FI85014C

FI85014C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara hydroxialkoxi-4-fenylpropylindolderivat och deras salter och i foerfarandet anvaenda mellanprodukter.

Info

Publication number: FI85014C
Application number: FI862745A
Authority: FI
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1985-06-27
Filing date: 1986-06-26
Publication date: 1992-02-25
Also published as: CA1269107A; DK301386D0; FI862745A7; IE62099B1; HUT43817A; DE3689321D1; IE861443L; JPH0784439B2; JPS624263A; AU593262B2; AU5928886A; FI862745A0; FR2584070B1; HU196591B; ZA864292B; FI85014B; DK169406B1; DE3689321T2; EP0209435B1; FR2584070A1

Description

1 85014

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkok-si-4-fenyylipropyyli-indolijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien hyd-roksialkoksi-4-fenyylipropyyli-indolijohdannaisten val mistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) (I) c QCk

H

jossa R ja Rj tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyato-20 mia, suoraketjuista, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää tai haarautunutta, 3-5 hiiliatomia sisältävää al-kyyliryhmää, a muodostaa yhdessä b:n kanssa oksoryhmän tai yhdessä c:n kanssa hiili-hiilisidoksen, b on vetyatomi tai muodostaa yhdessä a:n kanssa oksoryhmän, c on vetyatomi 25 tai muodostaa yhdessä a:n kanssa hiili-hiilisidoksen, katkoviiva on mahdollinen hiili-hiilisidos, A on -CI^-^H-Ci^-, ja x ja y ovat vetyatomeja tai muodostavat OH

yhdessä oksoryhmän, 30 sekä niiden additiosuolojen valmistamiseksi epäor gaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.

Yleisessä kaavassa I ja jäljempänä termi 1-5 hiili-atomia käsittävä suoraketjuinen alkyyliryhmä tarkoittaa mieluiten metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmää; ja 3-5 35 hiiliatomia käsittävä haarautunut alkyyliryhmä tarkoittaa mieluiten isopropyyli- tai tert-butyyliryhmää.

2 85014

Epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostuneet additiosuolat voivat olla esimerkiksi suoloja, jotka muodostuvat kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, muurahaisha-5 pon, propionihapon, bentsoehapon, maleiinihapon, fumaari-hapon, meripihkahapon, viinihapon, sitruunahapon, oksaalihapon, glyoksyylihapon, asparagiinihapon, alkaanisulfoni-happojen kanssa kuten metaani- tai etaanisulfonihapon kanssa, aryylisulfonihappojen, kuten bentseenihapon ja pa-10 ratolueenisulfonihapon ja aryylikarboksyylihapon kanssa.

Keksinnön kohteena olevalla menetelmällä saatujen yhdisteiden joukosta voidaan mainita etenkin yllä olevan kaavan I mukaiset johdannaiset, sekä niiden orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa muodostuneet additio-15 suolat, joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa I a ja c merkitsevät yhdessä hiili-hiili-sidosta.

Näiden joukosta voidaan mainita erityisesti johdannaiset, joille on tunnusomaista, että mainituissa kaavassa 1 R ja R2 merkitsevät vetyatomia ja erityisesti l-[2-[3-20 [(1,1-dimetyylietyyli)amino]-2-hydroksipropoksi]fenyyli]- 3-(lH-indol-4-yyli)-l-propanoni sekä sen additiosuolat orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.

Tämän keksinnön kohteena olevalla menetelmällä valmistettujen yhdisteiden joukosta voidaan vielä mainita 25 etenkin kaavan I mukaiset johdannaiset sekä niiden addi tiosuolat orgaaniset tai epäorgaanisten happojen kanssa, joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa I a ja b merkitsevät yhdessä okso-ryhmää.

Näiden viimeksimainittujen joukosta voidaan mainita 30 erityisesti johdannaiset, joille on tunnusomaista, että mainitussa kaavassa I R! on propyyliryhmä ja R2 on vety-atomi ja aivan erityisesti 1,3-dihydro-4-[3-[2-[3-propyy-liamino-2-hydroksipropoksi] fenyyli]propyyli] -2H-indol-2-oni, sekä niiden additiosuolat orgaanisten tai epäorgaa-35 nisten happojen kanssa.

3 85014

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että johdannainen, jonka kaava on (II)

J

(II) 10 UjX Jcb

H

jossa a, b, c, x, y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka 15 kaava on (III)

Hal-CH0-CH-CH_ (III) 2 \ / 2 0 20 jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) x γΓ^ί --o-ch?-ch-ch9 2 \/ 2 "·. 25 y 0 (IV)

Wc

H

jossa a, b, c, x, y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, joka yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on (V) 35 4 85014 ^Ri H-N^ (V)

R

jossa R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, ja että näin 5 saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan additiosuolaksi, tai yhdiste, jonka kaava on (ΙΙΛ)

(T—) OH

10 ^ UiA) m i

H

saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen halogenidin kans-20 sa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IVA) CC—o-ch9-ch-ch7 Λ o o \ / 2 25 , <IVA>

Co

30 H

joka yhdiste (IVA) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on (V) 35 H-N ^ (V)

R

5 85014 jossa R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi , j onka kaava on (IA)

Ri 5 il — 0-Λ-Ν ^

XR

(IA)

H

jossa R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, joka yhdiste 15 (IA) eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai pelkistetään alifaattisen hiiliketjun kaksoissidoksen kohdalta yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IB)

Ri I l / 1

I A-O-A-N

20 \ y r Γ dB) 25 a j-

H

jossa A, R ja R: merkitsevät samaa kuin edellä, joka yhdiste (IB) eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, 30 tai kaavan IA mukainen yhdiste pelkistetään yhtaikaa sekä ketoniryhmästään että kaksoissidoksestaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (ID) 35 6 8 5 01 4 Γί^Ί /Rl --O-A-N^ .44 <4 \

^ R

5 J (ID>

TO

II

10 jossa A, R ja Ri merkitsevät samaa kuin edellä ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, ja että kaavan ΙΛ, IB tai ID mukainen yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen kanssa yhdisteen saamisek-15 si, jonka kaava on (VI)

x γΓ^ί ^Rl y \R

20 (VI) .. Hai ζχχ

25 H

jossa Hai on bromi- tai klooriatomi ja x, y, A, R ja Ri ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, ja joka yhdiste hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IF)

Rl 30 x r ^Oi / JM -4- O-A-N ^

R

y-— (iF)

H

35 7 85014 jossa x, y, A, R ja ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, ja joka yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi.

