovaná sloučenina (v objemu s 3 ml hlavovou žílou), s.c. (v objemu s 3 ml) nebo p.o. (v objemu 1 ml/kg tělesné hmotnosti, aplikováno intragastrikálně přes kanylu se zařízením, které vyplní lumen kanyly; po injekci testované sloučeniny se injektuje 5 ml 0,9% NaCl, aby se upravil prázdný prostor injekčního systému). Bezprostředně po podání • · « testované sloučeniny nebo jejího rozpouštědla se subkutánně podá 0,63 mg/kg lidamidinu. 30 minut později se kanyla otevře a stanoví se množství kapaliny přítomné v žaludku a ihned následuje nové zavedení kapaliny. Testovaná potrava se podá kanylou. Tato potrava se skládá z 250 ml destilované vody, obsahující glukózu (5 g/1) jako značkovač. Kanyla zůstává uzavřena 30 minut, načež se gastrický obsah převede z žaludku k měření celkového objemu (t = 30 minut). Pro pozdější analýzy se odebere 1 ml gastrického obsahu a ihned následuje zavedení zbylého objemu do žaludku. Tato sekvence se opakuje čtyřikrát v 30 minutových intervalech (t = 60, 90,
120, 150 minut).
V 1 ml vzorků gastrického obsahu se měří koncentrace glukózy na automatickém analyzátoru Hitachi 717 hexokinázovou metodou (Schmidt, 1961). Tato data se použijí ke stanovení absolutního množství glukózy, která zůstává v žaludku po každé 30 minutové periodě, jako míra zbylého objemu samotné potravy, nezávisle na sekreci kyseliny.
Křivky se proloží do naměřených hodnot (glukóza verzus čas) za použití vážené nelineární regresní analýzy. Gastrické vyprázdnění se kvantifikuje jako doba potřebná k vyprázdnění 70 % potravy (t7Q^) . Kontrolní vyprázdnění se vypočítá jako průměr t7Q^ alespoň pěti experimentů provedených s rozpouštědlem u stejných psů. Akcelerace zpoždění gastrického vyprázdnění (At) se vyjádří jako rozdíl času mezi naměřenou t7Q^ pro sloučeninu a t7g^ pro rozpouštědlo. Korekce rozdílů času vyprázdnění mezi jednotlivými psy,&t se vyjádří jako % hodnoty t7Q rozpouštědla. (Schuurkes a kol. 1992)).
Tabulka C.1
Akcelerace gastrického vyprázdnění kapalné potravy zpožděné lidamidinem u psů při vědomí se měří pro následující sloučeniny v dávce 0,01 mg/kg (sloupec ^T/Ta a 0,0025 mg/kg (sloupec ^T/Tb).
c ·
Sl. č.. | ÁT7Ta | AT/Tb |
1 | -0.20 | -0.23 |
2 | -0.34 | -0.61 |
3 | -0.73 | -0.51 |
4 | -0.08 | -0.21 |
5 | -0.36 | -0.57 |
6 | -0.52 | -0.52 |
7 | 0.11 | -0.07 |
9 | -0.52 | -0.24 |
10 | -0.11 | -0.15 |
11 | -0.45 | -0.19 |
12 | -0.01 | -0.03 |
14 | -0.28 | - |
15 | -0.04 | -0.23 |
16 | -0.08 | -0.17 |
17 | 0.06 | -0.30 |
18 | -0.57 | -0.47 |
Sl. č | ΔΤ/Τ2 | ÁT/Tb |
19 | -0.78 | -0.30 |
20 | -0.28 | -0.20 |
21 | -0.15 | -0.21 |
22 | -0.58 | -0.37 |
23 | -0.53 | -0.15 |
24 | 0.01 | -0.13 |
25 | -0.63 | -0.38 |
26 | -0.56 | - |
27 | -0.49 | -0.40 |
28 | -0.56 | -0.42 |
29 | -0.51 | -0.32 |
30 | -0.59 | -0.55 |
36 | -0.01 | - |
37 · | -0.62 | -0.41 |
39 | -0.53 | -0.43 |
40 | -0.22 | -0.17 |
Sl. č. | ΔΤΛΓ3 | AT/Tb |
42 | -0.12 | - |
46 | -0.43 | - |
49 | -0.28 | -0.19 |
51 | -0.45 | - |
52 | -0.18 | - |
53 | -0.47 | - |
54 | -0.28 | 0.04 |
55 | -0.29 | -0.18 |
57 | -0.10 | -0.03 |
58 | 0.09 | -0.20 |
59 | -0.13 | -0.15 |
63 | -0.07 | 0.12 . |
64 | -0.03 | -0.32 |
65 | -0.07 | - |
72 | -0.47 | 0.08 |
Sl. č. | ΔΤ/Τ3 | AT/Tb |
