DK169406B1

DK169406B1 - Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf

Info

Publication number: DK169406B1
Application number: DK301386A
Authority: DK
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1985-06-27
Filing date: 1986-06-26
Publication date: 1994-10-24
Also published as: FR2584070A1; DE3689321T2; ATE97658T1; EP0209435B1; ZA864292B; JPH0784439B2; AU593262B2; DK301386D0; DE3689321D1; JPS624263A; AU5928886A; FI85014C; DK301386A; EP0209435A1; CA1269107A; FI862745A0; HUT43817A; IE62099B1; FI85014B; FI862745A

Description

DK 169406 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolderivater og additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer, og disse derivater er ejendommelige ved den i krav 1's kendetegnende del anførte almene formel I.

5 Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan fx være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxyl-syre, asparaginsyre, alkylsulfonsyrer såsom methan- og ethansulfonsyre, arylsulfonsyrer såsom benzen- og p-toluensulfonsyre og arylcarboxylsyrer.

10

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal især nævnes forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med uorganiske og organiske syrer, hvor a og c tilsammen betegner en carbon-carbon-binding.

15 Blandt disse forbindelser kan man især nævne sådanne, hvor R-| og R2 betegner et hydrogenatom, og især 1 -(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-3-(1H--indol--4-yl)-1-propanon, samt deres additionssalte med uorganiske og organiske syrer.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen kan især nævnes forbindelserne med formlen I og de-20 res additionssalte med uorganiske og organiske syrer, hvor a og b tilsammen danner en oxo-gruppe.

Blandt disse skal især nævnes de forbindelser med formlen I, hvor R<| betegner en propyl-gruppe, og R2 betegner et hydrogenatom, og især 1,3-dihydro-4-(3-(2-(3-propylamin-2-hydroxy-25 propoxy)-phenyl)-propyl)-2H-indoi-2-on, samt deres additionssalte med uorganiske og organiske syrer.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen I og deres salte, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 8's 30 kendetegnende del anførte.

Omsætningen af forbindelsen med formlen IV med aminen med formlen V udføres enten direkte under anvendelse af aminen som opløsningsmiddel eller under anvendelse af et opløsningsmiddel såsom en aliphatisk alkohol som methanol eller ethanol.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde ifølge det foregående, som er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del anførte.

35 DK 169406 B1 2

Reduktionen af dobbeltbindingen i forbindelsen med formlen udføres ved hjælp af gasformigt hydrogen i nærværelse af en katalysator på basis af platin eller palladium i et opløsningsmiddel såsom en alkanol med 1-5 carbonatomer eller ved hjælp af gasformigt hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel i et opløsningsmiddel såsom ethylacetat eller indvirkning af na-5 trium i ammoniak i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, idet kontakttiden er mindre end tre timer og fortrinsvis ca. 1 time.

Reduktionen af ketongruppen i forbindelsen med formlen lg udføres ved hjælp af et alkalime-talborhydrid eller -cyanborhydrid, fx natrium- eller kaliumforbindelse og fortrinsvis ved hjælp af 10 natriumborhydrid.

Reduktionen af hydroxygruppen i forbindelsen med formlen Iq udføres fortrinsvis ved indvirkning af natrium i ammoniak, idet kontakttiden er ca. 6 timer. Man arbejder fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.

15

Reduktionen af ketongruppen i forbindelsen med formlen l^ udføres ved hjælp af et kompleks af alkalimetalborhydrid, fortrinsvis natriumborhydrid og pyridin. Reaktionen udføres fortrinsvis i en alkanol med højst 5 carbonatomer såsom ethanol.

20 Reduktionen af dobbeltbindingen i forbindelsen med formlen lg udføres fortrinsvis ved hjælp af natrium i ammoniak.

Den samtidige reduktion af ketongruppen og dobbeltbindingen i forbindelsen med formlen udføres fortrinsvis ved hjælp af natrium i ammoniak.

25

Halogeneringen af forbindelserne med formlen l^, lg, Iq, lp og lg kan fx udføres ved hjælp af det bromerede kompleks af pyridin med formlen C Jl ’ Br2 * HBr 30 i tilfælde af en bromering. Den udføres med fordel ved hjælp af N-halogensuccinimid, fortrinsvis N-brom- eller N-chlorsuccinimid. Man arbejder i dioxan eller fortrinsvis i eddikesyre.

Den opnåede forbindelse med formlen VI er fortrinsvis chlorforbindelsen.

35 Når en af substituenteme R eller R-j betegner et hydrogenatom, kan det være nyttigt at udføre halogeneringsreaktionen på forbindelsen med formlen I, hvis sekundære amingruppe er bloke ret. Blokeringen kan udføres ved kendte klassiske midler. Den udføres fortrinsvis ved hjælp af DK 169406 B1 3 en trif I u o ra cetyl g ru ppe, idet man arbejder ved hjælp af trifluoreddikesyreanhydrid i nærværelse afen base såsom triethylamin i et opløsningsmiddel såsom chloroform.

