CZ297298B6 - Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi - Google Patents

Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ297298B6
CZ297298B6 CZ0463899A CZ463899A CZ297298B6 CZ 297298 B6 CZ297298 B6 CZ 297298B6 CZ 0463899 A CZ0463899 A CZ 0463899A CZ 463899 A CZ463899 A CZ 463899A CZ 297298 B6 CZ297298 B6 CZ 297298B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ0463899A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ463899A3 (cs
Inventor
René Marie André Bosmans@Jean-Paul
Cleyn@Michel Anna Jozef De
Surkyn@Michel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ463899A3 publication Critical patent/CZ463899A3/cs
Publication of CZ297298B6 publication Critical patent/CZ297298B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu vzorce I, jejich stereochemicky izomerní formy, N-oxidy nebo farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinami nebo bázemi, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolecne tvorí dvojmocnou skupinu vzorce a-1 az a-6, L je C.sub.3-6.n.cykloalkyl, zbytek C.sub.5-6.n.cykloalkanonu nebo C.sub.2-6.n.alkenyl, nebo L je skupina vzorce -Alk-R.sup.6.n., -Alk-X-R.sup.7.n., -Alk-Y-C(=O)-R.sup.9.n. nebo -Alk-Y-C(=O)-NR.sup.11.n.R.sup.12.n., kde kazdý Alk je C.sub.1-12.n.alkandiyl; a R.sup.6.n. je H, hydroxy, kyano, C.sub.1-6.n.alkylsulfonylamino, C.sub.3-6.n.cykloalkyl, zbytek C.sub.5-6.n.cykloalkanonu nebo heterocyklický systém; R.sup.7.n. je H, C.sub.1-6.n.alkyl, hydroxyC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl nebo heterocyklický systém; X je O, S, SO.sub.2.n. nebo NR; Y je NR.sup.10.n. nebo prímá vazba; R.sup.11.n. a R.sup.12.n. kazdý nezávisle znamená H, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl nebo R.sup.11.n. a R.sup.12.n. spolecne s atomem dusíku mohou tvorit prípadne substituovaný pyrrolidinylový nebo piperidinylový, piperazinylový nebo 4-morfolinový kruh. Resení rovnez zahrnuje zpusob prípravy uvedených produktu, farmaceutických prostredku zahrnujících uvedené produkty a jejich pouzití jako léciv, zejména pri lécbe stavu, které mají vztah ke zhorsení vyprázdení zaludku.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých bicyklických benzamidů 3- nebo 4-substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátů, způsobu jejich přípravy a použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny vykazují vynikající gastrokinetické vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, str. 4121—4123 popisuje 4-amino-N-[(l-butyl-4piperidinyl)methyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid, jako silného a selektivního antagonistu receptoru 5HT4.
WO 93/05038, publikovaná 18. 3. 1993 (SmithKline Beecham PLC) popisuje řadu substituovaných 4-piperidinylmethyl 8-amino-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidů, majících antagonistickou účinnost vůči receptorů 5HT4.
WO 94/10174, publikovaná 11. 5. 1994 (SmithKline Beecham PLC) popisuje řadu substituovaných 4-pyridinylmethyl oxazino[3,2-a]indolkarboxamidových derivátů majících antagonistickou účinnost vůči receptorů 5HT4.
Všechny shora uvedené dokumenty ze stavu techniky popisují substituované 4-piperidinylmethylkarboxamidy a jejich analogy, mající antagonistickou účinnost vůči receptorů 5HT4. Sloučeniny mající antagonismus vůči 5HT4 jsou předmětem zájmu při léčbě například iritabilního syndromu tlustého střeva, zejména v průjmových aspektech iritabilního syndromu tlustého střeva, tj. tyto sloučeniny blokují schopnost 5HT (který znamená 5-hydroxytryptamin, tj. serotonin) stimulovat střevní motilitu (viz WO-93/05038, str. 8, řádek 12 až 17). Předkládané gastroprokinetické sloučeniny se liší ve struktuře, zejména v přítomnosti hydroxy- nebo alkyloxylové skupiny na centrálním piperidinovém kruhu.
WO 93/16072, publikovaná 19. 8. 1993 popisuje 5-amino-N-[(l-butyl-4-piperidinyl)methylJ6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamid, mající antagonistickou účinnost vůči receptorů 5HT4.
Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, str. 263-266, a WO-96/33186 (Pharmacia S.P.A.) publikovaná 24. 10. 1996 popisuje 4-amino-N-(l-butyl-4-piperidinyl)methyl-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxamid, mající agonistickou účinnost vůči receptorů 5HT4.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od sloučenin z dokumentů stavu techniky v přítomnosti hydroxy nebo Ci_6alkyloxylové skupiny ve 3-poloze centrálního piperidinového kruhu.
EP-0 299 566, publikovaný 18. 1. 1989, popisuje N-(3-hydroxy-4-piperidin-yl)benzamidy, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
EP-0 309 043, publikovaný 29. 3. 1989, popisuje substituované N-(l-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidy, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
EP-0 389 037, publikovaný 26. 9. 1990, popisuje N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) (dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran nebo dihydrobenzodioxan)karboxamidové deriváty, mající stimulační aktivitu vzhledem ke gastrointestinální motilitě.
-1 CZ 297298 B6
Později jmenované 3 dokumenty ze stavu techniky popisují karboxamidové deriváty, ve kterých je amidová funkce vázána přímo k piperidinovému kruhu, zatímco sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají amidovou funkci, kde methylenová skupina se nachází mezi karbamoylovým dusíkem a piperidinovým kruhem.
EP-0 774 460, publikovaný 21. 5. 1997 a WO-97/11054, publikovaná 27. 3. 1997 popisuje řadu sloučenin benzoové kyseliny jako agonisty 5-HT4 užitečných pro léčbu chorob gastrické motility·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se liší od posledních dvou uváděných dokumentů ze stavu techniky v přítomnosti hydroxy nebo C]_6alkyloxylové skupiny ve 3- nebo 4-poloze centrálního piperidinového kruhu. Dále ty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde R2 je jiný než vodík jsou také strukturně odlišné od dokumentů stavu techniky.
Problém, který uvedený vynález řeší spočívá v poskytnutí sloučenin majících stimulační vlastnosti na gastrointestinální motilitu, zejména mající vynikající gastrickou vyprazdňovací účinnost. Výhodně uvedené sloučeniny budou aktivní při orálním podání.
Řešením předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin obecného vzorce I, které se liší strukturně od sloučenin stavu techniky mezi jiným přítomností hydroxy nebo Ci_6 alkyloxylové skupiny ve 3- nebo 4-poloze centrálního piperidinového kruhu nebo přítomností methylenové skupiny mezi karbamoylovou skupinou a piperidinovým kruhem.
Předmětem vynálezu jsou bicyklické benzamidy 3- nebo 4-substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátů obecného vzorce I
kde
R1 a R2 společně tvoří dvoj mocnou skupinu vzorce
-O-CH2-O-(a-1)
-O-CH2-CH2-(a-2)
-O-CH2-CH2-O-(a-3)
-O-CH2-CH2-CH2-(a-4)
-O-CH2-CH2-CH2-O-(a-5)
-O-CH2-CH2-CH2-CH2-(a—6) přičemž v uvedených dvoj mocných skupinách mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny C|.6alkyly,
R3 je vodík nebo halogen;
R4 je vodík nebo Ci6alkyl;
R5 je vodík nebo Ci_6alkyl;
L je C3_6cykloalkyl, zbytek C5_6cykloalkanonu nebo C2_6alkenyl, nebo L je skupina vzorce
-Alk-R6 (b—1)
-Alk-X-R7 (b-2)
-Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) nebo
-Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-4), kde každý Alk je Cn2alkandiyl; a
R6 je vodík, hydroxy, kyano, Cj^alkylsulfonylamino, C3_6cykloalkyl, zbytek C5_6cykloalkanonu nebo Het1;
R7 je vodík, C| 6alkyI, hydroxyCi^alky 1, C3_6cykloalkyl nebo Het2;
X je O, S, SO2 nebo NR8; uvedený R8 je vodík nebo Ci_6alkyl;
R9 je vodík, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl, C]_6alkyloxy nebo hydroxy;
Y je NR10 nebo přímá vazba; uvedený R10 je vodík nebo C^alkyl;
R11 a R12 každý nezávisle znamená vodík, C16alkyl, C3_6cykloalkyl nebo R11 a R12 společně s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, přičemž oba mohou být případně substituovány C|.6alkylem, amino nebo mono nebo di(Ci_6alkyl)amino, nebo uvedené R a R společně s atomem dusíku nesoucím R a R mohou tvořit piperazinylovou nebo 4-morfolinylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány C]_6alkylem; a
Het1 a Het2 každý nezávisle jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje zbytek furanu; zbytek furanu substituovaný C]_6alkylem nebo halogenem; zbytek tetrahydrofuranu; zbytek tetrahydrofuranu substituovaný Ci_6alkylem; zbytek dioxolanu; zbytek dioxolanu substituovaný Ci_6alkylem; zbytek dioxanu; zbytek dioxanu substituovaný C| 6alkylem; zbytek tetrahydropyranu; zbytek tetrahydropyranu substituovaný Ci_6alkylem; pyrrolidinyl; pyrrolidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano nebo C|_6alkyl; pyridyl; pyridyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano, C]_6alkyl; pyrimidinyl; pyrimidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano, Ci^alkyl, Ci_6alkoxy, amino a mono a di(Ci_6alkyl)amino; pyridazinyl; pyridazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C]_6alkoxy, Ci_6alkyl nebo halogen; pyrazinyl; pyrazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen hydroxy, kyano, C^alkyl, C^alkyloxy, amino, mono- a di(Ci_6alkyl)amino a C]_6alkyloxykarbonyl;
Het1 také může být skupina vzorce
O ϊ o X R13—N 'N— \_J 0 1 Rn—N N— W 0
w
(C-I) (c-2) (c-3) (c-4)
I 7 v / · a
Het a Het každý nezávisle může být také vybrán ze skupiny vzorce
(d-2)
R13 a R14 každý nezávisle znamená vodík nebo C|..6alkyl;
a jejich stereochemicky izomemí formy, N-oxidy nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi.
Skupina -OR4 se s výhodou nachází ve 3- nebo 4-poloze centrální piperidinové části.
Pod označením „stereochemicky izomerické formy“ se v tomto popisu rozumějí všechny možné izomerní formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Zejména mohou mít stereogenní centra konfiguraci R- nebo S-; substituenty na dvojmocných cyklických (částečně) nasycených skupinách mohou mít buď cis- nebo řra«s-konfíguraci. Sloučeniny obsahující dvojné vazby mohou mít E nebo Z-stereochemii na uvedené dvojné vazbě. Stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pod označením „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou a bází“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou a bází, které mohou sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou obecně získat tak, že se působí na bazickou formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová (tj. ethandiová), kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina /Moluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Opačně, uvedené soli mohou být převedeny působením vhodné báze na volnou bazickou formu.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý proton mohou být také převedeny na své netoxické kovové nebo aminové adiční soli působením vhodné anorganické nebo organické báze. Vhodné bazické soli například zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli apod., soli s organickými bázemi, jako jsou například benzathinové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a pod.