73 | -0.52 | -0.48 |
74 | -0.51 | - |
75 | -0.01 | -0.39 |
76 | -0.18 | - |
77 | -0.18 | - |
78 | -0.50 | -0.33 |
79 | -0.34 | - |
80 | -0.51 | -0.11 |
81 | -0.16 | - |
84 | -0.40 | - |
86 | -0.47 | -0.33 |
87 | -0.28 | - |
91 | -0.16 | - |
92 | -0.45 | - |
93 | -0.03 | - |
• ·
- 53 Tabulka C.2
Akcelerace gastrického vyprázdnění kapalné potravy zpožděné lidamidinem u psů při vědomí se měří pro následující meziprodukty v dávce 0,01 mg/kg (sloupec £T/Ta) a 0,0025 mg/kg (sloupec ΔΤ/Tb).
Mezipr. č. | ΔΊ7Τ3 | ΔΤ/Τ6 |
10 | -0.28 | -0.04 |
11 | -0.10 | 0.03 |
13 | 0.18 | - |
17 | -0.28 | -0.18 |
Claims (11)
1. Sloučenina obecného vzorce I její stereochemicky izomerní forma, její N-oxid nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá nebo bázická adiční sůl, kde
R1 a R2 společně tvoří dvojmocnou skupinu vzorce
kde v uvedených dvojmocných skupinách může být jeden nebo dva atomy vodíku substituován C-^galkylem,
R^ je vodík nebo halogen;
R4 je vodík nebo C-j^.galkyl;
R5 je vodík nebo C-L-galkyl;
L je Cj-gcykloalkyl, C5_gcykloalkanon nebo C2_galkenyl, nebo L je skupina vzorce
-Alk-R6 b-1
-Alk-X-R7 b-2
-Alk-Y-C{=0)-R^ b-3, nebo
-Alk-Y-C(=0)-NR11R12 b-4, kde každý Alk je C-]__12alkandiyl; a
R je vodík, hydroxy, kyano, C-^.galkyl sulf onylamino,
C3_gcykloalkyl, C5_gcykloalkanon nebo Het1;
n
R je vodík, C-^galkyl, hydroxyC-^.galkyl, Cj_gcykloalkyl nebo Het2;
X je O, S, SO2 nebo NR8; uvedený R8 je vodík nebo C-j^_galkyl;
R9 je vodík, C-j__galkyl, C3_gcykloalkyl, C1_6alkyloxy nebo hydroxy;
Y je NR18 nebo přímá vazba; uvedený R18 je vodík nebo C-l .galkyl;
R11 a R12 každý nezávisle znamená vodík, C-^.galkyl,
C3_gcykloalkyl nebo R11 a R12 společně s atomem dusíku nesoucím R a R mohou tvořit pyrrol idmylovy nebo piperidinylový kruh, přičemž oba mohou být případně substituovány Ci_galkylem, amino nebo mono nebo di(Ci.galkyl)amino, nebo uvedene R a R spolecne s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit piperazinylovou nebo 4-morfolinylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány Ci_galkylem; a
Het a Het každý nezávisle jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje furan; furan substituovaný Ci_galkylem nebo halogenem; tetrahydrofuran; tetrahydrofuran substituovaný Ci_galkylem; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci_galkylem; dioxan; dioxan substituovaný Ci_galkylem; tetrahydropyran; tetrahydropyran substituovaný Ci_galkylem; pyrrolidinyl; pyrrolidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano nebo Ci_galkyl; pyridinyl; pyridinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano,
Ci.galkyl; pyrimidinyl; pyrimidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, kyano, Ci_galkyl, Ci_galkoxy, amino a mono a di(Ci_galkyl)amino; pyridazinyl; pyridazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje hydroxy, Ci-galkoxy, Ci_galkyl nebo halogen; pyrazinyl; pyrazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano, Ci_galkyl, Ci_galkyloxy, amino, mono- a di(Ci.galkyl)amino a Ci_galkyloxykarbonyl;
- 56 Het1 také může být skupina vzorce
O (c-2)
Het1 a Het2 každý nezávisle může být také vybrán ze skupin vzorce (d-3)
R13 a R14 každý nezávisle znamená vodík nebo C-j__4alkyl.
