DE3689321T2 - Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolderivate, ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammensetzungen die sie enthalten. - Google Patents
Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolderivate, ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammensetzungen die sie enthalten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivate sowie deren Salze, deren Herstellung und Herstellungs-Zwischenprodukte, die Verwendung dieser neuen Derivate als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen.
- In dem EP-Patent 0099766 werden Produkte beschrieben, die sich von dem 1,3-Dihydro-4-(1-hydroxy-2-aminoethyl)-2H-indol-2-on ableiten. Diese Produkte besitzen indessen pharmakologische Eigenschaften, die von denjenigen der Produkte der vorliegenden Anmeldung verschieden sind.
- Die Erfindung betrifft neue Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivate sowie deren Additionssalze mit inineralischen oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel (I)
- entsprechen, worin R und R&sub1;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, a zusammen mit b eine Oxofunktion wiedergibt oder gemeinsam mit c eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung darstellt, b ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit a eine Oxofunktion wiedergibt, c ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit a eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung wiedergibt, wobei die gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung anzeigt, A für eine Kette (CH&sub2;)m
- steht, worin m den Wert 1 besitzt, R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen wiedergibt, x eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit y eine Oxofunktion wiedergibt, und y ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit x eine Oxofunktion bedeutet.
- In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden bezeichnet der Ausdruck linear-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl- oder Propylrest; der Ausdruck verzweigter Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Isopropyl- oder tert. -Butylrest.
- Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, den Alkansulfonsäuren, wie der Methan- und Ethansulfonsäure, den Arylsulfonsäuren, wie der Benzol- und p-Toluolsulfonsäure, und den Arylcarbonsäuren gebildet werden.
- Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) a und c gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.
- Unter diesen kann man insbesondere die Derivate nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, und vor allem das 1-[2-[3- [(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-(1H- indol-4-yl)-1-propanon sowie dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
- Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man auch insbesondere die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) a und b gemeinsam eine Oxofunktion bilden.
- Unter diesen kann man insbesondere die Derivate nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R&sub1; für einen Propylrest steht und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, und ganz besonders das 1,3-Dihydro-4-[3-[2-[3-propylamin-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-propyl]-2H-indol-2-on sowie dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel (I) sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel (II)
- worin R&sub2;, a, b, c, x, y und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenid der Formel (III)
- worin in die angegebene Bedeutung besitzt, und Hal für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IV)
- zu gelangen, worin R&sub2;, a, b, c, x, y, m und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man mit einem Amin der Formel (V)
- worin R und R&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (I) zu gelangen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
- Die Umsetzung des Derivats der Formel (II) mit dem Halogenid der Formel (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Natronlauge, Kalilauge. In dem Halogenid der Formel (III) bedeutet Hal vorzugsweise ein Chloratom.
- Die Reaktion des Derivats der Formel (IV) mit dem Amin der Formel (V) erfolgt direkt unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel oder unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie eines aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Ethanol.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren entsprechend dein vorangegangenen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (IIA)
- worin R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Halogenid der Formel (III)
- worin Hal und m die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IVA)
- zu gelangen, worin und in die angegebene Bedeutung (besitzen, welches man mit einem Amin der Formel (V)
- worin R und R&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IA)
- zu gelangen, worin R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, welches man entweder im Hinblick auf die Doppelbindung der aliphatischen Kette reduziert, um zu einem Produkt der Formel (IB)
- worin A, R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder im Hinblick auf die Ketonfunktion reduziert, um zu einem Produkt der Formel (IC)
- worin A, R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder das man im Hinblick auf die Hydroxyfunktion reduziert, um zu einem Produkt der Formel
- worin A, R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder das Produkt der Formel (IA) im Hinblick auf die Ketonfunktion reduziert, um zu einem Produkt der Formel (IB)
- worin A, R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man isoliert oder im Hinblick auf die Doppelbindung der aliphatischen Kette reduziert, um zu einem Produkt der Formel (ID) zu gelangen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
- oder das Produkt der Formel (IA) gleichzeitig im Hinblick auf die Ketonfunktion und auf die Doppelbindung reduziert, um zu einem Produkt der Formel (ID) zu gelangen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt, wonach man gewünschtenfalls diese Produkte der Formel (IA), (IB), (IC), (ID) und (IE) der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (VI)
- worin Hal für ein Brom- oder Chloratom steht, und x, y und A, R, R&sub1;, R&sub2; und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man einer Hydrolyse unterzieht,um zu einem Produkt der Formel (IF)
- worin x, y, A, R&sub1;, R&sub2; und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überfüllt.
- Die Reduktion der Doppelbindung des Produkts der Formel (IA) erfolgt mit gasförmigem Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators auf Basis von Platin oder Palladium in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder mit gasförmigem Wasserstoff in Anwesenheit von Raneynickel in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, oder auch durch Umsetzung von Natrium in Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wobei die Kontaktzeit dann weniger als 3 Stunden und vorzugsweise etwa 1 Stunde beträgt.