Hydrolysen af forbindelsen med formlen VI udføres ved hjælp af en uorganisk syre såsom 5 phosphorsyre, svovlsyre eller fortrinsvis saltsyre i koncentreret vandig opløsning eller fortrinsvis fortyndet, fx til normal opløsning. Man kan desuden benytte et opløsningsmiddel såsom aliphatisk alkohol såsom ethanol.

Forbindelserne med formlen II kan fremstilles som følger: 10

Man omsætter en forbindelse med formlen VII

m v" 15 f r2

hvor R2 har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen VIII

H3C\

20 I VIII

G-0" til opnåelse af en forbindelse med formlen ll^ 25

"" «A

30 CXi5 r2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten reducerer ved dobbeltbindingen i den aliphatiske kæde til opnåelse af en forbindelse 35 med formlen lig 5 DK 169406 Bl 4 y>™

_ "B

J

R2 10 * hvor R2 har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket isolerer eller reducerer ved ketongruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen IIq , »yO* å"c 20 i R2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket isolerer eller reducerer ved hydroxygruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen IIq

25 f^L_OH

r 1 ,Id ug k hvor R2 har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket isolerer, . eller man reducerer forbindelsen med formlen ΙΙ3 ved ketongruppen til direkte opnåelse af en 35 forbindelse med formlen IIq, hvor R2 har samme betydning som ovenfor, eller man reducerer forbindelsen med formlen 11^ ved ketongruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen II5 DK 169406 B1 5 h°uO~oh

Og i r2 10 hvor F?2 har samme betydning som ovenfor, som man isolerer eller reducerer ved dobbeltbindingen i den aliphatiske kæde til opnåelse af en forbindelse med formlen IIq, som man om ønsket isolerer,

eller man reducerer forbindelsen med formlen ll^ på samme tid ved ketongruppen og ved 15 dobbeltbindingen til opnåelse af en forbindelse med formlen IIq, som man om ønsket isolerer, og derefter underkaster man om ønsket forbindelserne med formlen ll^, 1%. Hq. Hq °9 ,fE indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen IX

x (I s^|-oh 20

I Hal 'X

OrT

25 R2 hvor Hal betegner brom eller chlor, og x, y, 1¾ og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, som man underkaster en hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med formlen llp

30 x (j--OH

f "F - øg, h DK 169406 B1 6 hvor x, y, 1¾ og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket isolerer.

Omsætningen af 4-formyl-indol med formlen Vil med forbindelsen med formlen VIII udføres 5 fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk base såsom natrium- eller kaliumhydroxid, fx et opløsningsmiddel såsom en alkanol med 1-5 carbonatomer, især ethanol.

De betingelser, hvorunder de forskellige reduktioner af forbindelserne med formlen II udføres, svarer til dem, som er beskrevet ovenfor i sammenhæng med forbindelserne med formlen I.

10

Reduktionen, som direkte fører fra forbindelsen lig til forbindelsen llp, udføres fortrinsvis ved hjælp af hydrazin i nærværelse af kaliumhydroxid i ethylenglycol.

De betingelser, hvorunder halogeneringen af forbindelserne med formlen II og hydrolysen af 15 forbindelsen med formlen IX udføres, svarer til de betingelser, som er beskrevet ovenfor i sam menhæng med forbindelserne med formlen I.

Forbindelserne med formlen VII er kendte forbindelser, eller de kan fremstilles som navnlig angivet i J. Org. Chem. 1980 45 side 3350 f.f.

20

Forbindelserne med formlen I har basisk karakter. Man kan med fordel fremstille additionssaltene af forbindelserne med formlen I, idet man i praktisk taget stoechiometriske mængder omsætter en uorganisk eller organisk syre med forbindelsen med formlen I. Saltene kan fremstilles uden isolation af de tilsvarende baser.

25

Forbindelserne ifølge opfindelsen har meget interessante farmakologiske egenskaber; de har især bemærkelsesværdige antiarythmiegenskaber og blokeringsegenskaber på de langsomme calcium-natrium-kanaler, hvilke egenskaber var uventede, uanset at forbindelser med en noget beslægtet struktur og med antiarythmiegenskaber kendes fra DE offentliggørelsesskrift nr.

30 3343671 og DK fremlæggelsesskrift nr. 117.705.

Egenskaberne er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.

Disse egenskaber retfærdiggør benyttelsen af hydroxy-alkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser-35 ne med formlen I og deres salte med farmaceutisk acceptable syrer som lægemidler.