Výraz „adiční sůl“, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat v tautomemí formě. Takové formy, ačkoliv to není explicitně určeno ve shora uvedeném vzorci, jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. Například, jestliže je aromatický heterocyklický kruh substituován s hydroxyskupinou, potom může být ketoforma převládajícím tautomerem.
-4CZ 297298 B6
N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I, které se mohou připravit způsoby známými ve stavu techniky, zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na N-oxid. Zvlášť ty N-oxidy jsou žádané, kde je N-oxidován piperidinový dusík.
Skupina zajímavých sloučenin se skládá z těch sloučenin obecného vzorce I, kde platí jedno nebo více z následujících omezení:
a) R1 a R2 spolu tvoří skupinu vzorce a-1, a-2, a-3, a-4, a-5 nebo a-6, kde jsou případně jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny C|_4alkylem;
b) R3 je fluor, chlor nebo brom; zejména chlor;
c) R4 je vodík nebo methyl a skupina -OR4 je umístěna v 3- nebo 4- poloze piperidinového kruhu; nebo
d) R5 je vodík.
Zajímavější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu a-2 nebo a-4, případně jeden nebo dva atomy vodíku jsou substituovány methylem.
Dále ještě zajímavější sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je vodík nebo methyl.
Zvláštní sloučeniny jsou ty zajímavější sloučeniny, kde skupina -OR4 je ve 3-poloze a centrální piperidinová část má konfiguraci trans, tj. skupina -OR4 je v trans poloze vzhledem k methylenu na centrální piperidinové části.
Další zvláštní sloučeniny jsou ty zajímavější sloučeniny, kde skupina -OR4 je ve 4- poloze centrální piperidinové části.
Velmi zvláštní jsou ty sloučeniny, kde L je:
C3_6cykloalkyl nebo C2_6alkenyl; nebo skupina vzorce b—1, kde každý Alk je Ci_6alkandiyl a R6 je vodík, hydroxy, kyano, amino, Ci„6alkylsulfonylamino, C3_6cykloalkyl nebo Het1, kde Het1 je tetrahydrofuran; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci_6alkylem; tetrahydrofuran; pyridazinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, kteiý zahrnuje hydroxy, halo a C^alkyl; nebo skupina vzorce c-1, c-3 nebo c-4, kde R13 je Ci^alkyl; nebo skupina vzorce b-2, kde Alk je Ci_6alkandiyl; X je O a R7 je Ci_6alkyl nebo hydroxyCi_6alkyl; nebo skupina vzorce b-2, kde Alk je Ci^alkandiyl, R7 je Het2, kde Het2 je pyrazinyl substituovaný C]_6alkylem a X je NR8, kde R8 je vodík nebo C^alkyl; nebo skupina vzorce b-3, kde Y je přímá vazba a R9 je C^alkyl, hydroxy nebo Ci_6alkyloxy; nebo
1112 1112 skupina vzorce b-4, kde Y je přímá vazba, R a R jsou C^alkyl nebo R a R spolu atomem dusíku nesoucím R11 a R12 tvoří pyrrolidinyl.
-5 CZ 297298 B6
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde L je butyl; propyl substituovaný s methoxy, methylkarbonyl nebo 2-methyl-l,3-dioxolan; ethyl substituovaný 4-methyl-2-pyridazinonem nebo tetrahydropyranylem; nebo methyl substituovaný tetrahydrofuranylem nebo tetrahydropyranylem.
Nejvýhodněj ší jsou:
/ra«5-4-amino-N-[(l-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxamid, řrans-4-am ino-5-chlor-2,3-d ihydro-N-[ [3-hydroxy-1 -(3-methoxypropy 1)—4—piperid iny 1] methyl]-7-benzofurankarboxamid,
ZraM.s'-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-hydroxy-l-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4piperidinyl]-7-benzofurankarboxamid, /raM5-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]7-benzofurankarboxamid,
ZraMS'-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[3-hydroxy-l-[(tetrahydro-2-pyranyl)methyl]-4piperidinyl]-7-benzofurankarboxamid, íra«5-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-methoxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperídinyl]methyl]-7-benzofurankarboxamid, /ra«5-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-methoxy-l-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]-4piperidinyl]methyl]-7-benzofurankarboxamid, íra«s-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamid,
ZraM.s'-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-methoxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]7-benzofurankarboxamid,
Zr«w5-4-amino-N-[(l-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-6-chlor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-8-karboxamid, a jejich stereoizomemí formy, jejich farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bazické adiční soli nebo jejich N-oxidy; a trans-(-)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamid, jejich farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl nebo jejich N-oxid.
Sloučeniny podle vynálezu se obecně připraví N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce II, kde W je vhodná odcházející skupina, jako je například halogen, například fluor, chlor, brom, jod, nebo v některých případech W může být sulfonyloxylová skupina, například methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobné reaktivní odcházející skupiny. Reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril a případně v přítomnosti báze, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethyíamin. Míchání může zvýšit rychlost reakce. Reakce se obvykle provádí mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi.
(I)
-6CZ 297298 B6
Alternativně, sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit reduktivní N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce L'=O (IV), kde L'=O znamená derivát obecného vzorce L-H, kde jsou dva geminální atomy vodíku nahrazeny kyslíkem a následuje reduktivní N-alkylace.
Uvedená reduktivní N-alkylace se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Obecně se může použít jako redukční činidlo vodík v kombinaci s vhodným katalyzátorem, například s palladiem na aktivním uhlí nebo platinou na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terc-butoxid hlinitý. Za účelem zabránění další nežádoucí hydrogenace určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktech, může být výhodné přidat k reakční směsi katalytická jed, například thiofen nebo simý analog chinolinu. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může zvýšit reakční teplota na rozsah mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu a případně se může zvýšit tlak vodíkového plynu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI nebo jeho reaktivním funkčním derivátem, jako jsou například karbonylimidazolové deriváty. Uvedená tvorba amidové vazby se může provést mícháním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, případně v přítomnosti báze, jako je imidazolid sodný.
(D
Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit karbonylací meziproduktu obecného vzorce VII, kde X je brom nebo jod, v přítomnosti meziproduktu obecného vzorce V.
Uvedená karbony lační reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní k reakci, jako je například acetonitril nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti vhodného katalyzátoru a vhodné báze, jako je terciární amin, například triethylamin a při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi. Vhodné katalyzátory jsou například palladium(trifenylfosfínové) komplexy. Oxid uhličitý se dodává při atmosférickém tlaku nebo při zvýšeném tlaku. Analogické karbonylační reakce jsou popsány v kapitole 8 „Palladium reagents in organic syntheses“, Academie Press Ltd., Benchtop Edition 1990, Richard F. Heck; a v referencích zde citovaných.
Uvedená reakce, při které vzniká amid je známá ze shora uvedených odkazů, s kovovými katalyzátory, které jsou rozpustné, jako jsou palladium(trimethylfosfínové) komplexy. Neočekávaně jsme nalezli, že se tyto reakce mohou provést na kovových katalyzátorech, které jsou nerozpustné nebo jsou imobilizované na pevném nosiči. Vhodné katalyzátory jsou například palladium na uhlíku, Raney nikl nebo Cu2O. Tyto nerozpustné katalyzátory nebo katalyzátory na pevné fázi jsou mnohem levnější, než kovové komplexy a jsou často mnohem snadněji manipulovatelné, když se syntéza provádí v průmyslovém měřítku.
Jinými slovy, nalezli jsme nový způsob, který je vynálezem, k přípravě amidů následující cestou:
halogenid
kovový katalyzátor
----------------------------------------------------------------------------------------:-------------------------------------------------------------CO R'R,,NH
Ve shora uvedených vzorcích znamená Rd jakýkoliv substituent, který je možný na fenylu, n je celé číslo 1 až 5 a R'RNH může být primární nebo sekundární amin. Vhodný halogen zahrnuje chlor, brom, jod. Výhodné halogeny jsou brom a jod.
Výhodný katalyzátor je palladium na uhlíku.
Tlak CO, tj. oxidu uhelnatého se může lišit v závislosti na substrátech a reakčních složkách a odborník bude schopen nalézt vhodný rozsah tlaku na základě provádění pokusů. Výhodný tlak CO, tj. oxidu uhelnatého je okolo 4,9 x 106 Pa. Vhodný rozsah může být mezi 1 x 105 Pa do 10 x 106 Pa).
Reakční teplota se může pohybovat v rozsahu mezí teplotou místnosti do refluxní teploty reakční směsi.
Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle, které může být samotný amin R'RNH nebo acetonitril nebo tetrahydrofuran.
Výhodný amin R'RNH je primární amin.
Vhodně je také přítomná báze. Zajímavá vhodná báze je například triethylamin.
Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle konvenčních reakčních postupů, známých ve stavu techniky. Například řada meziproduktů obecného vzorce VI se může připravit podle metodologií známých ve stavu techniky a popsaných v EP 0 389 037.
Nicméně, některé meziprodukty obecného vzorce VI jsou nové a proto vynález poskytuje také nové meziprodukty obecného vzorce VI, kde R1 je methoxy, R2 je methyl nebo methoxy a R3 je chlor. Uvedené nové meziprodukty obecného vzorce VI se připraví jak je popsáno v příkladu A.3.
Meziprodukt obecného vzorce III se může připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VIII, kde PG znamená vhodnou ochrannou skupinu, jako například terc-butoxykarbonylová nebo benzylová skupina nebo fotoodstranitelná skupina, s kyselinou obecného vzorce VI nebo s jejím vhodným reaktivním funkčním derivátem, jako jsou například karbonylimidazolové deriváty, a následným odstraněním ochranné skupiny takto vzniklého meziproduktu, tj. odstraněním PG způsoby známými ve stavu techniky.
-8CZ 297298 B6 *- (ΠΙ)
Meziprodukt obecného vzorce V se může připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce X s meziproduktem obecného vzorce II. Uvedený meziprodukt obecného vzorce X se může připravit odstraněním chránící skupiny meziproduktu obecného vzorce VIII.
ch2-n-h
R5
L“W (V)
V některých případech může být výhodné chránit aminovou funkční skupinu nesoucí skupinu R5 ve shora uvedené reakční sekvenci. Chrániči skupiny pro aminové funkční skupiny jsou známé ve stavu techniky. Tyto chránící skupiny mohou potom být odstraněny ve vhodnou dobu během dalších syntéz.
Meziprodukty obecného vzorce VlII-a, které jsou meziprodukty obecného vzorce VIII, kde PG1 je ochranná skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenací, jako je například /erc-butoxykarbonyl, se může připravit podle schématu 1.
Schéma 1
(Xl-a)
CH2-OH
PG2~NRSH (XIII)
Ve schématu 1 se meziprodukt obecného vzorce ΧΙ-a převede na meziprodukt obecného vzorce XII, kde W1 je odcházející skupina, jako je halogen nebo sulfonyloxy. Následně se na meziprodukt XII působí meziproduktem obecného vzorce XIII, kde PG2 je ochranná skupina, která se může odstranit hydrogenací, taková, jako je například benzyl. Odstraněním ochranné skupiny PG2 z meziproduktu XIV se získají meziprodukty obecného vzorce VlII-a.