- Die Reduktion der Ketonfunktion des Produkts der Formel (IB) erfolgt mit einem Alkaliborhydrid oder einem Alkalicyanoborhydrid, beispielsweise von Natrium oder Kalium, vorzugsweise mit Natriumborhydrid.
- Die Reduktion der Hydroxyfunktion des Produkts der Formel (IC) erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen von Natrium in Ammoniak, wobei die Kontaktdauer dann etwa 6 Stunden beträgt. Man arbeitet vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran.
- Die Reduktion der Ketonfunktion des Produkts der Formel (IA) erfolgt durch den zwischen einem Alkaliborhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, und Pyridin gebildeten Komplex. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Alkanol mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen wie Ethanol.
- Die Reduktion der Doppelbindung des Produkts der Formel (IE) wird vorzugsweise mit Natrium in Ammoniak durchgeführt.
- Die gleichzeitige Reduktion der Ketonfunktion und der Doppelbindung des Produkts der Formel (IA) erfolgt vorzugsweise mit Natrium in Ammoniak.
- Die Halogenierung der Produkte der Formeln (IA), (IB), (IC), (ID) und (IE) kann z. B. mit Hilfe des Brom-Pyridin-Komplexes der Formel
- im Fall der Bromierung durchgeführt werden. Sie erfolgt vorteilhaft mit einem N-Halosucciniinid, vorzugsweise N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid: man arbeitet in Dioxan oder vorzugsweise in Essigsäure. Das erhaltene Produkt der Formel (VI) ist vorzugsweise ein chloriertes Produkt.
- Bedeutet einer der Substituenten R oder R&sub1; ein Wasserstoffatom, kann es nützlich sein, die Halogenierungsreaktion mit einem Produkt der Formel (I) durchzuführen, dessen sekundäre Aminfunktion blockiert ist. Die Blockierung kann mit Hilfe klassischer Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden. Sie wird vorzugsweise mit einem Trifluoracetylrest durchgeführt, wobei man mit Trifluoressigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, arbeitet.
- Die Hydrolyse des Produkts der Formel (VI) erfolgt mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure oder vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, in konzentrierter, wäßriger Lösung oder vorzugsweise verdünnt, z. B. in normaler Lösung. Man kann außerdem ein Lösungsmittel, wie einen aliphatischen Alkohol, wie Ethanol, verwenden.
- Die Produkte der Formel II können wie folgt hergestellt werden:
- Man setzt ein Derivat der Formel (VII)
- worin R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Derivat der Formel (VIII)
- um, um zu einem Produkt der Formel IIA
- zu gelangen, worin R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung hat, welches man entweder im Bereich der Doppelbindung der aliphatischen Kette reduziert, um zu einem Produkt der Formel IIB
- zu gelangen, worin R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, welches man entweder gewünschtenfalls isoliert oder man reduziert es hinsichtlich der Ketonfunktion, um zu einem Produkt der Formel IIC
- zu gelangen, worin R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzt, welches man entweder gewünschtenfalls isoliert oder man reduziert es im Hinblick auf die Hydroxyfunktion, um zu einem Produkt der Formel IID
- zu gelangen, worin R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzt, welches man gewünschtenfalls isoliert,
- oder man reduziert das Produkt der Formel (IIB) im Hinblick auf die Ketonfunktion, um direkt ein Produkt der Formel (IID) zu erhalten, worin R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzt, oder man reduziert dieses Produkt der Formel (IIA) im Hinblick auf die Ketonfunktion, um zu einem Produkt der Formel IIE
- zu gelangen, worin R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzt, welches man entweder isoliert oder man reduziert es im Hinblick auf die Doppelbindung der aliphatischen Kette, um zu einem Produkt der Formel IID zu gelangen, welches man gewünschtenfalls isoliert,
- oder man reduziert dieses Produkt der Formel IIA gleichzeitig im Hinblick auf die Ketonfunktion und im Hinblick auf die Doppelbindung, um zu einem Produkt der Formel IID zu gelangen, welches man gewünschtenfalls isoliert,
- wonach man gewünschtenfalls die Produkte der Formel IIA, IIB, IIC, IID und IIE der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterzieht, um zu einem Produkt der Formel IX
- zu gelangen, worin Hal für ein Brom- oder Chloratom steht, und x, y, R&sub2; und die gestrichelte Linie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, welches man einer Hydrolyse unterzieht, um zu einem Produkt der Formel IIF
- zu gelangen, worin x, y, R&sub2; und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man gewünschtenfalls isoliert.
- Die Umsetzung des 4-Formylindols der Formel VII mit dem Derivat der Formel VIII erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer mineralischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, z. B.