DK 169406 B1 7

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal til dette formål især nævnes sådanne med formlen I, hvor a og c tilsammen betegner en carbon-carbon-binding samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.

5 Blandt disse skal især nævnes sådanne med formlen I, hvor R-j og R2 betegner hydrogen, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.

Blandt sidstnævnte skal især nævnes 1-(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino-2-hydroxypropoxy--phenyl)-3-(1Hindol-4-yl)-1-propanon samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable 10 syrer.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skall endvidere især nævnes sådanne hydroxy-alkoxy- 4-phenylpropylindolderivater med formlen I, hvor a og b til sammen danner en oxogruppe samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer 15

Blandt disse skal især nævnes forbindelserne med formlen I, hvor R-| betegner en propyl-gruppe, og R2 betegner et hydrogenatom, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer 20 Blandt disse skal især nævnes 1,3-dihydro-4-(3-(2-(3-propylamin-o-2-hydroxypropoxy)-phenyl)--2H-indol-2-on samt additionssaltene deraf med farmaceutisk acceptable syrer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen finder fx anvendelse til behandling af hjerteinsufficens, angor i alle former og til behandling af arytmi.

25

Den normale dosis, som er variabel efter den benyttede forbindelse og den pågældende patient og den pågældende lidelse, kan fx være fra 50 mg til 1 g pr. dag. Ad oral vej på mennesker kan forbindelsen ifølge eksempel 1 indgives i en daglig dosis på 100-400 mg til behandling af fx ventrikulær, supraventrikulær og forbindelsesarytmi svarende til 1,5-6 mg pr. kg le-30 gemsvægt.

Opfindelsen angår ligeledes farmaceutiske præparater, som i det mindste indeholder en af de omhandlede forbindelser eller et additionssalt deraf med farmaceutisk acceptable syrer som aktiv bestanddel.

Forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer kan inkorporeres i farmaceutiske præparater beregnet til indgivelse ad fordøjelsesvejen eller paren-teralt.

35 DK 169406 B1 8

Disse farmaceutiske præparater kan fx være faste eller flydende eller foreligge i de i den humane medicin normalt benyttede farmaceutiske former som fx uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulat, stikpiller og injektionspræparater. De fremstilles på gængs måde. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres den* sammen med i disse farmaceuti-5 ske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, disperge-rings- eller emulgeringsmidlersamt konserveringsmidler.

10 Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.

Eksempel 1: 1 -(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl-3--(1H-indol-4-yl)-1-propanon og dets (E)-butendioat-(1,2) 15 TrinA: 1-(2-(2-oxiranyl)-methoxy)-phenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon

Man sætter 9,54 g kaliumcarbonat og derefter 16,2 ml epichlorhydrin til en opløsning af 4,58 g 1-(2-hydroxyphenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon i 80 ml acetone, opvarmer til tilbagesvaling i 43 timer under indifferent atmosfære, filtrerer, afdamper opløsningsmidlet, renser ved chroma-20 tografi på silicagel (eiueringsmiddel: dichlorethan og ethylacetat (95:5)) og får 5,00 g af den forventede forbindelse. Smp. = 72°C.

UV-spektrum (ethanol): max. 214 nm E1-| = 1625 ε = 52200 25 max. 248 nm E1-j=307 ε-9900 max. 270 nm ·) = 269 ε = 8650 max. 278 nm E1i=268 max. 288 nm E^=232 ε = 7450 vendepunkt 300 nm E1 -j = 118 ε = 3800 30

Trin B: 1-(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-3-(1H-indol-4-yl)--1-propanon og dets (E(-butendionat-(1,2)

Man tilbagesvaler i 2 timer 30 minutter en opløsning af 1,25 g af forbindelsen fra trin A og 4,1 35 ml tert.-butylamin i 15 ml methanol, inddamper til tørhed, renser ved chromatografi på silicagel (eiueringsmiddel: chloroform, methanol og triethylamin (8:1:1)) og får 1,52 g af den forventede forbindelse.

DK 169406 B1 9

Dannelse af (E)-butendioat-(1,2)

Man sætter 0,49 g fumarsyre opløst i varmen i 25 ml ethanol ved 80°C til en opløsning af 3,36 g base fremstillet ovenfor i 55 ml ethanol og filtrerer og tørrer under formindsket tryk den opnåede udfældning og får 2,46 g af den forventede forbindelse efter omkrystallisation af methanol.