Meziprodukty obecného vzorce VIII-a-1, definované jako meziprodukty obecného vzorce VIII— a, kde R4 je methyl, se mohou připravit, jak je popsáno ve schématu 2.
-9CZ 297298 B6
Schéma 2
ch2-oh
Ve schématu 2 se meziprodukt obecného vzorce ΧΙ-a, kde R4a je vodík, převede na meziprodukt obecného vzorce XII-1, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například tosylátová skupina. Následně se sekundární hydroxyskupina meziproduktu XII-1, tj. část -OR4a převede na methoxy za použití vhodných methylačních podmínek, jako je například zpracování s hydridem sodným v tetrahydrofuranu a přidání methyljodidu. Konverze meziproduktu XX na meziprodukt VIII-a-1 se může provést za použití postupů známých ve stavu techniky.
Aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin obecného vzorce IX, kde R15 a R16 jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo ochranné skupiny PG a R4 a R5 mají význam uvedený shora. Vhodné ochranné skupiny PG jsou například C, 4alkylkarbonyl, Ci^-alkyloxykarbonyl, trihalogenmethylkarbonyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo arylmethyl, kde aryl je fenyl, případně substituován až dvěma substituenty vybranými z C| 4alkyloxy a halogenu. Vhodné nové sloučeniny obecného vzorce IX zahrnují meziprodukty obecných vzorců VIII, X a XIV.
(IX)
Meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-a, kde PG1 je ochranná skupina, která nemůže být odstraněna hydrogenaci, jako je například /erc-butoxykarbonyl, se mohou převést na meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-b, kde PG2 je ochranná skupina, která může být odstraněna hydrogenaci, jako je například benzyl, za použití vhodné reakční sekvence deprotekce-protekce. Opačně, meziprodukty obecného vzorce ΧΙ-b se také mohou převést na meziprodukty obecného vzorce Xl-a.
(XI-a)
OR4
(XIX)
Meziprodukt obecného vzorce ΧΙ-b, kde část -OR4 je umístěna v 3-poloze piperidinové části, R4 je vodík a PG2 je benzylová skupina, mající trans konfiguraci, je znám z J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973). Uvedený článek také popisuje meziprodukt obecného vzorce XIX, kde část -OR4 je umístěna v 3-poloze piperidinové části a R4 je vodík, mající trans konfiguraci.
Meziprodukty obecného vzorce XI-1-a jsou definovány jako meziprodukty obecného vzorce XIa, kde část -OR4 je umístěna v 3-poloze piperidinové části.
-10CZ 297298 B6
Ty meziprodukty obecného vzorce XI-1-a, kde R4 je C] 6alkyl a mající cis konfiguraci se mohou připravit hydrogenaci meziproduktu obecného vzorce XVI podle způsobů známých ve stavu techniky. Meziprodukt obecného vzorce XVI, kde PG1 a PG2 mají význam definovaný shora se mohou připravit reakcí chráněného piperidonu obecného vzorce XV s fosfoniovým činidlem vzorce [(aryl)3P-CH2-O-PG2]+-halid” za vhodných podmínek k provedení reakce Wittigova typu. Následným odstraněním PG2 se získají meziprodukty obecného vzorce XI-1-a, mající konfiguraci cis.
(XV)
cis -(XI- 1-a)
Byl nalezen nový způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce XI-1-b, mající konfiguraci trans. Uvedený nový způsob vychází z meziproduktu obecného vzorce XI-1-b majícího konfiguraci cis nebo z meziproduktu obecného vzorce XVII majícího konfiguraci cis. V uvedených meziproduktech obecného vzorce XI-1-b a XVII má PG2 význam uvedený shora, R4a je vodík, Ci_6alkyl nebo ochranná skupina, například benzyl, /erc-butoxy karbony! apod.
eis-(XI-l-b)
trafis-(XI-l-b)
H2 —————
CuO.Cr2O3
trans -(XI- 1-b)
Uvedená inverzní reakce se provede ve vhodném rozpouštědle, jako je například ether, například tetrahydrofuran v přítomnosti CuO.Cr2O pod atmosférou vodíku a v přítomnosti vhodné báze, jako je například oxid vápenatý.
Výhodný tlak vodíku a výhodná reakční teplota závisí na výchozím materiálu. Vychází-li se z cz.s-XI-l-b, je výhodný tlak vodíku v rozsahu 900 až 2000 kPa (měřeno při teplotě místnosti) a reakční teplota v rozsahu od teploty místnosti do 200 °C, výhodně je reakční teplota okolo 120 °C.
Vychází-li se zczs-XVII, je výhodný tlak vodíku v rozsahu 1500 kPa až 2200 kPa, výhodně 1800 kPa až 2000 kPa. Reakční teplota je mezi 100 °C a 200 °C, výhodně okolo 125 °C. Zřejmé rovnováhy se dosáhne s diastereomemím poměrem okolo 65:35 (trans:cis), jak. se stanoví plynovou chromatografií. Nicméně, rekrystalizací je možné dosáhnout čistého žádaného /raws-izomeru. Vhodné rozpouštědlo pro rekrystalizací je ether, například diizopropylether.
-11 CZ 297298 B6
Čistý meziprodukt obecného vzorce trans-XI-l-b, mající trans konfiguraci se také může získat chromatografickými technikami, jako je například gravitační chromatografie nebo HPLC, vycházeje ze směsi cis/trans meziproduktu XI-1-b.
Další nový způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce Zra«.y-XI-l-b spočívá v reakci meziproduktu obecného vzorce XVIII s boranem nebo boranovým derivátem. Boran samotný je komerčně dostupný jako boran-tetrahydrofuranový komplex. Boranové deriváty, zejména chirální boranové deriváty jsou rovněž komerčně dostupné. Reakce s boranem se provede v rozpouštědle inertním pro reakci, výhodně v etheru, například tetrahydrofuranu. Při přidávání boranu nebo boranového derivátu se reakční směs udržuje pod 0 °C, výhodně při teplotě okolo -30 °C. Po přidání boranu nebo boranového derivátu k reakční směsi se reakční směs nechá zahřát a míchání pokračuje. Směs se míchá několik hodin. Potom se přidá hydroxid, například hydroxid sodný a rovněž peroxid, například peroxid vodíku a reakční směs se míchá za zvýšené teploty po dobu několika hodin. Po tomto zpracování se reakční produkt izoluje způsobem známým ve stavu techniky.
CH2OH (XVIII)
BH3
NaOH, H2O2
PG2
trans-(XI-l-b)
Meziprodukty obecného vzorce XVIII se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XXI, kde PG2 má význam definovaný shora a W je odštěpující se skupina, jak je definováno shora, s meziproduktem obecného vzorce XXII a následnou redukcí takto získaného meziproduktu XXIII s borohydridem sodným se získají meziprodukty obecného vzorce XVIII.
(XXI) (XXII)
ch2-oh (XVHI) (XXIII)
Uvedený reakční produkt se také může použít k přípravě meziproduktů obecného vzorce V. Potom reaguje meziprodukt obecného vzorce II s meziproduktem obecného vzorce XXII a takto získaný meziprodukt obecného vzorce XXIV se redukuje na meziprodukt obecného vzorce XXV za použití borohydridu sodného. Potom se meziprodukty obecného vzorce XXV převedou na meziprodukty obecného vzorce XXVI za použití shora uvedených reakčních postupů pro konverzi meziproduktů XVIII na meziprodukty vzorce trans-XA-b.
(Π) (XXII)
ch2oh
(XXV)
-12CZ 297298 B6
Meziprodukty obecného vzorce XXVI se mohou převést na meziprodukty obecného vzorce V mající konfiguraci trans, za použití reakčního postupu jak je popsáno ve schématu 1 nebo schématu 2.
Meziprodukty obecného vzorce VlII-a jsou definovány jako meziprodukty obecného vzorce VIII, kde -OR4 část je umístěna ve 4-poloze piperidinové části a R4 je vodík.
(VlII-a)
Uvedené meziprodukty obecného vzorce VlII-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XXVII s nitromethanem při vhodných reakčních podmínkách, jako je například methoxid sodný v methanolu a následně konverzí nitroskupiny na aminovou skupinu, za vzniku meziproduktů obecného vzorce VIII-a.
(ΧΧΥΠ)
CH3NG2
(XXVIII) (VIII-a)
Meziprodukty obecného vzorce V-a, definované jako meziprodukty obecného vzorce V, kde R5 je vodík, se mohou připravit následovně:
L~W +
ch2-nh-pg3
(Π) (XXIX)
(XXXI)
Meziprodukt obecného vzorce II reaguje s meziproduktem obecného vzorce XXIX, kde PG3 je vhodná chránící skupina, jako je /2-toluensulfonyl, a takto získaný meziprodukt obecného vzorce XXX se redukuje na meziprodukt obecného vzorce XXXI za použití borohydridu sodného. Potom se meziprodukty obecného vzorce XXXI převedou na meziprodukty obecného vzorce XXXII za použití shora popsaného reakčního postupu pro konverzi meziproduktů obecného vzorce XVIII na meziprodukty obecného vzorce trans-XI-b. Následuje odstranění chránící skupiny PG3 z meziproduktů obecného vzorce XXXII za získání meziproduktů obecného vzorce V-a.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereoizomemí formy vykazují cenné vlastností na stimulaci intestinální motility. Zejména předkládané sloučeniny vykazují podstatné účinky na gastrické vyprazdňování, jak vyplývá z farmakologického příkladu C-l „Gastrické vyprazdňování bezkalorické kapalné potravy zpožděné podáním lidamidinu u psů při vědomí“ (zkouška).
Sloučeniny podle obecného vzorce I také vykazují užitečný účinek, jako je bazální tlak LES, tj. Lower Esophageal Sphincter.
Většina meziproduktů obecného vzorce III vykazuje analogický účinek jako finální sloučeniny obecného vzorce I.
-13CZ 297298 B6
Vzhledem ke schopnosti sloučenin podle vynálezu zvyšovat gastrointestinální motilitu, a zejména aktivovat gastrické vyprazdňování, jsou předmětné sloučeniny užitečné při léčbě stavů spojených se zhoršením gastrointestinálního průchodu.
Vzhledem k užitečnosti sloučenin obecného vzorce I, předkládaný vynález poskytuje způsob léčby teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně zde nazývaných pacienty), kteří trpí stavy spojenými se zhoršením gastrického vyprazdňování nebo obecněji, kteří trpí stavy spojenými se zhoršením gastrointestinálního průchodu. V důsledku toho způsob léčby poskytuje pacientům ulehčení od stavů, jako je například gastrooesofageální reflux, dyspepsie, gastroparéza, konstipace, post-operativní ileus a intestinální pseudo-obstrukce. Gastroparéza může být způsobena abnormalitou v žaludku, nebo v důsledku komplikací nemocí, jako je diabet, progresivní systemícká skleróza, aneroxní nervóza a myotonická dystropie. Konstipace je výsledkem stavů, jako je snížení tonu intestinálního svalu nebo intestinální spasticity. Post operativní ileus je obstrukce nebo zhoršení kinetiky ve střevě v důsledku přerušení svalu po chirurgickém zákroku. Intestinální pseudo-obstrukce je stav charakterizovaný konstipací, kolikovou bolestí a zvracením, ale bez důkazu fyzikální obstrukce. Sloučeniny podle vynálezu mohou tak být použity buď k odstranění aktuální příčiny stavů nebo k ulehčení pacientům od symptomů těchto stavů. Dyspepsie je poškození funkce zažívání, která může vznikat jako symptom primární gastrointestinální dysfunkce, zejména gastrointestinální dysfunkce vztažené ke zvýšenému tonu svalu nebo jeho komplikace v důsledku dalších chorob, jako je apendicitida, porucha žlučníku nebo špatná výživa.