- in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethanol.
- Die Bedingungen, unter denen die verschiedenen Reduktionen der Produkte der Formel (II) durchgeführt werden, sind mit denjenigen identisch, die zuvor für die Produkte der Formel (I) beschrieben wurden.
- Die Reduktion, die direkt von dem Produkt (IIB) zu dem Produkt (IID) führt, erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Hydrazin in Anwesenheit von Kalilauge in Ethylenglykol.
- Die Bedingungen, unter denen die Halogenierung der Produkte der Formel (II) und die Hydrolyse des Produkts der Formel (IX) durchgeführt werden, sind mit denjenigen identisch, die zuvor für die Produkte der Formel (I) beschrieben wurden.
- Die Produkte der Formel VII sind bekannt oder können, wie z. B. in J.Org.Chem. 1980 45, S.3350ff, angegeben, hergestellt werden.
- Die Derivate der Formel (I) besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Derivate der Formel (I) herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineral- oder organische Säure mit diesem Derivat der Formel (I) umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind vor allein mit bemerkenswerten anti-arhythmischen und die langsamen Calciconatrium-Kanäle blockierenden Eigenschaften ausgestattet.
- Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil erläutert.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivate der Formel (I) sowie von deren Salzen als Arzneimittel.
- Die vorliegende Anmeldung betrifft auch die Verwendung der Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivate der vorstehenden Formel (I) sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
- Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivaten der Formel (I), worin a und c gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
- Unter diesen greift man vor allem auf diejenigen der Formel (I) zurück, worin R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
- Unter diesen letztgenannten greift inan insbesondere auf das Derivat mit der Bezeichnung 1-[2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon sowie auf dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zurück.
- Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man auch vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivaten der Formel (I), worin a und b gemeinsam eine Oxofunktion bilden, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
- Unter eben diesen greift man insbesondere auf diejenigen der Formel (I) zurück, worin R&sub1; einen Propylrest bedeutet und R&sub2; für ein Wasserstoffatom steht, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
- Unter diesen letztgenannten greift man insbesondere auf das Derivat mit der folgenden Bezeichnung 1,3-Dihydro-4-[3-[2- [3-propylamino-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-propyl]-2H-indol- 2-on sowie auf dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zurück.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden z. B. bei der Behandlung der Herzinsuffizienz, von Angstzuständen in sämtlichen Formen und bei der Behandlung von Arhythmien Verwendung.
- Die übliche Dosis, die entsprechend dein verwendeten Derivat, dem Patienten und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann z. B. 50 mg bis 1 g/Tag betragen. Bei oraler Verabreichung an den Menschen kann das Derivat von Beispiel 1 in einer Tagesdosis von 100 mg bis 400 mg, z. B. bei der Behandlung von ventrikulären, supraventikulären und funktionellen Arhythmien, entsprechend; etwa 1,5 mg bis 6 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden.
- Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eines der vorstehend angegebenen Derivate oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
- Als Arzneimittel können die Derivate der Formel (I) und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg bestimmt sind.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z. B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin eingesetzt werden, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in Exzipienten einverleibt werden, die üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
- Die Erfindung erstreckt sich außerdem auf neue industrielle Produkte der Formel (IV)
- worin R&sub2;, a, b, c, x, y, m und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung besitzen, sowie auf diejenigen der Formel (VI)
- worin R, R&sub1;, R&sub2;, x, y, A, Hal und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung besitzen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- 1-[2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon und sein (E)-Buten-(1,2)dioat
- 1-[2-(2-Oxiranyl)-methoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4- yl)-1-propanon Man gibt 9,54 g Kaliumcarbonat, danach 16,2 ccm Epichlorhydrin zu einer Lösung von 4,58 g 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(1H- indol-4-yl)-1-propanon in 80 ccm Aceton, bringt 43 Stunden unter inerter Atmosphäre zum Rückfluß, filtriert, verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlorethan-Ethylacetat, 95/5) und gewinnt 5,00 g erwartetes Produkt, Fp. 72ºC. UV-Spektrum (Ethanol) max. infl.
- 1-[2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon und sein (E)-Buten-(1,2)-dioat Man bringt während 2 Stunden 30 Minuten eine Lösung von 1,25g Produkt von Stufe A und 4,1 ccm tert.-Butylamin in 15 ccm Methanol zum Rückfluß, dampft zur Trockene ein, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Triethylamin, 8/1/1) und gewinnt 1,52 g erwartetes Produkt.