Kaavan (II) mukaisen johdannaisen reaktio kaavan 5 (III) mukaisen halogenidin kanssa suoritetaan mieluiten emäksen, kuten kalium- tai natriumkarbonaatin, natriumhyd-roksidin, kaliumhydroksidin läsnäollessa. Kaavan (III) mukaisessa halogenidissa Hai on edullisesti klooriatomia.

Kaavan (IV) mukaisen johdannaisen reaktio kaavan 10 (V) mukaisen amiinin kanssa suoritetaan joko suoraan käyt tämällä amiinia liuottimena tai käyttämällä liuottimena alifaattista alkoholia kuten metanolia tai etanolia.

Kaavan (IA) mukaisen yhdisteen kaksoissidoksen pelkistäminen suoritetaan kaasumaisella vedyllä palladium-15 tai platinapohjaisen katalysaattorin läsnäollessa liuotti-messa kuten 1-5 hiiliatomia käsittävässä alkanolissa tai kaasumaisella vedyllä Raneyn-nikkelin läsnäollessa liuot-timessa kuten etyyliasetaatissa tai vielä natriumin avulla ammoniakissa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa ja 20 pitämällä reaktioaika pienempänä kuin 3 tuntia ja mieluiten 1 tunti.

Kaavan (IA) mukaisen yhdisteen kaksoissidoksen ja ketoniryhmän samanaikainen pelkistäminen suoritetaan mieluiten natriumilla ammoniakissa.

25 Kaavan IA, IB tai ID mukaisen yhdisteen halogenointi voidaan suorittaa esimerkiksi pyridiinin bromatun kompleksin avulla, jonka kaava on 30 , ΒΓ2 , HBr 35 bromauksen ollessa kyseessä. Se suoritetaan eudllisesti N-halogeenisukkinimidin avulla, edullisesti N-bromi- tai N- β 85014 kloorisukiinimidillä, dioksaanissa tai mieluiten etikkaha-possa. Saatu kaavan VI mukainen yhdiste on edullisesti kloorattu yhdiste.

Kun toinen substituenteista R ja R1 on vetyatomi, 5 voi olla hyödyllistä suorittaa halogenointireaktio kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jonka sekundäärinen amiiniryhmä on estetty. Estäminen voidaan suorittaa alan asiantuntijan tuntemilla klassisilla tavoilla. Se suoritetaan mieluiten trifluoriasetyyliryhmällä suorittamalla reaktio trifluori-10 etikkahapon avulla emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa liuottimessa kuten kloroformissa.

Kaavan VI mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan epäorgaanisen hapon kuten fosforihapon, rikkihapon tai mieluiten kloorivetyhapon avulla väkevässä vesiliuok-15 sessa tai mieluiten laimennettuna esimerkiksi IN liuokseksi. Toisaalta voidaan käyttää liuotinta kuten alifaat-tista alkoholia kuten etanolia.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: 20 Kaavan VII mukainen johdannainen un

25 I

H

saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen johdannaisen kanssa 30 H3C\ X>° C ^

Cjh0H

jolloin saadaan kaavan IIA mukainen yhdiste . 35 9 85014

il —! OH

5 γ XIi tiu

H

10 joka joko pelkistetään alifaattisen hiiliketjun kaksoissi-doksesta, jolloin saadaan kaava IIB mukainen yhdiste

15 I ^--0H

IJB

20 lii I

H

tai joka eristetään haluttaessa tai jonka ketoniryhmä pelkistetään, jolloin saadaan kaavan IIC mukainen yhdiste 25

|--OH

J IIC

30

Cu

H

ja joka eristetään haluttaessa tai jonka hydroksyyliryhmä 35 pelkistetään, jolloin saadaan kaava IID mukainen yhdiste ίο 8 5 014

T^)-OH

5 r

JID

(lp

10 H

ja joka haluttaessa eristetään, tai kaavan (IIB) mukaisen yhdisteen ketoniryhmä pelkistetään, jolloin saadaan suoraan kaavan (IID) mukainen yhdis-15 te, tai mainitun kaavan IIA mukaisen yhdisteen ketoniryhmä pelkistetään, jolloin saadaan kaavan IIE mukainen yhdiste

| X--OH

20

^ JIE

m 25 ^

H

ja joka eristetään tai jonka alifaattisen hiiliketjun kak-soissidos pelkistetään, jolloin saadaan kaavan IID mukainen yhdiste, joka haluttaessa eristetään, tai mainitun kaavan 30 IIA mukaisen yhdisteen ketoniryhmä ja kaksoissidos pelkistetään, jolloin saadaan kaavan II„ mukainen yhdiste, joka haluttaessa eristetään, sitten haluttaessa IIA, IIB, IIC, IID ja IIE mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen kanssa, jol-35 loin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste 11 8501 4 fTV™ y _

J

D IX

^.Hal

10 H

jossa Hal on bromi- tai klooriatomi ja x, y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä ja joka hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan IIF mukainen yhdiste 15

—--OH

. _ 20

K

jossa x, y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä ja joka haluttaessa eristetään.

Kaavan VII mukaisen 4-formyyli-indolin reaktio kaa-25 van VIII mukaisen johdannaisen kanssa suoritetaan mieluiten epäorgaanisen emäksen, kuten natrium- tai kaliumhyd-roksidin läsnäollessa, esimerkiksi liuottimessa kuten 1-5 hiiliatomia sisältävässä alkanolissa etenkin etanolissa.

Kaavan IIB mukaisen yhdisteen ketoniryhmän pelkistä-30 minen suoritetaan alkaalisella borohydridillä tai syanobo-rohydridillä, esimerkiksi kalium- tai natriumborohydridil-lä ja mieluiten natriumboorhydridillä.