Symptomy dyspepsie se mohou také zvýšit v důsledku příjmu chemických látek, například selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRf), jako je fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin a sertralin.
Dále, některé sloučeniny podle vynálezu jsou stimulátory kinetické aktivity střeva.
Proto se sloučenina obecného vzorce I používá jako léčivo a zejména se sloučenina obecného vzorce I používá pro přípravu léku pro léčbu stavů, zahrnující snížení gastrointestinální motility, zejména při snížení gastrického vyprazdňování. Předpokládá se jak profylaktická, tak terapeutická léčba.
Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je účinné množství určité sloučeniny, ve formě báze nebo kyselé adiční soli, jako aktivní složka, kombinováno v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podání. Například, při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních tekutých přípravků jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrační činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnému podávání, představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální prostředky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Také mohou být připraveny injikovatelné suspenze, ve kterých mohou být využity kapalné nosiče, suspendující činidla a podobně. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako „spot-on“, jako masti. Kyselé adiční soli obecného vzorce 1 jsou
-14CZ 297298 B6 v důsledku své zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než odpovídající bazická forma a jsou mnohem výhodnější k přípravě vodných prostředků.
Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické prostředky v dávkové jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jak je použito v přihlášce a patentových nárocích označují fyzikálně definované jednotky vhodné jako definované dávky, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich segregované násobky.
Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu pevných dávkových forem, například tablet (jak pouze polykatelné, tak žvýkací), kapslí, připravených konvenčními způsoby s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokiystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); mazadla, například stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý); dezintegrační činidla, například bramborový škrob nebo glykolát sodný odvozený od škrobu nebo smáčedla (například laurylsulfonát sodný). Tablety mohou být povlečeny způsoby známými ve stavu techniky.
Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být ve formě suchých produktů, pro sestavu s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravit konvenčními způsoby, případně s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenováný jedlý olej); emulgační činidla (například lecitin nebo akácie); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační Činidla (například methyl nebo propyl /j-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkonové sladidlo, monellin, steviosid nebo sucralóza(4,l',6'-trichlor-4,l',6'-trideoxygalaktosacharóza), výhodně sacharin, sodný nebo vápenatý sacharin, a případně objemové sladidlo, jako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
Intenzivní sladidla se obvykle používají v nízké koncentraci. Například v případě sacharinu sodného je koncentrace v rozsahu 0,04 % až 0,1 % (hmotnost/objem), vztaženo na celkový objem finální formulace a výhodně okolo 0,06 % v nízkých dávkách formulace a okolo 0,08 % ve vysokých dávkách formulace. Objemové sladidlo se účinně použije ve větších množstvích, v rozsahu od okolo 10 % do okolo 35 %, výhodně od okolo 10 % do 15 % (hmotnost/objem).
Farmaceuticky přijatelná ochucovadla, která mohou maskovat hořkou chuť v nízkodávkových formulacích jsou výhodně ovocná ochucovadla, jako jsou třešně, maliny, černý rybíz a jahody. Kombinace dvou ochucovadel může vést k velmi dobrým výsledkům. Při vysokodávkových formulacích mohou být vyžadována silná ochucovadla, jako jsou karamelová čokoláda, máta pepmá a podobné, farmaceuticky přijatelné silné chutě. Každé ochucovadlo může být přítomné ve finálním prostředku v koncentraci v rozsahu 0,05 % až 1 % (hmotnost/objem). Výhodně se používají kombinace uvedených silných ochucovadel. Výhodné ochucovadlo nepodléhá žádné změně nebo ztrátě chuti a barvy při kyselých podmínkách formulace.
Formulace podle vynálezu mohou také případně obsahovat antiflatulenta, jako je simethicon, alfa-D-galaktosidáza apod.
-15CZ 297298 B6
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Takové dlouhopůsobící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak například mohou být sloučeniny formulovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například jako emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničové pryskyřice nebo omezeně rozpustné deriváty, například jako omezeně rozpustné soli.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, konvenčně intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, například bolusovou injekcí nebo kontinuální intravenózní infuzí. Formulace pro injekce mohou být přítomné v jednotkové dávkové formě, například v ampulích, nebo v multidávkových zásobnících s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodě, a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou izotonizační, suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní složka v práškové formě pro soustavu s vhodným vehikulem, jako je například sterilní pyrogenu prostá voda před použitím.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do rektálních prostředků, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, například obsahující konvenční základ pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranazální podání se sloučeniny podle vynálezu mohou použít například jako kapalné spreje, jako prášky nebo ve formě kapek.
Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinné množství bude od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg tělesné hmotnosti, a zejména od 0,02 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Způsob léčby zahrnuje podání aktivní složky ve dvou nebo čtyřech dávkách denně.
Příklady provedení vynálezu
Ve zde popsaných postupech se používají následující zkratky: „ACN“ pro acetonitril; „THF“ pro tetrahydrofuran; „DCM“ pro dichlormethan; „DIPE“ pro diizopropylether; „EtOAc“ pro ethylacetát; „NH4OAc“ pro octan amonný; „HOAc“ pro kyselinu octovou; „MIK“ pro methylizobutylketon.
Pro některé chemikálie se používají chemické značky, například NaOH pro hydroxid sodný, K2CO3 pro uhličitan draselný, H2 pro plynný vodík, MgSO4 pro síran hořeěnatý, CuO.Cr2O3 pro chromitan měďnatý, N2 pro plynný dusík, CH2C12 pro dichlormethan, CH3OH pro methanol, NH3 pro amoniak, HC1 pro kyselinu chlorovodíkovou, NaH pro hydrid sodný, CaCO3 pro uhličitan vápenatý, CO pro oxid uhelnatý a KOH pro hydroxid draselný.
U některých sloučenin obecného vzorce I není absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech se stereochemická forma, která se prvně izoluje označí jako „A“ a druhá jako „B“ bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A. 1
a) Roztok 4-pyridinmethanolu (1,84 mol) v ACN (1000 ml) se přidá k roztoku benzylchloridu (2,2 mol) v ACN (1000 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se suspenduje v diethyletheru, filtruje se a suší a získá se l-(fenylmethyl)-4-/hydroxymetliyl)pyridyl chlorid (411 g, 97 %).
-16CZ 297298 B6
b) l-(Fenylmethyl)-4-(hydroxymethyl)pyridyl chlorid (0,87 mol) se rozpustí v methanolu (2200 ml) a směs se ochladí na -20 °C. Po částech se přidá pod atmosférou dusíku borohydrid sodný (1,75 mol). Reakční směs se míchá 30 minut a po kapkách se přidá voda (200 ml). Reakční směs se částečně odpaří, přidá se voda a reakční směs se extrahuje s DCM. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu (eluent: DCM) a získá se 155 g l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4-pyridinmiethanolu.
Příklad A.2
a) Roztok l,2,3,6-tetrahydro-l-(fenylmethyl)^l-pyridinmethanolu (0,5 mol) v THF (1000 ml) se ochladí na -30 °C a po kapkách se přidá pod atmosférou dusíku k roztoku boranu v THF (1M, 1000 ml), přičemž se reakční směs udržuje při teplotě -20 °C až -30 °C. Po přidání se reakční směs míchá 4 hodiny, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se ochladí na -10 °C a po kapkách se přidá voda (25 ml). Potom se současně přidá po kapkách NaOH (3M ve vodě, 70 ml) a peroxid vodíku (30% roztok ve vodě, 63,3 ml), přičemž se reakční směs udržuje při teplotě -10 °C. Opět se přidá NaOH (50% ve vodě, 140 ml). Reakční směs se míchá při zpětném toku 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a filtruje. Filtrát se odpaří. Vzniklá sraženina se rozpustí ve vodě (500 ml) a nasytí se s K2CO3. Produkt se extrahuje s DCM. Vzniklý roztok se suší nad MgSO4 a odpaří se. Zbytek se krystaluje z DIPE/CH3CN. Po několika krystalizacích se získá (±)-A<w-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanol (výtěžek: 50,1 %).
b) Směs (±)-Zra/w-l-(fenylmethyl)-3-hydroxy-4-piperidinmethanolu (17,8 g, 0,085 mol) (popsán v J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973)) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C s palladiem na aktivním uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátoru. Po sorpci H2 (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 12 g (±)-/ra«.s-3-hydroxy-4-piperidinmethanolu (meziprodukt 1—a) (použitý v dalším reakčním stupni bez dalšího čištění). Odpovídající cA-izomer je znám z J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969).
c) Směs meziproduktu 1-a (0,086 mol) v DCM (250 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá roztok di-/erc-butyl dikarbonátu (BOC-anhydrid) (0,086 mol) v DCM (50 ml) a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Všechen olej se vysráží. Přidá se methanol (60 ml) a vzniklý reakční roztok se míchá 60 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 13,7 g (68,8 %) 1,1-dimethyl (/ra»A')-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1b).
d) Meziprodukt 1-b (0,087 mol) se rozpustí v chloroformu (400 ml) a pyridinu (7,51 ml). Roztok se ochladí na 0 °C. Po částech se v průběhu 20 minut přidá 4-methylbenzensulfonylchlorid (0,091 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku 16 hodin. Přidá se další 4-methylbenzensulfonyl chlorid (1,7 g) a pyridin (1,4 ml) a vzniklá reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 6 hodin, potom se ochladí, promyje se kyselinou citrónovou (10% hmotn./hmotn. vH2O), promyje se solankou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: DCM). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 9 g (meziprodukt 1-c) jako bezbarvý olej. Meziprodukt 1-c (0,13 mol) se rozdělí mezi enantiomery chirální sloupcovou chromatografií přes dynamickou axiální kompresní kolonu sChiralcel AD (20 pm, 100 A, kód 061347) (teplota místnosti, průměr kolony: 11 cm; eluent: hexan/ethanol 80/20; 50 g produktu v 5 1 eluentu). Dvě frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří a získá se 26,2 g první eluční frakce I a 26 g druhé eluční frakce II. Frakce I se krystaluje z DIPE, filtruje a suší a získá se 12,5 g (+)-l,l-dimethylethyl(/raws)-3-hydroxy4-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxymethyl]-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1-c-I; [a]20 D = +13,99° (c = 27,87 mg/5 ml v CH3OH)].