- Man gibt 0,49 g Fumarsäure, gelöst in der Wärme in 25 ccm Ethanol bei 80ºC, zu einer Lösung von 3,36 g der vorstehenden Base in 55 ccm Ethanol, filtriert, trocknet unter vermindertem Druck den erhaltenen Niederschlag und sammelt 2,46 g erwartetes Produkt nach Umkristallisation in Methanol, Fp.209ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;, ½ C&sub4;H&sub4;O&sub4; = 452,555
- berechnet: C 69,0% H 7,13% N 6,14%
- gefunden : 68,8 7,2 6,3.
- 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-2-propen-1-on Man gibt bei 30ºC unter Rühren und inerter Atmosphäre 0,5 ccm 38%ige Kalilauge zu einem Gemisch von 0,132 g Indol-4-carboxaldehyd, 0,1 ccm 2-Hydroxyacetophenon und 0,189 g Triethylbenzylammoniumchlorid in 2 ccm Ethanol. Nach 23stündigem Rühren bei 30ºC verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockene, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid) und gewinnt 159 mg erwartetes Produkt, Fp.∼ 164ºC.
- 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon Man hydriert bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Absorption 200 mg Produkt von Stufe 1 in 10 ccm Methanol in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle, filtriert, verdampft das Methanol, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Methylenchlorid-Triethylamin, 6/3/1) und gewinnt 143 mg erwartetes Produkt, Fp.∼ 143ºC. UV-Spektrum (Ethanol max. infl.
- 3-(1H-Indol-4-yl)-1-[2-[2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy]pnenyl]-1-propanon und sein (E)-Buten-(1,2)-dioat Man bringt während 45 Minuten eine Lösung von 2,85 g Produkt von Stufe A des Beispiels 1 und 5,12 ccm Propylamin in 30 ccm Methanol zum Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Triethylamin, 9/1) und gewinnt 3,4 g erwartetes Produkt.
- Man gibt 1,04 g Fumarsäure zu einer Lösung von 3,4 g vorstehender Base in 50 ccm Ethanol, filtriert und trocknet unter vermindertem Druck den erhaltenen Niederschlag und sammelt 1,77 g erwartetes Produkt, Fp. ∼ 183ºC nach Umkristallisation in dem Methanol-Ethanol-Gemisch.
- Analyse: (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;)&sub2;, C&sub4;H&sub4;O&sub4; = 993,127
- berechnet: C 68,47% H 6,89% N 6,39%
- gefunden : 68,3 7,1 6,5.
- 1-[2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4-yl)-2-propen-1-on
- 1-[2-[(2-Oxiranyl)-methoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4- yl)-2-propen-1-on Man gibt 3,46 g Kaliumcarbonat, hiernach 10,5 ccm Epichlorhydrin zu einer Lösung von 4 g 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-(1H- indol-4-yl)-2-propen-1-on in 80 ccm Aceton, bringt 50 Stunden unter inerter Atmosphäre zum Rückfluß, filtriert, verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethylacetat, 95/5) und gewinnt 2,26 g erwartetes Produkt. UV-Spektrum (Ethanol) max. infl.
- 1-[2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4-yl)-2-propen-1-on Man bringt 2 Stunden 30 Minuten eine Lösung von 2,13 g der vorstehenden Stufe A und 7,1 ccm tert.-Butylamin in 22 ccm Methanol zum Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel und gewinnt 2,6 g erwartetes Produkt nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Triethylamin, 8/1/1). UV-Spektrum (Ethanol) max. infl.
- 1-[2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]- 3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon Man hydriert bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Absorption 2,6 g Produkt von Beispiel 3 in 50 ccm Methanol in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle, filtriert, verdampft das Methanol, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Aceton-Triethylamin, 6/3/1) und gewinnt 1,97 g erwartetes Produkt. UV-Spektrum (Ethanol) max. infl.
- 1,3-Dihydro-4-[3-[2-[3-[(1,1-dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-oxooropyl]-2H-indol-2-on und sein Fumarat Stufe A: 3-(3-Chlor-1H-indol-4-yl)-1-[2-[3-[(1,1-dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-1-propanon Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur 8,6 g 1-[2-[3-[(1,1- Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxy]-propoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon, hergestellt in Beispiel 1, in 170 ccm Essigsäure mit 3 g N-Chlorsuccinimid. Man verdünnt mit Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Reinigen durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Aceton-Triethylamin, 6/3/1) gewinnt man 6,37 g erwartetes Produkt.
- 1,3-Dihydro-4-[3-[2-[3-[(1,1-dimethylethyl)-amino]- 2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-oxopropyl]-2H-indol-2-on und sein neutrales Fumarat Man rührt 17 Stunden bei Raumtemperatur 6,37 g in Stufe A erhaltenes Produkt in 192 ccm N Chlorwasserstoffsäure und 192 ccm Ethanol. Man verdünnt das Reaktionsmilieu mit Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Aceton-Triethylamin, 6/3/1) gewinnt man 2,32 g erwartetes Produkt in Form der Base.