2. Sloučenina, jak je nárokována v nároku 1, kde skupina -OR4 se nachází ve 3-poloze centrální piperidinové části mající trans konfiguraci.
3. Sloučenina jak je nárokována v nároku 1, kde skupina -OR4 se nachází ve 4-poloze centrální piperidinové části.
4. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 3, kde L je: C3_gcykloalkyl nebo C2_galkenyl; nebo 1 je skupina vzorce b-1, kde každý Alk je C-j__galkandiyl a R° je vodík, hydroxy, kyano, amino, C1_galkylsulfonylamino, C3_gcykloalkyl nebo Het1, kde Het1 je tetrahydrofuran; dioxolan,· dioxolan substituovaný C-|__galkylem;
tetrahydropyran; pyridazinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo • · · a C-|__galkyl; nebo L je skupina vzorce c-1, c-3 nebo c-4, kde R13 je C1_4alkyl; nebo L je skupina vzorce b-2, kde Alk je C-j__galkandiyl, X je O a R7 je C-j__galkyl nebo hydroxyC-L_galkyl; nebo L je skupina vzorce b-2, kde Alk je C1_galkandiyl, R7 je Het2, kde Het2 je pyrazinyl substituovaný C4_galkylem a X je NR®, kde R® je vodík nebo C-L-galkyl; nebo L je skupina vzorce b-3, kde Y je přímá vazba a R® je C1_galkyl, hydroxy nebo C1_galkyloxy; nebo 1 je v - 11 12 skupina vzorce b-4, kde Y je prima vazba, R a R jsou C1_galkyl nebo R11 a R12 spolu atomem dusíku nesoucím R11 η n a R tvoří pyrrolidinyl.
5. Sloučenina, jak je nárokována v nároku 4, kde L je butyl; propyl substituovaný s methoxy, methylkarbonyl nebo
2-methyl-1,3-dioxolan; ethyl substituovaný
4-methyl-2-pyridazinonem nebo tetrahydropyranylem; nebo methyl substituovaný tetrahydrofuranylem nebo tetrahydropyranylem.
6. Sloučenina jak je nárokována v nároku 1, kde sloučenina je (trans)-(-)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamid; jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl nebo N-oxid.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se terapeuticky aktivní množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až
6 dokonale smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití
- 58 jako léčiva.
10. Sloučenina obecného vzorce III její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl nebo její stereochemicky izomerní forma, kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou jak je definováno v nároku 1 pro sloučeninu obecného vzorce
I.
II. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že
a) meziprodukt obecného vzorce II se N-alkyluje s meziproduktem obecného vzorce III v rozpouštědle inertním pro reakci, případně v přítomnosti vhodné báze,
b) příslušný ketonový nebo aldehydový meziprodukt obecného vzorce L'=O (IV), kde uvedená L'=O je sloučenina obecného vzorce L-H, kde dva geminální atomy vodíku v
Ci-i2alkanúiel°vé části jsou nahrazeny =0, reaguje s meziproduktem obecného vzorce III;
(IV)
c) meziprodukt obecného vzorce V reaguje s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI nebo jejím reaktivním funkčním derivátem;
d) meziprodukt obecného vzorce VII, kde X je brom nebo jod se karbonyluje v přítomnosti meziproduktu obecného vzorce V v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, v přítomnosti vhodného katalyzátoru a terč.aminu, a při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku reakční směsi;
OR4 (V) katalyzátor
CO (D kde ve shora uvedených reakčních schématech mají skupiny L, R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1 a W je vhodná odcházející skupina;
e) nebo se sloučeniny obecného vzorce I navzájem převedou transformačními reakcemi známými ve stavu techniky; nebo je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce I se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, nebo opačně, kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I se přemění na volnou bázickou formu alkálií; a je-li to žádoucí, připraví se její stereochemicky izomerní formy.
12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III, vyznačující se tím, že
a) meziprodukt obecného vzorce VIII, kde PG je vhodná ochranná skupina, reaguje s kyselinou obecného vzorce VI nebo jejím vhodným reaktivním funkčním derivátem, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci a následným odstraněním chránící skupiny PG se získají sloučeniny obecného vzorce III;
* ·· *« · ·Γ ·» ·««« · 0 ·· » « · · * · · ♦ c · ·+·· ··· · · · ···· ··· ·· ·· 99· ·· «· kde ve shora uvedených reakčních schématech mají skupiny L,
R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1 a W je vhodná odcházející skupina;
b) nebo sloučeniny obecného vzorce III se navzájem převedou transformačními reakcemi známými ve stavu techniky; nebo je-li to žádoucí, sloučenina obecného vzorce III se převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, nebo opačně, kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce III se přemění na volnou bázickou formu alkálií; a je-li to žádoucí, připraví se její stereochemicky izomerní formy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97202180 | 1997-07-11 | ||
EP98200624 | 1998-02-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ463899A3 true CZ463899A3 (cs) | 2000-04-12 |
CZ297298B6 CZ297298B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=26146699
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0463899A CZ297298B6 (cs) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi |
CZ19994587A CZ295506B6 (cs) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19994587A CZ295506B6 (cs) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US6452013B1 (cs) |
EP (3) | EP0991410B1 (cs) |
JP (2) | JP4530530B2 (cs) |
KR (2) | KR100885658B1 (cs) |
CN (2) | CN1117568C (cs) |
AR (2) | AR016324A1 (cs) |
AT (2) | ATE226820T1 (cs) |
AU (2) | AU734475B2 (cs) |
BG (2) | BG64230B1 (cs) |
BR (2) | BR9811687A (cs) |
CA (2) | CA2295087C (cs) |
CZ (2) | CZ297298B6 (cs) |
DE (2) | DE69820065T2 (cs) |
DK (2) | DK0991410T3 (cs) |
EA (1) | EA002619B1 (cs) |
EE (1) | EE04178B1 (cs) |
ES (2) | ES2212330T3 (cs) |
HK (2) | HK1025093A1 (cs) |
HR (2) | HRP20000005B1 (cs) |
HU (2) | HUP0004564A3 (cs) |
ID (2) | ID24161A (cs) |
IL (2) | IL133917A (cs) |
MY (2) | MY123199A (cs) |
NO (2) | NO317467B1 (cs) |
NZ (2) | NZ502208A (cs) |
PL (2) | PL190611B1 (cs) |
PT (2) | PT1000028E (cs) |
RU (1) | RU2213089C2 (cs) |
SI (2) | SI1000028T1 (cs) |
SK (2) | SK284632B6 (cs) |
TR (2) | TR200000022T2 (cs) |
TW (2) | TW402591B (cs) |
UA (1) | UA67745C2 (cs) |
WO (2) | WO1999002494A1 (cs) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW402591B (en) | 1997-07-11 | 2000-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
TW570920B (en) * | 1998-12-22 | 2004-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders |
US20040253179A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-12-16 | Acm Medical Technologies, Inc. | Measuring gastrointestinal parameters |
US20080219928A1 (en) * | 2003-02-26 | 2008-09-11 | Becker Jane A | Measuring Gastrointestinal Parameters |
JO2478B1 (en) * | 2003-06-19 | 2009-01-20 | جانسين فارماسوتيكا ان. في. | (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists |
DE602004009069T2 (de) * | 2003-06-19 | 2008-06-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4-antagonisten |
US7652040B2 (en) | 2003-06-19 | 2010-01-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists |
ES2336448T3 (es) * | 2003-06-19 | 2010-04-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4. |
JP4859672B2 (ja) | 2004-01-29 | 2012-01-25 | ファイザー株式会社 | 5−ht4受容体作動活性を有する1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド誘導体 |
TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
WO2005092882A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-10-06 | Pfizer Japan, Inc. | 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders |
TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
US9641902B2 (en) | 2007-06-26 | 2017-05-02 | Broadband Itv, Inc. | Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection |
EP1807423B1 (en) * | 2004-11-05 | 2009-05-20 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds |
JP5086091B2 (ja) * | 2004-11-05 | 2012-11-28 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 5−ht4受容体アゴニスト化合物 |
US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
NZ555501A (en) | 2004-11-24 | 2010-01-29 | Medpointe Healthcare Inc | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
ES2347265T3 (es) * | 2004-12-22 | 2010-10-27 | Theravance, Inc. | Compuestos de indazol-carboxamida. |
ES2523851T3 (es) * | 2005-03-02 | 2014-12-02 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Compuestos de quinolinona como agonistas de los receptores 5-HT4 |
TWI377206B (en) * | 2005-04-06 | 2012-11-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound |
GB0603550D0 (en) * | 2006-02-22 | 2006-04-05 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US8642772B2 (en) | 2008-10-14 | 2014-02-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use |
US20110313319A1 (en) * | 2008-11-07 | 2011-12-22 | SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. | Measuring method for the concentration of intragastric contents |
US8232315B2 (en) | 2009-06-26 | 2012-07-31 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior |
CN102781436B (zh) | 2009-11-06 | 2014-01-08 | 爱思开生物制药株式会社 | 纤维肌痛综合征的治疗方法 |
ES2447295T3 (es) | 2009-11-06 | 2014-03-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad |
KR101180174B1 (ko) * | 2010-04-23 | 2012-09-05 | 동아제약주식회사 | 신규한 벤즈아미드 유도체 |
US8623913B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-01-07 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating restless legs syndrome |
US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
JP6182989B2 (ja) | 2012-06-28 | 2017-08-23 | セントラル硝子株式会社 | 1,3,3,3−テトラフルオロプロペンの製造方法 |
WO2014083003A1 (en) | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Shire International Gmbh | Pro-cognitive compound |
JP6392344B2 (ja) * | 2013-07-25 | 2018-09-19 | ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド | ベンズアミド誘導体の製造方法、その製造に使用される新規な中間体及び該中間体の製造方法 |
EP4393470A1 (en) | 2022-12-30 | 2024-07-03 | SkyLab AG | Plant-mineral composition based on aloe barbadensis extract and trimethylglycine for ph-dependent regulation of type 3 aquaporins and transepidermal water flow in deep epidermal layers |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1046052B (it) * | 1973-10-12 | 1980-06-30 | Sigurta Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli |
US4348763A (en) * | 1980-08-07 | 1982-09-07 | Hewlett-Packard Company | Multiple stripe leaky mode laser |
US4711703A (en) | 1982-02-03 | 1987-12-08 | Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive | Thermal protection method for electroanalytical cell |
DE3416224C2 (de) * | 1983-05-06 | 1994-05-05 | Mitsubishi Chem Ind | Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls |
US4772630A (en) | 1984-11-23 | 1988-09-20 | Ciba-Geigy Corp. | Benzamides and their salts |
US4722630A (en) | 1985-09-20 | 1988-02-02 | The Garrett Corporation | Ceramic-metal braze joint |
GB8527052D0 (en) | 1985-11-02 | 1985-12-04 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4910312A (en) * | 1985-11-08 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
US4910193A (en) | 1985-12-16 | 1990-03-20 | Sandoz Ltd. | Treatment of gastrointestinal disorders |
US4746655A (en) * | 1987-06-10 | 1988-05-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones) |
BE1000689A6 (fr) | 1987-07-14 | 1989-03-14 | Donnay Donnay S A Ets | Raquette de tennis, de squash ou sport analogue. |
US4906643A (en) | 1987-07-17 | 1990-03-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents |
NZ225152A (en) * | 1987-07-17 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals |
US5130312A (en) | 1987-07-17 | 1992-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