-17CZ 297298 B6
Frakce II se krystaluje zDIPE, filtruje se a suší a získá se 15 g (-)-l,l-dimethyl-(/raay)-3hvdroxy-4-[[(4-methylfenyl)sulfonylloxymethyll-l-piperidinkarboxylátu [meziprodukt 1—c—II: [cc]20 d = -38,46° (c = 25,35 mg/5ml v CH3OH)].
e) Směs meziproduktu 1-c (0,023 mol) a benzylaminu (0,084 mol) v THF (100 ml) se míchá 16 hodin při 125 °C (autokláv). Reakční směs se ochladí. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodný roztok K2CO3. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 15,4 g 1,1-dimethyl (trans)-3-hydroxy-4-[[(fenylmethyl)amino]methyl]-lpiperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-d).
f) Směs meziproduktu 1-d (max. 0,023 mol surového zbytku) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje s palladiem na uhlíku (10%, 1 g) jako katalyzátoru. Po sorpci H2 (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v DIPE+ACN, odfiltruje se a suší se (vakuum, 40 °C) a získají se 4 g (76 %) 1,1-dimethyl (Zra«,s)-4-(aminomethyl)-3-hydiOxy-lpiperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-e, teplota tání 178 °C).
Analogickým způsobem, ale vycházeje z cz.$-3-hydroxy-4-piperidinmethanolu (popsán v J. Org. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969)) se připraví 1,1-dimethylethyl (cz.s)-4-(aminomethyl)-3hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1-f).
Příklad A.3
a) CaCO3 (3,9 g) se přidá ke směsi 1,3-benzodioxol-4-aminu (4,11 g) v DCM (40 ml) a CH3OH (20 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti. Potom se po částech a při teplotě místnosti přidá Ν,Ν,Ν-trimethyl benzenmethanaminium dichlorjodičnan (11,5 g). Vzniklá reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou. Vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje s DCM. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl2/hexan 80/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z DIPE. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 3,5 g (46,9 %) 7-jod-l,3-benzodioxol-4-aminu (meziprodukt 2-a).
b) Anhydrid kyseliny octové (14,25 ml) se přidá po kapkách ke směsi meziproduktu 2-a (36,6 g) v kyselině octové (500 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody (500 ml). Sraženina se filtruje, promyje se vodou, suší se a získá se 39,29 g (92,6 %) N-(7-jod-l,3-benzodioxol-4-yl)acetamidu (meziprodukt 2-b).
c) Směs meziproduktu 2-b (38,8 g), octanu draselného (20 g) a Pd/C (10%; 2 g) vCH3OH (500 ml) se míchá 16 hodin při 150 °C pod 4,9xl06 Pa (50 kg) tlaku CO. Reakční směs se ochladí, filtruje se přes dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se zředí vodou a potom se extrahuje třikrát s DCM. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (250 ml) a po kapkách se přidá anhydrid kyseliny octové (6 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se zředí vodou (250 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, sučí se a získá se 19,4 g (64,7 %) methyl 7-(acetylamino)-l,3-benzodioxol-4-karboxylátu (meziprodukt 2-c).
d) Směs meziproduktu 2-c (18,5 g) a NCS (11,4 g) v ACN (130 ml) se míchá při zpětném toku jednu hodinu. Reakční směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje, promyje se ACN, DIPE, potom se suší a získá se 18,2 g (87 %) methyl 7-(acetylamino)-6-chlor-l,3-benzodioxol-4-karboxylátu (meziprodukt 2—d).
e) Meziprodukt 2-d (18,2 g) se přidá k roztoku KOH (37,6 g) ve vodě (380 ml). Vzniklá reakční směs se míchá při zpětném toku 3 hodiny. Směs se ochladí, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, suspenduje se v ACN, filtruje se a
-18CZ 297298 B6 potom se suší a získá se 14 g (>95 %) 7-amino-6-chlor-l,3-benzodioxol-4-karboxylové kyseliny (meziprodukt 2-e). Analogickým způsobem se připraví 3,4-dihydro-9-jod-2H-l,5-benzodioxepin-6-aminu (meziprodukt 2-f).
Příklad A.4
Směs meziproduktu 2-e (1 g) a 1,1'-karbonyIbis-lH-imidazolu (0,8 g) v ACN (80 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v DIPE, odfiltruje se, potom se suší (vakuum) a získá se 0,8 g (75 %) l-[(7-amino-6-chlor-l,3-benzodioxol-4-yl)karbonyl]-lH-imidazolu (meziprodukt 3-a).
N-[4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofurankarbonyl]-lH-imidazolu (meziprodukt 3-b).
Podobným způsobem se také připraví:
N-[4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl]-l H-imidazol (meziprodukt 3-c),
N-[8-chlor-3,4-dihydro-9-acetylamino-2H-l ,5-benzodiazepin-6-oyl]-l H-imidazol (meziprodukt 3—d), a l-[(5-amino-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)karbonyl]-lH-imidazol (meziprodukt 3-e).
Příklad A. 5
Směs meziproduktu 1-f (0,09 mol) a meziproduktu 3-c (0,087 mol) v ACN (600 ml) se míchá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodu. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3 97/3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ACN. Sraženina se odfiltruje a sušením se získá 28,7 g (78 %) (±)-l,l-dimethyl cz.s-4-[[[(4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 4, teplota tání 218 °C).
Příklad A.6
Směs meziproduktu 4 (0,065 mol) v HCl/2-propanolu (120 ml) a methanolu (1000 ml) se míchá při zpětném toku 30 minut. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi DCM a vodný roztok NaCl nasycený NH3. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na hydrochloridovou sůl (1:2) s HCl/2-propanol. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 14,6 g (64 %) dihydrochloridu (cis)— 4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[(3-hydroxy-A-piperidinyl)methyl]-7-benzofurankarboxamidu (meziprodukt 10, teplota tání 280 °C).
Příklad A.7
a) K míchané a chlazené směsi ethyl 4-oxo-l-piperidinkarboxylátu (85,5 g), nitromethanu (33,6 g) v methanolu (240 ml) se přidá po kapkách methoxid sodný (10 g). Po skončení přidávání pokračuje míchání po dobu 2 hodin při teplotě okolo 10 °C a dále přes noc při teplotě místnosti.
-19CZ 297298 B6
Reakční směs se odpaří při teplotě místnosti, kolejovému zbytku se přidá drcený led a směs se okyselí kyselinou octovou. Produkt se extrahuje s trichlormethanem, extrakt se suší, filtruje a odpaří. Olejový zbytek se ztuží triturací v petroletheru. Produkt se filtruje a suší a získá se 73 g 4-hydroxy-4-(nitromethyl)-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 5).
b) Směs meziproduktu 5 (73 g), methanolu (400 ml) a kyseliny octové se hydrogenuje v Parrově aparatuře palladiem na uhlíku (10%, 5 g). Po spotřebě vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá drcený led a celek se alkalizuje s hydroxidem draselným. Vodná fáze se vysolí uhličitanem draselným a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří a získá se 63,5 g ethyl (4-aminomethyl)-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 6, teplota tání 82 °C).
Příklad A. 8
a) Meziprodukt 1-d se čistí a rozdělí na jeho enantiomery chirální sloupcovou chromatografií přes Chiralcel AD (kolona n°; AD2000; typ: DAC; 20 μΜ, 1000 A; průměr kolon: 11 cm; eluent: injekce hexan/ethanol 80/20: lg/200 ml). Dvě čisté frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. První eluční frakce, zbytek A, výtěžek 1,1-dimethyl (/raws)-3-hydroxy-4[ [(feny lmethyl)amino]methyl]-1 -piperidinkarboxylát (meziprodukt 25).
b) Směs meziproduktu 25 (0,56 mol) vmethanolu (700 ml) se hydrogenuje při 50 °C s palladiem na uhlíku (5 g; 10%) jako katalyzátorem. Po sorpci vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se ztuží v DIPE, odfiltruje se a suší a získá se 119 g (±)-1,1dimethylethyl (/rawój-4-(aminoethyl)-3-hydroxy-l“-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 2-g; [oc]20d = +2,43° (c = 24,70 mg/5 ml v CH3OH)).
c) Směs meziproduktu 3-b (0,62 mol) a meziproduktu 2-g (0,62 mol) v ACN (4300 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 90 minut. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu (1000 ml) a ethylacetát (4000 ml). Vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se extrahuje ještě jednou s ethylacetátem (1000 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 500 ml), suší se, filtrují se přes silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 2-propanol, směs se opět odpaří a získá se 310 g (kvantitativní výtěžek; použito v příštím reakčním stupni bez dalšího čištění) 1,1dimethylethyl (/rans)-4-[[[(4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl)karbonyl]-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl)karbonyl]amino]methyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 26).
d) Směs meziproduktu 26 (0,011 mol) ve směsi HCI v 2-propanolu (12 ml) a methanolu se míchá a zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi systém voda/NH3 a DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,84 g (73 %) (-)-(/rans)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[(3-hydroxy-4piperidinyl)methyl]-2,2-dimethyl-7-benzenfurankarboxamidu (meziprodukt 14). Vzorek (0,5 g) se krystaluje z ACN s kapkou vody, odfiltruje se a sušením se získá 0,2 g meziproduktu 14 [teplota tání 116 °C; [oc]20 D = -15,91° (c = 25,14 mg/5 ml v CH3OH)J.
Tímto způsobem a podobným způsobem se připraví:
-20CZ 297298 B6
Tabulka 1-1:
Mez. č. Př. Č. R3 —V/~nh2 R1 R2 0R4 Fyzikální data t.t. ve°C
Cl
10 A.6 OH ds;.2HCl; t.t. 280’C
Cl
11 A.6 “O~NH2 OH trans; t.t. 198 °C
---------—............................
12 A.6 ~C/-NH2 OH trans
Οχ/Ρ
Cl
13 A.6 —(~>-Nh 2 OH trans', -HCI .H2O
CH3CH3
14 A.8 Cl ~O-nh2 OH (A)-trans; [a]“ = -15,91
oí> (c - 25f14mg/5ml v
CH3CH3 CH3OH)
Cl
15 A.6 “O”NH2 O 0 OH cis
-21 CZ 297298 B6
C3HeO znamená 2-propanolátovou sůl
Tabulka 1-2:
Mez. č. Př. č. R3 —ΝΠ2 OR4 Fyzikální data tt. ve°C
R R
21 A.6 “y Cl γ-ΝΗ2 OH t.t 205 °C
ox
-22CZ 297298 B6 i
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs meziproduktu 10 (0,019 mol), 2-(3-chlorpropyl)-2-methyl-l,3-dioxolanu (0,029 mol), uhličitanu sodného (0,076 mol) a jodidu draselného (katalytické množství) v MIK (300 ml, sušený nad MgSO4) se míchá při zpětném toku 48 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se ztuží v DIPE (0 °C), filtruje a suší a získá se 5,5 g (64 %) (cis)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-[3-(2methyl-l,3-dioxolan-2-yl)propyl]-4-piperidinyl]methyl]-7-benzenfurankarboxamidu (sloučenina 7, teplota tání 118 °C).
Příklad B.2
Směs meziproduktu 17 (0,006 mol) a butyraldehydu (0,014 mol) v methanolu (150 ml) se hydrogenuje palladiem na uhlíku (5%, 1 g) jako katalyzátoru v přítomnosti thiofenu (4%, 1 ml). Po sorpci plynného vodíku (1 ekvivalent) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se ztuží v DIPE + ACN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,53 g (trans)-8-amino-N-[(l-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)methyl]-7-chlor-2,3dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxamidu (sloučenina 55, teplota tání 122 °C).