5 Smp. = 209°C.

Analyse: C24H30N2O3,1/2 CH4 = 452,555 C% H% N% beregnet: 69,0 7,13 6,14 10 fundet: 68,6 7,2 6,3

Fremstilling af 1-(2-hydroxyphenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon Trin 1: 1 -(2-hydroxyphenyl)-3-(1 H-indol-4-yl)-2-propen-1 -on 15 Man sætter ved 30°C under omrøring og indifferent atmosfære 0,5 ml 38%'s kalimcarbonat til en blanding af 0,132 g indol-4-carboxaldehyd, 0,1 ml 2-hydroxyacetophenon og 0,189 g tri-ethylbenzylammoniumchlorid i 2 ml ethanol. Efter 23 timers omrøring ved 30°C fortynder man med vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer, inddamper til tørhed, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid) og får 159 mg af den forven-20 tede forbindelse. Smp. ca. 164°C.

Trin 2: 1 -(2-hydroxyphenyl)-3-(1 H-indol-4-yl)-1 -propanon

Man hydrogenerer ved stuetemperatur indtil afsluttet absorption 200 mg forbindelse fra trin 1 i 25 10 ml methanol i nærværelse af palladium på aktivkul, fitrerer, afdamper methanolet, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan, dichlormethan og triethylamin (6:3:1) og får 143 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 143°C.

UV-spektrum (ethanol): 30 max. 214 nm E1-)=2080 ε = 55200 max. 254 nm E11 =555 ε = 14700 vendepunkt 275 nm E11 = 295 vendepunkt 286 nm E1-)=220 max. 323 nm E1-j=117 ε = 4700 DK 169406 B1 10

Eksempel 2: 3-{1H-indol-4-yl)-1-(2-(2-hydroxy-3-{propylamino)-propoxy)-phenyl)-1-propanon og dets (E)-butendioat-{1,2)

Man tilbagesvaler i 45 minutter en opløsning af 2,85 g forbindelse fra trin A i eksempel 1 og 5 5,12 ml propylamin i 30 ml methanol, afdamper opløsningsmidlet, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin (9:1)) og får 3,4 g af den forventede forbindelse.

Dannelse af (E)-butendioat-(l ,2) 10 Man sætter 1,04 g fumarsyre til en opløsning af 3,4 g base fremstillet som ovenfor i 50 ml ethanol, filtrerer og tørrer den opnåede udfældning under formindsket tryk og får 1,77 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 183°C efter omkrystallisation af en blanding af methanol og ethanol.

15 Analyse: (023^8^03)2, C4H4O4 = 993,127 C% H% N% beregnet: 68,47 6,89 6,39 fundet: 68,3 7,1 6,5 20 Eksempel 3: 1 -(2-(3-((1,1 ,dimethylethyi)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl-3--(1 H-indol-4-yl)-2-propen-1 -on Trin A: 1-(2-((2-oxiranyl)-methoxy)-phenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-2-propen-1-on 25 Man sætter 3,46 g kaliumcarbonat og derefter 10,5 ml epichlorhydrin til en opløsning af 4 g (1--(2-hydroxyphenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-2-propen-1-on i 80 ml acetone, opvarmer til tilbagesvaling i 50 timer under indifferent atmosfære, filtrerer, afdamper opløsningsmidlet, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: dichlormethan og ethylacetat (95:5) og får 2,26 g af den forventede forbindelse.

30 UV-spektrum (ethanol): max. 213 nm E1-|=947 ε = 30200 max. 266 nm Ε^·|=407 ε = 13000 vendepunkt 340 nm E”* 1 = 262 35 max. 390 nm Ε1·|=442 ε = 14100 DK 169406 B1 11

Trin B: 1-(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-2-propen-1-on Man tilbagesvaler i 2 timer 30 minutter en opløsning af 2,13 g af den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse og 7,1 ml tert.-butylamin i 22 ml methanol, afdamper opløsningsmidlet 5 og får 2,6 g af den forventede forbindelse efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og triethylamin (8:1:1)).

UV-spektrum (ethanol): max. 215 nm E11 =433 e = 17000 10 max. 264 nm Ε**ι = 171 ε = 6700 vendepunkt 347 nm E^ = 114 max. 388 nm E^i = 174 ε = 6800

Eksempel 4: 15 1 -(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl-3- -(1 H-indol-4-yl)-1 -propanon

Man hydrogenerer ved stuetemperatur indtil afsluttet absorption 2,6 g af forbindelsen fra eksempel 3 i 50 ml methanol i nærværelse af palladium på aktivkul, filtrerer, afdamper methano-let, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin 20 (6:3:1)) og får 1,97 g af den forventede forbindelse.