Kaavan llc mukaisen yhdisteen hydroksiryhmän pelkistäminen suoritetaan mieluiten natriumilla ammoniakissa, 35 reaktioaika on noin 6 tuntia. Mieluiten toimitaan liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa.

i2 8 5 01 4

Kaavan IIA mukaisen yhdisteen ketoniryhmän pelkistäminen suoritetaan mieluiten alkanolissa, joka sisältää korkeintaan 5 hiiliatomia, kuten etanolissa.

Kaavan IIE mukaisen yhdisteen kaksoissidoksen pel-5 kistäminen suoritetaan mieluiten natriumilla ammoniakissa.

Pelkistys, jonka avulla päästään suoraan kaavan IIB mukaisesta yhdisteestä kaavan IID mukaiseen yhdisteeseen, suoritetaan mieluiten hydratsiinin avulla kaliumhydroksi-din läsnäollessa etyleeniglykolissa.

10 Olosuhteet, joissa kaavan II mukaisen yhdisteen halogenointi ja kaavan IX mukaisen yhdisteen hydrolyysi suoritetaan, ovat identtiset niille, joita on kuvattu edellä kaavan I mukaisille yhdisteille.

Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai 15 niitä voidaan valmistaa kuten edellä on osoitettu etenkin julkaisussa J. Org. Chem. 1980, 45, s. 3350 ja seuraavilla sivuilla.

Kaavan I mukaiset johdannaiset ovat luonteeltaan emäksisiä. Kaavan I mukaisten johdannaisten additiosuoloja 20 voidaan valmistaa edullisesti saattamalla mainittu kaavan I mukainen johdannainen reagoimaan juuri stökiömetrisissä suhteissa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. Suoloja voidaan valmistaa eristämättä vastaavia emäksiä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaa-25 van I mukaiset yhdisteet eroavat olennaisesti esimerkiksi DE-hakemusjulkaisussa 3 343 671 kuvatuista aminopropanoli-johdannaisista, joilla on sydämen rytmihäiriöitä vastustavia ominaisuuksia.

Tämän keksinnön kohteena olevalla menetelmällä val-30 Alistetuilla yhdisteillä on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin huomattavia rytmihäiriöitä poistavia ja hitaita kalsium-natriumkanavia salpaavia ominaisuuksia.

Näitä ominaisuuksia valaistaan esimerkkiosassa.

35 Näiden ominaisuuksien vuoksi kaavan I mukaisia hyd- roksialkoksi-4-fenyylipropyyli-indolijohdannaisia sekä niiden suoloja voidaan käyttää lääkkeinä.

13 ö 5 01 4 Näiden lääkkeiden juokosta mainittakoon edullisia lääkekoostumukset, joille on tunnusomaista, että ne sisältävät hydroksialkoksi-4-fenyylipropyyli-indolijohdannaisia, joiden kaava on I, jossa a ja c merkitsevät yhdessä 5 hiili-hiilisidosta sekä niiden additiosuoloja farmaseutti sesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Näiden joukosta mainittakoon etenkin ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa R2 ja R2 ovat vetyatomeja sekä niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien 10 happojen kanssa.

Viimeksimainittujen joukosta mainittakoon etenkin ne, joiden kaava on I, jossa Rx on propyyliryhmä ja R2 on vetyatomi, sekä niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

15 Viimeksimainittujen joukosta mainittakoon erityi sesti johdannainen, jonka nimi on 1-[2-[3-[(1,1-dimetyyli-etyyli )amino] -2-hydroksipropoksi] fenyyli] -3-( lH-indol-4-yyli)-l-propanoni, ja sen additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

20 Edullisia ovat myös lääkkeet, joille on tunnus omaista, että ne sisältävät hydroksialkoksi-4-fenyylipro-pyyli-indolijohdannaisista, joiden kaava on I, jossa a ja b merkitsevät yhdessä oksoryhmää, sekä niiden additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

25 Viimeksimainittujen joukosta mainittakoon erityi sesti johdannainen, jonka nimi on l,3-dihydro-4-[3-[2-[3-propyyliamino-2-hydroksipropoksi]fenyyli]propyyli]-2H-in-dol-2-oni, sekä sen additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

30 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi daan käyttää esimerkiksi sydämen vajaatoiminnan, kaikenlaisten kipujen hoidossa ja rytmihäiriöiden hoidossa.

Tavanomainen annos, joka vaihtelee käytetyn johdannaisen ja hoidettavan kohteen mukaan, voi olla esimerkiksi 35 50 mg - 1 g päivässä. Ihmiselle voidaan antaa suun kautta esimerkin 1 mukaista johdannaisten 100-400 mg annoksena 14 8 5 01 4 päivittäin esimerkiksi hoidettaessa sydämen kammion, kammion yläpuolen ja liitoskohdan rytmihäiröitä, eli noin 1,5 mg - 6 mg painokiloa kohti.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden additio-5 suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, joissa ne ovat vaikuttavina aineina.

Kaavan I mukaisia johdannaisia ja niiden additio-10 suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa voidaan lääkkeissä sekoittaa farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka on tarkoitettu suun kautta tai parenteraali-sesti annosteltaviksi.

Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esimerkiksi 15 kiinteitä tai nesteitä ja esiintyä yleisesti ihmislääke-tieteessä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa kuten esimerkiksi tabletteina, päällystämättöminä tai päällystettyinä, kapseleina, rakeina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; niitä valmistetaan tavanomaisilla me-20 netelmillä. Vaikuttavatt) aine(et) voidaan sekoittaa niissä tavallisesti käytettyihin täyteaineisiin farmaseuttisissa valmisteissa, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vettä sisältävään tai vedettömään kantajaan, kasvi- tai 25 eläinrasvaan, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaatto-reihin, säilöntäaineisiin.

Keksinnön kohteena ovat myös uudet välituotteina käyttökelpoiset yhdisteet, joiden kaava on IV 30 35 15 8501 4 x rr^ I--0-CH9-CH-CH9 \/ 2 y — ^ o f 5 (IV)

Qt>>*

H

10

jossa a, b, c, x, y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä sekä välituotteina käyttökelpoiset uudet yhdisteet, joiden kaava on VI

15 x /—\ Ri

-- 0-A-N

Υ_Λ^ \R

(VI) 20 JL Hai

H

25 jossa R, Rj, x, y. A, Hai ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1: 1-[2-[3-[(1,1-dimetyylietyyli)amino]- 2-hyd-roksipropoksi]fenyyli]-3-[lH-indol-4-yyli]-1-propa-30 noni ja sen (E)-buteeni-l,2-dioaatti.