-23 CZ 297298 B6
Příklad B.3
Směs sloučeniny 7 (0,008 mol) v HCI (8 ml) a THF (80 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku jednu hodinu. Reakční směs se ochladí, potom se alkalizuje s NH3/CH3OH (na pH = 14). Přidá se DCM. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ACN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,7 g (cz5)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(4-oxopentyl)-4-piperidinyl]methyl]-7-benzofurankarboxamidu (sloučenina 4, teplota tání 118 °C).
Příklad B.4
Sloučenina 38 (10 g) se čistí a separuje na své enantiomery chirální sloupcovou chromatografíí přes Chiralcel AS (20 pru 1000 A; eluent: hexan/2-propanol 80/20; injekce: 1 g/200 ml). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek A se krystaluje z DIPE s malým množstvím ACN a trochou vody. Sraženina se odfiltruje, promyje a suší a získá se 3,5 g /raw.s'-(-)-4-arnino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3“hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu [sloučenina 39, teplota tání 96 °C;
[a]20D = -12,29° (c = 0,5 % v CH3OH)]. Absolutní konfigurace byla stanovena jako (3S,4S).
Zbytek B se krystaluje z DIPE s malým počtem ACN a trochou vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se a suší a získá se 3,6 g /raMó'-(+)-4-amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2-dimethyl-7-benzofurankarboxamidu [sloučenina 40, teplota tání 97 °C; [a] = +12,72° (c = 0,5 % v CH3OH)].
Příklad B.5
Směs sloučeniny 76 (0,015 mol) vCH3OH/NH3 (250 ml) se hydrogenuje při teplotě 10 °C s Raney niklem (3 g) jako katalyzátorem. Po sorpci vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje přes dikalit a filtrát se odpaří a získá se 5,7 g (±)-/ran5-5-amino-N-[[l-(2-aminoethyl)-3hydroxy-4-piperidinyl]methyl]-6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-karboxamidu (sloučenina 82).
Tabulky F-l až F-8 uvádějí sloučeniny, které se připravily podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
-24CZ 297298 B6
Tabulka F1
SI. č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
1 B.2 CH3(CH2)3- OH cis; t.t. 126 '0
2 B.2 CH3(CH2)3- OH teans! t.t. 149 °C
3 B.I CH3O(CH2)3- OH trans', t.t. 136 QC
4 B.3 CH3CO(CH2)3- OH eis; t.t. 118 °C
5 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; t.t. 166 °C
6 B.I O~ch^ OH trans; t.t. 162 QC
7 B.I °x° CHfÝCH^- OH Cis; t.t. 118 °C
8 B.I rr °x° CH<\cH2)3- OH trans
9 B.I ΓΆ ° ° CH3 XX(CH2)3- OH trans’, t.t 166 °C; .C2H2O4 .CjHgO
10 B.I 0 íA1>I-(CH2)2'Ls-N CHj OH trans.’ t.t. 210 °C
11 B.I 0 Ληοβλ- CJ OH trans; t.t. 180 °C
12 B.I O Cl OH trans’, t.t. 210°C
-25 CZ 297298 B6
SI. č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data J
13 BJ o i, rccH2)3- OH trans; t.t 178 °C
ch3
14 BJ 0 OH traňs l t.t. 220 °C
15 BJ 0 A CH1CH2-N_N-(CH2)3~ OH trans; tt 1:85.4°C
16 BJ o A CH3CH<N^J\-(CH2£- OH trans; t.t. 120°C;.H2O
17 BJ HO-(CH2)2-0-(CH2)2- OH trans; t.t. 118°C
18 B.l NC-(CH2)3- OH trans; t.t. 168 °C
19 BJ (CH3)2CHO(CH2)3- OH trans; t.t. 119 °C
20 BJ CH3-SO2-NH-(CH2)2- OH trans; t.t. 168 °C
21 BJ r-\ 9 L^N-C-fCHjh“ OH trans; t.t. 164 °C
22 BJ Q-o.,- OCH3 trans; t.t. 110vC
23 B.l OH trans; t.t. 144 °C
24 BJ <^-(ch2)3- OH trans; tt 136 °C
25 B.l Q o ch2— OH trans; t.t. 160 °C
26 B.l C/^íCHjJF OH traňs l t.t. 166 C
27 B.l ΓΧ °x° CHj^(CH2)3- och3 trans; tt. 130°C
28 B.3 CH3-CO-(CH2)3- och3 trans; t.t. 130 °C
29 B.2 CH3-(CH2)3- och3 trans; t.t. 130 °C
-26CZ 297298 B6
SI. č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
30 B.I CH3-O-(CH2)3- OCHj trans; t.t. 120 °C
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl .C3H6O znamená 2-propanolátovou sůl
Tabulka F-2
0^,0
SI. č. Př, č. | -L OR4 Fyzikální data
31 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; tj. 120 °C
32 B.I .....Ο^θίΟΗ?)!-____________ OH trans; .H2O
33 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans·, t.t. 138 °C
ΓΑ
34 B.I O O CH3XcH2)j- OH trans', t.t. 166°C
35 B.I /\ °x° CHr\cH2)3- OH trans; .C2H2O4; t.t. 166 °C
.C2U2O4 znamená ethandioátovou sůl
Tabulka F-3
Sl. č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
36 B.2 CH3(CH2)3- OH trans ; t.t 138 °C
37 B.I CH3O(CH2)3- OH trans; .C2H2O4; t.t. 197°C
38 L.ba> CH3O(CH2)3- OH trans; t.t 100°C
-27CZ 297298 B6
SL č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
39 B.4 CH3O(CH2)3- OH 20 w- (3S-trans); t.t. 96 °C; -12,29° (c=O;5% v CH3OH) (3R-trans); t.t. 97%; +12f72° (c = 0ř5 % vCH3OH)
40 B.4 CH3O(CH2)3- OH r ϊ20 [a]D -
56 B.4 CH3O(CH2)3- OH (3S [a]D = •trans); t.t 251,5 %; .HC1; -11)72° (c = 0)5 % v CH3OH)
95 96 B.4 B.4 CH3O(CH2)3- CH3O(CH2)3- OH OH (3S-trans); .HC1.H2O (3S-trans); .HBr.H2O; t.t. 210 °C; 20 [α]π = -10,82° (c = 1 % v CH3OH)
41 B.1 CH3O(CH2)3- OH cis ; t.t 150%
42 B.l (CH3)2CHO(CH2)3- OH trans; -(2-)-C4H4O4
43 B.1 CH3CH2O(CO)(CH2)2- OH trans
44 B.l CH3CH2O(CO)(CH2)2- OH trans; .(Z)-C4H4O4
45 B.3 HO-CO-(CH2)2- OH trans; -HC1 .H2O
46 B.l -Cl Qch2- OH trans; t.t.. 190°C
47 B.l r~\ CH/\CH2)3- OH trans
48 B.l ΓΛ O ° CHf>CH2)3- OH tr ans; .C2H2O4; tt. 120%'
49 B.3 CH3-CO-(CII2)3- -··-.......... OH trans; t.t. 148 °C
50 B.l (l^N—(CH2)2- OH trans > t.t. 202%
ch3
51 B.2 CH3(CH2)3- OCH3 trans; .C2H2O4; t.t. 132 °C
52 B.l CH3O(CH2)3 OCH3 trans ; .C2H2O4; t.t. 160 °C
53 B.l ΓΛ °x° CHfX(CH2)3- OCH3 trans 1 t.t. 100%?
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl (Z)-C4H4O4 znamená (Z)-2-butendioátovou sůl
-28CZ 297298 B6
Tabulka F-4
Sl. č. Př. ě. -L OR4 Fyzikální data
54 B.2 CH3(CH2)3- OH cis; .HC1 ,H2O; t.t. 1O4°C
55 B.2 CH3(CH2h- OH trans, t.t. 122 °C
57 B.l CH3O(CH2)3- OH trans; t.t 138 °C
58 B.3 CH3CO(CH2)3- OH cis·, t.t. 138 °C
59 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans ;.H2O
60 B.l ,Ok VjCH2 OH trans) t.t 140°C
r~\
61 B.l θ'χ'0 OH cis
............
62 B.l Γ~\ °x° OH trans
CH<>(CH2)3-
r~\ trans ; .C2H2O4; t.t. 180°C
63 B.l °x° CHf>CH2)3- OH
O
64 B.l Cn OH trans. .C2H2O4; tt 208 °C
čh3
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
Tabulka F-5
Sk č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
65 B.2 CH3(CH2)3- OH trans ;.HC1: t.t. 216 °C
-29CZ 297298 B6
Sl. č, Př. č. 4, OR4 Fyzikální data
66 B.l CH3O(CH2)3- OH trans l .C2H2O4; t.t. 176 °C
67 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; t.t 130 °C
68 B.l Oai;' OH transi tt 154 °C
69 B.l 0 ° CHí^CH^- OH trans; t.t. 128 °C
70 B.l 0 rpN-ÍCH^- CHj OH transi ·ύ2Η2θ4; 188 °C
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
Tabulka F-6
Sl. č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
71 B.l CH3-O-(CH2)3- OH trans ;«H2O; t.t. 120 °C
72 B.l q-cH2- OH trans; <H2O; | j 120 °C
·»*·»·»··»·· .i nnmmw». ΓΛ
73 B.l °X° OH trans i tt. <80 °C
CH3 (C H2)3
74 B.l HO-(CH2)3- OH trans; .2H2O; t.t. <100 °C
75 B.l HO-(CH2)2-O-(CH2)2- OH trans’, .C2H2O4; t.t. 168 °C
76 B.1 NC-CH2- OH trans
77 B.l NC-(CH2)3- OH trans; t.t. 156 °C
78 B.2 CH3-(CH2)3- OH transH2O; t.t. 125 °C
79 B.l [>-ch2- OH trans l Ή2Ο; t.t. 115 °C
80 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH trans l t.t 100 °C
81 B.l (CH3)2CH-O-(CH2)3- OH 1 trans; t.t, 100 °C
-30CZ 297298 B6
Sl. č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
82 B.5 H2N-(CH2)2- OH trans
83 B.l ó ífS-ýCH^- ch3 OH trans ; tt. 190 °C
84 B.l ,n^ch3 (I N N-(CH2)2- H OH trans; t t. 175 °C
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl
Tabulka F-7
Sl. č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
85 B.2 CH3(CH2)3- OH tt. 135 °C
86 B.l CH3O(CH2)3- OH tt. 130°C
87 B.l ΓΛ °x° CH3^(CH2)3- OH t.t. 134 °C
88 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH tt 165 °C
Tabulka F-8
CHj CH3
Sl. č. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
89 B.2 CH3(CH2)3- OH t.tl74oC;.C2H2O4
90 B.l CH3O(CH2)3- OH t.t.143 °C; .C2H2O4
-31 CZ 297298 B6
SI. c. Př. č. -L OR4 Fyzikální data
91 B.l OH t.t. 174°C; .C2H2O4
92 B.l ΓΛ °X° CH3 V(CH2)3— OH t.t. 128 °C
93 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH t.t. 130 °C
94 B.l HO-(CH2)2-O-(CH2)2- OH tt. 115 °C; .(E)-C4H4O4
.C2H2O4 znamená ethandioátovou sůl .(E)-C4H4O4 znamená (E)-2-butendioátovou sůl
C. Farmakologické příklady
C.l. Gastrické vyprázdnění bezkalorické kapalné zkušební potravy zpožděné podáním lidamidinu u psů při vědomí.