UV-spektrum (ethanol): max. 214nm = 1244 ε = 49100 max. 247 nm E^=220 ε = 8700 25 max. 269 nm Ε^ί = 196 ε = 7700 max. 275 nm E^ = 194 ε = 7650 vendepunkt 286 nm E^ = 164 vendepunkt 300 nm E1-| = 85 ε = 3350 30 Eksempel 5: 1,3-dihydro-4-(3-(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl)--3-oxopropyl)-2H-indol-2-on og dets fumarat Trin A: 3.(3.chlor-1H-indol-4-yl)-1-(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-35 -phenyl)-1-propanon

Man omrører i 2 timer ved stuetemperatur 8,6 g 1-(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxy)--propoxy)-phenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon fremstillet i eksempel 1 i 170 ml eddikesyre med 3 g N-chlorsuccinimid. Man fortynder med vand, gør alkalisk med natriumhydroxidopløs DK 169406 B1 12 ning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk. Efter rensning ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin (6:3:1)) får man 6,37 g af den forventede forbindelse.

5 Trin B: 1.3- (dihydro4-(3-2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-3-oxopropyl)--1H-indol-2-on og dets neutrale fumarat

Man omrører i 17 timer ved stuetemperatur 6,37 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 192 ml 1N saltsyre og 192 ml ethanol. Man fortynder reaktionsmiljøet med vand, gør alkalisk med 10 natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin (6:3:1)) får man 2,32 g af den forventede forbindelse i form af base.

15 Dannelse af fumarat

Man opløser i varme 2,12 g af den ovenfor fremstillede base i 80 ml isopropanol og tilsætter 599 mg fumarsyre. Man frafiltrerer krystallerne, tørrer dem under formindsket tryk ved 120°C og får 1,77 g råprodukt, som man renser ved omkrystallisation afen blanding af ethanol og methanol (2:1). Der fås 1,21 g neutralt fumarat. Smp. 238°C.

20

Analyse: (C24H30N2O4), 1/2 C4H4O4 = 468,554 C% H% N% beregnet: 66,65 6,88 5,98 fundet: 66,3 6,9 5,8 25

Eksempel 6: 1.3- dihydro-4-(3-oxo-3-(2-(2-hydroxy-3-(propylammo)-propoxy)-phenyl)-propyl)--2H-indol-2-on og dets sure oxalat

Trin A: 30 3-(3-chlor-1 H-indol-4-yl)-1 -(2-(2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy)-phenyl)-1-propanon

Mn arbejder som i eksempel 5 trin A ud fra 6,3 g af basen af produktet fra eksempel 2,120 ml eddikesyre og 2,43 g N-chlorsuccinimid. Der fås 5,6 g af den forventede forbindelse.

Trin B: 35 1,3-dihydro-4-(3-oxo-3-(2-(2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy)-phenyl)-propyl)--2H-indol-2-on og dets sure oxalat

Man arbejder som i eksempel 5 trin B ud fra 5,6 g af den i trin A fremstillede forbindelse. Man får 2,42 g af den forventede forbindelse i form af base.

13 DK 169406 B1

Dannelse af surt oxalat

Man opløser i varme 2,42 g af basen ovenfor i 20 ml ethanol og tilsætter 768 mg oxalsyre, isafkøler, filtrerer krystallerne, tørrer dem underformindsket tryk ved 80°C og får 1,2 g råprodukt, som man renser ved omkrystallisation af ethanol. Der fås 0,9 g af den forventede forbindelse.

5 Smp. 120°C.

Analyse: C23H28N2O4, C2H2O4 : 486,526 C% H% N% beregnet: 61,72 6,21 5,76 10 fundet: 62,0 6,1 5,8

Eksempel 7: 1 -(1,1 -dimethylethyl)-amino-3-{2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-2-propanol og dets neutrale fumarat 15 TrinA: 4-(3-(2-((2-oxiranyl)-methoxy)-phenyl)-propyl)-1H-indol

Man sætter ved stuetemperatur under indifferent atmosfære 0,235 g kaliumcarbonat og derefter 0,6 ml epichlorhydrin til en opløsning af 0,284 g 2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenol i 4 ml acetone. Man opvarmer blandingen til tilbagesvaling i 8 timer, tilsætter atter 1,8 ml epichlorhy-20 drin og fortsætter omrøringen og opvarmningen i 21 timer. Man filtrerer og eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk. Efter chromatografi af resten på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid) får man 0,283 g af den forventede forbindelse.

Trin B: 25 1-(1,1-dimethylethyl)-amino-3-(2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-2-propanol og dets neutrale fumarat

Man opvarmer i 2 timer til 80°C 2,2 g af den i trin A fremstillede forbindelse og 7,6 ml tert.-butylamin i 20 ml methanol. Man afdamper opløsningsmidlet, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin (6:3:1)) og får 2,7 g af den forven-30 tede forbindelse i form af base. Smp. 96°C.

Dannelse af neutralt fumarat

Man opløser 1,84 g af basen ovenfor i 50 ml ethanol og tilsætter 0,557 g fumarsyre ved stuetemperatur under indifferent atmosfære. Man frafiltrerer krystallerne, tørrer dem under for-35 mindsket tryk og får 1,67 g råprodukt, som man renser ved omkrystallisation af ethanol. Der fås 1,31 g neutralt fumarat. Smp. 200eC.