Vaihe A: l-[2-(2-oksiranyyli)metoksifenyyli]-3-(1H-indol-4-yyli)-l-propanoni

Lisätään 9,54 g kaliumkarbonaattia, sitten 16,2 cm3 epikloorihydriiniä liuokseen, jossa on 4,58 g l-[2-hydrok-35 sifenyyli] -3- [lH-indol-4-yyli] -1-propanonia 80 cm3: ssä ase- 16 β 5 01 4 töniä, pidetään pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilas-sa 43 tuntia inertissä atmosfäärissä, suodatetaan, liuotin haihdutetaan, puhdistetaan silikageelikromatografialla (eluantti: dikloorietaani-etyyliasetaatti 95-5), jolloin 5 saadaan 5,00 g haluttua yhdistettä. Sp. 72°C.

UV-spektri (etanoli) maks. 214 nm E1! = 1625 £ = 52200 maks. 248 nm E1! = 307 €= 9900 maks. 270 nm E', = 269 ί = 8650 10 maks. 278 nm e\ = 268 maks. 288 nm E1! = 232 C = 7450 käännepiste 300 nm E\ = 118 £= 3800

Vaihe B: l-[2-[3-[(l,l-dimetyylietyyli)amino]-2- 15 hydroksipropoksi]fenyyli]-3-[1H-indol-4-yyli]-1-propanoni ja sen (E)-buteeni-l,2-dioaatti

Pidetään pystyjäähdyttäjän alla kiehumispisteessä 2 tuntia 30 minuuttia liuosta, jossa on 1,25 g vaiheessa A saatua yhdistettä ja 4,1 cm3 tert-butyyliamiinia 15 cm3:ssä 20 metanolia, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan silikageeli-kromatografialla/eluantti: kloroformi-metanoli-trietyyli-amiini 8-1-1), jolloin saadaan 1,52 g haluttua yhdistettä. (E)-buteeni-1,2-dioaatin muodostaminen.

Lisätään 0,49 g fumaarihappoa, joka on liuotettu 25 25 cm3:iin kuumaa etanolia 80°C:ssa, liuokseen, jossa on 3,36 g edellä saatua emästä 55 cm3:ssä etanolia, saatu sakka suodatetaan, kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2,46 g haluttua yhdistettä uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista. Sp. = 209°C.

30 Analyysi: C24H30N203, 1/2 C4H404 = 452,555 Laskettu: C % 69,0, H % 7,13, N % 6,14 Havaittu: 68,8 7,2 6,3 1-[2-hydroksifenyyli]-3-[lH-indol-4-yyli]-1-propanonin valmistus 35 i7 b 5 01 4

Vaihe 1: l-(2-hydroksifenyyli)-3-(lH-indol-4-yyli)- 2- propen-l-oni

Lisätään 30°C:ssa sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä 0,5 cm3 38 % kaliumhydroksidia seokseen, jossa on 5 0,132 g indoli-4-karboksaldehydiä, 0,1 cm3 2-hydroksiaseto- fenonia ja 0,189 g trietyylibentsyyliammoniumkloridia 2 cm3:ssä etanolia. 23 tunnin sekoittamisen jälkeen 30°C:ssa laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin, puhdistetaan 10 silikageelikromatografiällä (eluantti: metyleenikloridi), jolloin saadaan 159 mg haluttua yhdistettä. Sp. = 164°C.

Vaihe 2: l-[2-hydroksifenyyli]-3-[lH-indol]-4-yyli]-1-propanoni

Huoneen lämpötilassa hydrataan absorption loppuun 15 asti 200 mg vaiheessa 1 saatua yhdistettä 10 cm3:ssä me-tanolia palladoidun aktiivihiilen päällä, suodatetaan, metanoli haihdutetaan, puhdistetaan silikageelikromatogra-fiällä (eluantti: sykloheksaani-dikloorimetaani-trietyyli-amiini 6-3-1), jolloin saadaan 143 mg haluttua yhdistettä. 20 Sp. = 143°C.

Uv-spektri (etanoli) maks. 214 nm E\ = 2080 {= 55200 maks. 254 nm E11 = 555 £ = 14700 käännepiste 275 nm E11 = 295 25 käännepiste 286 nm e\ = 220 maks. 323 nm E11 = 117 f = 4700

Esimerkki 2: 3-(lH-indol-4-yyli)-l-[2-[2-hydroksi- 3- (propyyliamino)propoksi]fenyyli]-1-propanoni ja sen (E)-buteeni-1,2-dioaatti 30 Pidetään kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla 45 minuutin ajan liuosta, jossa on 2,85 g esimerkin 1 vaiheessa A saatua yhdistettä ja 5,12 cm3 propyyliamiinia 30 cm3:ssä metanolia, liuotin haihdutetaan, puhdistetaan silikageelikromatograf iällä (eluantti: etyyliasetaatti-tri- 35 etyyliamiini 9-1), jolloin saadaan 3,4 g haluttua yhdistettä.

is ö 5 ΰ I 4 (E)-buteeni-1,2-dioaatin muodostaminen

Lisätään 1,04 g fumaarihappoa liuokseen, jossa on

3,4 g edellä saatua emästä 50 cm3:ssä etanolia, suodatetaan ja kuivataan alennetussa paineessa saatu sakka, jol-5 loin saadaan 1,77 g haluttua yhdistettä. Sp. = 183°C

uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanoli-etanoli-seoksesta. Analyysi: (C23H28N203)2, C4H404 = 993,127 Laskettu: C % 68,47, H % 6,89, N % 6,39 Havaittu: 68,3 7,1 6,5 10 Esimerkki 3: l-[2-[3-[(l,1-dimetyylietyyli)amino]- 2-hydroksipropoksi]fenyyli]-3-(lH-indol-4-yyli)-2-propen-1-oni

Vaihe A: l-[2-[(2-oksiranyyli)metoksi]fenyyli]-3- (lH-indol-4-yyli)-2-propen-l-oni 15 Lisätään 3,46 g kaliumkarbonaattia, sitten 10,5 cm3 epikloorihydriiniä liuokseen, jossa on 4 g l-[2-hyd-roksifenyyli]-3-[lH-indol-4-yyli]-2-propen-l-onia 80 cm3:ssä asetonia, pidetään pystyjäähdyttäjän alla kiehumispisteessä 50 tuntia inertissä atmosfäärissä, suodatetaan, 20 liuotin haihdutetaan, puhdistetaan silikageelikromatogra-fialla (eluantti: dikloorimetaani-etyyliasetaatti 95-5), jolloin saadaan 2,26 g haluttua yhdistettä.