Samci psů bígl, o hmotnosti 7 až 14 kg se vycvičí, aby zůstali klidní vPavlovových klecích. Potom se jim implantuje při anestézii a aseptické kontrole gastrická kanyla. Po střední laparotomii se provede incise gastrickou stěnou v podélném směru mezi větší a menší křivkou, 2 cm nad nervy Latarjet. Kanyla se zabezpečí ke gastrické stěně dvojitým švem a vyvede se ven přes ránu v levém kvadrantu hypochondria. Psi se potom nechají v uzdravovací periodě alespoň po dobu dvou týdnů. Experimenty začnou po 24hodinovém půstu, během kterého je dostupná voda podle potřeby. Na počátku experimentu se kanyla otevře, aby se odstranily jakékoliv gastrické šťávy nebo zbytky potravy.
Žaludek se vypláchne 40 až 50 ml vlažné vody. Potom se podá i.v. testovaná sloučenina (v objemu < 3 ml hlavovou žílou), s.c. (v objemu < 3 ml) nebo p.o. (v objemu 1 ml/kg tělesné hmotnosti, aplikováno intragastrikálně přes kanylu se zařízením, které vyplní lumen kanyly; po injekci testované sloučeniny se injektuje 5 ml 0,9% NaCl, aby se upravil prázdný prostor injekčního systému). Bezprostředně po podání testované sloučeniny nebo jejího rozpouštědla se subkutánně podá 0,63 mg/kg lidamidinu. 30 minut později se kanyla otevře a stanoví se množství kapaliny přítomné v žaludku a ihned následuje nové zavedení kapaliny. Testovaná potrava se podá kanylou. Tato potrava se skládá z 250 ml destilované vody, obsahující glukózu (5 g/1) jako značkovač. Kanyla zůstává uzavřena 30 minut, načež se gastrický obsah převede z žaludku k měření celkového objemu (t = 30 minut). Pro pozdější analýzy se odebere 1 ml gastrického obsahu a ihned následuje zavedení zbylého objemu do žaludku. Tato sekvence se opakuje čtyřikrát v 30 minutových intervalech (t = 60, 90, 120, 150 minut).
V 1 ml vzorků gastrického obsahu se měří koncentrace glukózy na automatickém analyzátoru Hitachi 717 hexokinázovou metodou (Schmidt, 1961). Tato data se použijí ke stanovení absolutního množství glukózy, která zůstává v žaludku po každé 30minutové periodě, jako míra zbylého objemu samotné potravy, nezávisle na sekreci kyseliny.
Křivky se proloží do naměřených hodnot (glukóza verzus čas) za použití vážené nelineární regresní analýzy. Gastrické vyprázdnění se kvantifikuje jako doba potřebná k vyprázdnění 70% potravy (t7o%). Kontrolní vyprázdnění se vypočítá jako průměr t7o% alespoň pěti experimentů provedených s rozpouštědlem u stejných psů. Akcelerace zpoždění gastrického vyprázdnění (At) se vyjádří jako rozdíl času mezi naměřenou t7o% pro sloučeninu a t70% pro rozpouštědlo. Korekce rozdílů času vyprázdnění mezi jednotlivými psy, At se vyjádří jako % hodnoty t70 rozpouštědla. (Schuurkes a kol. (1992)).
-32CZ 297298 B6
Tabulka C.l
Akcelerace gastrického vyprázdnění kapalné potravy zpožděné lidamidinem u psů při vědomí se měří pro následující sloučeniny v dávce 0,01 mg/kg (sloupec ΔΤ/Τ3) a 0,0025 mg/kg (sloupec AT/Tb).
St. č. AT/Ta AT/Tb
1 -0,20 -0,23
2 -0,34 -0,61
3 -0,73 -0,51
4 -0,08 -0,21
5 -0,36 -0,57
6 -0,52 -0,52
7 0,11 -0,07
9 -0,52 -0,24
10 -0,11 -0,15
11 -0,45 -0,19
12 -0,01 -0,03
14 -0,28 -
15 -0,04 -0,23
16 -0,08 -0,17
17 0,06 -0,30
18 -0,57 -0,47
19 -0,78 -0,30
20 -0,28 -0,20
21 -0,15 -0,21
22 -0,58 -0,37
23 -0,53 -0,15
24 0,01 -0,13
25 -0,63 -0,38
26 -0,56 -
27 -0,49 -0,40
28 -0,56 -0,42
29 -0,51 -0,32
30 -0,59 -0,55
36 -0,01 -
37 -0,62 -0,41
39 -0,53 -0,43
40 -0,22 -0,17
42 -0,12 -
46 -0,43 -
49 -0,28 -0,19
51 -0,45 -
52 -0,18 -
53 -0,47 -
54 -0,28 0,04
55 -0,29 -0,18
57 -0,10 -0,03
58 0,09 -0,20
59 -0,13 -0,15
63 -0,07 0,12
64 -0,03 -0,32
-33CZ 297298 B6
65 -0,07 —
72 -0,47 0,08
73 -0,52 -0,48
74 -0,51 -
75 -0,01 -0,39
76 -0,18 -
77 -0,18 -
78 -0,50 -0,33
79 -0,34 -
80 -0,51 -0,11
81 -0,16 -
84 -0,40 -
86 -0,47 -0,33
87 -0,28 -
91 -0,16 -
92 -0,45 -
93 -0,03 -
Tabulka C.2
Akcelerace gastrického vyprázdnění kapalné potravy zpožděné lidamidinem u psů při vědomí se měří pro následující meziprodukty v dávce 0,01 mg/kg (sloupec AT/Ta) a 0,0025 mg/kg (sloupec AT/Tb).
Mezipr. č. ΔΤ/Γ AT/Tb
10 -0,288 -0,04
11 -0,10 0,03
13 0,18 -
17 -0,28 -0,18
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Bicyklické benzamidy 3- nebo 4-substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátů obecného vzorce I kde
    R1 a R2 společně tvoří dvojmocnou skupinu vzorce
    -O-CH2-O- (a-1)
    -O-CH2-CH2- (a-2)
    -34CZ 297298 B6
    -O-CH2-CH2-O- (a-3) -O-CH2-CH2-CH2- (a-A) -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5) -o-ch2-ch2-ch2-ch2- (a-6),
    přičemž v uvedených dvojmocných skupinách mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny C|6alkyly,
    R3 je vodík nebo halogen;
    R4 je vodík nebo Ci 6alkyl;
    R5 je vodík nebo Ci_6alkyl;
    L je C3_6cykloalkyl, zbytek C5_6cykloalkanonu nebo C^alkenyl, nebo L je skupina vzorce
    -Alk-R6 (b—1)
    -Alk-X-R7 (b-2)
    -Alk-Y-C(=O)-R9 (b-3) nebo
    -Alk-Y-C(=O)-NR11R12 (b-A), kde každý Alk je Cj ^alkandiyl; a
    R6 je vodík, hydroxy, kyano, Ci-ealkylsulfonylamino, C3_6cykloalkylskupina, zbytek C5_6cykloalkanonu nebo Het1;
    R7 je vodík, C^alkyl, hydroxyCi-ealkyl, C3_6cykloalkylskupina nebo Het2;
    X je O, S, SO2 nebo NR8; uvedený R8 je vodík nebo C]_6alkyl;
    R9 je vodík, Ci^alkyl, C3 6cykloalkyl, C|_6alkyloxy nebo hydroxy;
    Y je NR10 nebo přímá vazba; uvedený R10 je vodík nebo C| .6alkyl;
    R11 a R12 každý nezávisle znamená vodík, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl nebo R11 a R12 společně s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit pyrrolidinylový nebo piperidinylový kruh, přičemž oba mohou být případně substituovány C| 6alkylem, amino nebo mono nebo di(C].6alkyl)aminoskupinou, nebo uvedené R11 a R12 společně s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 mohou tvořit piperazinylovou nebo 4-morfolinylovou skupinu, přičemž obě mohou být případně substituovány C | ..6alkylem; a
    Het1 a Het2 každý nezávisle jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje zbytek furanu; zbytek furanu substituovaný Ci_6alkylem nebo halogenem; zbytek tetrahydrofuranu; zbytek tetrahydrofuranu substituovaný Ci _6alkylem; zbytek dioxolanu; zbytek dioxolanu substituovaný Ci^alkylem; zbytek dioxanu; zbytek dioxanu substituovaný C|_6alkylem; zbytek tetrahydropyranu; zbytek tetrahydropyranu substituovaný Ci_6alkylem; pyrrolidinyl; pyrrolidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano nebo Ci_6alkyl; pyridyl; pyridyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano, Ci^alkyl; pyrimidinyl; pyrimidinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, kyano,
    -35CZ 297298 B6
    Cj^alkyl, Ci_6alkoxy, amino a mono a di(C]_íalkyl)amino; pyridazinyl; pyridazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje hydroxy, Ci_6alkoxy, Ci_6alkyl nebo halogen; pyrazinyl; pyrazinyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje halogen hydroxy, kyano, Ci 6alkyl, Ci_6alkyloxy, amino, mono- a di(Ci_6alkyl)amino a C]_6alkyloxykarbonyl;
    Het1 také může být skupina vzorce
    O
    A
    R13~N N—
    W (c-2) (c-3)
    Het1 a Het2 každý nezávisle může být také vybrán ze skupin vzorce
    R13 a R14 každý nezávisle znamená vodík nebo C]_6alkyl;
    a jejich stereochemicky izomemí formy, N-oxidy nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi.
  2. 2. Bicyklické benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina -OR4 * se nachází ve
  3. 3- poloze centrální piperidinové části a má trans konfiguraci vzhledem k methylenové skupině v poloze 4 centrální piperidinové části.
    3. Bicyklické benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina -OR4 se nachází ve
  4. 4- poloze centrální piperidinové části.
    4. Bicyklické benzamidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde L je
    C3_6cykloalkyl nebo C2_6alkenyl; nebo L je skupina vzorce b-1, kde každý Alk je Ci_6alkandiyl a R6 je vodík, hydroxy, kyano, amino, Cl 6alkylsulfonylamino, C3_6cykloalkyl nebo Het1, kde
    Het1 je zbytek tetrahydrofuranu; dioxolanu; dioxolanu substituovaného Ci_6alkylem; tetrahydropyranu; pyridazinyl substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halogen a Cj 6alkyl; nebo skupina vzorce c-1, c-3 nebo c-4, kde R13 je
    Cj^alkyl; nebo L je skupina vzorce b-2, kde Alk je Ci_6alkandiyl, X je O a R7 je C|._ňalkyl nebo hydroxyC| 6alkyl; nebo L je skupina vzorce b-2, kde Alk je Ci_6alkandiyl, R7 je Het2, kde Het2 je pyrazinyl substituovaný C]_6alkylem a X je NR8, kde R8 je vodík nebo C^alkyl; nebo L je skupina vzorce b-3, kde Y je přímá vazba a R9 * je C^alkyl, hydroxy nebo Ci-ealkyloxy; nebo L je skupina vzorce b-4, kde Y je přímá vazba, R11 a R12 jsou C]_6alkyly nebo R11 a R12 spolu s atomem dusíku nesoucím R11 a R12 tvoří pyrrolidinyl.