DK 169406 B1 14

Analyse: (C24H32N2O2), 1/2 C4H4O4: 438,57 C% H% N% beregnet: 71,21 7,81 6,39 fundet: 71,5 8,1 6,3 5

Det 2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenyl, der benyttes som udgangsprodukt i eksempel 7, fremstilles som følger.

Fremstilling af 2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenol 10 Man sætter langsomt under omrøring 22,6 ml hydrazinhydrat og derefter 11,6 g 1-(2--hydroxyphenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon, hvis fremstilling er anført efter eksempel 1, til 50 ml diethylenglycol, tilsætter 20 ml 38%'s kaliumhydroxidopløsning, opvarmer til 140°C i 30 minutter under indifferent atmosfære, afdestillerer vand og overskud af hydrazinhydrat ved 210°C, omrører yderligere 2 timer, afkøler, tilsætter vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker 15 med vand, tørrer, inddamper filtratet til tørhed, renser resten ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid) og får 8,613 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 89eC.

UV-spektrum (ethanol): 20 max. 219 nm Ε1·|=1705 ε = 42900 vendepunkt 260 nm E11 = 313 max. 273 nm E11 = 380 ε = 9550 vendepunkt 278 nm E1i = 375 max. 289 nm E11 - 225 ε = 5650 25 vendepunkt 310 nm vep 334 nm

Eksempel 8: 1 -(2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propl)-phenoxy)-3-propylamino-2-propanol 30 og dets neutrale fumarat

Man arbejder som i trin B i eksempel 7 ud fra 2,75 g af den i trin A i eksempel 7 fremstillede forbindelse og 7,6 ml propylamin. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin (9:1)) får man 2,62 g af den forventede forbindelse i form af base. Smp. 99-100°C.

15 DK 169406 B1

Dannelse af neutralt fumarat

Man arbejder som i eksempel 7 ud fra 1,8 g ovenfor fremstillet base og 0,569 g fumarsyre, idet man erstatter ethanolet med isopropanol. Man får 1,26 g af den forventede forbindelse. Smp. 163°C.

5

Analyse: (C23H30N2O2), 1/2 C4H4O4: 424,55 C% H% N% beregnet: 70,73 7,60 6,60 fundet: 70,5 7,7 6,5 10

Eksempel 9: 1.3- dihydro4-(3-(2-(2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy)-phenyl)-propyl)--2H-indol-2-on

Trin A: 15 N-(3-(2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-2-hydroxypropy!)-N-propyltrifluoracetamid

Man sætter ved en temperatur under 10eC og under indifferent atmosfære 9,68 ml trifluoreddi-kesyreanhydrid til en blanding bestående af 4,93 g base fra trin 8, 51 ml chloroform og 19,3 ml triethylamin og omrører 1 time. Man fortynder reaktionsmiljøet med vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Efter chromatografi af 20 resten på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin (6:3:1)) får man 6,3 g af den forventede forbindelse.

Trin B: N-(3-(2-(3-chlor-1H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-2-hydroxypropyl)-N-propyltrifluoracetamid 25 Man blander under indifferent atmosfære 6,3 g af den i trin A fremstillede forbindelse, 100 ml dioxan og 2 g N-chlorsuccinimid og holder 19 timer ved stuetemperatur. Man fortynder reaktionsmiljøet med vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Efter chromatografi af resten på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, cyclo-hexan og triethylamin (6:3:1)) får man 4,73 g af den forventede forbindelse.

30

Trin C: 1.3- dihydro-4-(3-(2-(2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy)-phenyl)-propyl)-2H-indol-2-on

Man opvarmer i 3 timer til tilbagesvaling under indifferent atmosfære 4,66 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 260 ml 1N saltsyre. Man fortynder med vand, gør alkalisk med natri-35 umhydroxidopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer og afdamper opløsningsmidlet. Man udriver resten med ethylacetat og tørrer den under formindsket tryk ved 100°C. Der fås 2,19 g af den forventede forbindelse, som man omkrystalliserer af isopropanol. Smp. 122°C.

DK 169406 B1 16

Analyse: C23H30N2O3:382,506 C% H% N% beregnet: 72,22 7,90 7,32 fundet: 72,1 7,0 7,3 5

Eksempel 10:

Man fremstiller tabletter efter recepten: - neutralt fumarat af 1-(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)- -phenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon.......................................................................100 mg 10 - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på................................................................150 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, talkum, magnesiumstearat).