UV-spektri (etanoli) maks. 213 nm e\ = 947 f- 30200 25 maks. 266 nm E\ = 407 i = 13000 käännepiste 340 nm E11 = 262 maks. 390 nm E\ = 442 Z= 14100

Vaihe B: 1-[2-[3-[(1,1-dimetyylietyyli)amino]-2- hydroksipropoksi]fenyyli]-3-(lH-indol-4-yyli)-2-propen-l-30 oni

Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia 30 minuuttia 2,13 g edellä olevassa vaiheessa A saatua liuosta ja 7,1 cm3 tert-butyyliamiinia 22 cm3:ssä metanolia, liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 2,6 g haluttua yhdistettä 35 silikageelikromatografian jälkeen (eluantti: kloroformi- metanoli-trietyyliamiini 8-1-1).

is 85014 UV-spektri (etanoli) maks. 215 nm E1! = 433 £ = 17000 maks. 264 nm E\ = 171 £= 6700 käännepiste 347 nm E11 = 114 5 maks. 388 nm E11 = 174 £- 6800

Esimerkki 4: l-[2-[3-[(1,1-dimetyylietyyli)amino]- 2-hydroksipropoksi] fenyyli] -3-( lH-indol-4-yyli )-1-propa-noni

Huoneen lämpötilassa hydrataan 2,6 g esimerkin 3 10 yhdistettä absorboitumisen loppuun asti 50 cm3:ssä meta-nolia palladoidun aktiivihiilen läsnäollessa, suodatetaan, metanoli haihdutetaan, puhdistetaan sikageelikromatogra-fiällä (eluantti: kloroformi-asetoni-trietyyliamiini (6-3-1), jolloin saadaan 1,97 g haluttua yhdistettä.

15 UV-spektri (etanoli) maks. 214 nm E11 = 1244 £= 49100 maks. 247 nm ε\ = 220 £ = 8700 maks. 269 nm E1! = 196 i = 7700 maks. 275 nm E\ = 194 £ = 7650 20 käännepiste 286 nm E1! = 164 käännepiste 300 nm E\ = 85 £ = 3350

Esimerkki 5: l,3-dihydro-4-[3-[2-[3-[(l,1-dimetyy lietyyli )amino]-2-hydroksipropoksi]fenyyli]-3-oksopropyy-li]-2H-indol-2-oni ja sen fumaraatti 25 Vaihe A: 3-(3-kloori-lH-indol-4-yyli)-[2-[3-[(l,1- dimetyylietyyli)amino]-2-hydroksipropoksi]fenyyli]-1-pro-panoni.

Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa 8,6 g esimerkissä 1 valmistettua 1-[2-[3-[(1,1-dimetyylietyyli)-30 amino] -2-hydroksi]propoksi] fenyyli] -3-(lH-indol-4-yyli)- 1-propanonia 170 cm3:ssä etikkahappoa 3 g:n kanssa N-kloo-risukkinimidiä. Laimennetaan vedellä, tehdään alkaalisek-si natriumhydroksidilla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan alenne-35 tussa paineessa. Silikageelikromatografiällä tehdyn puh- 20 8 5 Q1 4 distuksen jälkeen (eluantti: kloroformi-asetoni-trietyy-liamiini 6-3-1) saadaan 6,37 g haluttua yhdistettä.

Vaihe B: 1,3-dihydro-4-[3-[2-[3-[(1,1-dimetyyli- etyyli )amino] -2-hydroksipropoksi] fenyyli] -3-oksopropyyli] -5 2H-indol-2-oni ja sen neutraali fumaraatti

Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6,37 g vaiheessa A saatua yhdistettä 192 cm3:ssä IN kloorivetyhappoa ja 192 cm3:ssä etanolia. Reaktioseos laimennetaan vedellä, tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla, uutetaan etyyliasetaa-10 tiliä, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Silikageelikromatografian jälkeen (eluantti: kloroformi-asetoni-trietyyliamiini 6-3-1) saadaan 2,32 g haluttua yhdistettä emäksen muodossa. Fumaraatin muodostaminen 15 Liuotetaan kuumana 2,12 g edellä saatua emästä 80 cm3:iin isopropanolia ja lisätään 599 mg fumaarihappoa. Kiteet suodatetaan, kuivataan alennetussa paineessa 120°C:ssa, jolloin saadaan 1,77 g raakatuotetta, joka puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanolin ja metanolin 20 seoksesta (2-1). Saadaan talteen 1,21 g neutraalia fuma-raattia. Sp. - 238°C.

Analyysi: (C24H30N204 )l/2 C4H404 : 468,554.

Laskettu: C % 66,65 H % 6,88 N % 5,98

Havaittu: 66,3 6,9 5,8.