    -36CZ 297298 B6
  5. 5. Bicyklické benzamidy podle nároku 4 obecného vzorce I, kde L je butyl; propyl substituovaný methoxy, methylkarbonyl nebo 2-methyl-l,3-dioxolan; ethyl substituovaný 4-methyl-2pyridazinonem nebo tetrahydropyranylem; nebo methyl substituovaný tetrahydrofuranylem nebo tetrahydropyranylem.
  6. 6. Bicyklické benzamidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou (írans)-(-)-4amino-5-chlor-2,3-dihydro-N-[[3-hydroxy-l-(3-methoxypropyl)-4-piperidinyl]methyl]-2,2dimethyl-7-benzofurankarboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo N-oxidy.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství bicyklických benzamidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
  8. 8. Bicyklické benzamidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčiva.
  9. 9. Bicyklické benzamidy obecného vzorce III díl);
    jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo stereochemicky izomemí formy, kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1.
  10. 10. Způsob přípravy bicyklických benzamidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím,že
    a) sloučenina obecného vzorce III (III), kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1, se N-alkyluje sloučeninou obecného vzorce II
    L-W (II), kde L má význam uvedený v nároku 1 a W je vhodná odstupující skupina zvolená z fluoru, chloru, bromu, jodu, methansulfonyloxyskupiny, benzensulfonyloxyskupiny nebo trifluormethansulfonyloxyskupiny, v rozpouštědle inertním pro reakci, případně v přítomnosti vhodné báze; nebo se
    b) příslušná ketonová nebo aldehydová sloučenina obecného vzorce
    L'=O (IV),
    -37CZ 297298 B6 kde uvedená sloučenina obecného vzorce IV je sloučenina obecného vzorce L-H, jejíž dva geminální atomy vodíku v Ci„i2alkandiylové části jsou nahrazeny zbytkem =0, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce III, kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1; nebo se
    c) sloučenina obecného vzorce V
    OR4
    CH2“N-H
    R5 (V) /
    kde R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1, nechá reagovat s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VI (VI), kde R1, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1, nebo jeho reaktivním funkčním derivátem; nebo se
    d) sloučenina obecného vzorce VII (VII) ) kde R1, R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1 a X je brom nebo jod, karbonyluje v přítomnosti meziproduktu obecného vzorce V, kde R4 a R5 mají význam definovaný v nároku 1 v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, v přítomnosti vhodného katalyzátoru a terciárního aminu, při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku reakční směsi;
    e) nebo se, je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo se, opačně, adiční soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinami převedou na volné bazické formy působením alkálie; a, je-li to žádoucí, připraví se stereochemicky izomemí formy získaných produktů.
CZ0463899A 1997-07-11 1998-07-07 Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi CZ297298B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ463899A3 CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
CZ297298B6 true CZ297298B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994587A CZ295506B6 (cs) 1997-07-11 1998-07-07 Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy
CZ0463899A CZ297298B6 (cs) 1997-07-11 1998-07-07 Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994587A CZ295506B6 (cs) 1997-07-11 1998-07-07 Monocyklický benzamid derivátu 3- nebo 4-substituovaného 4-(aminomethyl)piperidinu, meziprodukt, farmaceutický prostředek a způsoby jejich přípravy

Country Status (33)

Country Link
US (10) US6452013B1 (cs)
EP (3) EP1206938A1 (cs)
JP (2) JP4530530B2 (cs)
KR (2) KR100500372B1 (cs)
CN (2) CN1195736C (cs)
AR (2) AR016324A1 (cs)
AT (2) ATE226820T1 (cs)
AU (2) AU734475B2 (cs)
BG (2) BG64230B1 (cs)
BR (2) BRPI9811688B8 (cs)
CA (2) CA2295087C (cs)
CZ (2) CZ295506B6 (cs)
DE (2) DE69820065T2 (cs)
DK (2) DK1000028T3 (cs)
EA (1) EA002619B1 (cs)
EE (1) EE04178B1 (cs)
ES (2) ES2187051T3 (cs)
HR (2) HRP20000005B1 (cs)
HU (2) HUP0004564A3 (cs)
ID (2) ID24161A (cs)
IL (2) IL133918A (cs)
MY (2) MY123199A (cs)
NO (2) NO317467B1 (cs)
NZ (2) NZ502208A (cs)
PL (2) PL190310B1 (cs)
PT (2) PT1000028E (cs)
RU (1) RU2213089C2 (cs)
SI (2) SI0991410T1 (cs)
SK (2) SK284632B6 (cs)
TR (2) TR200000023T2 (cs)
TW (2) TW548103B (cs)
UA (1) UA67745C2 (cs)
WO (2) WO1999002494A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
EP1615883A1 (en) * 2003-04-14 2006-01-18 Warner-Lambert Company Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
PT1638959E (pt) * 2003-06-19 2007-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)piperidinobenzamidas antagonistas de 5ht4
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
AU2004251823B2 (en) 2003-06-19 2010-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists
DE602004024200D1 (de) * 2003-06-19 2009-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclisch substituierte 4-(aminomethyl)-piperidinbenzamide als 5ht4-antagonisten
EP1713797B1 (en) 2004-01-29 2008-03-05 Pfizer, Inc. 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide derivatives having 5-ht4 receptor agonistic activity
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) * 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US9641902B2 (en) 2007-06-26 2017-05-02 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
EP1807423B1 (en) * 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
JP5086091B2 (ja) * 2004-11-05 2012-11-28 セラヴァンス， インコーポレーテッド ５−ｈｔ４受容体アゴニスト化合物
PT2522365T (pt) 2004-11-24 2017-02-08 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
CN101163701A (zh) * 2005-03-02 2008-04-16 施万制药 作为5-ht4受体激动剂的喹啉酮化合物
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
WO2011055944A2 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Sk Holdings Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
CA2779457C (en) 2009-11-06 2017-10-17 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
EP3026049B1 (en) * 2013-07-25 2021-09-22 Dong-A ST Co., Ltd. Method for preparing benzamide derivative, novel intermediate used in preparation of benzamide, and method for preparing novel intermediate
IL297456A (en) * 2020-05-04 2022-12-01 Takeda Pharmaceuticals Co n-(piperidin-4-yl)benzamide derivatives are active in Nahor
EP4393470A1 (en) 2022-12-30 2024-07-03 SkyLab AG Plant-mineral composition based on aloe barbadensis extract and trimethylglycine for ph-dependent regulation of type 3 aquaporins and transepidermal water flow in deep epidermal layers
CN117623967A (zh) * 2023-11-16 2024-03-01 迪嘉药业集团股份有限公司 一种替米沙坦中间体3-甲基-4-氨基苯甲酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389037A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
WO1993013072A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Italfarmaco S.P.A. 5-isoquinolinesulfonamide derivatives as protein kinase inhibiting agents
WO1996033186A1 (en) * 1995-04-18 1996-10-24 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1194505A (en) * 1968-05-21 1970-06-10 Science Union & Cie Piperidinol Derivatives and Process for Preparing Them
IT1046052B (it) 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
SU1593569A3 (ru) * 1982-07-30 1990-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Cпocoб пoлучehия пpoизboдhыx n-(3-гидpokcи-4-пипepидиhил)бehзamидa или иx kиcлotho-aддиtиbhыx coлeй
DE3416224C2 (de) 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
TW213460B (cs) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
PT100785A (pt) 1991-08-20 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Utilizacao de compostos, por exemplo indole-3-carboxilatos, para a producao de medicamentos, compostos ai utilizados e composicoes farmaceuticas que os contem.
DE69229674T2 (de) * 1991-09-12 2000-04-06 Smithkline Beecham P.L.C. 5-ht4 rezeptor antagonisten
WO1993013101A1 (fr) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro
WO1993016072A1 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
KR970702247A (ko) * 1994-03-30 1997-05-13 고야 마사시 벤조산 화합물 및 이들의 약제로서의 용도(benzoic acid compound and use thereof as medicine)
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
AU7001796A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
JP2000516198A (ja) * 1996-02-15 2000-12-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ セロトニンの再取り込み阻害剤の胃腸に対する作用を克服するための５ｈｔ４レセプター拮抗剤の使用
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CN1242863A (zh) 1997-10-31 2000-01-26 大宇电子株式会社 带有由单一驱动源操纵的驱动机构的光盘换盘装置
EP1112270B1 (en) * 1998-09-10 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389037A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
WO1993013072A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Italfarmaco S.P.A. 5-isoquinolinesulfonamide derivatives as protein kinase inhibiting agents
WO1996033186A1 (en) * 1995-04-18 1996-10-24 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
ID24481A (id) 2000-07-20
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
AR016324A1 (es) 2001-07-04
BR9811687A (pt) 2000-09-26
AU747199B2 (en) 2002-05-09
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
TW402591B (en) 2000-08-21
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
NO20000115L (no) 2000-03-13
CN1117568C (zh) 2003-08-13
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
SK184099A3 (en) 2000-09-12
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
US6635643B2 (en) 2003-10-21
NO314662B1 (no) 2003-04-28
TW548103B (en) 2003-08-21
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
MY123199A (en) 2006-05-31
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
BG103984A (en) 2000-09-29
US6750349B2 (en) 2004-06-15
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
ID24161A (id) 2000-07-13
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
US7790750B2 (en) 2010-09-07
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
EE04178B1 (et) 2003-12-15
CN1262621A (zh) 2000-08-09
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
IL133917A0 (en) 2001-04-30
PT1000028E (pt) 2004-04-30
IL133918A (en) 2004-06-20
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
AR013361A1 (es) 2000-12-27
AU8806398A (en) 1999-02-08
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
PL338008A1 (en) 2000-09-25
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
MY117803A (en) 2004-08-30
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
US8063070B2 (en) 2011-11-22
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
PL338005A1 (en) 2000-09-25
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
NO317467B1 (no) 2004-11-01
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
CA2295088C (en) 2007-10-23
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
IL133918A0 (en) 2001-04-30
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
CA2295087C (en) 2007-05-15
US8318742B2 (en) 2012-11-27
US6452013B1 (en) 2002-09-17
SK173499A3 (en) 2000-06-12
NZ502208A (en) 2001-04-27
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
AU734475B2 (en) 2001-06-14
BG103983A (en) 2000-09-29
CN1262674A (zh) 2000-08-09
EE200000015A (et) 2000-10-16
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
CN1195736C (zh) 2005-04-06
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
AU8857498A (en) 1999-02-08
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
NO20000116L (no) 2000-03-07
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
PT991410E (pt) 2003-03-31
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
HK1025047A1 (en) 2000-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297298B6 (cs) Bicyklické benzamidy 3- nebo 4- substituovaných 4-(aminomethyl)piperidinových derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití a farmaceutické prostredky na jejich bázi
CZ300851B6 (cs) 4-(Aminomethyl)piperidinbenzamid, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem pro lécení gastrointestinálních poruch
HK1025047B (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
HK1025093B (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180707