- Man löst in der Wärme 2,12 g vorstehende Base in 80 ccm Isopropanol und gibt 599 mg Fumarsäure zu. Man filtriert die Kristalle, trocknet sie unter vermindertem Druck bei 120ºC und gewinnt 1,77 g Rohprodukt, welches man durch Umkristallisation in einem Gemisch von Ethanol und Methanol (2/1) reinigt. Man sammelt 1,21 g neutrales Fumarat, Fp. 238ºC.
- Analyse: (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;)½ C&sub4;H&sub4;O&sub4;= 468,554
- berechnet: C 66,65% H 6,88% N 5,98%
- gefunden : 66,3 6,9 5,8.
- 1,3-Dihydro-4-[3-oxo-3-[2-[2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy]-phenyl]-propyl]-2H-indol-2-on und sein saures Oxalat
- 3-(3-Chlor-1H-indol-4-yl)-1-[2-[2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy]-phenyl]-1-propanon Man arbeitet wie in Beispiel 5, Stufe A, ausgehend von 6,3 g Base des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts, 120 ccm Essigsäure und 2,43 g N-Chlorsuccinimid. Man gewinnt 5,6 g erwartetes Produkt.
- 1,3-Dihydro-4-[3-oxo-3-[2-[2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy]-phenyl]-propyl]-2H-indol-2-on und sein saures Oxalat Man arbeitet wie in Beispiel 5, Stufe B, ausgehend von 5,6 g in Stufe A erhaltenem Produkt. Man gewinnt 2,42 g erwartetes Produkt in Form der Base.
- Man löst in der Wärme 2,42 g vorstehende Base in 20 ccm Ethanol und versetzt mit 768 mg Oxalsäure, führt eine Eiskühlung durch, filtriert die Kristalle, trocknet sie unter vermindertem Druck bei 80ºC und sammelt 1,2 g Rohprodukt, welches man durch Umkristallisation in Ethanol reinigt. Man gewinnt 0,9 g erwartetes Produkt, Fp. 120ºC.
- Analyse:(C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;), C&sub2;H&sub2;O&sub4; = 486,526
- berechnet: C 61,72% H 6,21% N 5,76%
- gefunden : 62,0 6,1 5,8.
- 1-(1,1-Dimethylethyl)-amino-3-[2-[3-(1H-indol-4-yl)-propylphenoxy]-2-propanol und sein neutrales Fumarat
- 4-[3-[2-[(2-Oxiranyl)-methoxy]-phenyl]-propyl]-1H- indol Man gibt bei Umgebungstemperatur unter inerter Atmosphäre 0,235 g Kaliumcarbonat, hiernach 0,6 ccm Epichlorhydrin zu einer Lösung von 0,284 g 2-[3-(1H-Indol-4-yl)-propyl]-phenol in 4 ccm Aceton. Man erhitzt das Gemisch 8 Stunden zum Rückfluß, gibt erneut 1,8 ccm Epichlorhydrin zu und setzt das Rühren und das Erhitzen 21 Stunden fort. Man filtriert und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid) gewinnt man 0,283 g erwartetes Produkt.
- 1-(1,1-Dimethylethyl)-amino-[3-[2-[3-(1H-indol-4- yl)-propyl]-phenoxy]-2-propanol und sein neutrales Fumarat Man erhitzt 2 Stunden 2,2 g in Stufe A erhaltenes Produkt und 7,6 ccm tert.-Butylamin in 20 ccm Methanol auf 80ºC. Man verdampft das Lösungsmittel, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chlorroform-Aceton-Triethylamin, 6/3/1) und gewinnt 2,7 g erwartetes Produkt in Form der Base, Fp. 96ºC.
- Man löst 1,84 g vorstehende Base in 50 ccm Ethanol und gibt 0,557 g Fumarsäure bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre zu. Man filtriert die Kristalle, trocknet sie unter vermindertem Druck und gewinnt 1,67 g Rohprodukt, welches man durch Umkristallisation in Ethanol reinigt. Man sammelt 1,31 g neutrales Fumarat, Fp. 200ºC.
- Analyse: (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;)½ C&sub4;H&sub4;O&sub4; = 438,57
- berechnet: C 71,21% H 7,81% N 6,39%
- gefunden : 71,5 8,1 6,3.
- Das zu Beginn von Beispiel 7 verwendete 2-[3-(1H-Indol-4-yl)propyl]-phenol wurde wie folgt hergestellt.
- Man gibt langsam unter Rühren 22,6 ccm Hydrazinhydrat, hiernach 11,6 g 1-[2-Hydroxyphenyl]-3-[1H-indol-4-yl]-1-propanon, dessen Herstellung nach Beispiel 1 beschrieben ist, zu 50 ccm Diethylenglykol, versetzt mit 20 ccm 38%iger Kalilauge, bringt 30 Minuten unter inerter Atmosphäre auf 140ºC, destilliert Wasser und überschüssiges Hydrazinhydrat bei 210ºC ab, rührt noch 2 Stunden, kühlt ab, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt das Filtrat zur Trockene, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid) und erhält 8,613 g erwartetes Produkt, Fp.∼ N 89ºC. UV-Spektrum (Ethanol) max. infl.