25 Esimerkki 6: l,3-dihydro-4-[3-okso-3-[2-[2-hydrok- si-3- (propyyliamino Jpropoksi] fenyyli ] propyyli ] -2H-indol- 2-oni ja sen hapan oksalaatti

Vaihe A: 3-(3-kloori-lH-indol-4-yyli)-l-[2-[2-hyd-roksi-3-(propyyliamino)propoksi]fenyyli]-1-propanoni 30 Tehdään kuten esimerkissä 5 vaiheessa A, mutta käyttämällä lähtöaineena 6,3 g esimerkissä 2 saadun yhdisteen emästä, 120 cm3 etikkahappoa ja 2,43 g N-kloori-sukkinimidiä. Näin saadaan 5,6 g haluttua yhdistettä.

y 35 2i 6 5 014

Vaihe B: l,3-dihydro-4-[3-okso-3-[2-[2-hydroksi-3-(propyyliamino) propoksi ] f enyy 1 i ] propyy 1 i ] - 2H- indol - 2 -oni ja sen hapan oksalaatti

Tehdään kuten esimerkissä 5 vaiheessa B käyttämäl-5 lä lähtöaineena 5,6 g vaiheessa A saatua yhdistettä. Näin saadaan 2,42 g haluttua yhdistettä emäksen muodossa. Happamen oksalaatin valmistus

Liuotetaan kuumana 2,42 g edellä saatua emästä 20 cm3:iin etanolia ja lisätään 768 mg oksaalihappoa, jäähdy-10 tetään, kiteet suodatetaan, kuivataan alennetussa paineessa 80°C:ssa, jolloin saadaan talteen 1,2 g raakatuotetta, joka puhdistetaan kiteyttämällä uudestaan etanolista. Näin saadaan 0,9 g haluttua yhdistettä.

Sp. = 120°C.

15 Analyysi (C23H28N204), C2H204 : 486,526.

Laskettu: C % 61,72 H % 6,21 N % 5,76 Havaittu: 62,0 6,1 5,8.

Esimerkki 7: 1-(1,1-dimetyylietyyli)amino-3-[2-[3-[lH-indol-4-yyli]propyyli]fenoksi]-2-propanoli ja sen 20 neutraali fumaraatti.

Vaihe A: 4-[3-[2-[(2-oksiranyyli)metoksi]fenyyli]-propyyli]-1H-indoli

Lisätään huoneen lämpötilassa inertissä atmosfäärissä 0,235 g kaliumkarbonaattia, sitten 0,6 cm3 epikloo-25 rihydriiniä liuokseen, jossa on 0,284 g 2-[3-[lH-indol-4-yyli )propyyli] fenolia 4 cm3:ssä asetonia. Kuumennetaan pysty jäähdy ttä jän alla kiehumispisteessä seosta 8 tunnin ajan, lisätään uudestaan 1,8 cm3 epikloorihydriiniä ja sekoitusta ja kuumennusta jatketaan 21 tuntia. Liuotin suo-30 datetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen silikageeli kromatografian jälkeen (eluantti: mety- leenikloridi) saadaan 0,283 g haluttua yhdistettä.

35 22 8 5 ϋ 1 4

Vaihe Β: 1-(1,1-dimetyylietyyli)amino-3-[2-[3-[(1H-indol-4-yyli]propyyli]fenoksi]-2-propanoli ja sen neutraali fumaraatti

Kuumennetaan 2 tuntia 80°C:ssa 2,2 g vaiheessa A 5 saatua yhdistettä ja 7,6 cm3 tert-butyyliamiinia 20 cm3:ssä metanolia. Liuotin haihdutetaan, jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluantti: kloroformi-asetoni-trietyyli- amiini 6-3-1) jolloin saadaan 2,7 g haluttua yhdistettä emäksen muodossa. Sp. = 96°C.

10 Neutraalin fumaraatin muodostuminen

Liuotetaan 1,84 g edellä saatua emästä 50 cm3:iin etanolia ja lisätään 0,557 g fumaarihappoa huoneen lämpötilassa inertissä atmosfäärissä. Kiteet suodatetaan, kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 1,67 g raa-15 katuotetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä kiteyttämällä uudestaan etanolista. Saadaan talteen 1,312 g neutraalia fumaraattia. Sp. = 200°C.

Analyysi (C24H32N202) 1/2 C4H404 : 438,57 Laskettu: C % 71,21 H % 7,81 N % 6,39 20 Havaittu: 71,5 8,1 6,3.

2-[3-(lH-indol-4-yyli)propyyli]fenoli, jota käytetään esimerkin 7 lähtöaineena, valmistetaan seuraavasti:

Lisätään hitaasti sekoittaen 22,6 cm3 hydratsiini-hydraattia, sitten 11,6 g l-[2-hydroksifenyyli]-3-[lH-in-25 dol-4-yyli]-1-propanonia, jonka valmistus on kuvattu esimerkissä 1, 50 cm3:iin dietyleeniglykolia, lisätään 20 cm3 38 % kaliumhydroksidia, pidetään lämpötila 140°C:ssa 30 minuuttia inertissä atmosfäärissä, ylimäärin tislattua vettä ja hydratsiinihydraattia 210°C:ssa, sekoitetaan vielä 30 2 tuntia, jäähdytetään, lisätään vettä, uutetaan etyyli asetaatilla, pestään vedellä, kuivataan, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös puhdistetaan silikageelikromatogra-fialla (eluantti: metyleenikloridi), jolloin saadaan 8,613 haluttua yhdistettä. Sp. = 89°C.

35 23 8 5 01 4 UV-spektri (etanoli)

Maks. 219 nm E\ = 1705 £ = 42900 Käännepiste 260 nm E\ = 313

Maks. 273 nm E11 = 380 £= 9550 5 Käännepiste 278 nm E11 = 375

Maks. 289 nm E11 = 225 £= 5650 Käännepiste 310 nm Käännepiste 334 nm

Esimerkki 8: l-[2-[3-(lH-indol-4-yyli)propyyli]- 10 fenoksi]-3-propyyliamino-2-propanoli ja sen neutraali fu~ maraatti

Tehdään kuten esimerkin 7 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineina 2,75 g esimerkin 7 vaiheessa A saatua yhdistettä ja 7,6 cm3 propyyliamiinia. Silikageelikromatogra-15 fiän jälkeen (eluantti: etyyliasetaatti-trietyyliamiini 9-1), saadaan 2,62 g haluttua yhdistettä emäksen muodossa. Sp. = 99-100°C.

Neutraalin fumaraatin valmistus

Tehdään kuten esimerkissä 7 käyttämällä lähtöai-20 neina 1,8 g edellä saatua yhdistettä ja 0,569 g fumaari-happoa ja korvaamalla etanoli isopropanolilla. Näin saadaan 1,26 g haluttua yhdistettä. Sp. = 163°C.

Analyysi (C23H30N2O2)l/2 C4H404 : 424,55.