Eksempel 11: 15 Man fremstiller tabletter svarende til recepten: - neutralt fumarat af 3-(1 H-indol-4-yl)-1-(2-(2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy)- -phenyl)-1-propanon.................................................................................................100 mg - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på.................................................................150 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, talkum, 20 magnesiumstearat).

Farmakologisk undersøgelse 1) Antiarythmivirkning på rotte

Man gennemskærer luftrøret på hanrotter på 300-350 g, som er anæstetiseret ad intraperi-25 toneal vej ved hjælp af 1,20 g/kg urethan og underkaster dem kunstigt åndedræt (40-50 indblæsninger på 3 ml pr. minut).

Man anbringer nogle ledningsender subcutant til registrering af rotternes elektrocardiogram på signalet i afledning Dl I.

30

Man indgiver de forbindelser, som skal undersøges, ad intravenøs eller oral vej.

Fem minutter efter indgiften af forbindelsen ad intravenøs vej eller 1 time efter indgiften ad oral vej foretager man perfusion af halsvejen på rotterne med 10 pg/mn af en aconitinop-35 løsning, og man noterer tidspunktet for fremkomsten af hjerterytmeforstyrrelser. 10 pg aconitin svarer til en perfusion på 0,2 ml opløsning.

17 DK 169406 B1

Resultaterne udtrykkes i procent forlængelse af tiden for fremkomsten af hjerterytmeforstyrrelser i forhold til kontroldyr og I afhængighed af dosen af den undersøgte forbindelse.

Resultaterne, som fremgår af nedenstående tabel, viser, at forbindelserne ifølge opfindel-5 sen har bemærkelsesværdige antiarythmiegenskaber.

Forbindelse ifølge Indgiftsmåde Dosis i Procent forlængelse eksempel___mg/kg__af tiden 1 PO 25 142 10 39 5 41 IV 0,5 28 2 IV 1 32 5 PO 10 47 IV 0,5 66 6 IV 0,25 31 7 IV 2,5 41 8 IV 2,5 25,5 9 _ IV 0,5 45_ 2) Prøve for anticalciumvirkning in vitro

Spiralskårne halearterier på rotter forbindes med spændingsfølere og holdes i beholdere 10 med 25 ml Krebs's-stødpude/natriumbicarbonat (NaCI: 120,8 mM, KCI: 5,9 mM, MgCtø: 1,2 mM, Nah^PO: 1,2 mM, NaHC03: 15,5 mM, glucose; 12,6 mM) ved 37°C, idet der foretages luftning med en blanding af 95% O2 og 5% CO2.

Præparaterne depolariseres med en stødpudeopløsning ved en koncentration på 100 mM 15 med hensyn til K+-ioner (NaCI: 26,7 mM, KCI: 100 mM, MgCtø: 1,2 mM, NahtøPC^: 1,2 mM, NaHC03:15,5mM, glucose: 12,6 mM).

Man tilsætter calciumchlorid i et rumfang på 250 pi til opnåelse af^et præparatsæt med voksende koncentrationer af Ca2+-ioner fra 0,1 til 3,0 mM. Man registrerer arteriekontrakti-20 oneme og etablerer således et kontrolsæt. Man gentager operationen med Ca2+-ionsættet hvert kvarter, og præparaterne vaskes fire gange efter hvert sæt.

DK 169406 B1 18 Når man får et stabilt svar, udfører man operationen med Ca2+-ionsættene i nærværelse af forskellige koncentrationer af den forbindelse, som skal undersøges, indtil der opnås et stabilt svar.

5 Arteriekoncentrationerne afhænger af Ca2+ionemes indtræden i cellerne i den glatte muskulatur ved hjælp af K+-ionerne og ved virkningen af det noradrenalin, som frigøres på presynaptisk niveau. Idet man begynder operationen igen med arterier, som er denerveret ved indvirkning af 6-OH dopamin, undertrykker man selve virkningen af noradrenalinet.

10 Resultaterne udtrykkes i Ci 50 (inhiberende koncentration 50), som er den koncentration af den undersøgte forbindelse, som med 50% inhiberer den kontraktion, som skyldes K+-ioner.

Resultaterne i tabellen nedenfor viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har god anti-calciumvirkning.

15 __

Forbindelse ifølge eksempel Cl 50 i μΜ 1 0,4 2 3,8 6 3,6 7 0,64 _8_ 1,4 3) Undersøgelse af den akutte toksicitet

Man vurderer den dødelige dosis DLq af de forskellige undersøgte forbindelser efter indgift ad oral vej hos mus.