- 1-[2-[3-(1H-Indol-4-yl)-propyl]-phenoxy]-3-propylamino-2- propanol und sein neutrales Fumarat Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 7, ausgehend von 2,75 g in Stufe A von Beispiel 7 erhaltenem Produkt und 7,6 ccm Propylamin. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Triethylamin, 9/1) erhält man 2,62 g erwartetes Produkt in Form der Base, Fp.99-100ºC.
- Man arbeitet wie in Beispiel 7, ausgehend von 1,8 g vorstehend erhaltener Base und 0,569 g Fumarsäure, wobei man das Ethanol durch Isopropanol ersetzt. Man gewinnt 1,26 g erwartetes Produkt, Fp. 163ºC.
- Analyse: (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;)½ C&sub4;H&sub4;O&sub4; = 424,55
- berechnet: C 70,73% H 7,60% N 6,60%
- gefunden : 70,5 7,7 6'5.
- 1,3-Dihydro-4-[3-[2-[2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy]-phenyl]-propyl]-2H-indol-2-on
- N-[3-[2-[3-(1H-Indol-4-yl)-propyl]-phenoxy]-2-hydroxypropyl]-N-propyl-trifluoracetamid Man gibt bei einer Temperatur von geringer als 10ºC und unter inerter Atmosphäre 9,68 ccm Trifluoressigsäureanhydrid in ein Gemisch von 4,93 g in Beispiel 8 erhaltener Base, 51 ccm Chloroform und 19,3 ccm Triethyiamin und rührt 1 Stunde. Man verdünnt das Reaktionsmilieu mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Nach Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Aceton-Triethylamin, 6/3/1) gewinnt man 6,3 g erwartetes Produkt.
- N-[3-[2-[3-(3-Chlor-1H-indol-4-yl)-propyl]-phenoxy]- 2-hydroxypropyl]-N-propyl-trifluoracetamid Man mischt unter inerter Atmosphäre 6,3 g in Stufe A erhaltenes Produkt, 100 ccm Dioxan und 2 g N-Chlorsuccinimid und hält 19 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt das Reaktionsmilieu mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Nach Chromatographie des Rückstands an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Cyclohexan-Triethylamin, 6/3/1) gewinnt man 4,73 g erwartetes Produkt.
- 1,3-Dihydro-4-[3-[2-[2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy]-phenyl]-propyl]-2H-indol-2-on Man erhitzt 3 Stunden unter inerter Atmosphäre 4,66 g in Stufe B erhaltenes Produkt in 260 ccm N Chlorwasserstoffsäure zum Rückfluß. Man verdünnt mit Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man zeigt den Rückstand mit Ethylether an und trocknet ihn unter vermindertem Druck bei 100ºC. Man gewinnt 2,19 g erwartetes Produkt, welches man in Isopropanol umkristallisiert, Fp. 122ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3; = 382,506
- berechnet: C 72,22% H 7,90% N 7,32%
- gefunden : 72,1 7,9 7,3.
- Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
- neutrales Fumarat von 1-[2-[3-[1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4-yl)- 1-propanon 100 mg
- Exzipient, q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 150 mg
- (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
- Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
- neutrales Fumarat von 3-(1H-Indol-4-yl)-1-[2-[2- hydroxy-3-(propylamino)-propoxy]-phenyl]-1-propanon 100 mg
- Exzipient-, q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 150 mg
- (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
- Man nimmt an männlichen Ratten mit einem Gewicht von 300 bis 350 g, die intraperitoneal mit 1,20 g/kg Urethan anästhesiert worden sind, einen Luftröhrenschnitt vor und unterzieht sie einer künstlichen Beatmung (40 bis 50 Einblasungen von 3 ml/ min).
- Man implantiert subkutan Nadeln,derart, daß man das Elektrokardiogramm über dem Signal bei der DII-Derivation aufzeichnen kann.
- Man verabreicht die zu untersuchenden Produkte intravenös (IV) oder oral (Po).
- 5 Minuten nach der Verabreichung des Produkts auf intravenösem Weg oder 1 Stunde nach Verabreichung auf oralem Weg perfundiert man die Jugularvene der Ratten mit 10 ug/min einer Aconitinlösung, und man zeichnet den Zeitpunkt des Auftretens von Herzrhythmusstörungen auf. (10 um Aconitin entsprechen einer Perfusion von 0,2 ml Lösung.)