JPH0719937B2 (ja) * | 1987-09-24 | 1995-03-06 | 三井石油化学工業株式会社 | 高周波用積層板およびその製造方法 |
US4975439A (en) | 1987-09-25 | 1990-12-04 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
CA1317940C (en) * | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
US5041454A (en) | 1987-09-25 | 1991-08-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
JP2573017B2 (ja) | 1988-03-08 | 1997-01-16 | 三洋電機株式会社 | ディスクプレーヤ |
US5053412A (en) | 1990-04-10 | 1991-10-01 | Israel Institute For Biological Research | Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds |
US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
GB9005014D0 (en) | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
US5103141A (en) | 1990-03-08 | 1992-04-07 | U.S. Philips Corporation | Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp |
US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
US5407938A (en) | 1990-04-10 | 1995-04-18 | Israel Institute For Biological Research | Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines) |
TW243449B (cs) * | 1991-02-15 | 1995-03-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
JPH06510283A (ja) | 1991-08-20 | 1994-11-17 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5−ht4レセプター拮抗薬 |
CA2118812C (en) * | 1991-09-12 | 2006-01-17 | Francis David King | 5-ht4 receptor antagonists |
IT1252567B (it) * | 1991-12-20 | 1995-06-19 | Italfarmaco Spa | Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi |
WO1993013101A1 (en) | 1991-12-27 | 1993-07-08 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound |
NZ246915A (en) | 1992-02-06 | 1996-05-28 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
JPH05236345A (ja) | 1992-02-21 | 1993-09-10 | Nec Ic Microcomput Syst Ltd | 画像用垂直フィルタ回路 |
MX9306311A (es) | 1992-10-13 | 1994-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
WO1994010174A1 (en) | 1992-11-05 | 1994-05-11 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
US6127379A (en) * | 1993-02-01 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists |
US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
EP0774460A1 (en) | 1994-03-30 | 1997-05-21 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compound and use thereof as medicine |
TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
GB9507882D0 (en) * | 1995-04-18 | 1995-05-31 | Pharmacia Spa | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists |
AU7001796A (en) * | 1995-09-22 | 1997-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and medicinal use thereof |
US5990159A (en) * | 1996-02-15 | 1999-11-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of 5HT4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors |
US6096761A (en) * | 1996-02-15 | 2000-08-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives |
TW402591B (en) * | 1997-07-11 | 2000-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
WO1999023654A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Daewoo Electronics Co., Ltd. | Cd changer with a driving mechanism operated by a single driving source |
TR200100698T2 (tr) * | 1998-09-10 | 2001-07-23 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 5-HT4 alıcı-Antagonistleri olarak Dihidrobenzodioksin Karboksamit ve Keton türevleri |
-
1998
- 1998-06-12 TW TW087109332A patent/TW402591B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 TW TW087109331A patent/TW548103B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 SI SI9830579T patent/SI1000028T1/xx unknown
- 1998-07-07 HU HU0004564A patent/HUP0004564A3/hu unknown
- 1998-07-07 BR BR9811687-8A patent/BR9811687A/pt active Search and Examination
- 1998-07-07 EP EP98940158A patent/EP0991410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 NZ NZ502208A patent/NZ502208A/en unknown
- 1998-07-07 RU RU2000103212/04A patent/RU2213089C2/ru active
- 1998-07-07 WO PCT/EP1998/004189 patent/WO1999002494A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-07 CA CA002295087A patent/CA2295087C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 KR KR1019997012486A patent/KR100885658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 IL IL13391798A patent/IL133917A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CZ CZ0463899A patent/CZ297298B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 DK DK98940158T patent/DK0991410T3/da active
- 1998-07-07 JP JP2000502022A patent/JP4530530B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 AT AT98940158T patent/ATE226820T1/de active
- 1998-07-07 AU AU88574/98A patent/AU734475B2/en not_active Expired
- 1998-07-07 PT PT98939620T patent/PT1000028E/pt unknown
- 1998-07-07 ID IDW2000030A patent/ID24161A/id unknown