Laskettu : C % 70,73 H % 7,60 N % 6,60 25 Havaittu : 70,5 7,7 6,5.

Esimerkki 9: 1,3-dihydro-4-[3-[2-[2-hydroksi-3-(propyyliamino)propoksi]fenyyli]propyyli]-2H-indol-2-oni

Vaihe A: N-[3-[2-[3-(lH-indol-4-yyli)propyyli]fe noksi] -2-hydroksipropyyli]-N-propyylitrifluoriasetamidi 30 Lisätään alle 10°C:een lämpötilassa ja inertissä atmosfäärissä 9,68 cm3 trifluorietikkahappoanhydridiä seokseen, jossa on 4,93 g esimerkissä 8 saatua emästä, 51 cm3 kloroformia ja 19,3 cm3 trietyyliamiinia ja sekoitetaan 1 tunti. Reaktioseos laimennetaan vedellä, uutetaan etyyli-35 asetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdu- 24 Ö 5 01 4 tetaan. Jäännöksen silikageelikromatografiän jälkeen (eluantti: kloroformi-asetoni-trietyyliamiini 6-3-1) saadaan 6,3 g haluttua yhdistettä.

Vaihe B: N-[3-[2-[3-(3-kloori-lH-indol-4-yyli)pro-5 pyyli]fenoksi]-2-hydroksipropyyli]-N-propyylitrifluori- asetamidi

Sekoitetaan inertissä atmosfäärissä 6,3 g vaiheessa A saatua yhdistettä, 100 cm3 dioksaania ja 2 g N-kloo-risukkinimidiä ja pidetään 19 tuntia huoneen lämpötilas-10 sa. Reaktioseos laimennetaan vedellä, uutetaan etyyliase taatilla, pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännöksen silikageelikromatografiän jälkeen (eluantti: kloroformi-sykloheksaani-trietyyliamiini 6-3-1) saadaan 4,73 g haluttua yhdistettä.

15 Vaihe C: 1,3-dihydro-4-[3-[2-[2-hydroksi-3-(pro- pyyliamino)propoksi]fenyyli]propyyli]-2H-indol-2-oni

Kuumennetaan 3 tuntia pystyjäähdyttäjän alla inertissä atmosfäärissä 4,66 g vaiheessa B saatua yhdistettä 260 cm3:ssä IN kloorivetyhappoa. Laimennetaan vedellä, teh-20 dään alkaaliseksi natriumhydroksidilla, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, liuotin kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös hienonnetaan etyyli-eetterissä ja kuivataan alennetussa paineessa 100°C:ssa. Näin saadaan 2,19 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään 25 uudestaan isopropanolista. Sp. = 122°C.

Analyysi C23H30N2O3 : 382,506.

Laskettu: C % 72,22 H % 7,90 N % 7,32

Havaittu: 72,1 7,9 7,3.

Tablettikostumuksia: 30 A) Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus oli seuraava: 1—[2—[3—[(1,1-dimetyylietyyli)amino]-2-hydroksipropoksi]-fenyyli]-3-[lH-indol-4-yyli]-1-propanonin neutraalia fumaraattia 100 mg 35 täyteainetta ad 150 mg 25 8501 4 (täyteaine yksityiskohtaisemmin: laktoosi, tärkkelys, mag-nesiumstearaatti).

B) Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus oli seuraava: 5 3- [ (lH-indol-4-yyli)-l-[ 2- [ 2-hydroksi-3- (propyyliamino) - propoksi]fenyyli]-1-propanonin neutraalia fumaraattia 100 mg täyteainetta ad 150 mg (täyteaine yksityiskohtaisemmin: laktoosi, tärkkelys, 10 talkki, magnesiumstearaatti).

Farmakologinen tutkimus 1) Rytmihäiröitä poistava vaikutus rotalla

Koirasrotille, joiden paino on 300-350 g ja jotka on nukutettu vatsaontelon sisäisesti antamalla 1,20 g/kg 15 uretaania, tehdään trakeotomia ja ne pannaan hengitysko-jeeseen (40-50 sisäänhengitystä 3 ml/minuutissa).

Ihon alle pannaan neulat, joiden avulla voidaan rekisteröidä rottien elektrokardiogrammi Dllistä saadulla signaalilla.

20 Tutkittavat yhdisteet annetaan suonensisäisesti tai suun kautta.

Viisi minuuttia suonensisäisesti annetun yhdisteen jälkeen tai 1 tunti suun kautta annetun yhdisteen jälkeen rottien kaulasuoneen perfusoidaan 10 pg/min akonitiini-25 liuosta ja sydämen rytmihäiriöiden ilmestymisaika rekisteröidään. (10 pg akonitiinia vastaa 0,2 ml perfuusioliuos-ta).

Tulokset ilmaistaan sydämen rytmihäiröiden ilmenty-misajan pidentymisenä prosentteina verrattuna kontrollei-30 hin ja tutkittavan yhdisteen annoksen funktiona.

Jäljempänä olevassa taulukossa olevat tulokset osoittavat, ett keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattavia rytmihäiriöitä poistavia ominaisuuksia.

26 6501 4

Yhdiste Annostus- Annos Ajan pidentyminen esimerkistä tapa mg/kg prosentteina 5 1 PO 25 142 10 39 5 41 IV 0,5 28 2 IV 1 32 10 5 PO 10 47 IV 0,5 66 6 IV 0,25 31 7 IV 2,5 41 8 IV 2,5 25,5 15 9 IV 0,5 45 2) Kalsiumia estävä vaikutuskoe in vitro

Rotan häntävaltimot, jotka on leikattu spiraalimuo-toisiksi, ripustetaan jänniteantureihin ja niitä pidetään 20 25 ml:n kyvetissä, joissa on Krebsin natriumbikarbonaatti- puskuria (NaCl: 120,8 n, KC1: 5,9 mM, MgCl2: 1,2 mM, NaH2P04: 1,2 mM, NaHC03: 15,5 mM, glukoosi: 12,6 mM) 37°C:s-sa, joka on ilmaistettu seoksella 02: 95 % - C02: 5 %.