20

Med DLq betegner man den maksimale dosis, som ikke fremkalder nogen dødelighed i løbet af 8 dage. De opnåede resultater er som følger:

Forbindelse ifølge eksempel DLr> i mg/kg 1 100 2 100 5 >400 6 100 7 >400 _8__>400

Claims

19 DK 169406 B1

1. Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolderivater og additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) f 0) 10 ° r2 hvor R og R<| indbyrdes uafhængigt betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 15 1-5 carbonatomer, en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, en cycloalkylalkylgruppe med 4-7 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, a betegner sammen med b en oxogruppe ellersammen med c en carbon--carbon-binding, b betegner et hydrogenatom eller sammen med a en oxogruppe, c betegner et hydrogenatom eller sammen med a en carbon-carbon-binding, den punkterede linie betegner 20 den eventuelle tilstedeværelse af en carbon-carbon-binding, A betegner en kæde -(CH2)m-CH-CH2- OH hvor m kan antage værdierne 1, 2 eller 3, R2 betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkyl-25 gruppe med 1-5 carbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, x betegner en hydroxylgruppe eller et hydrogenatom ellersammen med y en oxogruppe, og y betegner et hydrogenatom eller sammen med x en oxogruppe.

2. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a og c tilsammen betegner en carbon-30 -carbon-binding.

3. Derivater ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R-j og R2 betegner et hydrogenatom.

4. 1-(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-3-(1H-indbl-4-yl)-1-propanon 35 samt dets additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.

5 R hvor R og har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen Oa) 10 f Oa) 0~1

15 R K2 hvor A, R, R-| og R£ har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten reducerer ved dobbeltbindingen i den aliphatiske kæde til opnåelse af en forbindelse med formlen (lg) 20 ^ /R1 Λ h-o-a-n, OyAjr \ I de) CO r2 hvor A, R, R-j og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten isolerer 30 og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt eller reducerer ved ketongruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen (Iq) ^ / *1 —l-O-A-N; H0 \ R 35 ^ (Iq) UO k DK 169406 B1 23 hvor A, R, R-( og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten isolerer eller om ønsket omdanner til et syreadditionssalt eller reducerer ved hydroxygruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen (lp) 5 /Oo-<; X Od) cu i r2 hvor A, R, R-| og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, eller man reducerer forbindelsen med formlen (l^) ved ketongruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen (lf=) 15 0^1 Λ R1 H0xJQ-°-A<R r « Og r2 hvor A, R, R-| og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten isolerer 25 eller reducerer ved dobbeltbindingen i den aliphatiske kæde til opnåelse af en forbindelse med formlen (lp), som man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, eller man reducerer forbindelsen med formlen l^ på samme tid ved ketongruppen og ved dobbeltbindingen til opnåelse af en forbindelse med formlen lp, som man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, hvorpå man om ønsket underkaster forbindelserne med 30 formlen l^, lp. Ις- °9 *E indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen (VI) x 1 \r 35 (IV) I Jlal l R2 DK 169406 B1 24 hvor Hal betegner et brom- eller chloratom, og x, y, A, R, R-|, R2 og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man underkaster en hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med formlen (lp) 5 x [i%-o-A-n^Rl \R f OF)

10 OQv0 R2 hvorx, y, A, R, R-j, R2 og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt. 15

5. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a og b tilsammen betegner en oxogruppe. DK 169406 B1 20

6. Derivater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at fy betegner en propylgruppe, og R2 betegner et hydrogenatom.

7. 1,3-dihydro-4-(3-(2-(3-propylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-propyl)-2H-indol-2-on samt 5 additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne og deres salte ifølge krav 1, kendeteg-n e t ved, at man omsætter en forbindelse med formlen (II) x ί|-)—Ohio .......-· y—/ r . - * CUc i a R2 hvor R2, a, b, c, x, y og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, med et halogenid med formlen (lil) 20 Hal-(CH2)m-CH-CH2 (III) \/ hvor m har samme betydning som ovenfor, og Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, til 25 opnåelse af en forbindelse med formlen (IV) y-j°-<CH2)n,-^!-/H2 30 (IV) r2 35 hvor R2, a, b, c, x, y, m og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man omsætter med en amin med formlen (V) DK 169406 B1 21 /1 H-n' \ (V) 5 hvor R og R-( har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), som man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, hvorhos Hal fortrinsvis betegner et chloratom, og omsætningen mellem forbindelsen med formlen (II) og halogenidet med formlen (III) fortrinsvis udføres i nærværelse af en base. 10

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen (ll^) oJJ-08 15 Οσ 20 r2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor med et halogenid med formlen (III) Hal-(CH2)m-CH-CH2 (III) 25 \ hvor Hal og m har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen (ivA) 30 .. f| ILo-(chJ -CH-CH- rnA^ 2 m V f (ivA) 35 kX? R2 . DK 169406 Bl 22 hvor F?2 og m har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man omsætter med en amin med formlen (V) /i H-< \ (V)

10. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 som aktiv bestanddel.