- 1998-07-07 NZ NZ502209A patent/NZ502209A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 AT AT98939620T patent/ATE255092T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CN CN98806950A patent/CN1117568C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 PL PL98338008A patent/PL190611B1/pl unknown
- 1998-07-07 US US09/462,287 patent/US6452013B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 IL IL13391898A patent/IL133918A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CZ CZ19994587A patent/CZ295506B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 PL PL98338005A patent/PL190310B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 SK SK1734-99A patent/SK284632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 AU AU88063/98A patent/AU747199B2/en not_active Expired
- 1998-07-07 ES ES98939620T patent/ES2212330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 DK DK98939620T patent/DK1000028T3/da active
- 1998-07-07 PT PT98940158T patent/PT991410E/pt unknown
- 1998-07-07 ES ES98940158T patent/ES2187051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 DE DE69820065T patent/DE69820065T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 CA CA002295088A patent/CA2295088C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 HU HU0002539A patent/HU227424B1/hu unknown
- 1998-07-07 BR BRPI9811688 patent/BRPI9811688B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 TR TR2000/00022T patent/TR200000022T2/xx unknown
- 1998-07-07 SK SK1840-99A patent/SK284942B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CN CNB988069571A patent/CN1195736C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 SI SI9830311T patent/SI0991410T1/xx unknown
- 1998-07-07 KR KR10-1999-7012492A patent/KR100500372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 UA UA2000010195A patent/UA67745C2/uk unknown
- 1998-07-07 EP EP98939620A patent/EP1000028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 ID IDW20000036D patent/ID24481A/id unknown
- 1998-07-07 EA EA200000110A patent/EA002619B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EP EP02075710A patent/EP1206938A1/en not_active Ceased
- 1998-07-07 TR TR2000/00023T patent/TR200000023T2/xx unknown
- 1998-07-07 DE DE69809050T patent/DE69809050T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 WO PCT/EP1998/004190 patent/WO1999002156A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-07 EE EEP200000015A patent/EE04178B1/xx unknown
- 1998-07-07 JP JP50812599A patent/JP2002508000A/ja active Pending
- 1998-07-08 MY MYPI98003106A patent/MY123199A/en unknown
- 1998-07-08 MY MYPI98003107A patent/MY117803A/en unknown
- 1998-07-10 AR ARP980103373A patent/AR016324A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-10 AR ARP980103374A patent/AR013361A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-12-10 BG BG103984A patent/BG64230B1/bg unknown
- 1999-12-10 BG BG103983A patent/BG63709B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-05 HR HR20000005A patent/HRP20000005B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-05 HR HR20000006A patent/HRP20000006B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-10 NO NO20000116A patent/NO317467B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-10 NO NO20000115A patent/NO314662B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-08 HK HK00104201A patent/HK1025093A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-08 HK HK00104203A patent/HK1025047A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 US US09/791,227 patent/US6635643B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-06-05 US US10/162,802 patent/US6750349B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-08-19 US US10/643,506 patent/US20040058958A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-26 US US11/259,719 patent/USRE40793E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-16 US US11/355,326 patent/US20060142341A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-17 US US11/357,884 patent/US20060142342A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-20 US US11/584,732 patent/US7790750B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-05-04 US US12/773,183 patent/US8063070B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-20 US US13/237,330 patent/US8318742B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ463899A3 (cs) | Gastrokinetické bicyklické benzamidy 3- nebo 4-substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátů | |
US6544997B1 (en) | 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders | |
MXPA00000417A (en) | Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates | |
MXPA00000418A (en) | Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180707 |