Valmisteet on depolaroitu puskuriliuoksella, joiden 25 konsentraatio on 100 mM K+-ionien suhteen (NaCl: 26,7 mM, KC1: 100 mM, MgCl2: 1,2 mM, NaH2P04: 1,2 mM, NaHC03: 15,5 mM, glukoosi: 12,6 mM).

Lisätään 250 μ1:η tilavuutena kalsiumkloridia siten, että saadaan laimennussarja Ca2*-ionien kasvavana kon-30 sentraationa 0,l:stä 3,0 mM; valtimoiden supistukset rekisteröidään ja näin saadaan kontrollikäyrä. Toimenpide toistetaan Ca2+ laimennussarjalla joka 15. minuutti ja preparaatti pestään 4 kertaa kunkin laimennussarjän jälkeen.

Kun saadaan stabiili vaste, toimenpide suoritetaan 35 Ca2+-ionien laimennussarjalla tutkittavan yhdisteen eri konsentraatioissa, kunnes saavutetaan stabiili vaste.

27 8 5 014

Valtimoiden supistukset riippuvat Ca2+-ionien pääsystä sileiden lihaskudoksen soluihin ja ne aiheutetaan depolaroimalla sileä lihas K+-ioneilla ja presynapsitasolla vapautuneen noradrenaliinin vaikutuksesta. Aloittamalla 5 toimenpide salpaamalla valtimot 6-OH-dopamiinilla poistetaan noradrenaliinin oma vaikutus.

Tulokset ilmaistaan IC 50 (50 % inhiboiva konsen-traatio) tutkittavan aineen konsentraationa, joka inhiboi 50 %:sti K*-ioneista aiheutuneet supistukset.

10 Jäljempänä olevassa taulukossa ilmenevien tulosten perusteella todetaan, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on hyvä kalsiumia estävä vaikutus.

15 Yhdiste esimerkistä IC50 (μΜ) 1 0,4 2 3,8 6 3,6 20 7 0,64 8 1,4 3) Akuutin toksisuuden tutkiminen

Eri tutkittavien yhdisteiden tappavat annokset LD0 25 määritetään suun kautta annostellen hiirillä.

LD0 arvoksi kutsutaan maksimaalista annosta, joka ei aiheuta yhtään kuolemaa 8 päivään.

Saatiin seuraavat tulokset 30 Esimerkin yhdiste LD0 (mg/kg) 1 100 2 100 5 >400 . 35 6 100 7 >400 8 >400

Claims

28 ö 5 ΰ ί 4

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydr-oksialkoksi-4-fenyylipropyyli-indolijohdannaisten valmis-5 tautiseksi, joiden yleinen kaava on (I) Ri vt / >: J-0-Λ-Ν L / J \ R 10 . ^ (I) i

15 H jossa R ja tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, suoraketjuista, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää tai haarautunutta, 3-5 hiiliatomia sisältävää al-kyyliryhmää, a muodostaa yhdessä b:n kanssa oksoryhmän tai 20 yhdessä c:n kanssa hiili-hiilisidoksen, b on vetyatomi tai muodostaa yhdessä a:n kanssa oksoryhmän, c on vetyatomi tai muodostaa yhdessä a:n kanssa hiili-hiilisidoksen, katkoviiva on mahdollinen hiili-hiilisidos, A on -CH2-CH-CH2-, ja x ja y ovat vetyatomeja tai muodostavat 25 OH yhdessä oksoryhmän, sekä niiden additiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että johdannainen, jonka kaava on (II) 30 29 8 5 01 4 UQh” y-^ ^ yv 5 (II) ΓιΊ—T° I a H 10 jossa a, b, c, x, y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on (III)

15 Hal-CH0-CH-CH0 (III) 2 \ / 2 0 jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 20 * |--O-CHo-CH-CHo

25 I (IV) H 30 jossa a, b, c, x, y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, joka yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on (V) /R1

35 H-N ^ (V) R 30 35014 jossa R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan additiosuolaksi, tai yhdiste, jonka kaava on (Ha) 5 h N --OH (1½) 10 1 H saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen halogenidin kans-15 sa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IVÄ) --o-ch9-ch-ch9 20 ^ ^ (iva) έο i

25 H joka yhdiste (IVA) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on (V) /*1

30 H-N ^ (V) R jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) 35 ai 8501 4 ίί^Ί /Rl II -j—o-a-nQ R

5 X. (Ia> PO H 10 jossa R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, joka yhdiste (IA) eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi tai pelkistetään alifaattisen hiiliketjun kaksoissidoksen kohdalta yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IB) 15 il -)-0-A-N ^ cl \ Y' R 20 öo H 25 jossa A, R ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä, joka yhdiste (IB) eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan IA mukainen yhdiste pelkistetään yhtaikaa sekä ketoniryhmästään että kaksoissidoksestaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (ID) ( (x] H 35 32 8 501 4 jossa A, R ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, ja että kaavan IA, IB tai ID mukainen yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan halogenoivan aineen kanssa yhdisteen saamisek-5 si, jonka kaava on (VI) 10 (VI) 15 Π jossa Hai on bromi- tai klooriatomi ja x, y, A, R ja Rj ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, ja joka yhdiste hydrolysoidaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IF) Rl 20 x | nl- O-A-N ^ X R y — s/i’ (lp) in H jossa x, y, A, R ja Rx ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin 30 edellä, ja joka yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-[2-[3-[(1,1-dime-tyylietyyli )amino] -2-hydroksipropoksi] fenyyli-3-( lH-indol-35 4-yyli)-l-propanoni tai sen additiosuola epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. 33 6 5 01 4

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,3-dihydro-4-[3-[2-[3-propyyliamino-2-hydroksipropoksi]fenyyli]propyyli]-2H-indol-2-oni tai sen additiosuola epäorgaanisen tai orgaa- 5 nisen hapon kanssa.

4. Yhdisteet, joiden kaava on (IV) * γΓ^ί --o-ch9-ch-ch0 A 2 \/ 2 y---^ O 10 (IV) έΡς*

15 I H jossa a, b, c, x, y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä.

5. Yhdisteet, joiden kaava on (VI) , JlQroC ro' (vi) 25 /Hal ro H 30 jossa R, R1# x, y. A, Hai ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä. 34 85014