- Die Resultate werden als prozentuale Verlängerung der Zeitdauer bis zum Auftreten der Herzrhythmusstörungen in bezug auf die Vergleiche und in Abhängigkeit der Dosis des zu untersuchenden Produkts ausgedrückt.
- Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Resultate zeigen, daß die Produkte der vorliegenden Anmeldung bemerkenswerte anti-arhythinische Eigenschaften besitzen. Produkt von Beispiel Weg Dosis in mg/kg Prozentuale Verlängerung der Zeitdauer
- Spiralförmige Schwanzarterien enthaupteter Ratten werden mit Druckfühlern verbunden und in Behältern von 25 ml Krebs- Natriumbicarbonat-Puffer (NaCl = 120,8 mM, KCl = 5,9 mM, MgCl&sub2; = 1,2 mM, NaH&sub2;PO&sub4; = 1,2 mM, NaHCO&sub3; = 15,5 mM, Glucose = 12,6 mM) bei 37ºC unter Belüftung mit einem Gemisch von O&sub2; = 95% - CO&sub2; = 5% gehalten.
- Die Präparate werden mit einer Pufferlösung in einer Konzentration von 100 mM an K&spplus;-Ionen (NaCl = 26,7 mM, KCl = 100 mM, MgCl&sub2; = 1,2 mM, NaH&sub2;PO&sub4; = 1,2 mM, NaHCO&sub3; = 15,5 mM, Glucose = 12,6 mM) depolarisiert.
- Man gibt in einem Volumen von 250 ul Calciumchlorid derart zu, daß man einen Bereich zunehmender Konzentrationen an Ca²&spplus;- Ionen von 0,1 bis 3,0 mM erhält; man registriert die Arterienkontraktionen und ermittelt so einen Vergleichsmaßstab. Man wiederholt die Arbeitsweise mit dem Bereich der Ca²&spplus;-Ionen alle 15 Minuten,und das Präparat wird 4 Mal nach jedem Bereich gewaschen.
- Wenn man eine stabile Reaktion erhält, führt man die Maßnahme mit den Ca²&spplus;-Ionen-Bereichen in Gegenwart verschiedener Konzentrationen des zu untersuchenden Produkts durch, bis eine stabile Reaktion erhalten wird.
- Die Arterienkontraktionen hängen vom Eintritt der Ca²&spplus;-Ionen in die Zellen der glatten Muskulatur ab und werden durch die Depolarisation des glatten Muskels mit K&spplus;-Ionen und durch Einwirken von Noradrenalin, das im präsynaptischen Bereich freigesetzt wird, hervorgerufen. Indem man die Maßnahme mit entnervten Arterien durch Einwirken von 6-OH-Dopamin wiederholt, unterdrückt man die eigentliche, auf Noradrenalin zurückzuführende Wirkung.
- Die Ergebnisse werden als IC&sub5;&sub0; (inhibierende Konzentration 50), d. h. die Konzentration des zu untersuchenden Produkts, ausgedrückt, die um 50% die Kontraktion aufgrund von K&spplus;-Ionen inhibiert.
- Aufgrund der sich in der nachstehenden Tabelle befindenden Resultate stellt man fest, daß die Produkte der vorliegenden Anmeldung eine gute Anti-Calciumaktivität besitzen.
- Produkt von Beispiel IC&sub5;&sub0; in uM
- 1 0,4
- 2 3,8
- 6 3,6
- 7 0,64
- 8 1,4
- Man ermittelte die letalen Dosen LDO der verschiedenen untersuchten Verbindungen nach oraler Verabreichung an die Maus.
- Als LDO bezeichnet man die maximale Dosis, die innerhalb von 8 Tagen zu keiner Mortalität führt.
- Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
- Produkt von Beispiel LDO in mg/kg
- 1 100
- 2 100
- 5 > 400
- 6 100
- 7 > 400
- 8 > 400
Claims (17)
1. Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivate sowie deren
Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I)
entsprechen, worin R und R&sub1;, unabhängig voneinander, ein
Wasserstoffatom, einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen bedeuten, a zusammen mit b eine Oxofunktion
wiedergibt oder gemeinsam mit c eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung darstellt, b ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam
mit a eine Oxofunktion wiedergibt, c ein Wasserstoffatom
bedeutet oder gemeinsam mit a eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung wiedergibt, wobei die gestrichelte Linie die etwaige
Anwesenheit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung anzeigt, A für
eine Kette (CH&sub2;)m
steht, worin in den Wert 1 besitzt, R&sub2;
ein Wasserstoffatom, einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5
Kohlenstoffatomen wiedergibt, x eine Hydroxylgruppe oder ein
Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit y eine Oxofunktion
wiedergibt, und y ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit x eine
Oxofunktion bedeutet.
2. Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 sowie deren
Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch
gekennzeichnet, daß a und c gemeinsam eine Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindung wiedergeben.
3. Derivate gemäß Anspruch 2 sowie deren Additionssalze
mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten.
4. Das Derivat der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit der
folgenden Bezeichnung: 1-[2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-
hydroxypropoxy]-phenyl]-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon sowie
dessen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
5. Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 sowie deren
Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch
gekennzeichnet, daß a und b gemeinsam eine Ketonfunktion
wiedergeben.
6. Derivate gemäß Anspruch 5 sowie deren Additionssalze
mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß R&sub1; einen Propylrest darstellt, und R&sub2; für ein Wasserstoffatom
steht.
7. Derivat der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit der
folgenden Bezeichnung: 1,3-Dihydro-4-[3-[2-[3-propylamino]-2-
hydroxypropoxy]-phenyl]-propyl]-2H-indol-2-on sowie dessen
Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
8. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I)
gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Derivat der Formel (II)
worin R&sub2;, a, b, c, x, y und die gestrichelte Linie die angegebene
Bedeutung besitzen, mit einem Halogenid der Formel (III)
worin in die angegebene Bedeutung besitzt, und Hal für ein
Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umsetzt, um zu einem Produkt
der Formel (IV)
zu gelangen, worin R&sub2;, a, b, c, x, y, in und die gestrichelte
Linie die angegebene Bedeutung besitzen, welches man mit einem
Amin der Formel (V)
worin R und R&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um zu
einem Produkt der Formel (I) zu gelangen, welches man isoliert
und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
Hal für ein Chloratom steht, und daß die Umsetzung des Derivats
der Formel (II) mit dem Halogenid der Formel (III) in Gegenwart
einer Base durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Produkt der Formel (IIA)
worin R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Halogenid
der Formel (III)
worin Hal und in die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um
zu einem Produkt der Formel (IVA)
gelangen, worin R&sub2; und in die angegebene Bedeutung
besitzen, welches man mit einem Amin der Formel (V)
worin R und R&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, um zu
einem Produkt der Formel (IA)
zu gelangen, worin R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung
besitzen, welches man
entweder im Hinblick auf die Doppelbindung der aliphatischen
Kette reduziert, um zu einem Produkt der Formel (IB)
worin A, R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in
ein Salz überführt oder im Hinblick auf die Ketonfunktion
reduziert, um zu einem Produkt der Formel (IC)
worin A, R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, zu
gelangen, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in
ein Salz überführt oder das man im Hinblick auf die
Hydroxyfunktion reduziert, um zu einem Produkt der Formel (ID)
worin A, R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz
überführt, oder das Produkt der Formel (IA) im Hinblick auf die
Ketonfunktion reduziert, um zu einem Produkt der Formel (IE)
worin A, R, R&sub1; und R&sub2; die angegebene Bedeutung besitzen, zu
gelangen, welches man isoliert oder im Hinblick
auf die Doppelbindung der aliphatischen Kette reduziert, um zu
einem Produkt der Formel (ID) zu gelangen, welches man isoliert
und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,
oder das Produkt der Formel (IA) gleichzeitig im Hinblick auf die
Ketonfunktion und auf die Doppelbindung reduziert, um zu einem
Produkt der Formel (ID) zu gelangen, welches man isoliert und
gewünschtenfalls in ein Salz überführt, wonach man
gewünschtenfalls diese Produkte der Formel (IA), (IB), (IC), (ID)
und (IB) der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterzieht,
um zu einem Produkt der Formel (VI)
worin Hal für ein Brom- oder Chloratom steht, und x, y und A, R,
R&sub1;, R&sub2; und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung
besitzen, zu gelangen, welches man einer Hydrolyse unterzieht,um
zu einem Produkt der Formel (VI)
worin x, y, A, R&sub1;, R&sub2; und die gestrichelte Linie die angegebene
Bedeutung besitzen, zu gelangen, welches man isoliert und
gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den
neuen Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivaten der Formel (I)
gemäß Anspruch 1 sowie aus deren Additionssalzen mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den
neuen Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivaten, wie in einem
der Ansprüche 2 oder 3 definiert, sowie aus deren
Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren
bestehen.
13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem
Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivat gemäß Anspruch 4 sowie
aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen
Säuren bestehen.
14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den
neuen Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivaten gemäß einem
der Ansprüche 5 oder 6 sowie aus deren Additionssalzen mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
15. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem
Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindol-Derivat gemäß Anspruch 7 sowie
aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen
Säuren bestehen.
16. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15 enthalten.
17. Derivate der Formel (IV)
worin R&sub2;, a, b, c, x, y, m und die gestrichelte Linie die
angegebene Bedeutung besitzen, sowie die Derivate der Formel
(VI)
worin R, R&sub1;, R&sub2;, x, y, A, Hal und die gestrichelte Linie die angegebene Bedeutung besitzen.
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